VIARITEC 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek VIARITEC je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali terapiju za odmakli stadijum bolesti;

u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

Lek VIARITEC u kombinaciji sa cetuksimabom, je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videtiodeljak 5.1).

1 od 24

Lek VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek VIARITEC u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek VIARITEC rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (kod pacijenata koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka VIARITEC je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid, FA) ispitani su u odnosu na sledeći protokol (videti odeljak 5.1):

lek VIARITEC plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka VIARITEC je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u dve nedelje, a koja je praćena infuzijama folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način prateće primene cetuksimaba treba konsultovati odgovarajuću dokumentaciju za ovaj

lek.

Standardno, doze irinotekana treba da budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba konsultovati sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, molimo vas da pogledate odeljak 5.1. i treba konsultovati Sažetakkarakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja:

Lek VIARITEC treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute CommonToxicity Criteria), kao i posle potpunog povlačenja dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa novim infuzijama, doza leka VIARITEC, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih dejstava koji je primećen tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze lekova VIARITEC, kao i 5FU, (ukoliko se primenjuje) treba smanjiti za 15-20%:

hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena)).

nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da odgovaraju smernicama iz prateće dokumentacijeza cetuksimab.

U slučaju primene kombinacije sa kapecitabinom kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta na dan prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Preporuke za prilagođavanje doze kod kombinovane terapije potražite i u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje lečenja:

Lečenje lekom VIARITEC treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili

neprihvatljive toksičnosti.

2 od 24

Posebne populacije pacijenata:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

U monoterapiji: Kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2 i koncentracijama bilirubina u krvi koje nisu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, početna doza leka VIARITEC treba da se odredi na osnovu koncentracije bilirubina u krvi. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod ovih pacijenata treba svake nedeljeredovno kontrolisati celokupnu krvnu sliku.

Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su do 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 350 mg/m .

Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 200 mg/m .

Pacijenti čije koncentracijebilirubina prelaze više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom VIARITEC (videti odeljke4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom VIARITEC u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek VIARITEC se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nema posebnih studija na ovoj populaciji pacijenata. (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starijipacijenti:

Nema posebnihfarmakokinetičkihstudija na starijim pacijentima. Međutim, treba pažljivo odabrati

dozu, kada je ova populacija u pitanju, zbog češćeg slabljenja bioloških funkcija kod starijih. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena jer nema raspoloživih podataka.

Način primene:

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvoo razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4);

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Dojenje (videti odeljke 4.4 i 4.6);

Koncentracija bilirubina povećana više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.4);

Teško oštećenje koštanesrži;

Funkcionalni status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2;

Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstrakt kantariona (videti odeljak 4.5).; Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka VIARITEC treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, i lek VIARITEC treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kancera.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek VIARITEC treba propisati u sledećim slučajevima samoposle procene odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

3 od 24

kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka u vezi sa zbrinjavanjem neželjenih događaja (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i unos velike količinetečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se lek VIARITEC koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, može se razmotriti i primena leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja:

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 sata od primene leka VIARITEC i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka VIARITEC. Pacijenti treba odmah da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči sa odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine pića koja sadrže elektrolite i da odmah započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen lek VIARITEC. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste svog lekara ili odeljenje gde se lek VIARITEC primenjuje, kada se/da lise dijareja pojavila.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). Ova terapija treba da se nastavi 12 sata nakon poslednje tečne stolice i ne treba je menjati. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 sata bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 sata.

Terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kada je dijareja udružena sa teškomneutropenijom(broj neutrofila < 500 ćelija/mm ).

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima: dijareja udružena sa povišenomtelesnomtemperaturom (groznicom),

teška dijareja (koja zahteva intravensku hidrataciju),

dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija:

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije stepena 3 ili 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekomVIARITEC. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave povišene telesne temperature (groznice). Febrilnu

4 od 24

neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1:

Pacijenti koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, kao što su pacijenti sa Gilbert-ovim sindromom (npr. homozigot za UGT1A1*28 ili *6 varijante) su u povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje nakon lečenja irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoomdozeirinotekana.

Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije ustanovljeno, smanjenu početnu dozu irinotekana bi trebalo razmotriti kod pacijenata koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, naročito kod pacijenata kod kojih su primenjene doze > 180 mg/m2 ili slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za dozne preporuke u ovoj populaciji pacijenata. Naredne doze se mogu povećavati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

UGT1A1 genotipizacija se može koristiti da bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim, klinička korist od genotipizacije pre lečenja je neizvesna, pošto UGT1A1 polimorfizam ne objašnjava svu toksičnost zapaženu tokomterapije irinotekanom(videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre:

Testove za proveru funkcije jetre treba izvoditi na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana (videti odeljak 5.2) i time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Za pacijente sa koncentracijama bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.3).

Mučnina i povraćanje:

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka VIARITEC. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom:

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge znakove i simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, mioza i pojačana salivacija), potrebno je primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije klinički kontraindikovan (videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije irinotekana, a smatra seda su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i očekuje se da će se češće javljati pri primeni većih doza irinotekana.

