Irinotecan Kabi 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Irinotecan Kabije indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest,

- u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan Kabi je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, je indikovan kaoprva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

1 od 25

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek Irinotecan Kabi, rastvor za infuziju treba primeniti u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (zapacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (videtiodeljke4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan Kabiu kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid -FA) ispitani su prema sledećemprotokolu (videti odeljak 5.1).

- LekIrinotecan Kabiplus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzijefolinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Lek Irinotecan Kabise ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba videti Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, videti odeljak 5.1 i Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Lek Irinotecan Kabi treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan Kabi, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (lek Irinotecan Kabi, kao i 5FU, ukoliko sekoristi) treba smanjiti za 15-20%:

hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena telesna temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena))

2 od 25

nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se lek Irinotecan Kabi primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova videti preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotecan Kabi treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan Kabi treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (eng. upper limit of normal, ULN)) kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hematotoksičnosti je povećan. Zato, kod takvihpacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

Kod pacijanata sa koncentracijama bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabiiznosi 350 mg/m².

Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabiiznosi 200 mg/m².

Pacijentečije koncentracijebilirubina prelaziviše od 3 puta gornju granicu normalnih vrednosti ne treba lečitilekomIrinotecan Kabi(videti odeljke4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre leka Irinotecan Kabi u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan Kabi se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pošto nisu sprovedenestudijesa ovompopulacijompacijenata (videtiodeljke4.4 i 5.2).

Starijipacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene irinotekana kod decejoš uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

3 od 25

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4);

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Dojenje (videti odeljake 4.4. i 4.6);

Koncentracija bilirubina povećana više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnevrednosti (videti odeljak4.4);

Teška insuficijencija koštane srži;

Funkcionalni status (na osnovu skaleSvetske zdravstvene organizacije) > 2;

Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstraktkantariona (videti odeljak 4.5); Primena živihatenuisanihvakcina (videti odeljak 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka Irinotecan Kabitreba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, a irinotekantreba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kancera.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek Irinotecan Kabi treba propisati u sledećim slučajevima samo posle procene očekivanekoristi i u odnosu na moguće terapijske rizike:

- kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa funkcionalnim statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

- u određenim, retkimslučajevima gde se smatra malo verovatnim da sepacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se lek Irinotecan Kabi koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivnijinadzor ili kod kojih postojiposebanrizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 sata nakon primeneleka Irinotecan Kabii u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa.

U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka Irinotecan Kabi. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, pacijentisa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa funkcionalnimstatusom≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, pogotovo kodpacijenata kojiistovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen irinotekan. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lećenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste da li se i kada dijareja pojavila, svog lekara ili odeljenje gde se irinotekan primenjuje.

4 od 25

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od velikih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na 2 sata). Ova terapija treba da se nastavi 12 sati nakon poslednje tečne stolice i ne treba da se menja. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba primenjivati duže od 48 sati bez prekida zbog rizika odpojaveparalitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraćeod 12 sati.

Kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3), terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra.

Osim antibiotsketerapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima: dijareja udružena sa povišenomtelesnomtemperaturom(groznicom);

teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);

dijareja koja traje duže od48 satiposlezapočinjanja terapije velikimdozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokomprethodnihciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije 3. i 4. stepena prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije 3. ili 4. stepena tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od neutropenije i značajem pojave povišene telesne temperature (groznice). Febrilnu neutropeniju (temperatura >38°C i broj neutrofila < 1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalnoantibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus primeneleka (videtiodeljak4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Oštećenje funkcije jetre

Testove za proveru funkcije jetre treba izvoditi na početku terapije i pre svakog ciklusa.

Kod pacijenata kod kojih su koncentracije bilirubina 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, kontrola kompletne krvne slike treba da se sprovodi jednom nedeljno, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana i povećan rizik od hematotoksičnosti(videti odeljak 5.2). Lek Irinotecan Kabi ne treba primenjivati kod pacijenata sa vrednostima bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti(videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

Pacijenti koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, kao što su pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teške neutropenije i dijareje nakon terapije irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoom doze irinotekana.

Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije utvrđeno, smanjenu početnu dozu irinotekana treba razmotriti za pacijente koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, posebno kod pacijenata kod kojih su primenjene doze > 180 mg/m² ili kod slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za preporuke o

5 od 25

dozi kod ove populacije pacijenata. Naredne doze se mogu povećati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

UGT1A1 genotipizacija se može koristiti za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim klinička korisnost genotipizacije pre lečenja je neizvesna, pošto UGT1A1 polimorfizam ne uzima u obzir svu toksičnost uočenu tokom terapije irinotekanom (videti odeljak 5.2).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka Irinotecan Kabi. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje, grčevi u abdomenu, mioza i pojačana salivacija), treba primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim akonije klinički kontraindikovano(videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije lekom irinotekan, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza irinotekana.

Potreban je i oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata pre primene narednih doza leka irinotekan.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznati vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, potreban je oprez pri izboru doza leka Irinotecan Kabikod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti ne smeju primatilek Irinotecan Kabisve dok trajeopstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

Funkcijabubrega

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcijebubrega usled sindroma lize tumora (tumor lysis syndroma-TLS).

6 od 25

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene leka irinotekan. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. > 25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija ihiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) kod pacijenata kod kojih postoji više faktora rizika pored osnovne neoplazme.

