Vfend® 50mg film tableta

Lek Vfend je antigljivični lek širokog spektra dejstva iz grupe triazola, indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

Terapiju invazivne aspergiloze.

Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei). Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Vfend treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

U Republici Srbiji lek Vfend je dostupan kao prašak za rastvor za infuziju 200 mg i film tablete 50 mg i 200 mg.

Terapija Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Vfend, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%, videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, ako je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Deca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučuje se sledeći režim doziranja:

Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Preporuke za oralne doze kod dece su zasnovane na studijama gde je vorikonazol primenjivan kao prašak za oralnu suspenziju. Bioekvivalentnost između praška za oralnu suspenziju i tableta nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji. Imajući u vidu da je očekivano vreme prolaska kroz gastrointenstinalni trakt kod pedijatrijskih pacijenata smanjeno, resorpcija tableta može biti različita kod dece u poređenju sa odraslim pacijentima. Zato se preporučuje da se kod dece od 2 do < 12 godina koristi oralna suspenzija.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (deca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza se može povećavati postepeno za po

1 mg/kg (ili za po 50 mg do maksimalne preporučene oralne doze). Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg (ili za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg).

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Sme se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa. Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Sledeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu Prilagođavanje doze

Kod primene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Fenitoin se može primenjivati istovremeno sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata telesne mase ispod 40 kg), videti odeljke 4.4 i 4.5.

Ukoliko je moguće, treba izbegavati kombinaciju vorikonazola i rifabutina. Međutim, ukoliko je ova kombinacija lekova neizostavno potrebna, doza održavanja vorikonazola sme se povećati sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata telesne mase ispod 40 kg), videti odeljke 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu leka efavirenz (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku oralno primenjenog vorikonazola. Zbog toga, nije potrebno vršiti podešavanje oralne doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene leka Vfend kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjima funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Vfend nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Vfend film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes aritmija (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom je kontraindikovana zato što ovi lekovi često značajno smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola i efavirenza u dozi od 400 mg jednom dnevno ili više je kontraindikovana zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika. Vorikonazol takođe značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće, dva puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol često značajno povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Vfend propiše pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Retko se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se mora primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

 Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval

 Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija  Sinusna bradikardija

 Postojeća simptomatska aritmija

 Istovremena primena lekova koji produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu vorikonazola koja je bila do četiri puta veća od uobičajene dnevne doze, praćen je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao QTc interval duži od klinički relevantne granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).

Hepatotoksičnost

U kliničkim studijama, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis, holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki

maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno i prestajalo je po prekidu terapije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijente koji primaju lek Vfend treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko zbrinjavanje treba da uključi laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku terapije lekom Vfend i najmanje jednom sedmično tokom prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude što kraće, ali ako se na osnovu procene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko ne postoje promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.

Ako rezultati funkcionalnih testova jetre postanu značajno povećani, terapiju lekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procena odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta ne opravdava nastavak upotrebe.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

 Fototoksičnost

Dodatno je primećena veza između terapije lekom Vfend i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lekom Vfend, uključujući i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao što su zaštitna odeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).

 Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primene leka Vfend, kao i primenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu. Ukoliko se primena leka Vfend ipak nastavi, dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano otkrivanje i lečenje premalignih lezija. Terapiju lekom Vfend treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti odeljak „Dugotrajna terapija“ u nastavku).

 Eksfolijativne reakcije na koži

U toku terapije vorikonazolom javljale su se reakcije kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom.

U slučaju pojave osipa pacijenta treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.

Dugotrajna terapija

Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika, i iz tog razloga lekari treba da razmotre da li treba ograničiti izloženost leku Vfend (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) zabeležen je pri dugotrajnoj terapiji lekom Vfend.

Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je zabeležen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima, a radiološki nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog pristupa treba razmotriti prekid primene leka Vfend.

