Bortezomib Fresenius Kabi 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Bortezomib Fresenius Kabi je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila odgovarajuća.

Lek Bortezomib Fresenius Kabiu kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji predhodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplanatacijomhematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se možeprimeniti visokodozna hemioterapija sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Bortezomib Fresenius Kabi se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, a Bortezomib Fresenius Kabi može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapijskih lekova. Lek Bortezomib Fresenius Kabi mora rekonstituisati zdravstveni radnik(videti odeljak 6.6).

1 od 42

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lek Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno, tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Bortezomib Fesenius Kabi. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Bortezomib Fresenius Kabi. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnihdoza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije monoterapije

Terapiju lekom Bortezomib Fresenius Kabi treba prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, osimneuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (videti odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Bortezomib Fresenius Kabi može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnost ne povuku ili ukoliko se ponovo pojave pri najmanjoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek Bortezomib Fresenius Kabiizazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Bortezomib Fresenius Kabi samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenjetelefona, upravljanje novcem, itd.

2 od 42

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m 2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4.dana terapijskog ciklusa Bortezomib Fresenius Kabi kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije kojese odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 Bortezomib Fresenius Kabi terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim matičnimćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinzonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, lek Bortezomib Fresenius Kabi se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, Bortezomib Fresenius Kabi se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1, 2, 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog Bortezomib Fresenius Kabi terapijskogciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

3 od 42

Tabela 2 - Preporučeno doziranje Bortezomib Fresenius Kabi kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom iprednizonom

Bortezomib Fresenius Kabiprimenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib Fresenius Kabiprimenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = Bortezomib Fresenius Kabi; M = Melfalan, P= Prednizon

Preporuka za prilagođavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Prilagođavanjedoze u toku narednih ciklusa Bortezomib Fresenius Kabi terapije u kombinaciji samelfalanom i prednizonom:

4 od 42

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovatiSažetakkarakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih lekova..

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskimmatičnimćelijama (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi Bortezomib Fresenius Kabi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. Dana leka Bortezomib Fresenius Kabiterapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana Bortezomib Fresenius Kabiterapijskogciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortezomib Fresenius Kabi u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

5 od 42

B=Bortezomib Fresenius Kabi; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi

b Do 6 ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka Bortezomib Fresenius Kabi potrebno je pratiti smernice za doziranje opisane u delu monoterapija.

Dodatno, kada se Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (engl. mantle cell lymphoma, MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega sledi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, 6 od 36 mogu se primeniti dva dodatna ciklusa leka Bortezomib Fresenius Kabi. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Bortezomib Fresenius Kabi, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja Bortezomib Fresenius Kabi.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija Pre početka novog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;

Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;

Hemoglobin ≥ 8 g/dL;

Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija lekom Bortezomib Fresenius Kabi se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom leka Bortezomib Fresenius Kabi (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

6 od 42

Dodatno, kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili limfomommantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Bortezomib Fresenius Kabi kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba

7 od 42

započeti sa manjom dozom Bortezomib Fresenius Kabi koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Bortezomib Fresenius Kabi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT –serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST –aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcijejetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka Bortezomib Fresenius Kabi izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija leka Bortezomib Fresenius Kabi može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost Bortezomib Fresenius Kabi kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu

Lek Bortezomib Fresenius Kabi ne bi trebalo primenjivati na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, rekonstituisani rastvor se primenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortezomib Fresenius Kabi.

Supkutane injekcije

Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, rekonstituisan u rastvor se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina) ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano pod uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mestoprimene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

8 od 42

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka Bortezomib Fresenius Kabi, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib Fresenius Kabi u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg, rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu. Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je videti Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju treba obratiti na testiranje na trudnoću i mere prevencije trudnoće ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Prijavljeni su smrtni ishodi prilikom nenamerne intratekalne primene bortezomib. Lek Bortezomib Fresenius Kabi, 3,5 mg je namenjen za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Bortezomib Fresenius Kabi se ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, veoma često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Bortezomib Fresenius Kabi veoma često je povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) koji su lečeni Bortezomib Fresenius Kabi u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog Bortezomib Fresenius Kabi terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najmanja izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u studijama sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita < 75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa < 10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena bortezomib (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe grupe su imale sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; RCHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

9 od 42

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba proveritipre svake doze leka Bortezomib Fresenius Kabi. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi < 25000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vreme lečenja lekom Bortezomib Fresenius Kabi potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada jeklinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da li imaju simptome neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III kliničke sudije koja je poredila bortezomib primljen intravenski u odnosu na primenjen supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi pacijenata koja je primala lek