Ostalo

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvanedijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom period i muškaraca:

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivne mere kontracepcijetokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana.

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste efikasnu meru kontracepcije tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Zbog mogućnosti nastanka neželjenih reakcija, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije irinotekanom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba jeizbegavati (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži 45 mg sorbitola u jednom mL koncentrata. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smeju koristiti ovaj lek ukoliko nije isključivo neophodno.

Odojčad i mala deca (mlađa od dve godine) možda nemaju dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije fruktoze. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se primenjuju intravenozno mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji, osim ukoliko postoji velika klinička potreba i nema dostupnih zamenljivih lekova.

Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome naslednog oboljenja intolerancije fruktoze.

7 od 25

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je,,bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana(videti odeljak 4.3)

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine (npr. vakcina protiv žute groznice): Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinotekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% ili više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom lekom irinotekan.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP 3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti leka irinotekan, zbog smanjenog metabolizma leka irinotekan izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (International Normalized Ratio).

8 od 25

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između leka irinotekan i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je irinotekan mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizujućimmiorelaksansima.

Druge kombinacije

Kontracepcija

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Usled gentotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni leka irinotekan kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja (videti odeljak 5.3). Zato, na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizmu dejstva irinotekana, lek Irinotecan Kabi se ne treba primenjivati tokom trudnoće ukoliko nije preko potreban.

Kod žena u reproduktivnom periodu ne treba započeti terapiju irinotekanom dok setrudnoća ne isključi. Trudnoću treba izbegavati ako bilo koji od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Ograničeni dostupni podaci sugerišu da se irinotekan i njegovi metabolit izlučuju u majčino mleko. Uzimajući u obzir, mogućnost izazivanja neželjenih reakcija kod odojčeadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi(videtiodeljak 4.3 i 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su zabeležena neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3). Pre otpočinjanja terapije lekom Irinotecan Kabi treba razmotriti savetovanje pacijenata po pitanju očuvanja polnih ćelija (gameta).

Lek Irinotecan Kabi ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida, koji mogu da se jave u periodu od 24

9 od 25

sata posle primene leka Irinotecan Kabii savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ukoliko doovih simptoma dođe.

KLINIČKE STUDIJE

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 sata posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija predstavlja toksično dejstvo koje ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lekbio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije irinotekana i povlače se nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u preporučenoj dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Neželjene reakcije prijavljene prilikom primene irinotekana kao monoterapije (režim 350 mg/m2 na svake 3

nedelje)

MedDRA klasa sistema ograna

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kategorija učestalosti

Često Veoma često Veoma često Često

Često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Veoma često

Neželjena reakcija

Infekcija Neutropenija Anemija Trombocitopenija Febrilna neutropenija Smanjenje apetita Holinergičkisindrom Dijareja

Povraćanje Mučnina

Bol u abdomenu Konstipacija

Alopecija (reverzibilna)

10 od 25

Opis odabranih neželjenih reakcija(monoterapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije irinotekanom.

Teška mučnina i povraćanje zabeležena jekod približno 10% pacijenata lečenih antiemeticima.

Konstipacija je zabeležena kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm3.

Potpuni oporavak obično je postizan do 22. dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom < 8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom < 6,5 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita < 50000 ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa).

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom Irinotecan Kabi nijebila jasno utvrđena.

Povišena telesna temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

11 od 25

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećeno je prolazno i blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza (kod9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Prolazno i blago do umereno povećanje koncentracije kreatinina u serumu, primećeno je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedeneu ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne prijavljene neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni dermatitis 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju:

Veoma česte, neželjene reakcije na lek svih stepena: tromboza/embolija;

Česte neželjene reakcije na lek svih stepena: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda; Česte neželjene reakcije na lek 3. i 4. stepena: febrilna neutropenija.

Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju:

Česte neželjene reakcije stepena 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/infarkt miokarda.

Za potpune informacije o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije 3. stepena predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja stepena 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Primena irinotekana je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje stepena 3. ili 4. prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana, prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5 FU/FA svake 2 nedelje u preporučenojdozi od 180 mg/m2.

12 od 25

Neželjene reakcije prijavljene prilikom primene irinotekana u kombinovanoj terapiji (režim 180 mg/m2 na

svake dve nedelje)

MedDRA klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kategorija učestalosti Često

Veoma često Veoma često Veoma često Često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često

Veoma često

Neželjena reakcija Infekcija Trombocitopenija Neutropenija Anemija

Febrilna neutropenija Smanjenje apetita Holinergičkisindrom Dijareja

Povraćanje Mučnina

Bolu abdomenu Konstipacija

Alopecija (reverzibilna)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu Veoma često Zapaljenje sluzokože

primene

Ispitivanja

Veoma često Često Veoma često

Veoma često

Veoma često

Astenija Pireksija

Povećanje vrednostitransaminaza (ALT i AST)

Povećanje koncentracijebilirubina u krvi

Povećanje vrednostialkalnefosfataze u krvi

Opis odabranih neželjenih dejstava (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidenca teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja(2,8% pacijenata).

Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je primećena kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm3, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemijaje prijavljena kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom< 8 g/dL)

13 od 25

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) primećena je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva tešketrombocitopenije(< 50000 ćelija/mm3).