Neželjena dejstva na čulo vida

Postoje izveštaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su dobijali lek Vfend. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vfend. U ovim kliničkim situacijama se može razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine i starijih. Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti kod dece i odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

 Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je kod pedijatrijske populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija kože, obavezne su stroge mere fotozaštite u ovoj populaciji pacijenata. Kod dece sa oštećenjima kao što su lentigo ili pege koji su uzrokovani fotostarenjem, preporučuje se izbegavanje sunčevih zraka kao i kontrolni dermatološki pregledi čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške reakcije na koži uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih ćelija kože, teške ili produžene poremećaje vida i periostitis), treba razmotriti prekid lečenja vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje ako se ovaj lek primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu rifabutina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Može biti potrebna redukcija doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opioidi kratkog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lek primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena fentanila i vorikonazola dovodi do povećanja prosečne PIK0→∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opioidi dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opioida dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje vrednosti Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol uzima posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Lek Vfend sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori ili induktori ovih izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na zdravim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine primene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol potencira dejstvo lekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

Tabela sa prikazom interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki

farmakokinetički parametar se zasniva na 90% intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0→∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikovana istovremena primena, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni leka Vfend kod trudnica.

Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.

Lek Vfend se ne sme uzimati za vreme trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Vfend.

Dojenje

Prisustvo vorikonazola u majčinom mleku nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti za vreme terapije lekom Vfend.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Vfend ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju

i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju rizične situacije, kao što su vožnja ili rukovanje mašinama kada imaju ove simptome.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u studijama profilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešća neželjena dejstva su bila oštećenje vida, povišena telesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva analizirana prema godinama, rasi i polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kako je većina studija bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedena neželjena dejstva i njihova učestalost, kod 1873 odrasla ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270), koja su navedena prema klasi sistema organa.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstava je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva kod ispitanika koji su lečeni vorikonazolom:

* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet 1 Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju

2 Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru 3 Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju

4 Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju 5 Uključujući akatiziju i parkinsonizam

6 Videti deo “Oštećenje vida” u odeljku 4.8

7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4) 8 Videti odeljak 4.4

9 Uključujući dispneju i dispneju pri naporu

10 Uključujući oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost 11 Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje vida

U kliničkim studijama, oštećenja vida (uključujući zamućenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezana sa primenom vorikonazola su bila vrlo česta. Oštećenje vida je prolazno i potpuno reverzibilno, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta. Nisu zabeležena klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Udružena su sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je primarno mesto gde se oni javljaju retina. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim reakcijama na čulo vida (videti odeljak 4.4).

Kožne reakcije

Kožne neželjene reakcije su bile vrlo česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više lekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umerene jačine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko) i erythema multiforme (retko), za vreme primene leka Vfend.

Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i fotosenzitivne reakcije kao što su pege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Postoje izveštaji o pojavi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lekom Vfend, ali mehanizam nastanka nije utvrđen (videti odeljak 4.4).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze ili posle korekcije doze, uključujući prekid terapije.

Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Profilaksa

U otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji koja je poredila vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno dokazane ili suspektne invazivne gljivične infekcije, zabeležen je trajni prekid terapije vorikozanolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem doveli su do trajnog prekida lečenja vorikonazolom kod 50 ispitanika (21,4%), odnosno do trajnog prekida lečenja itrakonazolom kod 18 pacijenata (7,1%).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbednost vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primene leka iz milosrđa. Uopšteno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primećen je trend povećanja vrednosti enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim studijama (14,2% povišena vrednost transaminaza kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrđa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis

(1), povećanje bilirubina u krvi (1), povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva su se desila kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Kod ove dece je opisan jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.

Ne postoji antidot za vorikonazol.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC03

Mehanizam dejstva

Vorikonazol je antigljivični lek, derivat triazola. Njegov primarni mehanizam delovanja je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije 14α-lanosterola gljivica, što predstavlja esencijalni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14α-metilsterola u korelaciji je sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica što može biti mehanizam antigljivične aktivnosti vorikonazola.

Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citohroma P450 nego za različite citohrom P450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

U 10 terapijskih studija, vrednost medijane prosečnih i maksimalnih koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinih ispitanika bila je 2425 nanograma/mL (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 nanograma/mL), odnosno 3742 nanograma/mL (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije ustanovljena niti je utvrđena u studijama profilakse.

Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkih studija ustanovila je pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Prilagođavanje doza u studijama profilakse nije istraženo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pokazano je in vitro da vorikonazol ima širok spektar antigljivične aktivnosti protiv Candida spp. (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da deluje fungicidno protiv svih testiranih vrsta Aspergillus-a. Takođe, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antigljivične lekove.

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, pokazana je za Aspergillus spp. uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i

C. guilliermondii, Scedosporium spp., uključujući S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.

Druge tretirane gljivične infekcije (često sa parcijalnim ili sa kompletnim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii infekcije.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost vorikonazola pokazana je i protiv sledećih patogena: Curvularia spp. i Sporothrix spp, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici infekcije. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; međutim, kada rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično ne prelaze 1 mg/L.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije ujednačena. Posebno kod

C. glabrata, MIK vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veći nego vrednosti MIK za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati pomoću graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

EUCAST granične vrednosti

Kliničko iskustvo

Uspešan ishod u ovom delu definisan je kao kompletan ili parcijalan odgovor. Aspergillus infekcije – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom i lošom prognozom

Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Aspergillus spp. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u jednoj otvorenoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji na 277 imunokompromitovanih pacijenata, lečenih 12 nedelja. Vorikonazol je primenjivan intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg na svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija može nastaviti primenom oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od 2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana (od 2 do 232 dana).

Zadovoljavajući opšti odgovor (kompletno ili parcijalno povlačenje svih simptoma i znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih na početku) je postignut kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparativnim lekom. Stopa preživljavanja posle 84 dana je bila statistički značajno veća u grupi na vorikonazolu u odnosu na komparativni lek. Klinički i statistički značajan benefit pokazan je u korist vorikonazola i u odnosu na vreme do smrti i u odnosu na vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.

Ova studija je potvrdila nalaze iz jedne ranije sprovedene, prospektivne studije gde je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući odbacivanje grafta, a naročito cerebralne infekcije (koje su obično udružene sa skoro 100% smrtnošću).

U studije su bili uključeni pacijenti nakon transplantacije koštane srži i organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.

Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije

U otvorenoj, komparativnoj studiji pokazana je efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericin B pa flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) ne-neutropenijskih pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom bili su uključeni u studiju, od kojih je 248 lečeno vorikonazolom. Devet ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B i flukonazolu imali su mikološki dokazane infekcije dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz studije. Medijana trajanja terapije bila je 15 dana u obe grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor koji je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su lek ispitanici uzimali, bio je definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida –e iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti koji nisu bili na pregledu 12 nedelja posle završetka terapije smatrani su terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor postignut je kod 41% pacijenata, u obe terapijske grupe.

U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene Komisije za procenu podatka (DRC) na poslednjem pregledu pacijenata (kraj terapije ili 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), uspešan odgovor postignut je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na amfotericinu B i flukonazolu.

Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije prikazana je u sledećoj tabeli prema navedenom vremenu pregleda:

Ozbiljne refraktorne infekcije izazvane gljivicom Candida

Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim, refraktornim, sistemskim Candida infekcijama (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodna antifungalna terapija, pre svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspešan odgovor je postignut kod 24 pacijenta (15 kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspešan ishod dobijen je u 3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5 kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o kliničkoj efikasnosti podržavaju ograničeni podaci o osetljivosti.

Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium

Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sledećih retkih gljivičnih patogena:

Scedosporium spp.: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 (6 kompletan, 10 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S. apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S. prolificans infekcijom. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa više od jednog mikroorganizma uključujući i Scedosporioum spp.