10 od 42

supkutano i 41% za grupu pacijenata koja je primala lek intravenski (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je primila supkutane injekcije, u poređenju sa 16% u grupi koja je primila intravenozne injekcije (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primljenim intravenski je bila manja u ranijim ispitivanjima kada je bortezomib primljen intravenskinego u kliničkoj studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu,a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim primene bortezomiba u supkutanu primenu (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom treba razmotriti kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (npr. talidomid), takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za epileptične napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene reakcijesu blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili primenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a simptomi bolesti se mogu manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, stanjem konfuzije, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Poželjno je po mogućnosti dodatnim radiografisanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI) potvrditi dijagnozu. Kod pacijenata kod kojih serazvije PRES, mora se prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG ispitivanja

11 od 42

U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućnebolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućihpromena na plućima nakon lečenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju pacijenta, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavka terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dvoje) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku u ranim fazama terapije,i studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib se metaboliše pod dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre. Kod ovih pacijenata treba smanjiti dozu leka Bortezomib Fresenius Kabii pažljivo pratitieventualnoispoljavanjetoksičnosti(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene hepatične reakcije uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremeneprimene drugihlekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4, treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi očuvanu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis su retko zabeležene. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

12 od 42

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da spori metabolički fenotip CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Rezultati studije interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima kod 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Rezultati studije interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, snažnog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka bortezomib sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitolom i kantarionom), jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji ''lek-lek'' interakcije procenjivan je uticaj deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima sa 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile povremeno i često zabeležene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima i koji primaju bortezomib, trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvećim podnošljivim dozama po ženku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila uticaj bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće anomalije novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa primene

13 od 42

efikasnih metoda kontracepcije za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. S obzirom na to da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, ženama se savetuje da ne doje dok su na terapijibortezomibom.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može veoma često izazvati zamor, često vrtoglavicu, povremeno sinkopu i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Zbog toga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni priupravljanju vozilima ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome(videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Mutipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da postoji barem moguća iliverovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2..

Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljena upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e.

U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama, i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije#

14 od 42

15 od 42

16 od 42

17 od 42

18 od 42

19 od 42

20 od 42

21 od 42

22 od 42

NDN=nije drugčije naznačeno

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i #postmarketinška neželjena reakcija, nevezano od indikacije

23 od 42

Limfom mantle ćelija (engl. Mantle Cell Lymphoma -MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlake.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često(≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8. Neželjene reakcije kod pacijenata sa limfomom mantle ćelijakoji su lečeni BR-CAP

24 od 42

25 od 42

* Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu, kod kojih se javio herpes zoster.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)-reaktivacija i infekcija

Limfom mantle ćelija

Infekcija izazvana virusom HBV koja se završila smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primaliBR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimimadoziranja

Multipli mijelom

26 od 42

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja, predstavljena je u tabeli u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom mantle ćelija

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rutiksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija

Stariji pacijenti sa MCL-om

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bila zastupljenost starosti pacijenata između 65-74 godine i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

27 od 42

Znatne razlke u profilu sigurnosti bortezomiba primljenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primenu

U fazi III ispitivanja pacijenti koji su bortezomib primili supkutano u odnosu na intravensku primenu imali su 13% manju incidencu u lečenju hitnih neželjenih reakcija koje su bile 3. stepena ili veće toksičnosti, i 5% manju incidencu u ukidanju bortezomiba. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnih i abdominalnih bolova, asteničnih stanja, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferalne neuropatije su bile 12%-15% manje u grupi koja je primala bortezomib supkutano, u odnosu na grupu koja je bortezomib primala intravenski. Takođe, incidenca, periferne neuropatije 3. stepena ili većeg je bila 10% manja, a stopa prekida periferne neuropatije 8% manja u grupi koja je bortezomib primala supkutano u odnosu na intravenoznu grupu.

Oko 6% pacijenata je imalo lokalnu reakciju na supkutanu primenu, najčešće crvenilo. Slučajevi su rešeni u proseku od 6 dana, a modifikacija doze je bila potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške neželjene reakcije; 1 slucaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda tokom tretmana je bila 5% u grupi koja je primala bortezomib supkutano i 7% u grupi koja je bortezomib primala intravenski. Incidenca smrti od „progresije bolesti“ bila je 18% u supkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljene neželjene reakcije svih stepena javile su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena i periferna neuropatija stepena ≥ 3 bile su primećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je dvostruko veća od preporučene doze bila povezana sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za pretklinička farmakološka ispitivanja kardiovaskularne bezbednosti videtiodeljak 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i praćenje telesne temperature (videti odeljke 4.2 i 4.4).