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa irinotekanom nije jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvuinfekcije i bez pratećeteške neutropenije opisana je kod6,2% pacijenata na kombinovanojterapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne vrednosti u serumu (stepen 1 i stepen 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti stepena 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti stepena 4 nije bilo.

Povećanje vrednostiamilaze i/ili lipaze opisanoje veoma retko.

Opisani su i retki slučajevi hipokaliemije i hiponatriemije, uglavnom u vezi sa dijarejom ipovraćanjem.

DRUGI NEŽELJENI DOGAĐAJI ZABELEŽENI U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE LEKA IRINOTEKAN JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagneziemija, osip, simptomi na koži, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcijeurinarnog trakta, bol u grudima, povećana gama-glutamil transferaza (GGTP), ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4.).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

14 od 25

* npr. pneumonija izazvana mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom

‡Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

15 od 25

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatogantidota za irinotekan. Treba maksimalnoprimeniti mere suportivne terapije da bise sprečila pojava dehidratacije zbogdijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitoritopoizomeraze 1 (TOP1)

ATC šifra: L01CE02

Mehanizam dejstva

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastični lekkojideluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38 za koji je utvrđeno da je aktivniji od irinotekana u inhibiciji izolovane topoizomeraze I i više citotoksični od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelijska miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što sprečava njegovo rasplitanje tokom replikacije i odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter, ne prepoznaje u značajnoj meri irinotekan i SN-38, pa oni ispoljavaju citotoksično dejstvo na ćelijske linije koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, irinotekan ispoljava široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinoma duktusa pankresa, MA16/C adenokarcinoma dojke, C38 i C51 adenokarcinoma kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe delotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinskiMDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin). Osim antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci:

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom

Studija faze III sprovedena je na 385 prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su dobijali terapiju svake 2 nedelje (videti odeljak 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene irinotekana (180 mg/m² jednom u 2 nedelje), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m², i.v. infuzija, tokom 2 sata), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m², i.v. bolus, a zatim 600 mg/m² u i.v. infuziji tokom 22 sata). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-FU primenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle primene irinotekana (80 mg/m2), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 sata), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 sata), tokom 6 nedelja.

16 od 25

U studiji sa kombinovanomterapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost irinotekana ispitana je na 198 lečenih pacijenata:

5FU: 5-fluoruracil FA: folinska kiselina NS: nije značajno

*: prema per protocol populacionoj analizi

U nedeljnom režimu doziranja, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5-FU/FA. Učestalost teških neutropenija (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2,4% kod pacijenata koji su dobijalisamo 5-FU/FA.

Osimtoga, srednje vreme do definitivno potvrđenogpogoršanja funkcionalnog statusa bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju lekova sa irinotekanom nego u grupi koja je lečena samo 5-FU/FA (p=0,046).

17 od 25

Kvalitet života je procenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vreme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupikoja je primala irinotekan. Procena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa irinotekanom, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo pokazuje da se efikasnost kombinacije sa irinotekanompostižebez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primena bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekan/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podeljenim prema starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti.

Potrebno je takođe videti Sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

a 5 mg/kg na svake 2 nedelje

b u odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest upoređivna je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primenom samo hemioterapije (599 pacijenata). Odnos pacijenata sa KRAS divljim tipom (wild-type) tumora ionih kod kojih se mogao odrediti KRAS status je bio 64%.

18 od 25

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli

CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom. Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi primenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 meseci (95%CI; 5,1-6,2 meseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95%CI; 7,0-8,3 meseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dve nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115) pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), u poređenju sa 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u poređenju sa 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kliničke studija faze II/III vršene su na više od980 pacijenata sa metastatskimkolorektalnim karcinomomsa doznim režimom na svake tri nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost irinotekana procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri

19 od 25

terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

NA(engl. Non Applicable): nije primenjivo *: statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 meseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 meseci. Medijana vremena doprogresije bolesti bila je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih sledi 2 nedelje pauze. U ovim studijama medijana vremena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3 nedelje. Medijana vremena do pojave prve tečne stolice bila je 11 dana.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja uključuje irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dve kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna primena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky funkcionalnistatus nije bio manji od 60, a kod većine je bio ≥ 80.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

20 od 25

Podaci o efikasnosti lekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI= interval pouzdanosti, DCR= stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja), ORR= stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim odgovorom), OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival time), PFS= preživljavanjebez progresije bolesti(engl. progression-free survival).

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Resorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m²), prosečna vrednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/mL, a za SN-38 ista vrednost bila je 56 nanograma/mL. Takođe, srednja vrednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34 mikrograma.h/mL, a za SN-38 451 nanograma.h/mL. Za SN-38 utvrđene su velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.

Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m².

In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo jepribližno za irinotekan 65%, a za SN-38 95%.

Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežnopreko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

- Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38, SN-38 se pretežno eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid se verovatno zatim hidrolizuje u crevima.

- Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija° koja dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena pri čemu nastajeAPC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnogamina) (videti odeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma leka u plazmi, a zatimslede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

21 od 25

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrednost klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvreme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5 sati, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 sata. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 sati.

Klirens irinotekana smanjen je za otprilike 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti leka u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijomjetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je kod 148 pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, lečenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Intenzitet najvažnijih toksičnih dejstava koji su zapaženi tokom primene irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću leku (PIK) i njegovom metabolitu SN-38. Tako je tokom primene monoterapije bila zapažena značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najmanjim vrednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrednosti, kako za irinotekan, tako i za metabolit SN-38.