Potreban je i oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata uz primenu naknadnih doza leka VIARITEC.

Respiratorni poremećaji:

Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom irinotekan.

Ekstravazacija:

5 od 24

Iako irinotekan nije poznat vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

Stariji pacijenti:

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, potreban je oprez pri izboru doza leka VIARITEC kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva:

Pacijenti ne smeju primati lek VIARITEC sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

Funkcija bubrega:

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem, ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

Radioterapija:

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene irinotekana. Potreban je oprez lekara prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji:

Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu hemioterapiju (videti odeljak 4.8).

Shodno tome, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intenzivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji:

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

Ostalo:

Istovremena primena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu/muškaraca:

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivne mere kontracepcijetokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana.

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste efikasnu meru kontracepcije tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje bi trebalo prekinuti tokom primene leka VIARITEC (videti odeljke 4.3 i 4.6).

6 od 24

Ovaj lek sadrži sorbitol (videti odeljak 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smeju koristiti ovaj lek ukoliko nije isključivo neophodno.

Odojčad i mala deca (mlađa od dve godine) možda još nemaju dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije fruktoze. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji, osim ukoliko postoji velika klinička potreba i nema dostupnih zamenljivih lekova.

Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome retkog naslednog oboljenja intolerancije fruktoze.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je,,bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Kantarion:

Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj

studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine(npr. vakcina protiv žute groznice):

Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, sa mogućim smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti; ipak, odgovor na takve vakcine može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinotekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4):

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 uključujući lekove(npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A4-induktora iz grupe antikonvulzivnih lekova može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

7 od 24

Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib):

Rizik od povećane toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza Antagonisti vitamina K:

Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (engl. InternationalNormalised Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus):

Povećana imunosupresija sa rizikom odlimfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori:

Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Pošto irinotekan ima antiholinesteraznu aktivnost, lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kiselina:

Istovremena primena kombinacije 5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne menja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab:

Rezultati namenske studije interakcija između lekova nisu pokazali značajan uticaj bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti usled njihovih farmakoloških dejstava.

Cetuksimab:

Nema dokaza da se bezbednosni profil irinotekana menja pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.

Antineoplastični agensi (uključujući flucitozin kao prolek 5-fluorouracila):

Neželjene reakcije irinotekana, kao što je mijelosupresija, mogu biti pogoršane usled primene drugih antineoplastičnih agenasa koji imaju sličan profil neželjenih dejstava.

Kontracepcija

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana (videtiodeljak 4.4).

Usled gentotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Postoji ograničen broj podataka o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja (videti odeljak 5.3). Stoga, na osnovu rezultata ispitivanja na

8 od 24

životinjama i mehanizmu dejstva irinotekana, lek VIARITEC se ne treba koristiti tokom trudnoće ukoliko nije preko potreban.

Žene u reproduktivnom periodu ne bi trebalo da otpočinju terapiju irinotekanom sve dok se trudnoća ne isključi. Trudnoću bi trebalo izbegavati ukoliko bilo ko od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni ali ukazuju da se irinotekan i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Stoga, zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom VIARITEC (videti odeljke4.3 i 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su zabeležena neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3). Pre otpočinjanja terapije lekom VIARITEC treba razmotriti savetovanje pacijenata po pitanju očuvanja polnih ćelija (gameta).

Lek VIARITEC ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida, koji mogu da se jave u periodu od 24 sata posle primene leka VIARITEC i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ukoliko do ovih simptoma dođe.

Kliničke studije

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom; učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da će neželjene reakcije za druge indikacije biti slične kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥ 1/10) neželjene reakcije irinotekana koje ograničavaju dozu su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični uticaj koji ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutniholinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije irinotekana. Ovi simptomi se povlače nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

Monoterapija

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u preporučenoj dozi od 350 mg/m u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je

definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000).

9 od 24

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije irinotekana.

Teška mučnina i povraćanje zabeleženi su kod oko10% pacijenata lečenihantiemeticima.

Zabeležena je pojava konstipacije kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm , uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm .

Potpuni oporavak obično je postizan do 22. dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom < 8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom < 6,5 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm3) je primećena kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio 50000 ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa.

Kod skorosvih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

10 od 24

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom irinotekan nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije pojavila se kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Laboratorijska ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećeno je prolazno i blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%)u serumu.

Prolazno i blago do umereno povećanje koncentracijekreatinina u serumu, primećeno je kod 7,3% pacijenata.

Kombinovana terapija

Neželjene reakcije opisaneu ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne prijavljene neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni dermatitis 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju: Veoma česte neželjene reakcije svih stepena:

tromboza/embolizam; Česte neželjene reakcije svih stepena: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda; Česte neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4: febrilna neutropenija. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/ infarkt miokarda. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije stepena 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja stepena 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Primena irinotekana je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje stepena 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana

prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5 FU/FA svake dve nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.

11 od 24

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja(2,8% pacijenata).

Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je primećena kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3 ) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm , među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm . Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškomneutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija jeprijavljena kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm3) primećena je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (< 50000 ćelija/mm ).

Akutni holinergički sindrom Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa irinotekanom nije bila jasno utvrđena.

12 od 24

Povišena telesna temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Laboratorijska ispitivanja U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećene su prolazne serumske vrednosti (stepen 1 i stepen 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti gradusa 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti stepena 4 nijebilo.

Porast vrednostiamilaze i/ili lipazeprijavljen je veoma retko.

Prijavljenisu i retki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABELEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE IRINOTEKANA JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa primenom leka prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboka venska tromboza, periferna embolija, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt)(videti odeljak4.4).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

13 od 24

* npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza

npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom

‡ Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za lek VIARITEC. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bi se sprečila pojava dehidratacije zbog dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.

14 od 24

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitoritopoizomeraze 1 (TOP1)

ATC kod: L01CE02

Mehanizam dejstva

Eksperimentalni podaci:

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično sredstvo koje deluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38, za koji je utvrđeno da je aktivniji od irinotekana u inhibiciji izolovane topoizomeraze I i više citotoksični od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što sprečava njegovo rasplitanje tokom replikacije i odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter, ne prepoznaje u značajnoj meri irinotekan i SN-38, pa oni ispoljavaju citotoksično dejstvo na ćelijskelinijekoje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, irinotekan ispoljava širok spektar antitumorske aktivnosti in vivo na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinoma kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinoma dojke, C38 i C51 adenokarcinoma kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinom želuca). Irinotekan je takođe delotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti leka VIARITEC, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci:

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom:

Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake dve nedelje (videti odeljak 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni

režim), prvog dana ciklusa, posle primene irinotekana (180 mg/m , jednom u dve nedelje), pacijenti su dobijali

folinsku kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m2, i.v. bolus, a zatim

600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle primene irinotekana (80 mg/m2),

pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedelja.

U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost irinotekana ispitana je na 198 lečenih pacijenata:

15 od 24

5FU - 5-fluorouracil; FA -folinska kiselina; NS -nije značajno; * -prema per protocol populacionoj analizi

16 od 24

U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u

kombinaciji sa 5FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških neutropenija

(broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FA i 2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.

Osim toga, srednje vreme do konačnog pogoršanja performans statusa bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju lekova sa lekom irinotekan nego u grupi koja je lečena samo 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalitet života procenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30. Vreme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala irinotekan. Procena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa irinotekanom iako nije značajna, što pokazuje da se efikasnost kombinacije sa irinotekanom postiže bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom:

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primena bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekan/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podeljenim prema starosti, polu, performans statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takođe videti sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

a 5 mg/kg, svake 2 nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom:

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest upoređivana je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primenom samo hemioterapije (599 pacijenata). Odnos pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao proceniti KRAS status je bio 64%.

17 od 24

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:

CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR – stopa objektivnog odgovora (objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival)

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom:

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu kapecitabina u

početnoj dozi od 1000 mg/m tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da primaju sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410).

Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m prvog dana) i treće linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa

oksaliplatinom (130 mg/m prvog dana). Svi terapijski ciklusi primenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 meseci (95% CI; 5,1 - 6,2 meseci) za samostalno primenjen kapecitabin i 7,8 meseci (95% CI; 7,0 - 8,3 meseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m tokom dve nedelje, svake 3

nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115) pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin

(800 mg/m dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), irinotekan (200

mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima

terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m

dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), vs. 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linijaterapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kliničke studije faze II/III sprovedene su na više od 980 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost irinotekana procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

18 od 24

NA –nije primenljivo; * - statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 meseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 meseci. Srednje vreme do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenata sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m primenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon

kojih sledi 2 nedelje pauze. U ovim studijama medijana vremena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je zapažen kod 193 pacijenta sa

režimom doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m , u poređenju sa doznim režimom na svake 3 nedelje. Srednje vreme do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja uključuje irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dve kliničke studije. Ukupno 356 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR kod kojih je prethodna primena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna terapija i kod kojih Karnofsky performans status nije bio manji od 60, a kod većine je Karnofsky performans status bio ≥ 80 primilisu kombinovanu terapiju.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

19 od 24

Podaci o efikasnosti lekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI - interval pouzdanosti; DCR - stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja); ORR -stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom); OS - ukupno preživljavanje (engl. overall survival time); PFS - preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Resorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m2), prosečna vrednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/mL, a za SN-38 ista vrednost bila je 56 nanograma/mL. Takođe, srednja vrednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34 mikrograma∙h/mL, a za SN-38 451 nanograma∙h/mL. Za SN-38 primećene su velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.

Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m².

In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za SN-38 95%.

Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38. SN-38 se pretežno eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid severovatno zatim hidrolizuje u crevima.

20 od 24

Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena, pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina) (videti odeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma leka u plazmi, a zatim slede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su

primali 100 do 750 mg/m 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrednost

klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvreme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5 h, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta

veća od gornje granice normalnih vrednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m dovodi

do ekspozicije leka u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, lečenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Intenzitet najvažnijih toksičnih efekata koji su zapaženi tokom primene irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću leku (PIK) i njegovom metabolitu SN-38. Tokom primene monoterapije bila je zapažena značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrednosti, kako za irinotekan, tako i za metabolit SN-38.