28 od 42

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostaliantineoplastici; inhibitori proteazoma

ATC šifra: L01XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu ideluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorskih ćelija.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentraciji od 10 mikromola bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz poluvreme od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštanesrži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta ćelija kancera i da su ćelije kancera osetljivije na proapoptotičke uticaje inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a medijana Karnofsky performance status skora pacijanata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana hemoglobina bila je 105 g/L a medijana broja trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 mL/min (3% u svakoj grupi).

U trenutku unapred definisane privremene (intertim) analize podataka, primarni parametar praćenja i vreme do progresije je postignut,a pacijentima iz grupe M+P je ponuđena terapija B+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosila 16,3 meseci. Finalno ažiriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske

29 od 42

grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova procena.

30 od 42

b Procena odnosa rizika (Hazard ratio-HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2– mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključujepacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval poverenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1, 4, 8 i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužine trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa.

Primarni parameter praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=namera za lečenje; RR=stopa odgovora;

31 od 42

B=bortezomib;

BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

VGPR=veoma dobar parcijalniodgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio). * Primarni parametar efikasnosti

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR >1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] poređena je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen per os 1. do 4. i 8. do 11. dan) i talidomid (primenjen per os 50 mg dnevno 1. do 14. dan, doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužine trajanja terapije bila je 24 nedelje, medijana broj primljenih terapijskih cikusa je bila 6,0 i bila je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje; RR= stepen odgovora;

B=bortezomib;

BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora * Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

32 od 42

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane privremene analize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, medijana trajanje praćenja kod preživelih pacijenata bilo je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno veća u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego medijana preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stepen odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa dve do tri linije terapije imali su stepen odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od sedamlinija terapije imali su stepenodgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

33 od 42

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namerom lečenja, engl. Intent to treat)

b p- vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0,0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu ispitivanog leka.

d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = nije primenljivo, NE = nije procenjeno TTP-vreme do progresije

CI=interval poverenja

B = bortezomib; Dex = deksametazon

CR = kompletni odgovor; nCR =nekompletni odgovor; PR = delimičan odgovor; MR =minimalan odgovor;

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim lečenjem.

Klinička efikasnost sa supkutanom administracijom bortezomiba kod pacijenata sa povratnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana, neinferiorna studija, faze III, poredila je efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u odnosu na intravensku primenu. Ova studija je obuhvatila 222 pacijenata sa povratnim/ refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizova u odnosu 2:1 da bi primili 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenskim putem u 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu davali optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na terapiju samo bortezomibom nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da prime deksametazon 20 mg dnevno, na dan ili nakon primene bortezomiba. Pacijenti sa perifernom neutropatijom stadijuma ≥2 ili trombocitima < 50000/mikrolitar su bili isključeni. Ukupno 218 pacijenata je procenjivano za odgovor.

Ova studija je ispunila svoj primarni parameter praćenja neinferiornosti za stopu odgovora (kompletna remisija i delimičan odgovor, CR+ PR) nakon 4 ciklusa monoterapije bortezomibom za obe, supkutanu i intravenoznu primenu, 42 % u obe grupe. Pored toga, krajnje tačke efikasnosti povezane sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazale su konzistentne rezultate za supkutanu i intravenoznu primenu (Tabela 15).

Tabela 15: Rezime analiza efikasnosti poređenjasupkutane i intravenske primene bortezomiba

34 od 42

a p vrednost je ne- inferiorna hipoteza da supkutana primena zadržava najmanje 60% stope odgovora u odnosu na intravensku primenu.

b 222 pacijenta su uključena u studiju; 221 pacijent je lečen bortezomibom

c procena Hazard ratio zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj predhodnih linija

d Logranktest se prilagođava faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj predhdodnih linija e prosečno trajanje praćenja je 11,8 meseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom(ispitvanje DOXIL MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parameter praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnostibili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Medijana vrednosti TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalne analize za ukupno preživljavanje (OS) praćenih pacijenata tokom 8,6 godina nije pokazala značajne razlike u ukupnom preživljavanju pacijenta u ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja bilo je 30,8

35 od 42

meseci (95%Cl; 25,2-36,5 meseci) za pacijente koji su lečeni monoterapijom bortezomiba i 33,9 meseci (95%CL; 28,9-37,1 meseci) za pacijente koji su lečeni kombinacijom botzomiba a pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ukupnog odgovora (CR+PR) (odds ratio3,769; 95% CI 2,045-6,947; p< 0,001), PFS (Hazard ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (Hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uljučivao bortezomib, ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1, 4, 8 i 11. dan svake 3. nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i u dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja bortezomibom.

Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1, 4, 8 i 11. dana, period odmora od 12 do 21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na proceni Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (engl. time to progression, TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez terapije (engl. treatment free interval, TFI), ukupni odgovor (engl. overall response rate, ORR) i kompletan odgovor (engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje(engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

36 od 42

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bele rase i 32% Azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Indeksa (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo uporedivo u obe terapijske grupe. Pacijenti su (medijana) primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu proceneNezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena Hazard ratioje zasnovana na Coxmodelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednostza BR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meierprocene

d Na osnovu Log ranktesta stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uklučuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH. CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bila 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist (p < 0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bila 42,1 mesec u BR-CAP grupi u odnosu 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u BR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi). Finalne analize ukupnog preživljavanja (OS) su izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja je bila 90,7 meseci u BR-CAP grupi, u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena konačna medijana razlikeu ukupnom preživljavanju između dve terapijskegrupe iznosila je 35 meseci.

37 od 42

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U jednoj istraživačkoj analizi efikasnosti, od 49 pacijenata koji su se mogli proceniti i koji su jednom nedeljno primali maksimalnu dozvoljenu dozu od 1,6 mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, izmeren je stepen odgovora 67,3% (uključujući i stepen CR 28,6%) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M-protein) Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i limfomom mantle ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

U ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL, sa medijanom uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbedonosnih podataka kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2. bloku), kao i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1. bloku i 4% u odnosu na 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 nanograma/mL. Medijana vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene intavenskog bolusa ili supkutane injekcije od 1,3 mg/m2 doze kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n =17 u supkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon

38 od 42

primene ponovljenih doza (PIKlast) bila je ekvivalentna za supkutanu i intravensku administraciju. Maksimalna koncentracija (Cmax ) nakon supkutane primene (20,4 ng/mL) bila je niža od intravenske primene (223 nanograma/mL) i (PIKlast) bio je 0,99 i 99%, a interval pouzdanosti je bio 80,18%- 122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrograma/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve, u odnosu na naredne doze. Ukupni srednji klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretaose u rasponu od 15 do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene srednjih vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL > 60 mL/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL < 20 mL/min/1,73m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na

39 od 42

klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) i u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u okviru opštih studija toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika verovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U multicentričnim ispitivanjima opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću koštane srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpuno oporavili posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol(E421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i rekonstitucije:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe je dokazana pri koncentracijama od 1 mg/mL i 2,5 mL tokom96 sati na 25°C i 8 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, kada se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme. Ako se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

40 od 42

Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne bi trebalo da prelazi 96 sati (ako se čuva na 25°C) i 8 dana (ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C) pre primene.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Bočicu čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10 mL) sa sivim čepom od hlorobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem plave boje.

Svaka bočica je umotana u termoskupljajuću navlaku ( bez ležišta) ili se nalazi u ulošku sa poklopcem Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM Bortezomib Fresenius KabiJER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Desili su se smrtni ishodi kada je bortezomib primenjen itratekalno. Bortezomib u dozi od 3,5 mg primenjivati intravenski ili supkutano. Lek bortezomib se ne sme primenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice od 10 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice od 10 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

41 od 42

Lek Bortezomib Fresenius Kabi sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju „inhibitoriproteozoma”. Proteozomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcijei rasta ćelija. Bortezomib može da uništićelije raka tako što ometa njihove funkcije.

Lek Bortezomib Fresenius Kabise koristi za lečenje multiplog mijeloma (rakkoštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon poslednje terapije i kod kojih presađivanje (transplatacija) matičnih ćelija krvi nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje matičnih ćelija krvi ne može izvršiti;

zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno bili lečeni i kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa presađivanjem matičnih ćelija krvi;

zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni i pre primanja visokodozne hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija krvi (indukciona terapija tj. uvodno lečenje).

Lek Bortezomib se koristi za lečenje limfoma mantle ćelija (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi ne smete primati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ako bolujete od teških plućnih ili srčanihbolesti.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primitelek Bortezomib Fresenius Kabi.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate bilo šta od dole navedenog: imate malibrojcrvenih ili belih krvnih zrnaca

imate probleme sa krvarenjem i/ili smanjenbroj krvnih pločica (trombocita) u krvi imate proliv, otežano pražnjenje creva, mučninu ili povraćanje

steranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost imate probleme sa bubrezima

imate umerena do teška oboljenja jetre

ukoliko ste ranije osećali utrnulost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) imate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom

imateotežano disanje (nedostatak vazduha) ili kašalj imate epileptične napade

imate infekciju izazvanu herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena pocelom telu)

imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost mišića, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida i nedostatak vazduha

imate gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu bitiznaci teške infekcije mozga, pri čemu Vam lekar može predložiti dodatne preglede i praćenje.