Pacijenti sa smanjenom UGT1A1 aktivnošću

Uridin difosfat-glukuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog oblika irinotekana do neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno polimorfan, rezultuje varijabilnim metaboličkim kapacitetom među individuama. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promotornom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i drugi kongenitalni deficiti u ekspresiji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar sindrom i Gilbert-ov sindrom) su povezani sa smanjenom aktivnošću ovih enzima.

Pacijenti koji su slabi metabolizatori UGT1A1 (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijacija) imaju povećan rizik od teških neželjenih reakcija kao što su neutropenija i dijareja nakon primene irinotekana, kao posledica akumulacije SN-38. Prema podacima iz nekoliko meta-analiza, rizik je veći kod pacijenata koji primaju doze irinotekana >180 mg/m² (videti odeljak 4.4).

Da bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od tešeke neutropenije i dijareje, može se koristiti UGT1A1 genotipizacija. Homozigot UGT1A1*28 se javlja sa učestalošću od 8-20% u evropskoj, afričkoj, latino i populaciji Bliskog Istoka. Varijanta *6 je skoro odsutna u ovim populacijama. U populaciji istočne Azije učestalost za *28/*28 je oko 1-4%, 3-8% za*6/*28 i 2-6% za *6/*6. U populaciji Centralne i Južne Azije učestalost *28/*28 je oko 17%, 4% za *6/*28 i 0.2% za *6/*6.

Irinotekan i SN-38 su dokazano mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovomtestu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lekom 91 nedelju po završetku terapije.

22 od 25

Toksikološke studije sa jednom ili više ponovljenih doza irinotekana sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavna toksična dejstva zapažena su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne sluznice. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Ozbiljnost ovih efekata bila je povezana sa dozom i bili su reverzibilni.

Reproduktivna toksičnost

Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su manje od terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E420); Mlečna kiselina (E270);

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Nema podataka oinkompatibilnosti.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice:2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost razblaženog leka je pokazana tokom24 sata na temperaturi do 25ºC i 48 sati na temperaturi od 2 do 8 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora primeniti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3

Irinotecan Kabi, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 2 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorena čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off“ polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

23 od 25

Irinotecan Kabi, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off” polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Rukovanje

Samo za jednokratnu upotrebu. Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan Kabi, kao i sa drugim antineoplastičnim lekovima. Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice. Razblaživanje treba biti izvedeno u aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u određenom prostoru. Treba sprovesti mere opreza kako bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom.

U slučaju da lek Irinotecan Kabi rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da lek Irinotecan Kabi, rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluzokožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za primenu intravenske infuzije

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan Kabi rastvor treba pripremiti pod aseptičkim uslovima (videti odeljak 6.3).

Uputstvo za rastvaranje

Lek Irinotecan Kabi hidrohlorid koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je za intravensku infuziju tek nakon razblaživanja pre primene u preporučenim rastvaračima, ili 0,9% rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju. Razblaživanje leka se vrši u aseptičnim uslovima na sledeći način: iz bočice sa lekom se povlači potrebna zapremina leka Irinotecan Kabi koncentrata za rastvor za infuziju pomoću graduisanog šprica i ubrizgava u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL. Pripremljeni infuzioni rastvor se dobro promeša ručno, kružnim pokretima.

Finalni rastvor je bistar, bezbojan do slabo žut i bez vidljivih čestica

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici posle rastvaranja, lek treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Uputstva za zaštitu za pripremu irinotekan rastvora za infuziju

1. Koristiti zaštitnu komoru i nositi zaštitne rukavice, kao i zaštitnu haljinu. Ako ne postoji zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.

2. Otvoreno pakovanje, kao što su bočice, infuzione boce i upotrebljene kanile, špricevi, kateteri, cevi i ostaci citostatika, smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa lokalnim uputstvima za rukovanje OPASNIM OTPADOM.

3. Pratite u nastavku navedene instrukcije u slučaju prosipanja: - nosite zaštitnu odeću

- polomljeno staklo treba sakupljati i odlagatiu posudu za OPASNI OTPAD

- kontaminirane površine treba pravilno ispirati sa velikom količinomhladne vode

- isprane površine tada treba temeljno obrisati, a materijale koji se koriste za brisanje treba ukloniti kao OPASAN OTPAD.

4. U slučaju kontakta irinotekana sa kožom, površinu treba isprati sa mnogo tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, površinu temeljno oprati sa vodom. Ako imate bilo kakav osećaj neugodnosti, obratite se lekaru.

5. U slučaju kontakta irinotekana sa očima, temeljito ih isprati sa puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

24 od 25

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Irinotecan Kabi sadrži aktivnu supstancu irinotekan-hidrohlorid, trihidrat koji pripada grupi lekova koji se koriste za lečenje raka (antikancerski lek).

Irinotekan-hidrohlorid, trihidrat utiče na rast i širenje ćelija raka u organizmu.

Lek Irinotecan Kabi je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima protiv karcinoma (raka), za lečenje raka debelog creva ili rektuma kada je bolest u uznapredovaomstadijumu ili metastatska.

Lek Irinotecan Kabi može da se koristi samostalno kod pacijenata sa metastatskim karcinomom debelog creva ili rektuma čija se bolest ponovo javila ili napredovala nakon početne terapije zasnovane na fluorouracilu.