Pacijenti sa smanjenom UGT1A1 aktivnošću

Uridin difosfat glukuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog metabolita irinotekana do neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno polimorfan, što rezultuje varijabilnim metaboličkim kapacitetima među individuama. Najviše opisane UGT1A1 genetske varijacije su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijante i drugi kongenitalni nedostaci u UGT1A1 ekspresiji (kao što su Gilbert-ov sindrom i Crigler -Najjar-ovsindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću ovog enzima.

Pacijenti koji su slabi metabolizeri UGT1A1 (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teških neželjenih reakcija kao što su neutropenija i dijareja nakon primene irinotekana, kao posledica akumulacije SN-28. Prema podacima iz više meta-analiza, rizik je viši kod pacijenata koji primaju doze irinotekana > 180 mg/m2 (videti odeljak 4.4).

Da bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od doživljavanja teške neutropenije i dijareje, može se koristiti UGT1A1 genotipizacija. Homozigot UGT1A1*28 javlja se sa učestalošću od 8-20% u evropskoj, afričkoj, latino i populaciji Bliskog Istoka. Varijanta *6 je skoro pa odsutna u ovim populacijama. U populaciji istočne Azije učestalost za *28/*28 je oko 1-4%, 3-8% za *6/*28 i 2-6% za *6/*6. U populaciji centralne i južne Azije učestalost za *28/*28 je oko 17%, 4% za *6/*28 i 0,2% za *6/*6.

21 od 24

Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150

mg/m2 (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lekom 91 nedelju po završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više ponovljenih doza irinotekana sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Ozbiljnost ovih efekata bila je povezana sa dozom i bili su reverzibilni.

Reproduktivna toksičnost

Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su manje od terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E420), mlečna kiselina,

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH na 3,0-3,8) ili, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH na 3,0-3,8), voda za injekcije.

Ne mešati sa drugim lekovima, osim sa navedenim u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica:3 godine.

Rastvor posle rekonstitucije/razblaživanja: Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana tokom 12 sati posle rekonstitucije na sobnoj temperaturi ili za 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora primeniti odmah. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene predstavljaju odgovornost korisnika i normalno, ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neiskorišćeni deo rastvora treba odbaciti.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

22 od 24

Za uslove čuvanja posle razblaženja, videti odeljak 6.3.

VIARITEC 1 x (40 mg/2 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zatvorena sa gumenim zatvaračem (bromobutil gume sive boje) , aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem ("flip - off"). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

VIARITEC 1 x (100 mg/5 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zatvorena sa gumenim zatvaračem (bromobutil gume sive boje), aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem ("flip - off"). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom VIARITEC, kao i sa drugim antineoplastičnim lekovima. Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek VIARITEC rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da VIARITEC rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluzokožom, zahvaćenu površinu treba odmahtemeljno isprati vodom.

Priprema za primenu intravenske infuzije:

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek VIARITEC rastvor treba pripremiti pod aseptičnim uslovima (videti odeljak 6.3).

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili posle rekonstitucije (rastvaranja), proizvod treba ukloniti, u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Potrebnu količinu leka VIARITEC rastvora treba uzeti iz bočice pod aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL koja sadrži 0,9% rastvor NaCl ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala (korišćenog za rastvaranje i ubrizgavanje) nakon njegove primene treba ukoniti u skladu sa bolničkim standardnim postupcima (važećim uputstvima) za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Lek VIARITEC je antikancerski lek koji sadrži aktivnu supstancu irinotekan i deluje tako što ometa rast i širenje ćelija raka u organizmu.

VIARITEC se može koristiti sam ili u kombinaciji sa jednim brojem drugih lekova protiv raka. Ove kombinacije mogu se koristiti za lečenje raka debelog creva (kolona i rektuma) kada je bolest u odmaklom stadijumu.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka VIARITEC sa cetuksimabom za lečenja posebnog tipa raka debelog creva (KRAS wild tip) koji eksprimira EGFR protein.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka VIARITEC sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5FU/FA) i bevacizumabom za lečenja raka debelog creva (kolona ili rektuma).

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka VIARITEC sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba za lečenje raka debelog creva (kolona ili rektuma).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate ili ste nekada imali hroničnu zapaljensku bolest creva ili opstrukciju (neprolaznost) creva;
• ukoliko dojite;
• ukoliko su Vam vrednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti;
• ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;
• ukoliko Vam opšte zdravstveno stanje onemogućava da obavljate svakodnevne aktivnosti (performans status veći od 2 prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije);
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali preparate kantariona (biljni suplementi);
• ukoliko treba da primite ili ste nedavno primili živu atenuisanu vakcinu (vakcina protiv žute groznice, malih boginja, herpes zostera, rubeola, zauški, crvenke, tuberkuloze, rotavirusa, virusa gripa) kao i tokom 6 meseci nakon završetka hemioterapije.