Fusarium spp.: 7 (3 kompletna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom su imali infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih imalo je uspešan ishod.

Većina pacijenata koji su primili terapiju vorikonazolom za gore pomenute retke infekcije, nisu podnosili ili su bili refraktorni na prethodnu antifungalnu terapiju.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije

Primena vorikonazola u primarnoj profilaksi upoređivana je sa itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije. Terapijski uspeh je definisan kao mogućnost da se nastavi profilaksa primenom ispitivanog leka 100 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (bez prestanka duže od 14 dana) i preživljavanje bez potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije u toku 180 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupu činilo je 465 primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, od kojih je 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa ispitivanim lekom je započeta neposredno nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija: 224 ispitanika je primalo vorikonazol, a 241 ispitanik je primao itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.

Stopa uspeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su prikazani u donjoj tabeli:

* Primarni parametri praćenja ishoda studije

** Razlika proporcija, 95% CI i p-vrednost dobijeni nakon prilagođavanja za randomizaciju

U tabelama u nastavku prikazana je stopa razvoja probojne invazivne gljivične infekcije do 180. dana, kao i primarni parametar praćenja ishoda studije (uspeh 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijeloablativnom postupku.

Akutna mijeloidna leukemija

* Primarni parametri praćenja ishoda studije

** Uz primenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Mijeloablativni postupci lečenja

* Primarni parametri praćenja ishoda ishod studije

** Uz primenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Primena vorikonazola u sekundarnoj profilaksi ispitivana je u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni parametar praćenja ishoda predstavljala je stopa pojave potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (MITT) grupu činilo je 40 pacijenata sa prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 pacijenta sa aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom invazivne gljivične infekcije. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 95,5 dana u MITT grupi.

Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrđena ili suspektna invazivna gljivična infekcija tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja predstavljala su relaps prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana iznosila je 80,0% (32/40), a prve godine 70,0% (28/40).

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, 705 pacijenata lečeno je vorikonazolom duže od 12 nedelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i duže od 6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do <18 godina je lečeno vorikonazolom u dve prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA) od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do <12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do <18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do <12 godina je bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do <18 godina je bila 62,5% (5/8).

Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval

U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval.. Prosečno maksimalno produženje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na početne vrednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje

iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Takođe, nijedan ispitanik nije imao produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajne granične vrednosti od 500 milisekundi.

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakonetika vorikonazola definisana je kod zdravih ispitanika, kod posebnih populacija i kod pacijenata.Farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, kod pacijenata sa rizikom da obole od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva), u saglasnosti su sa podacima koji su zabeleženi kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa porastom doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Izračunato je da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg, dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ).

Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom < 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom < 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučen intravenski ili oralni udarni režim doziranja koncentracije u plazmi približne koncentracijama u stanju ravnoteže postižu se u prvih 24 sata nakon primene doze.. Bez udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, od šestog dana.

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro kompletno resorbuje posle oralne primene, a maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se od 1 do 2 sata nakon primene leka. Procenjuje se da je apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, vrednosti Cmax i PIKτ se smanjuju za 34% odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju iznosi 4,6 L/kg, što ukazuje na široku distribuciju u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.

Kod 8 pacijenata koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalne tečnosti otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike inter-individualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo studije su pokazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije može se očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je od 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japana pokazale su da spori metabolizeri imaju u proseku 4 puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego njihovi odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2 puta veću vrednost PIKτ vorikonazola u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze eliminiše se nepromenjeno urinom.

Posle primene radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti pojavljuje se u urinu posle višestruke primene intravenske doze, a 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (>94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene leka.

Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predviđanje akumulacije ili eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim populacijama pacijenata

Pol

U studiji višestruke primene oralnih doza, vrednosti Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena bile su 83% i 113% veće, nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih razlika u vrednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo podešavanja doze u odnosu na pol. Bezbednosni profil i plazma koncentracije bili su slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno podešavati dozu u zavisnosti od pola.