LekIrinotecan Kabi ne smete primati:

ukoliko imate hroničnu zapaljensku bolest creva i/ili opstrukciju (neprolaznost) creva;

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

ukoliko dojite (videti odeljak 2);

ukoliko su Vam vrednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju graničnu vrednost; ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;

ukoliko ste lošeg opšteg zdravstvenog stanja (funkcionalni status veći od 2 prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije);

ukolikouzimate ili ste nedavno uzimali kantarion (biljni suplementi koji sadrže kantarion Hypericum perforatum);

ukoliko treba da primite ili ste nedavno primili živu atenuisanu vakcinu (vakcine protiv žute groznice, ovčijih boginja, malih boginja, herpes zostera, rubeola, zauški, crvenke, tuberkuloze, rotavirusa, virusa gripa) kao i tokom 6 meseci nakom završetka hemioterapije.

Ukoliko primate lek Irinotecan Kabiu kombinaciji sa drugim lekovima, molimo Vas da obavezno pročitate i uputstva za ostale lekove vezano za dodatne kontraindikacije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Irinotecan Kabi.

- Ukoliko imate Gilbertov sindrom, nasledni poremećaj koji može izazvati povećane vrednosti bilirubina i žuticu ( žuta koža i oči).

Budite posebno oprezni sa primenom leka Irinotecan Kabi.

Primenu leka Irinotecan Kabi treba ograničiti samo na jedninice specijalizovane za primenu cititoksičnih lekova, a lek Irinotecan Kabi treba primenjivati pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerske hemioterapije.

Proliv (diareja)

Lek Irinotecan Kabi može izazvati proliv, koji u pojedinim slučajevima može biti težak. Proliv se može javiti nekoliko sati ili čak i nekoliko dana nakon primene infuzije ovog leka. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dehidratacije i ozbiljnih poremećaja elektrolita u organizmu i što može ugroziti život. Lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje ili kontrolu ovih neželjenih dejstava. Važno je da nabavite ove lekove odmah, kako biste ih imali kod kuće u slučaju da Vam zatrebaju.

Uzmite lek onako kako Vam je propisao Vaš lekar čim primetite prve simptome retke stolice ili učestalih pokreta creva.

2 od 14

Pijte velike količine vode i (ili) slanih pića (npr. gazirana voda, soda ili supa).

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko još uvek imate proliv, posebno ako traje duže od 24 sata, ili ukoliko imate ošamućenost, vrtoglavicu ili nesvesticu.

Neutropenia (smanjenje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca)

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja belih krvnih zrnaca, obično u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od razvoja infekcije. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji znak infekcije, kao što je povišena telesna temperatura (38 °C ili viša), jeza, bol prilikom mokrenja, novonastala pojava kašlja ili krvavog ispljuvka. Izbegavajte boravak u blizini osoba koje su bolesne, odnosno imaju infekciju. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas razviju znaci infekcije.

Praćenje krvnih parametara

Lekar će Vas najverovatnije uputiti na laboratorijske analize krvi pre započinjanja, kao i tokom terapije ovim lekom, kako bi utvrdio njegovo dejstvo na broj krvnih ćelija i parametre krvi. Na osnovu tih rezultata može Vam propisati lekove za zbrinjavanje ovih dejstava. Vaš lekar će Vam možda smanjiti sledeću dozu odnosno odložiti njenu primenu, čak možda i kompletno prekinuti terapiju. Redovno idite na kontrole i laboratorijske analize krvi.

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja krvnih pločica u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lekove ili suplemente koji mogu uticati na sposobnost Vašeg organizma u zaustavljanju krvarenja, kao što su acetilsalicilna kiselina ili lekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, varfarin ili vitamin E. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje kao što je krvarenje iz nosa ili desni prilikom pranja zuba ili crna stolica boje katrana.

Funkcija jetre

Vaš lekar će Vam raditi testove za proveru funkcije jetre na početku lečenja i pre svakog ciklusa. Takođe, lekar će odrediti koliko često treba da kontrolišete celokupnu krvnu sliku.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se mogu javiti onog dana kada primate terapiju ili u toku prvih nekoliko dana nakon primene leka. Pre započinjanja terapije, lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje pojave mučnine i povraćanja. Vaš lekar će Vam verovatno propisati lekove protiv mučnine koje možete uzimati kod kuće. Neka Vam ovi lekovi budu pri ruci ukoliko Vam zatrebaju. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vas mučnina i povraćanje onemogućavaju da pijete tečnost.

Akutni holinergički sindrom

Ovaj lek može uticati na deo nervnog sistema koji reguliše izlučivanje tečnosti iz organizma, dovodeći do tzv. holinergičkog sindroma. Simptomi obuhvataju curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, pojačano suzenje očiju, znojenje, nalete crvenila, stomačne grčeve i proliv. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, jer postoje lekovi za njihovu kontrolu.

Oboljenje pluća

Retko se kod osoba koje su na terapiji ovim lekom javlja ozbiljno oboljenje pluća. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate novonastali kašalj ili pogoršanje postojećeg, ukoliko otežano dišete i imate povišenu telesnu temperaturu. Lekar će možda morati da prekine terapiju ovim lekom kako bi lečio oboljenje pluća.