Ukoliko koristite lek VIARITEC u kombinaciji sa drugim lekovima, molimo Vas da obavezno pročitate i uputstva za ostale lekove vezano za dodatne kontraindikacije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek VIARITEC.

Primenu leka VIARITEC treba ograničiti samo na jedninice specijalizovane za primenu cititoksičnih lekova, a lek VIARITEC treba primenjivati pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerske hemioterapije.

Proliv

Lek VIARITEC može izazvati proliv, koji u pojedinim slučajevima može biti težak. Moše se javiti nekoliko sati ili čak i nekoliko dana nakon primene infuzije ovog leka. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dehidratacije i ozbiljnih poremećaja laboratorijskih parametara i može ugroziti život. Lekar će Vam propisati

lekove za sprečavanje ili kontrolu ovih neželjenih dejstava. Važno je da nabavite ove lekove odmah, kako biste ih imali kod kuće u slučaju da Vam zatrebaju.

• Uzmite lek onako kako Vam je propisao Vaš lekar čim primetite prve simptome retke stolice ili učestalih pokreta creva.
• Pijte velike količine vode i (ili) slanih pića (npr. gazirana voda, soda ili supa).
• Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko još uvek imate proliv, posebno ako traje duže od 24 sata, ili ukoliko imate omaglice, vrtoglavicu ili nesvesticu.

Neutropenija (smanjenje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca)

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja belih krvnih zrnaca, obično u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od razvoja infekcije. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji znak infekcije, kao što je povišena telesna temperatura (38 °C ili viša), jeza, bol prilikom mokrenja, novonastala pojava kašlja ili krvavog ispljuvka. Izbegavajte boravak u blizini osoba koje su bolesne, odnosno imaju infekciju. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas razviju znaci infekcije.

Praćenje krvnih parametara

Lekar će Vas najverovatnije uputiti na laboratorijske analize krvi pre započinjanja, kao i tokom terapije ovim lekom, kako bi utvrdio njegovo dejstvo na broj krvnih ćelija i parametre krvi. Na osnovu tih rezultata može Vam propisati lekove za zbrinjavanje ovih dejstava, a možda će Vam i smanjiti sledeću dozu odnosno odložiti njenu primenu, čak možda i kompletno prekinuti terapiju. Redovno idite na kontrole i laboratorijske analize krvi.

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja krvnih pločica u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lekove ili suplemente koji mogu uticati na zaustavljanje krvarenja, kao što su acetilsalicilna kiselina ili lekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, varfarin ili vitamin E. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje kao što je krvarenje iz nosa ili desni prilikom pranja zuba ili crna stolica boje katrana.

Funkcija jetre

Vaš lekar će Vam testirati funkciju jetre na početku lečenja i pre svakog ciklusa. Takođe, lekar će odrediti koliko često treba da kontrolišete celokupnu krvnu sliku.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se mogu javiti onog dana kada primate terapiju ili u toku prvih nekoliko dana nakon primene leka. Pre započinjanja terapije, lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje pojave mučnine i povraćanja, koje možete da uzimate kod kuće. Neka Vam ovi lekovi budu pri ruci ukoliko Vam zatrebaju. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vas mučnina i povraćanje onemogućavaju da pijete tečnost.

Akutni holinergički sindrom

Ovaj lek može uticati na deo nervnog sistema koji reguliše izlučivanje tečnosti iz organizma, dovodeći do tzv. holinergičkog sindroma. Simptomi obuhvataju curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, pojačano suzenje očiju, znojenje, nalete crvenila, stomačne grčeve i proliv. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, jer postoje lekovi za njihovu kontrolu.

Oboljenje pluća

Retko se kod osoba koje su na terapiji ovim lekom javlja ozbiljno oboljenje pluća. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate novonastali kašalj ili pogoršanje postojećeg, ukoliko otežano dišete i imate povišenu telesnu temperaturu. Lekar će možda morati da prekine terapiju ovim lekom kako bi lečio oboljenje pluća.

Ovaj lek može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji se mogu otkačiti i krvotokom stići do drugih delova tela kao što su pluća i mozak. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bol u grudima, nedostatak daha, otok, bol, crvenilo ili toplotu na ruci ili nozi.

Mesto primene infuzije

Ukoliko primetite znake zapaljenja na mestu primene infuzije obratite se Vašem lekaru.

Stariji pacijenti

Ukoliko pripadate populaciji starijih pacijenata (65 godina ili više), Vaš lekar će prilagoditi dozu leka.

Hronično zapaljenje creva i/ili blokada creva

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bol u predelu trbuha ili ukoliko osetite da Vam creva ne rade, posebno ako se istovremeno nadimate i nemate apetit.

Funkcija bubrega

Zabeležena je pojava poremećaja funkcije bubrega.

Terapija zračenjem

Ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji (zračenju) karlice ili trbuha, rizik od razvoja supresije koštane srži može biti povećan.