2 od 14

Imaćete redovne kontrole krvne slike pre i tokom terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi, kako bi se redovno proveravaobroj krvnih ćelija.

Ako imate limfom mantle ćelija i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Bortezomib Fresenius Kabi, treba da kažete svomlekaru:

ako mislite da trenutno imate hepatitis (zapaljenje jetre) ili ste imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za sve lekove koje ćete uzimati zajedno sa lekom Bortezomib Fresenius Kabi, za informacije koje se odnose na te lekove i to pre započinjanja lečenja lekom Bortezomib Fresenius Kabi. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (viditeu odeljku “Trudnoća, dojenje i plodnost”).

Deca i adolescenti

Lek Bortezomib Fresenius Kabi se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih.

Drugilekovi i lek Bortezomib Fresenius Kabi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabavitibez lekarskog recepta.

Posebno naglasite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih navedenih lekova: ketokonazol, koristi se za lečenje gljivičnih infekcija

ritonavir, koristi se za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a

rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija

karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital, kojise koriste za lečenje epilepsije kantarion (Hypericum perforatum) za lečenje depresije ili drugih stanja

oralneantidijabetike(lekovi koji se koriste u terapiji šećernebolestikoji se uzimaju oralno).

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmeteovaj lek.

I muškarci i žene moraju koristiti efikasna sredstva za kontracepciju tokom terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi, kao i do 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne treba da dojite dok primate lek Bortezomib Fresenius Kabi. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem posle terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid uzrokuje anomalije novorođenčeta i dovodi do smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi daje u kombinaciji sa talidomidom, morate pratiti program namenjen prevenciji trudnoće za talidomid (viditeUputstvo za lek talidomid).

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

LekBortezomib Fresenius Kabi možeizazvatizamor, vrtoglavicu, nesvesticu ilizamućenje vida. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatima ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako ih ne osetite, morateidaljebitioprezni.

3 od 14

Vaš lekar ćeprilagoditidozu leka Bortezomib Fresenius Kabina osnovu Vaševisineitelesne mase (površinetela). Uobičajena početna doza leka Bortezomib Fresenius Kabiiznosi1,3 mg/m2 površinetela, dva puta nedeljno.

Vaš lekar možepromenitidozu iukupanbrojterapijskihciklusa u zavisnosti odVašegodgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava idrugihprisutnihstanja (npr. problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi koristi kao jedini lek (monoterapija), primićete 4 doze leka Bortezomib Fresenius Kabi intravenski ili supkutano 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi 10-dnevni „period odmora” bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete primitido8 ciklusa (24 nedelje).

Takođe, možeteprimitilekBortezomib Fresenius Kabizajednosa lekovima kojisezovu pegilovani lipozomalnidoksorubicinili deksametazon.

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Bortezomib Fresenius Kabi ćete primiti intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje se kao infuzija u venu nakon injekcije leka Bortezomib Fresenius Kabi, četvrtogdana terapijskogciklusa lekomBortezomib Fresenius Kabikojitraje21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi daje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Bortezomib Fresenius Kabi intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon u dozi od 20 mg uzećete oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom Bortezomib Fresenius Kabi koji traje 21 dan.

Možeteprimiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i niste podobni za transplantaciju matičnih ćelija krvi, primićete lek Bortezomib Fresenius Kabi intravenski, u kombinaciji sa druga dva leka - melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, trajanje jednogciklusa lečenja je 42 dana (6 nedelja). Primićete 9 ciklusa (54 nedelje).

Tokom 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib Fresenius Kabise primenjuje dva puta nedeljno (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana).

Tokom 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib Fresenius Kabi se primenjuje jednom nedeljno (1, 8, 22. i 29. dana).

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se oba primenjuju oralno1, 2, 3. i 4. dana prve nedeljeprimene tokom svakogciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju matičnih ćelija krvi, primićete lek Bortezomib Fresenius Kabi intravenski, u kombinaciji sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju.

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib Fresenius Kabi ćete primiti intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon 40 mg oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Bortezomib Fresenius Kabikoji traje 21 dan.

Primićete 4 ciklusa (12 nedelja).

4 od 14

Kada se lek Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, trajanje terapijskog ciklusa je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon od 40 mg se uzima oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Bortezomib Fresenius Kabi koji traje 28 dana, a talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg na dan do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi doza talidomida se povećava do 100 mg od 15-28. dana i može se nakon toga povećati do200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje.

Možete primiti do 6 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ako Vamprethodno nije lečen limfommantle ćelija, primićete lek Bortezomib Fresenius Kabiintravenski ili supkutanozajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Bortezomib Fresenius Kabise daje intravenski ili supkutano 1, 4, 8. i 11. dana, nakončega sledi „period odmora” bez terapije. Ovajperiod od 21 dan (3 nedelje) predstavlja jedan terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi daju se 1. dana svakog terapijskog ciklusa lekom Bortezomib Fresenius Kabikoji traje 21 dan kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana terapijskog ciklusa lekom Bortezomib Fresenius Kabi.

Kako se lek Bortezomib Fresenius Kabi primenjuje

Lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib Fresenius Kabi ćete primiti od strane zdravstvenog radnika iskusnog u upotrebi citotoksičnih lekova.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu ili pod kožu. Injekcija u venu je brza, traje 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primili više leka Bortezomib Fresenius Kabi nego što treba

S obzirom na to da ćete ovaj lek primiti od lekara ili medicinske sestre, nije verovatno da ćete dobiti više leka od doze koja Vam je propisana.

U malo verovatnom slučaju predoziranja, lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka odovihdejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lek Bortezomib Fresenius Kabi za lečenje multiplog mijeloma ili limfoma mantle ćelija, odmah obavestitesvoglekara akoprimetitebilo koji odsledećihsimptoma:

- grčeve u mišićima, mišićnu slabost

- zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje

- nedostatak vazduha, oticanje stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, zamor, nesvesticu

- kašalj iproblemesa disanjem ili stezanje u grudima.

5 od 14

Terapija lekom Bortezomib Fresenius Kabi veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete pre i tokom terapije lekom Bortezomib Fresenius Kabi redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javitismanjen broj:

- krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri);

- crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo; - belih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lek Bortezomib Fresenius Kabi primate za lečenje multiplog mijeloma, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava

smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti prethodno navedeno) povišena telesna temperatura (groznica)

mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

otežano pražnjenje creva sa ili bez nadimanja (može biti teško)

proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Lekar će Vam možda propisati neki lek za regulisanje dijareje.

zamor (malaksalost), osećaj slabosti bol u mišićima, bol u kostima.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice visok krvni pritisak

smanjena funkcija bubrega glavobolja

opšti osećaj slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti drhtavica

infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

infekcija uzrokovana herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celomtelu)

bolovi u grudima ili kratak dahpovezan sa naporom različiti tipovi osipa

svrab kože, izrasline na koži ili suva koža crvenilo lica ili pucanje malih kapilara

crvenilo kože dehidratacija

gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz creva ili iz želuca promene funkcije jetre

ranice i čireviu ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu gubitak telesne mase, gubitak osećaja čula ukusa

grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u ekstremitetima zamućen vid

infekcija spoljašnjihslojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis) krvarenje iz nosa

poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene mentalnog stanja, dezorijentisanost

oticanje tela, uključujući područje oko očiju idrugih delova tela.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

6 od 14

srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam otkazivanjebubrega

zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima problemi sa zgrušavanjem krvi(krvni ugrušci)

poremećaj cirkulacije

zapaljenje srčane ovojnice(perikarditis) ili stvaranje tečnosti oko srca

infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije izazvane herpes virusom, infekcija uha izapaljenje potkožnog tkiva

krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. iz usta, vagine oboljenja moždanih krvnih sudova

paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, izmenjena ili smanjena ili promenjena senzacija (osećaja čula sluha, ukusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića

zapaljenje zglobova (artritis), uključujućizapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu ivilice

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, zviždanje u grudima, disanje kojepostaje plitko, teško ili prestaje.

štucanje, poremećaj govora

povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja funkcije bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti

izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja hipersenzitivnost

gubitak sluha, gluvoća ili zujanjeu ušima, neprijatan osećaj u ušima hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode

prekomerna aktivnost štitastežlezde

nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne koncentracije insulina

iritiraneili oči sa znacima zapaljenja, preterano vlaženje očiju, bol u očima, suve oči, infekcije oka, izraslina u očnom kapku (čmičak-halacion), crveni i otečeni kapci, sekrecija iz oka, poremećaj vida, krvarenje iz oka

oticanje limfnih žlezda

ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake

alergijske reakcije

crvenilo ili bol na mestu primene injekcije bol u ustima

infekcije ili zapaljenje sluzokože u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udruženi sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući blokadu creva), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi

infekcije kože

bakterijske i virusne infekcije infekcije zuba

zapaljenje pankreasa (pankreatitis), opstrukcija žučnih puteva bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom

povećanje telesne mase žeđ

zapaljenje jetre (hepatitis)

promene na mestu primene injekcije

kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži nastanak modrica, padovi i povrede

zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva

benigne ciste

teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, zamor, zbunjenost, slepilo ili druge probleme sa vidom.