Ovaj lek može povećati rizik od stvaranja velikih krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji mogu stići do drugih delova organizma kao što su pluća ili mozak. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bol u grudima, nedostatak daha, otok, bol, crvenilo ili toplotu na ruci ili nozi.

Hronično zapaljenje creva i/ili blokada creva

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bol u predelu trbuha ili ukoliko osetite da Vam creva ne rade, posebno ako se istovremeno nadimate i nemate apetit.

3 od 14

Terapija zračenjem

Ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji (zračenju) karlice ili trbuha, rizik od razvoja supresije koštane srži može biti povećan.

Funkcija bubrega

Zabeležena je pojava poremećaja funkcije bubrega.

Kardiološki poremećaji

Obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete ili ste bolovali od srčanih bolesti ili ukoliko ste ranije primali antikancersku terapiju. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti i razgovarati sa Vama o načinima za smanjenje faktora rizika (na primer pušenje, visok krvni pritisak i povećana vrednost masnoća).

Vaskularni poremećaji

Lek Irinotecan Kabi se retko dovodi u vezu sa poremećajima krvotoka (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i pluća), što se može retko javiti kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lek može izazvati pojavu afti unutar usne duplje i na usnama, obično u toku prvih nekoliko nedelja nakon započinjanja terapije. Tomože izazvati bol u ustima, krvarenje ili čakpoteškoće dok jedete. Vaš lekar ili medicinska sestra Vas mogu posavetovati kako da se ove tegobe smanje, promenom načina na koji jedete ili perete zube. Ukoliko je potrebno, lekar Vam može propisati i lekove protiv bolova.

Za informacije o kontracepciji i dojenju vidite u nastavku navedene informacije u odeljku „Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost“.

Obavestite Vašeg lekara ili stomatologa da primate ovaj lek ukoliko treba da idete na operaciju ili bilo koju hiruršku proceduru.

Ukoliko uzimate ovaj lek u kombinaciji sa drugim antikancerskim lekovima, obavezno pročitajte uputstva i za ove lekove.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašemlekaru pre upotrebe ovog leka.

Drugi lekovi i lek Irinotecan Kabi

Lek Irinotecan Kabi može da stupa u interakciju sa brojnim lekovima i suplementima, koji mogu da dovedu kako do povećanja tako i do smanjenaja koncentracije leka u krvi. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući sledeće:

lekove koji se koriste za lečenje epilepsije(karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin); lekove za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol);

lekove za lečenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin); lekove za lečnje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin);

kantarion (biljni suplement); žive atenuisane vakcine;

lekove za lečenje HIV infekcije (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi);

lekove koji slabe imunskisistem i tako sprečavaju odbacivanje transplantiranog organa (ciklosporin i takrolimus);

lekove za lečenjeraka (regorafenib, krizotinib, idelalisib i apalutamid);

antagoniste vitamina K (standardni lekovi koji razređuju krv kao što je varfarin);

lekove koji se koriste za opuštanje mišića tokom opšte anestezije i operacija (suksametonijum); 5-fluorouracil/folinska kiselina;

flucitozin;

bevacizumab (inhibitor rasta krvnih sudova);

4 od 14

cetuksimab (inhibitor EGF receptora).

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku setru pre nego što primite lek Irinotecan Kabi ukoliko već primate ili ste primali hemoterapiju (i radioterapiju).

Ne smete započeti niti prestati da uzimate bilo koji drugi lek dok ste na terapiji lekom Irinotecan Kabi bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ovaj lek može izazvati ozbiljan proliv. Savetuje se da izbegavate primenu laksativa i omekšivača stolice tokom terapije ovim lekom.

Verovatno postoji još lekova koji stupaju u interakcije sa lekom Irinotecan Kabi. Proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom da li drugi lekovi koje uzimate, biljni preparati, suplementi ili konzumiranje alkohola mogu izazvati tegobe prilikom primene ovog leka.

Kontracepcija, trudnoća, dojenje i plodnost Kontracepcija

Ako ste žena u reproduktivnom dobu, onda morate da koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom i do 6 meseci nakon prekida terapije.

Kao muškarac, morate da koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom i do 3 meseca nakon prekida terapije. Važno je da proverite sa svojim lekarom o tome koje vrste kontrole začeća se mogu koristiti tokom terapije ovim lekom..

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmeteovaj lek.

Ovaj lek može da izazove oštećenja fetusa ukoliko se koristi tokom začeća ili tokom trudnoće. Pre početka lečenja, Vaš lekar će se uveriti da niste trudni.

Dojenje

Irinotekan i njegov metabolit se izlučuju u majčino mleko. Dojenje se mora prekinuti tokomtrajanja terapije ovim lekom.

Ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Plodnost

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da ovaj lek može imati uticaja na plodnost. Pre primene ovog leka, razgovarajtesa Vašim lekarom o mogućim rizicima usled primene ovog leka i mogućnostima očuvanja Vaše sposobnosti da postanete roditelj.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica ili poremećaj vida tokom 24 sata nakon primene leka. Ukoliko Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Irinotecan Kabisadrži sorbitol (vrsta šećera) i natrijum

Ovaj lek sadrži 45 mg sorbitola u jednom mL koncentrata. Sorbitol je izvor fruktoze.

Pacijenti koji imaju naslednu intoleranciju na fruktozu ili redak genetski poremećaj ne smeju primati ovaj lek, sem ako je neophodno. Pacijenti sa intolerancijom na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu, što može izazvati ozbiljna neželjena dejstva.