Kardiološki poremećaji

Obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete ili ste bolovali od srčanih bolesti ili ukoliko ste ranije primali antikancersku terapiju. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti i razgovarati sa Vama o načinima za smanjenje faktora rizika (na primer pušenje, visok krvni pritisak i povišena koncentracija masnoća).

Vaskularni poremećaji

Lek VIARITEC se retko dovodi u vezu sa poremećajima krvotoka (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i pluća), što se može retko javiti kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lek može izazvati pojavu afti unutar usne duplje i na usnama, obično u toku prvih nekoliko nedelja nakon primene leka, što može izazvati bol u ustima, krvarenje i poteškoće dok jedete. Vaš lekar ili medicinska sestra Vas mogu posavetovati kako da se ove tegobe smanje, promenom načina na koji jedete ili perete zube. Ukoliko je potrebno, lekar Vam može propisati i lekove protiv bolova.

Recite Vašem lekaru ili stomatologu da primate ovaj lek ukoliko treba da idete na operaciju ili bilo koju hiruršku proceduru.

Ukoliko uzimate ovaj lek u kombinaciji sa drugim antikancerskim lekovima, obavezno pročitajte uputstva i za ove lekove.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Drugi lekovi i VIARITEC

Lek VIARITEC može da stupa u interakcije sa brojnim lekovima i suplementima, koji mogu da dovedu kako do povećanja tako i do smanjenaja koncentracije leka u krvi. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući sledeće:

• Lekove za lečenje epilepsije (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin)
• Lekove za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol)
• Lekove za lečenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin)
• Lekove za lečenje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin)
• Kantarion (biljni suplement)
• Žive atenuisane vakcine
• Lekove za lečenje HIV infekcije (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi)
• Lekove koji slabe imuni sistem i tako sprečavaju odbacivanje transplantiranog organa (ciklosporin, takrolimus)
• Lekovi za lečenje raka (regorafenib, krizotinib i idelalizib)
• Antagonisti vitamin K (standardni lekovi koji razređuju krv kao što je varfarin)
• Lekovi koji se koriste za opuštanje mišića tokom opšte anestezije i operacija (suksametonijum)
• 5-fluorouracil/ folinska kiselina
• Bevacizumab (inhibitor rasta krvnih sudova)
• Cetuksimab (inhibitor EGF receptora)

Ne smete započeti niti prestati da uzimate bilo koji drugi lek dok ste na terapiji lekom VIARITEC bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ovaj lek može izazvati ozbiljan proliv. Savetuje se da izbegavate primenu laksativa i omekšivača stolice tokom terapije ovim lekom.

Verovatno postoji još lekova koji stupaju u interakcije sa lekom VIARITEC. Proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom da li drugi lekovi koje uzimate, biljni preparati, suplementi ili konzumiranje alkohola mogu izazvati tegobe prilikom primene ovog leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene u reproduktivnom periodu, kao i muškarci, moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 1 mesec nakon završetka terapije za žene, odnosno 3 meseca za muškarce.

Trudnoća

Ovaj lek može da izazove oštećenja fetusa ukoliko se koristi tokom začeća ili tokom trudnoće. Muškarci i žene koji su na terapiji ovim lekom moraju da koriste pouzdane metode za kontrolu začeća tokom terapije. Važno je da proverite sa Vašim lekarom koje se metode za kontrolu začeća mogu koristiti tokom terapije ovim lekom. Terapija ovim lekom kod trudnica može se primeniti samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi rizik za fetus.

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da se ovaj lek izlučuje u majčino mleko i da utiče na odojče. Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije ovim lekom.

Ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Plodnost

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da ovaj lek utiče na plodnost. Razgovarajte sa Vašim lekarom o mogućim rizicima usled primene ovog leka i mogućnostima očuvanja sposobnosti da postanete roditelj.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica ili poremećaj vida tokom 24 sata nakon primene leka. Ukoliko Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek VIARITEC sadrži sorbitol (vrsta šećera).

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek VIARITEC će Vam dati isključivo lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva u primeni hemioterapije.

Pre primene prve doze ovog leka, lekar Vas može uputiti da uradite određene testove DNK. Pojedine osobe mogu biti genetski podložnije pojavi određenih neželjenih dejstava na ovaj lek.

Količina leka VIARITEC koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je starost, visina i telesna masa, opšte zdravstveno stanje i druge zdravstvene tegobe, kao i vrsta raka koji se leči. Lekar će odrediti odgovarajuću dozu i raspored terapije.

Lek VIARITEC će Vam biti primenjen intravenski (putem infuzije u venu) u bolničkim uslovima. Primena spore intravenske infuzije može trajati do 90 minuta.

Lekar Vam može propisati i druge lekove za sprečavanje mučnine, povraćanja, proliva i drugih neželjenih dejstava koja se javljaju usled primene leka VIARITEC. Može biti potrebno da nastavite sa uzimanjem ovih lekova najmanje jedan dan nakon završetka infuzije leka VIARITEC.

Ukoliko osetite peckanje, bol ili otok na mestu injekcije, odmah se obratite medicinskoj sestri. Izlivanje leka u okolno tkivo može izazvati oštećenje tkiva. Ukoliko osetite bol ili primetite crvenilo i otok na mestu primene infuzije, odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka.