7 od 14

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu

ozbiljno zapaljenje nerava, koje može uzrokovati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom)

crvenilo uz osećaj vrućine promena boje vena

zapaljenje kičmenog nerva

problemi sa uhom, krvarenje iz uha smanjena aktivnost štitaste žlezde

Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem hepatičkih vena, tj. venskih krvih sudova u jetri)

promene funkcije ili poremećajfunkcijecreva krvarenje u mozgu

žuta prebojenost beonjača očiju i kože (žutica)

ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

poremećajidojki

pojačan sekret iz vagine oticanje genitalija

nepodnošenje upotrebe alkohola gubitak telesne mase

povećanapetit fistula

otok zglobova

ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste) prelomi (frakture)

kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija oticanje jetre, krvarenje iz jetre

rak bubrega

stanje kože slično psorijazi rak kože

bledilo kože

povećanje trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija) promenjena reakcija na transfuziju krvi

delimičan ili potpunigubitak vida smanjena želja za seksom

balavljenje otečene oči

preosetljivost na svetlost ubrzano disanje

bol u rektumu (delu debelog creva) kamen u žuči

kila

povrede

lomljivi ili slabi nokti

povećanonakupljanje proteina u vitalnimorganima stanje kome

čirevi u crevima

otkazivanje više organa smrt.

8 od 14

Ako lek Bortezomib Fresenius Kabi primate zajedno sa drugim lekovima za lečenje limfoma mantle ćelija, mogu Vam sejaviti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje pluća

gubitak apetita

osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava

mučnina i povraćanje proliv

čirevi u ustima

otežano pražnjenje creva

bol u mišićima, bol u kostima

gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake zamor, osećaj slabosti

povišena telesna temperatura.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

infekcija virusom herpes zoster (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu)

infekcije herpes virusom

bakterijske i virusne infekcije

infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu gljivične infekcije

preosetljivost (alergijska reakcija)

nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednostiinsulina zadržavanje tečnosti

poteškoće ili problemi sa spavanjem gubitak svesti

poremećen nivo svesti, zbunjenost osećaj vrtoglavice

pojačano lupanje srca, znojenje poremećaj vida, zamagljen vid

slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad visok ili nizak krvni pritisak

nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice gubitak daha pri fizičkom naporu

kašalj

štucanje

zujanjeu ušima, nelagodnost u ušima krvarenje iz creva ili iz želuca

gorušica

bol u želucu, nadimanje otežano gutanje

infekcija ili zapaljenje želuca i creva rane na ustima ili usnama, bol u grlu

promene laboratorijskih testova funkcije jetre svrab kože

crvenilo kože osip

grčevi mišića

infekcija mokraćnih puteva

9 od 14

bol u ekstremitetima

oticanje svih delova tela, uključujući i oči podrhtavanje

crvenilo i bol na mestu primene injekcije opšti osećaj bolesti

gubitak telesne mase

povećanje telesne mase.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje jetre (hepatitis)

ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otoke na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

poremećaji pokreta, paraliza, grčevi mišića vrtoglavica

gubitak sluha, gluvoća

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući da Vaše telo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, zviždanje u grudima, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje.

krvni ugrušci u plućima

žuta prebojenost beonjača očiju i kože (žutica)

izraslina na očnom kapku (čmičak), crvenii otečeni kapci.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

ozbiljnozapaljenje nerava, koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barre sindrom)

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bortezomib Fresenius Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek nezahteva posebnetemperaturne uslovečuvanja.

Bočicu čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rokupotrebe nakonprvogotvaranja irekonstitucije:

10 od 14

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe je dokazana pri koncentracijama od 1 mg/mL i 2,5 mg/mL tokom 96 sati na 25°C i 8 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, kada se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme. Ako se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne bi trebalo da prelazi 96 sati (ako se čuva na 25°C) i 8 dana (akosečuva na temperaturi od2°C do 8°C) preprimene.

Lek Bortezomib Fresenius Kabije lek samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekBortezomib Fresenius Kabi

Aktivna supstanca jebortezomib.

Jedna bočica sadrži3,5mgbortezomiba (u obliku estra manitola iboronskekiseline). Pomoćna supstanca je manitol (E 421).

Intravenska primena:

Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Supkutana primena:

Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgledalekBortezomib Fresenius Kabi isadržaj pakovanja

Bortezomib Fresenius Kabiprašakza rastvor za injekciju jebeodoskorobeoliofilizovani prašakili kolač. Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10 mL) sa sivim čepom od hlorobutil gume i aluminijumskomkapicomizaštitnimplastičnimpoklopcemplaveboje.