5 od 14

Morate da obavestite Vašeg lekara pre nego što primite ovaj lek ukoliko Vi (ili Vaše dete) imate naslednu intolenciju na fruktozu ili ako Vaše dete više ne može da jede slatku hranu ili pića zbog pojave mučnine, povraćanja ili neugodnih pojava kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili proliv.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj. suštinski je„bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek Irinotecan Kabi će Vam dati isključivo lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva u primeni hemioterapije.

Pre primene prve doze ovog leka, lekar Vas može uputiti da uradite određene testove DNK. Pojedine osobe mogu biti genetski podložnije pojavi određenih neželjenih dejstava na ovaj lek.

Doza leka Irinotecan Kabi koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je Vaše životno doba, telesna visina i telesna masa, opšte zdravstveno stanje i druge zdravstvene tegobe, kao i vrsta karcinoma koji se leči. Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu i raspored terapije.

Lek Irinotecan Kabi će Vam biti primenjen intravenski (putem infuzije u venu) u bolničkim uslovima. Ovaj lek se primenjuje sporom infuzijom u venu u trajanju i do 90 minuta.

Lekar Vam može propisati i druge lekove za sprečavanje mučnine, povraćanja, proliva i drugih neželjenih dejstava koja se javljaju usled primene leka Irinotecan Kabi. Može biti potrebno da nastavite sa uzimanjem ovih lekova najmanje jedan dan nakon završetka infuzije leka Irinotecan Kabi.

Ukoliko osetite peckanje, bol ili otok na mestu injekcije, odmah se obratite medicinskoj sestri. Izlivanje leka u okolno tkivo može izazvati oštećenje tkiva. Ukoliko osetite bol ili primetite crvenilo i otok na mestu primene infuzije dok primate lekIrinotecan Kabi, odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka.

Postoji nekoliko preporučenih režima doziranja leka Irinotecan Kabi. Obično se primenjuje jednom na svake 3 nedelje (sam lek Irinotecan Kabi kao monoterapija) ili jednom na svake 2 nedelje (lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, u hemioterapiji). Doza zavisi od brojnih faktora, kao što su režim doziranja, površina tela, životno doba i opšte zdravstveno stanje, broj krvnih ćelija, stanje jetre, da li ste bili podvrgnuti zračenju trbušne duplje i male karlice, kao i da li su se kod Vas javila neželjena dejstva kao što je proliv.

Dužinu trajanja terapije odrediće isključivo Vaš lekar.

Ako ste primili više leka Irinotecan Kabi nego što treba

Ukoliko mislite da ste primili veću dozu od propisane, odmah zatražite hitnu medicinsku pomoć, jer simptomi predoziranja mogu uključiti neke od ozbiljnih neželjenih reakcija navedenih u ovom uputstvu.

Ako ste zaboravili da primite lek Irinotecan Kabi

Lek Irinotecan Kabi se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, obavestite Vašeg lekara ili bolničkog farmaceuta, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

6 od 14

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Morate odmah da obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (videti odeljak 2).

Javite se hithoj pomoći ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, otok lica, usana, jezika ili grla .

proliv (videti odeljak 2)

„Rani“ proliv: Javlja se u okviru 24 sata nakon primene ovog leka i praćen je simptomima kao što su curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, suzne oči, znojenje, naleti crvenila, grčevi u trbuhu (Ovi simptomi se mogu javiti i tokom primene leka. U tom slučaju odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka jer Vam može dati lekove koji će zaustaviti ili smanjiti intenzitet ovih ranih neželjenih dejstava).

„Kasni“ proliv: Javlja se u periodu dužem od 24 sata nakon primene ovog leka. Zbog moguće dehidratacije, poremećaja elektrolita i proliva, važno je da budete u kontaktu sa zdravstvenim stručnjacima koji će pratiti Vaše stanje i dati Vam savet o potrebnoj terapiji i promeni režima ishrane.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

7 od 14

*Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek † Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Težak, uporan proliv ili krvava stolica (koji može biti praćen bolom u stomaku i povišenom telesnom temperaturom) izazvan bakterijom koja se zove Clostridium difficile

Infekcija krvi

Dehidratacija (usled proliva i povraćanja)

Vrtoglavica, ubrzan puls i bleda koža (stanje koje se naziva hipovolemija) Alergijska reakcija

Privremeni poremećaj govora tokom ili ubrzo nakon primene terapije Trnci i žmarci

Visok krvni pritisak (tokom ili nakon primene infuzije) Srčane tegobe*

Oboljenje pluća koje izaziva zviždanjeprilikom disanja i nedostatak daha (videti odeljak 2) Štucanje

Blokada creva

Proširenje kolona (završnog dela debelog creva) Krvarenje iz creva

Zapaljenje debelog creva

Odstupanja laboratorijskih vrednosti u analizama krvi Perforacija (proboj) u crevima

Oboljenje jetre koje se naziva masna jetra Reakcije na koži

Reakcije na mestu primene leka

Smanjena vrednost kalijuma u krvi

Smanjena vrednost natrijuma u krvi, uglavnom izazvan prolivom i povraćanjem Grčevi u mišićima

Problemi sa bubrezima* Nizak krvni pritisak*

Gljivične infekcije Virusne infekcije

* Sporadični slučajevi ovih događaja zabeleženi su kod pacijenata sa epizodama dehidratacije povezane sa prolivom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

8 od 14

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Rok upotrebe

Ne smete koristiti lek Irinotecan Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važido:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Fizička i hemijska stabilnost razblaženog leka je pokazana tokom 24 sata na temperaturi do 25 ºC i 48 sati na temperaturi od 2 do 8 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora primeniti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ne koristiteovaj lek ako primetite vidljive čestice u koncentratu ili infuzionom rastvoru.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Irinotecan Kabi

Aktivna supstanca leka je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg/mL irinotekana).