Postoji nekoliko režima doziranja leka VIARITEC. Obično se primenjuje jednom na svake 3 nedelje (kao monoterapija) ili jednom na svake 2 nedelje (u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom). Doza zavisi od brojnih faktora, kao što su režim doziranja, površina tela, starost i opšte zdravstveno stanje, broj krvnih ćelija, stanje jetre, da li ste bili podvrgnuti zračenju trbušne duplje i male karlice, kao i da li su se kod Vas javila neželjena dejstva kao što je proliv.

Dužinu trajanja terapije odrediće isključivo Vaš lekar.

Ako ste primili više leka VIARITEC nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja i malo je verovatno da ćete primiti veću dozu od propisane. Ukoliko mislite da ste primili veću dozu od propisane, odmah zatražite hitnu medicinsku pomoć, jer simptomi predoziranja mogu uključiti neke od ozbiljnih neželjenih reakcija navedenih u ovom uputstvu.

Ako ste zaboravili da primite lek VIARITEC

Lek VIARITEC se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Morate odmah da obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (videti odeljak 2).

Javite se hithoj pomoći ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, otok lica, usana, jezika i ždrela.

• proliv (videti odeljak 2)
• Rani proliv: Javlja se u okviru 24 sata nakon primene ovog leka i praćen je simptomima kao što su curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, suzne oči, znojenje, naleti crvenila, grčevi u trbuhu (Ovi simptomi se mogu javiti i u toku primene leka. U tom slučaju odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka jer Vam može dati lekove koji će zaustaviti ili smanjiti intenzitet ovih ranih neželjenih dejstava.)
• Kasni proliv: Javlja se u periodu dužem od 24 sata nakon primene ovog leka. Zbog moguće dehidratacije, poremećaja elektrolita i proliva, važno je da budete u kontaktu sa zdravstvenim stručnjacima koji će pratiti Vaše stanje i dati Vam savet o potrebnoj terapiji i promeni režima ishrane.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

* Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

† Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Ozbiljan, uporan proliv ili krvava stolica (koji može biti praćen bolom u stomaku i povišenom telesnom temperaturom) izazvan bakterijom koja se zove Clostridium difficile
• Infekcija krvi
• Dehidratacija (usled proliva i povraćanja)
• Vrtoglavica, ubrzan puls i bleda koža (stanje koje se naziva hipovolemija)
• Alergijska reakcija
• Privremeni poremećaj govora tokom ili ubrzo nakon primene terapije
• Trnci i žmarci
• Visok krvni pritisak (okom ili nakon primene infuzije)
• Srčane tegobe*
• Oboljenje pluća koje izaziva šištanje prilikom disanja i nedostatak daha (videti odeljak 2)
• Štucanje
• Blokada creva
• Proširenje kolona (završnog dela debelog creva)
• Krvarenje iz creva
• Zapaljenje debelog creva
• Poremećaji laboratorijskih vrednosti u analizama krvi
• Perforacija (rupa) u crevima
• Oboljenje jetre koje se naziva masna jetra
• Reakcije na koži
• Reakcije na mestu primene leka
• Snižen nivo kalijuma u krvi
• Snižen nivo natrijuma u krvi, uglavnom izazvan prolivom i povraćanjem
• Grčevi u mišićima
• Problemi sa bubrezima*
• Nizak krvni pritisak*
• Gljivične infekcije
• Virusne infekcije

* Sporadični slučajevi ovih događaja zabeleženi su kod pacijenata sa epizodama dehidratacije povezane sa prolivom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek VIARITEC posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorena bočica: 2 godine.

Rastvor posle rekonstitucije/razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost je dokazana za 12 sati posle rekonstitucije na sobnoj temperaturi ili za 24 sata na 2° do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora primeniti odmah. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene predstavljaju odgovornost korisnika i normalno, ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Neiskorišćeni deo rastvora treba odbaciti.

Čuvanje

Bočice leka VIARITEC koncentrat za rastvor za infuziju treba čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

VIARITEC koncentrat za rastvor za infuziju treba razblažiti pre primene (opširnije informacije su date na kraju ovog uputstva).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

VIARITEC, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 20 mg/mL irinotekan-hidrohlorida, trihidrata (odgovara 17,33 mg/mL irinotekana).

Jedna bočica leka VIARITEC sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg irinotekan- hidrohlorid, trihidrata.

Jedna bočica leka VIARITEC sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg irinotekan- hidrohlorid, trihidrata.

Pomoćne supstance: Sorbitol (E420), mlečna kiselina, natrijum-hidroksid (za podešavanje pH na 3.0-3.8) ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH na 3.0-3.8) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek VIARITEC i sadržaj pakovanja

Bistra tečnost, svetložute boje (manje od GY2), bez prisustva vidljivih čestica.

Sadržaj pakovanja:

VIARITEC 1x (40mg/2mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I , zatvorena sa gumenim zatvaračem (bromobutil gume sive boje), aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem ("flip - off"). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

VIARITEC 1x (100mg/5mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I, zatvorena sa gumenim zatvaračem (bromobutil gume sive boje), aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem ("flip - off").