Svaka bočica jeumotana u termoskupljajuću navlaku (bez ležišta) ilisenalaziu ulošku sa poklopcem. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 bočica iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD Omladinskih brigada 88 b,

Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH Pfingstweide 53, Friedberg, Nemačka

FRESENIUS KABI POLSKA SP. Z O.O. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, Poljska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

11 od 14

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno:

Oktobar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavatisamo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

000461858 2023 od 01.10.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

UPUTSTVO ZA PRIPREMU, PRIMENU I ODLAGANJE INTRAVENSKE I SUPKUTANE INJEKCIJE

1. PRIPREMA ZA INTRAVENSKU INJEKCIJU

Napomena: Lek Bortezomib Fresenius Kabi je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM BORTEZOMIB FRESENIUS KABI, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

1.1 Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5 mg bortezomiba: pažljivo dodati 3,5 mL natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%) u bočicu koja sadrži bortezomib prašak uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine bez uklanjanja čepa za bočie. Rastvaranje liofilizovanog praha je gotovo za manje od 2 minuta.

Nakon razblaživanja, rastvor je koncentracije 1 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4,0 do 7,0. Nije potrebno proveravati pH rastvora.

1.2 Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da primenjujete odgovarajuću dozu za intravenski način upotrebe (1 mg/mL).

1.3 Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe je dokazana pri koncentracijama od 1 mg/mL i 2,5 mg/mL tokom96 sati na 25°C i 8 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, kada se čuva u originalnojbočicii/ilišpricu.

Sa mikrobiološketačkegledišta, rekonstituisanirastvor treba upotrebitiodmahnakonpripreme. Akose neupotrebi odmah, vremeskladištenja iuslovipreupotrebesu odgovornost korisnika. Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanogleka nebitrebalo da prelazi96 sati(akosečuva na 25°C) i8 dana (akose čuva na temperaturi od2°C do 8°C) preprimene.

Nije potrebno da se razblaženi medicinski proizvodzaštiti od svetlosti.

2. PRIMENA

Nakon razblaživanja, izvući odgovarajuću količinu razblaženog rastvora na osnovu preračunate doze prema pacijentovoj telesnoj površini.

Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu pre upotrebe (proveriti da li je špric namenjen za intravensku upotrebu).

12 od 14

Injektirati rastvor intravenskom bolus injekcijom tokom 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu

Isprati periferni ili centralni venski kateter sterilnim 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi rastvor za injekciju je NAMENJEN ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne sme se upotrebljavati na druge načine. Intratekalna primena je dovela do smrti.

3. ODLAGANJE

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odložiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, uskladu sa važećim propisima.

1. PRIPREMA ZA SUPKUTANU INJEKCIJU

Napomena: Lek Bortezomib Fresenius Kabi je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM BORTEZOMIB FRESENIUS KABI JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

1. 1 Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5 mg bortezomiba: pažljivo dodati 1,4 mL natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%) u bočicu koja sadrži bortezomib prašak uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praha je zavšeno za manje od 2 minuta.

Nakon razblaživanja, rastvor je koncentracije 2,5 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4,0 do 7,0. Nije potrebno proveravati pH rastvora.

1.2. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da li primenjujete odgovarajuću dozu za supkutani način upotrebe (2,5 mg/mL).

1.3. Hemijska ifizička stabilnost rekonstituisanograstvora tokomupotrebe je dokazana prikoncentracijama od1 mg/mL i 2,5 mg/mL tokom96 sati na 25°C i8 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, kada sečuva u originalnojbočicii/ilišpricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme. Ako se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika. Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne bi trebalo da prelazi 96 sati (ako se čuva na 25°C) i 8 dana (ako se čuva na temperaturi od2°C do 8°C) preprimene.

Nije potrebno da se razblaženi medicinski proizvodzaštiti od svetlosti.

2. PRIMENA

Izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora na osnovu preračunate doze prema pacijentovoj telesnoj površini.

Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu pre upotrebe (proveriti da li je špric namenjen za supkutanu upotrebu).

Injektirati rastvor supkutano, pod uglom od 45° do 90°.

Rastvor se primenjuje supkutano u butinu (levu ili desnu) ili stomak (levo ili desno). Mesto primene bi trebalo menjati (rotirati) pri uzastopnoj primeni.

13 od 14

Ukoliko dođe do reakcije na mestu primene leka Bortezomib Fresenius Kabi supkutane injekcije, preporučuje se ili primena manje koncentrovanog rastvora leka Bortezomib Fresenius Kabi (1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili prelazak na intravensku injekciju.

Lek Bortezomib Fresenius Kabi rastvor za injekciju je NAMENJEN ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne koristite druge puteve primene. Intratekalni put primene je doveo do smrti.

3. ODLAGANJE

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

14 od 14