Irinotecan Kabi, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju,(1 x 2 mL):

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata. Irinotecan Kabi, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x5 mL):

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mgirinotekan-hidrohlorid, trihidrata.

Pomoćne suostance su: sorbitol (E420); mlečna kiselina (E270); natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Irinotecan Kabii sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Rastvor svetložute boje, bez vidljivih čestica.

Irinotecan Kabi, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 2 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorena čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off“ polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

9 od 14

Irinotecan Kabi, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 6 mL, smeđe boje sa, zatvorena čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off“ polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd– Novi Beograd

Proizvođači

FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH Pfingerstweide 53, Friedberg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Irinotecan Kabi, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 2 mL): 000311679 2024 od 04.11.2024.

Irinotecan Kabi, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL): 000312102 2024 od 04.11.2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Irinotecan Kabi je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest,

- u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan Kabi je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, je indikovan kaoprva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

10 od 14

Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek Irinotecan Kabi, rastvor za infuziju treba primeniti u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (zapacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan Kabiu kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid - FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

- LekIrinotecan Kabiplus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzijefolinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Lek Irinotecan Kabise ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba videti Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka i Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Lek Irinotecan Kabi treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan Kabi, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (lek Irinotecan Kabi, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena telesna temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena))

11 od 14

nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se lek Irinotecan Kabi primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova videti preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotecan Kabi treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan Kabi treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (eng. upper limit of normal, ULN)) kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka), a rizik od hematotoksičnosti je povećan. Zato, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

Kod pacijanata sa koncentracijama bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabi iznosi 350 mg/m².

Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabi iznosi 200 mg/m².

Pacijentečije koncentracijebilirubina prelaziviše od 3 puta gornju granicu normalnih vrednosti ne treba lečitilekomIrinotecan Kabi(videti odeljkeKontraindikacije u Sažetku karakteristika leka i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre leka Irinotecan Kabi u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan Kabi se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene irinotekana kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

12 od 14

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Sorbitol (E420); Mlečna kiselina (E270);

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Nema podataka o inkompatibilnosti.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost razblaženog leka je pokazana tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC i 48 sati na temperaturi od 2 do 8 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora primeniti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Irinotecan Kabi, 40 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 2 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorena čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off“ polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Irinotecan Kabi, 100 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 5 mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se „flip-off” polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje

Samo za jednokratnu upotrebu. Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan Kabi, kao i sa drugim antineoplastičnim lekovima. Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

13 od 14

Razblaživanje treba biti izvedeno u aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u određenom prostoru. Treba sprovesti mere opreza kako bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom.

U slučaju da lek Irinotecan Kabi rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da lek Irinotecan Kabi, rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluzokožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za primenu intravenske infuzije

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan Kabi rastvor treba pripremiti pod aseptičkim uslovima (videti odeljak Rok upotrebe).

Uputstvo za rastvaranje

Lek Irinotecan Kabi hidrohlorid koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je za intravensku infuziju tek nakon razblaživanja pre primene u preporučenim rastvaračima, ili 0,9% rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju. Razblaživanje leka se vrši u aseptičnim uslovima na sledeći način: iz bočice sa lekom se povlači potrebna zapremina leka Irinotecan Kabi koncentrata za rastvor za infuziju pomoću graduisanog šprica i ubrizgava u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL. Pripremljeni infuzioni rastvor se dobro promeša ručno, kružnim pokretima.

Finalni rastvor je bistar, bezbojan do slabo žut i bezvidljivih čestica

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici posle rastvaranja, lek treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Uputstva za zaštitu za pripremu irinotekan rastvora za infuziju

1. Koristiti zaštitnu komoru i nositi zaštitne rukavice, kao i zaštitnu haljinu. Ako ne postoji zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.

2. Otvoreno pakovanje, kao što su bočice, infuzione boce i upotrebljene kanile, špricevi, kateteri, cevi i ostaci citostatika, smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa lokalnim uputstvima za rukovanje OPASNIM OTPADOM.

3. Pratite u nastavku navedene instrukcije u slučaju prosipanja: - nosite zaštitnu odeću

- polomljeno staklo treba sakupljati i odlagati u posudu za OPASNI OTPAD

- kontaminirane površine treba pravilno ispirati sa velikom količinom hladne vode

- isprane površine tada treba temeljno obrisati, a materijale koji se koriste za brisanje treba ukloniti kao OPASAN OTPAD.

4. U slučaju kontakta irinotekana sa kožom, površinu treba isprati sa mnogo tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, površinu temeljno oprati sa vodom. Ako imate bilo kakav osećaj neugodnosti, obratite se lekaru.

5. U slučaju kontakta irinotekana sa očima, temeljito ih isprati sa puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

14 od 14