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BEOCOMPASS DOO BEOGRAD

Zvečanska 60/22, Beograd

Proizvođač:

VIANEX S.A. - PLANT C'

16th km Marathonos Ave, Pallini Attiki 15351, Atina, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

VIARITEC®, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-04223-17-001 od 28.02.2019. VIARITEC®, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-04224-17-001 od 28.02.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek VIARITEC je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali terapiju za odmakli stadijum bolesti;
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

Lek VIARITEC u kombinaciji sa cetuksimabom, je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Lek VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, predstavlja terapiju prvog izbora kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek VIARITEC u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, predstavlja liniju prvog terapijskog izbora kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek VIARITEC rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (kod pacijenata koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka VIARITEC je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u tri nedelje (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

U kombinaciji sa drugim lekovima (kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid – FA) ispitani su u odnosu na sledeći protokol (videti odeljak Farmakodinamski podaci):

• VIARITEC plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka VIARITEC je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u dve nedelje, a koja je praćena infuzijama folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način prateće primene cetuksimaba treba konsultovati odgovarajuću dokumentaciju za ovaj lek.

Standardno, doze irinotekana treba da budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, molimo vas da pogledate odeljak Farmakodinamski podaci. i treba konsultovati Sažetak karakteristika leka.

Podešavanje doziranja:

VIARITEC treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog povlačenja dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa novim infuzijama, doza leka VIARITEC, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih dejstava koji je primećen tokom prethodne

infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze lekovaVIARITEC, kao i 5FU, (ukoliko se primenjuje) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena)).
• nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da odgovaraju smernicama iz prateće dokumentacije za cetuksimab.

U slučaju primene kombinacije sa kapecitabinom kod pacijenta starosti od 65 godina ili više, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Preporuke za prilagođavanje doze kod kombinovane terapije potražite i u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje lečenja:

Lečenje lekom VIARITEC treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije pacijenata:

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

U monoterapiji: Kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2 i vrednostima nivoa bilirubina u krvi koje nisu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, početna doza leka VIARITEC treba da se odredi na osnovu nivoa bilirubina u krvi. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak Farmkokinetički podaci),

a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod ovih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati celokupnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 350 mg/m2.
• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 200 mg/m2.
• Pacijenti čiji nivoi bilirubina prelaze više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom VIARITEC (videti odeljke 4.3 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom VIARITEC u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

VIARITEC se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nema posebnih studija na ovoj populaciji pacijenata (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i

Farmkokinetički podaci).

Stariji pacijenti:

Nema posebnih farmakokinetičkih studija na starijim pacijentima. Međutim, treba pažljivo odabrati

dozu, kada je ova populacija u pitanju, zbog češćeg slabljenja bioloških funkcija kod starijih. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena, zbog toga irinotekan ne treba primenjivati na pedijatrijskoj populaciji sve dok dalji podaci ne postanu dostupni.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

.

Kontraindikacije

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka);
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci;
• Dojenje (videti odeljke Plodnost, trudnoća i dojenje);
• Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka);

• Teško oštećenje koštane srži;
• Performans status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2;
• Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstrakt kantariona (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).;
• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, irinotekan treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmeravanja odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

• kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).
• u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se irinotekan koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 h od primene leka irinotekan i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka irinotekan. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i

osobe ženskog pola. Ako se ne leči sa odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen irinotekan. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste da li se i kada dijareja pojavila, svog lekara ili odeljenje gde se irinotekan primenjuje.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U neizmenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje tečne stolice i ne treba da se podešava. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.

Terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa povišenom temperaturom (groznicom);
• teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);
• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak

Doziranje i način primene).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa vrednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom irinotekan. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave povišene temperature (groznice). Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba testirati na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana i povećan rizik od hematotoksičnosti (videti odeljak 5). Irinotekan ne treba primenjivati kod pacijenata sa vrednostima bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak Kontraindikacije).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka irinotekan. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, suzenje, mioza i pojačana salivacija), potrebno je primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije klinički kontraindikovan (videti odeljak Neželjena dejstva).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije lekom irinotekan, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza leka irinotekan.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata pre primene narednih doza leka irinotekan.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom irinotekan.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe da ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, potrebna je opreznost pri izboru doza leka irinotekan kod ove grupe pacijenata (videti odeljak Doziranje i način primene).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti ne smeju primati irinotekan sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak Kontraindikacije).

Funkcija bubrega

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene leka irinotekan. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije lekom irinotekan zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak Neželjena dejstva).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

Ostalo

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prekida terapije kod žena odnosno tri meseca kod muškaraca.

Istovremena primena leka irinotekan sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Vakcina protiv žute groznice: Rizik od generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom.

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-

38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine: Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinitekan i treba je izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin): Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može

dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom lekom irinotekan.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti leka irinotekan, zbog smanjenog metabolizma leka irinotekan izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između leka irinotekan i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je irinotekan mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije