Vortemyel® 1mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u primeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol).

Monoterapija

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1 - Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 u danu 4 Vortemyel terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent

podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. Vortemyel terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje u obliku intravenske injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25.,

• i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = Bortezomib; M = melfalan, P= prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

• Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija

ili trombocitopenija stepena 4 ili trombocitopenija sa krvarenjem

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Stepen ≥ 3 nehematoloških toksičnosti

Terapiju bortezomibom treba prekinuti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je odložiti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 1mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim

ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od

2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: - Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib; Dx=deksametazon;

T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu

monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim

hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl.mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Vortemyel. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL;
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora prekinuti u slučaju pojave bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5 - Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Pacijenti stariji od 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Vortemyel kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza; AST – aspartat aminotransferaza;

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of the normal range).

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek Vortemyel treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen samo za intravensku primenu.

Lek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Vortemyel se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen samo za intravensku primenu. Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Vortemyel.

Kada se lek Vortemyel daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koji ekscipijens naveden u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika tih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na rano utvrđivanje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Prijavljeni su fatalni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja bortezomiba. Bortezomib 1mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje se samo intravenski, dok se bortezomib 3,5mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje intravenski ili supkutano. Bortezomib se ne sme primeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25 000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa

<10 000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib terapijskoj grupi (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe lečene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i krvarenja stepena 3 i višeg (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R- CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primalo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti pre svake doze leka Vortemyel. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25.000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita

≤30.000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna neutropenija koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije kolonija su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%).

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomib, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba trajno prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim davanja bortezomiba (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom procenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom lečenja, a takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili trajni prekid terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak epileptičnih napada.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila

ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenta ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES,engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se trajno prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnog difuznog infiltrativnog oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku obradu pacijenta, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavljanja terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od 2) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku lečenja, a studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib se metaboliše posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama leka Vortemyel i pažljivo ih pratiti na znake toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insificijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene reakcije uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosečno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima od 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka Vortemyel sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitonom i kantarionom (Hypericum perforatum)), jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabeležena kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih

neželjenih dejstava kod odojčadi, za vreme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rad na mašinama. Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rade na mašinama i potrebno ih je savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija,

povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili verovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo lečeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i to je uvršteno u Tabelu 7.

Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000,

<1/100); retke (>1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e.

U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7 - Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije 

* Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i # neželjena dejstva zabeležena nakon stavljanja leka u promet

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2

u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu

na

242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP) bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR- CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente

sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji na nivou kose.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane za najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu prethodnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); retke (>1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 - Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR-CAP režimom

 Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u donjoj tabeli:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Dodatak: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% je bilo starosti 65-74 godina i 10,4% starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je veća od dvostruke preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima (videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, ostali antineoplastici

ATC šifra: LO1XG01

Mehanizam delovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljanu proteolizu i deluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću ćelija raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na ćelije raka na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste ćelija raka i da su ćelije raka osetljivije na proapoptotske efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2)

dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prosečna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a prosečni Karnofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, prosečna vrednost hemoglobina bila je 105 g/L a prosečan broj trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 mL/min (3% u svakoj grupi).

U vreme prethodno definisane međuanalize podataka postignut je primarni cilj, vreme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija B+M+P. Prosečno praćenje je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.

Srednje vreme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 - Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova procena.

b Procena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2–mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene BMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2- mikroglobulin, albumin i regiju.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval pouzdanosti

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapeutskim lekovima, kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana, u

1. i 2. ciklusu, i od 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Prosečna starost pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa. Primarni cilj efikasnosti ispitivanja je bilo postindukcioni nivo odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; B=bortezomib; BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio).

* Primarni parametar efikasnosti

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen oralno od 1. do 4. i od 8. do 11. dan) i talidomid (primenjen oralno 50 mg dnevno 1.-14. dan, doza povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24 nedelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR=skoro kompletan odgovor; ITT=populacija pacijenata predviđena za terapiju; RR= stepen odgovora,; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na

Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od

202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili 1 liniju terapije.

Kao rezultat prethodno definisane međuanalize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, prosečno trajanje praćenja kod preživelih pacijenata bilo je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Prosečno preživljavanje svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 meseci (opseg <1 do preko 36meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosečno preživljavanje od

šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

CR – kompletan odgovor; nCR – skoro kompletan odgovor; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor

aITT populacija pacijenata predviđena za terapiju (engl. Intent to treat)

bp-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

cPopulacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu ispitivanog leka.

dp-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog prema faktorima

stratifikacije; analiza u skladu sa terapijom isključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji

*CR+PR+MR

**CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primenjuje se,

NE = nije procenjeno procenjeno

B = bortezomib; Dex = deksametazon

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim lečenjem.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL- MMY-

3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je

kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za efikasnost je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora ORR

(CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana međuanaliza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%,

p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja vrednost TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu definitivni, služe za formiranje konačne analize definisane protokolom.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon srednjeg vremena praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između 2 lečene grupe. Srednje vreme preživljavanja bilo je 30,8 meseci (95% CI; 25,2-36,5 meseci) za pacijente na monoterapiji lekom bortezomib i 33,0 meseci (95% CI; 28,9-37,1 meseci) za pacijente na kombinovanom lečenju lekom bortezomib sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne- randomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) sa grupama pacijenata koji su bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti varijabilnih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odnos verovatnoće 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001), PFS (odnos rizika 0.511; 95% CI 0.309- 0.845; p=0.008), TTP (odnos rizika 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom bortezomib. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uključivao bortezomib ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1., 4., 8. i

11. dana na svake tri nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom terapijom. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa

bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu sa dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja bortezomibom.

Primarni parameter efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem faze III LYM-3002 poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupnu stopu odgovora (ORR) i potpun odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: srednja starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (srednja vrednost 17 nedelja) i trajanje praćenja (srednja vrednost 40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Pacijenti su prosečno primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u

R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 15:

Tabela 15: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI

rizik i stadijum bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BR- CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uklučuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval pouzdanosti, HR= odnos rizika; OR=Odnos verovatnoće; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje

Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bilo 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (odnos rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (srednja vrednost 30,5 meseci u odnosu na 16,1 mesec), TNT (srednja vrednost 44,5 meseci u odnosu na 24,8 meseci) TFI (srednja vrednost 40,6 meseci u odnosu na 20,5 meseci). Srednje trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mesec u BR-CAP grupi naspram 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u BR-CAP grupi (srednja vrednost 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).

Konačna analiza ukupnog preživljavanja bila je sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 82 meseca. Srednje vreme ukupnog preživljavanja bilo je 90,7 meseci za BR-CAP grupu u poređenju sa 55,7 meseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljavanja između 2 lečene grupe bila je 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema merenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabeležena kod 49 procenjivanih pacijenata koji su lečeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Prilikom primene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B- ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n =

22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosečnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabeleženi novi bezbedonosni podaci kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa kontrolnom studijom u kojoj je terapijski režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povećan ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1.

bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u

2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 ng/mL odnosno

112 ng/mL. Srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima

kretale su se u rasponu od 67 ng/mL do 106 ng/mL za dozu leka od 1.0 mg/m2, odnosno od 89 ng/mL do 120 ng/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1, 659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna

tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 µg/mL do 1,0 µg/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretao se u rasponu od 15 L/h do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 L/h do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0.5 mg/m2 do 1.3 mg/m2.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane

za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73m2, n=10), umereno (CrCL=20- 39 ml/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL<20 ml/min/1,73m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2 volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su godine starosti, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmerenoj koncentraciji od 3,125 μg/mL, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika verovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinal trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpuno oporavili posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E 421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u delu 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije je 8 sati, na 25°C/60%RH, na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (staklo tip I) 6R bočica, nominalne zapremine 6 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem zelene boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM VORTEMYEL, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Desili su se fatalni ishodi kada je bortezomib primenjen intratekalno. Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju namenjen je samo za intravensku primenu, dok se Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može davati intravenski ili supkutano. Vortemyel se ne sme primeniti intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Sadržaj svake bočice leka Vortemyel od 6 mL potrebno je rastvoriti sa 1 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta. Nakon rekonstitucije, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, pripremljeni rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Vortemyel je samo za jednokratnu primenu.

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.

Lek Vortemyel sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma”. Proteazomi imaju važnu ulogu u kontroli funkcije i rasta ćelija. Bortezomib može da uništi ćelije raka tako što ometa njihove funkcije.

Lek Vortemyel se koristi za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

• samostalno ili zajedno sa lekom pegilovani lipozomalni doksorubicin ili deksametazonom,

kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon poslednje terapije i kod kojih transplantacija koštane srži nije bila uspešna ili se ne može izvršiti.

• zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno bili lečeni i koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza lekova za hemioterapiju uz transplantaciju koštane srži .
• zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate koji prethodno

nisu bili lečeni i pre primanja hemioterapije u velikim dozama uz transplantaciju koštane srži (uvodno lečenje).

Lek Vortemyel se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata starijih od 18 godina čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti transplantacija koštane srži.

• ako ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako imate teže poremećaje funkcija srca ili pluća

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukoliko imate bilo šta od dole navedenog:

• ukoliko imate smanjen broj crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnaca
• probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi
• proliv, konstipaciju (otežano pražnjenje creva), mučninu ili povraćanje
• ako ste ranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• probleme sa bubrezima
• umerena do teška oboljenja jetre
• ukoliko ste ranije osećali ukočenost , trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija)
• probleme sa srcem ili krvnim pritiskom
• otežano disanje (nedostatak daha) ili kašalj
• epileptične napade
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu)
• simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost mišića, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida i nedostatak daha
• gubitak pamćenja, problemi sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga pri čemu Vam lekar može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imaćete redovne kontrole krvne slike pre i tokom terapije lekom Vortemyel kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako dobijate lek rituksimab sa lekom Vortemyel, treba da kažete svom lekaru:

• ako mislite da imate ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna.

Ako ste nekada imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek za sve lekove koje ćete dobijati zajedno sa lekom Vortemyel za informacije koje se odnose na te lekove, i to pre započinjanja lečenja lekom Vortemyel. Kada se koristi talidomid,

potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Lek Vortemyel se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako će ovaj lek uticati na njih.

Drugi lekovi i lek Vortemyel

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno naglasite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledeće navedenih lekova:

• ketokonazol, koristi se za lečenje gljivičnih infekcija
• ritonavir, koristi se za lečenje HIV infekcije
• rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital koji se koriste za lečenje epilepsije
• kantarion (Hypericum perforatum) za lečenje depresije ili drugih stanja
• oralni antidijabetici (lekovi za šećernu bolest koji se uzimaju oralno)

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Vortemyel ne treba primenjivati ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

I muškarci i žene moraju koristiti efikasna sredstva za kontracepciju tokom terapije lekom Vortemyel, kao i 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Vortemyel. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem posle terapije lekom Vortemyel, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid uzrokuje defekte novorođenčeta i dovodi do smrti fetusa. Kada se lek Vortemyel primenjuje u kombinaciji sa talidomidom, morate pratiti program namenjen prevenciji trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vortemyel može izazvati umor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatima ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako ih ne osetite, morate i dalje biti oprezni.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Vortemyel na osnovu Vaše visine i težine (površine tela). Uobičajena početna doza leka Vortemyel iznosi 1,3 mg/m2 površine tela, dva puta nedeljno.

Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, pojavi određenih neželjenih dejstava i drugim prisutnim stanjima (npr. problemi sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Vortemyel primenjuje sam (kao monoterapija), primićete 4 doze leka Vortemyel intravenski 1., 4., 8. i

11. dana, nakon čega sledi 10-dnevni „period odmora” bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Lek Vortemyel Vam takođe može biti primenjen zajedno sa lekovima koji se zovu pegilovani lipozomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, dobićete lek Vortemyel intravenski u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2

daje se kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Vortemyel, četvrtog dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Vortemyel intravenski u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon u dozi od 20 mg uzećete oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i niste podobni za transplantaciju koštane srži , primićete lek Vortemyel intravenski, u kombinaciji sa druga dva leka - melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, trajanje jednog ciklusa lečenja je 42 dana (6 nedelja). Primićete 9 ciklusa ( 54 nedelje).

• U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Vortemyel se primenjuje dva puta nedeljno (1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i

32. dana).

• U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Vortemyel se primenjuje jednom nedeljno (1., 8., 22. i 29. dana).

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) primenjuju se oralno (na usta) 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje primene tokom svih ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju koštane srži, primićete lek Vortemyel intravenski, u kombinaciji sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno lečenje.

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Vortemyel intravenski u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon 40 mg oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.

Primićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, trajanje terapijskog ciklusa je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9. 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 28 dana, a talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg na dan do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana, te se dalje može povećati na 200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje.

Možete primiti do 6 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako Vam prethodno nije lečen mantle ćelijski limfom, primićete lek Vortemyel intravenski zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Vortemyel se daje intravenski 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora” bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja jedan terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje). Sledeći lekovi daju se prvog dana svakog terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan kao intravenska infuzija: rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel.

Kako se lek Vortemyel primenjuje

Ovaj lek je namenjen samo za intravensku upotrebu. Lek Vortemyel će Vam primeniti zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Vortemyel je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu tokom 3 do 5 sekundi.

Ako ste primenili više leka Vortemyel nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje lekar ili medicinska sestra, nije verovatno da ćete dobiti previše leka. Ukoliko ipak dođe do predoziranja, lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lek Vortemyel za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćelijskog limfoma, odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
• zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje
• nedostatak daha, oticanje stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvestica
• kašalj i otežano disanje ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Vortemyel veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete pre i tokom terapije lekom Vortemyel redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti podložniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri).
• crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i bledilo
• belih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu. Ako lek Vortemyel primate za lečenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Neželjena dejstva koja se javljaju veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji

primaju lek):

• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore navedeno )
• povišena telesna temperatura
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• otežano pražnjenje creva (konstipacija) sa ili bez nadimanja (može biti ozbiljno)
• proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Lekar će Vam možda dati još neki lek da kontroliše proliv
• umor (malaksalost), osećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima

Neželjena dejstva koja se javljaju često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice
• visok krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opšti osećaj malaksalosti, bol, vrtoglavica (vertigo), ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti
• drhtavica
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po celom telu)
• bolovi u grudima ili nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
• različiti tipovi osipa
• svrab kože, izrasline na koži ili suva koža
• crvenilo lica ili popucali sitni kapilari
• crvenilo kože
• dehidratacija
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili iz želuca
• izmenjena funkcije jetre
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
• gubitak telesne mase, gubitak čula ukusa
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u ekstremitetima
• zamućen vid
• infekcija spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene mentalnog stanja, dezorijentiranost
• pojava otoka, uključujući područje oko očiju i drugih delova tela

Neželjena dejstva koja se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• slabost bubrega
• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima
• problemi sa zgrušavanjem krvi
• poremećaj cirkulacije
• zapaljenje srčane maramice ili stvaranje tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije herpes virusom, infekcija uha i zapaljenje potkožnog tkiva (celulitis)
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine
• oboljenja moždanih krvnih sudova
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, poremećeni ili smanjeni ili promenjeni čulni osećaji (dodir , sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu i zapaljenje vilice
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak daha prilikom izvođenja fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, teško ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u grudima
• štucanje, poremećaji govora
• povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti
• izmenjeno stanje svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja
• preosetljivost
• gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode
• prekomerna aktivnost štitaste žlezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, izraslina na kapku (čmičak), crveni i otečeni kapci, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka
• otok limfnih žlezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mestu primene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili zapaljenja u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad povezani sa bolom ili krvarenjem, usporena pokretljivost creva (uključujući blokadu creva), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi
• infekcije kože
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije zuba
• zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnih puteva
• bol u predelu genitalnih organa, problemi sa erekcijom
• povećanje telesne mase
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• nastanak modrica, padovi i povrede
• zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih mrlja pečata nalik na modrice ispod kože ili tkiva
• benigne ciste
• teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo ili druge probleme sa vidom

Neželjena dejstva koja se javljaju retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu
• ozbiljna upala nerava, koja może uzrokovati paraliżu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barre-ov sindrom)
• crvenilo uz osećaj vrućine
• promena boje vena
• zapaljenje nerava duž kičmene moždine
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem vena jetre)
• promene funkcija creva
• krvarenje u mozgu
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaj na nivou dojki
• razderotina (laceracija) vagine
• pojačan vaginalni sekret
• otok u predelu genitalija
• nepodnošenje alkohola
• mršavljenje ili gubitak telesne mase
• pojačan apetit
• fistula
• otok zglobova (voda u zglobovima)
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
• prelomi (frakture)
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
• otok jetre, krvarenje iz jetre
• kancer bubrega
• stanje kože slično psorijazi
• karcinom kože
• bleda koža
• povećanje broja trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• reakcija na transfuziju krvi
• delimičan ili potpun gubitak vida
• smanjen seksualni nagon
• balavljenje
• izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica
• preosetljivost na svetlost
• ubrzano disanje
• bol debelog creva
• pojava kamena u žučnoj kesi
• kila
• povrede
• lomljivi ili slabi nokti
• nenormalno nakupljanje proteina u vitalnim organima
• koma
• čirevi u crevima
• otkazivanje više organa
• smrt

Ako se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Neželjena dejstva koja se javljaju veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• mučnina i povraćanje
• proliv
• čirevi u ustima
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• umor, osećaj slabosti
• povišena telesna temperatura

Neželjena dejstva koja se javljaju često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu)
• infekcije herpes virusom
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), produktivni kašalj, simptomi slični gripu
• gljivične infekcije
• preosetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost) na normalne vrednosti insulina
• zadržavanje tečnosti
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svesti
• izmenjeno stanje svesti, zbunjenost
• osećaj vrtoglavice
• ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, znojenje
• poremećaji vida, zamagljen vid
• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• visok ili nizak krvni pritisak
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice
• nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
• kašalj
• štucanje
• zujanje u ušima, nelagodnost u uhu
• krvarenje u crevima ili želucu
• gorušica
• bol u predelu želuca, nadimanje
• otežano gutanje
• infekcija ili zapaljenje želuca i creva
• bol u želucu
• rane na ustima ili usnama, bol u grlu
• izmenjena funkcija jetre
• svrab kože
• crvenilo kože
• osip
• grčevi mišića
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• pojava otoka čitavog tela, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva
• drhtanje
• crvenilo i bol na mestu primene injekcije
• opšti osećaj malaksalosti
• gubitak telesne mase
• povećanje telesne mase

Neželjena dejstva koja se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje jetre (hepatitis)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• vrtoglavica (vertigo)
• gubitak sluha, gluvoća
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući da Vaše telo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u grudima
• krvni ugrušci u plućima
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• izraslina na kapku (čmičak), crveni i otečeni kapci

Neželjena dejstva koja se javljaju retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• ozbiljna upala nerava, koja może prouzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barre-ov sindrom)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vortemyel posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije je 8 sati, na 25°C/60%RH, na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

• Aktivna supstanca je bortezomib. Svaka bočica sadrži 1 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline).
• Pomoćna supstanca je manitol (E 421).

Nakon rekonstitucije, 1mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Vortemyel i sadržaj pakovanja

Lek Vortemyel prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (staklo tip I) 6R bočica, nominalne zapremine 6 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem flip-off poklopcem zelene boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd – Novi Beograd

Proizvođači

• SYNTHON S.R.O., Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka
• SYNTHON HISPANIA, SL, c/Castello, 1, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 515-01-01477-22-001 od 08.05.2023.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u primeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol).

Monoterapija

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1 - Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 u danu 4 Vortemyel terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. Vortemyel terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje u obliku intravenske injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25.,

29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = Bortezomib; M = melfalan, P= prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

• Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija

ili trombocitopenija stepena 4 ili trombocitopenija sa krvarenjem

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Stepen ≥ 3 nehematoloških toksičnosti

Terapiju bortezomibom treba prekinuti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je odložiti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 1mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim

ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od

2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: - Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib; Dx=deksametazon;

T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl.mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Bortezomib 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Vortemyel. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL;
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora prekinuti u slučaju pojave bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5 - Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Pacijenti stariji od 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Vortemyel kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza; AST – aspartat aminotransferaza;

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of the normal range).

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek Vortemyel treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen samo za intravensku primenu.

Lek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Vortemyel se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen samo za intravensku primenu. Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Vortemyel.

Kada se lek Vortemyel daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Lista pomoćnih supstanci Manitol (E 421) Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u delu Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije je 8 sati, na 25°C/60%RH, na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (staklo tip I) 6R bočica, nominalne zapremine 6 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem zelene boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM VORTEMYEL, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Desili su se fatalni ishodi kada je bortezomib primenjen intratekalno. Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju namenjen je samo za intravensku primenu, dok se Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može davati intravenski ili supkutano. Vortemyel se ne sme primeniti intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Sadržaj svake bočice leka Vortemyel od 6 mL potrebno je rastvoriti sa 1 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta. Nakon rekonstitucije, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, pripremljeni rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Vortemyel je samo za jednokratnu primenu.

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.