Stariji pacijenti

U studiji višestruke primene oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61% odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nije bilo značajne razlike u vrednostima Cmax i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U terapijskim studijama nije vršeno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između plazma koncentracije i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod dece i adolescenata određene su na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka dobijenih kod 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina. U tri pedijatrijske farmakokinetičke studije ispitivana je primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (korišćen je prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji na adolescentima ispitivana je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg dva puta dnevno prvog dana posle kojih su usledile intravenske doze od 4 mg/kg dva puta dnevno i primena tableta od 300 mg dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenjem farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata pokazano je da je očekivana ukupna izloženost (PIK) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila slična sa vrednostima PIK kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Očekivana ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je slična onoj koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Očekivana ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je slična onoj kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski

pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog veće mase jetre u odnosu na telesnu masu. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za dati uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je slična kao kod odraslih pacijenata na istom režimu doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost kod pojedinih mlađih adolescenata sa malom telesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize preporučuje se da adolescenti od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U jednoj studiji u kojoj je primenjena jedna oralna doza od 200 mg vorikonazola ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina od 41 do 60 mL/min) do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min), pokazano je da farmakokinetika vorikonazola nije bila značajno promenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme bilo je slično kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Posle primene pojedinačne oralne doze od 200 mg, vrednost PIK je bila 233% veća kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaja na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U studiji višestruke primene oralnih doza vorikonazola, vrednost PIKτ je bila slična kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh B) koji su dobijali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Studije toksičnosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazale su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se razvila pri koncentracijama u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju sa terapijskim dozama kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antigljivičnim lekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promene na nadbubrežnoj žlezdi. Konvencionalne studije bezbednosne farmakologije leka, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se dobija kod ljudi pri terapijskim dozama leka. U studijama ispitivanja toksičnosti na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova pri koncentracijama u plazmi koje su manje od onih koje su dobijene kod ljudi na terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posledičnim povećanjem mortaliteta majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj verovatno su posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za ostale azolne antimikotike. Primena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka ili ženki pacova pri koncentracijama u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primeni terapijskih doza.

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan;

kroskarmeloza-natrijum; povidon;

magnezijum-stearat.

Film obloga: .

Opadry® White (OY-LS-28914):

hipromeloza;

titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat; glicerol triacetat.

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al ili PVC/Al/PVC/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 10 film tableta jačine 50 mg ili 200 mg) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vfend sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Lek Vfend je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:

 invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju Aspergillus vrste),

 kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Candida) kod pacijenata bez neutropenije (tj. bez prisustva smanjenog broja belih krvnih zrnaca),

 ozbiljnim invazivnim Candida infekcijama kod kojih je gljivica rezistentna (otporna) na flukonazol (drugi antigljivični lek),

 ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju Scedosporium ili Fusarium vrste (dve različite vrste gljivica).

Lek Vfend je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju i mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca transplantata koštane srži.

Ovaj lek se isključivo koristi pod nadzorom lekara.

Lek Vfend ne smete uzimati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu vorikonazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Vrlo je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste uzimali druge lekove, čak i one koje možete da kupite bez recepta, uključujući i biljne lekove.

Sledeće lekove ne smete da uzimate tokom terapije lekom Vfend:

 Terfenadin (koristi se za alergiju)  Astemizol (koristi se za alergiju)

 Cisaprid (koristi se za stomačne tegobe)

 Pimozid (koristi se za terapiju psihičkih oboljenja)

 Hinidin (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma)  Rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze)

 Efavirenz (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim jednom dnevno  Karbamazepin (koristi se za lečenje epileptičnih napada)

 Fenobarbital (koristi se za lečenje teške nesanice i epileptičnih napada)

 Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene)  Sirolimus (koristi se kod transplantacija)

 Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno  Kantarion (biljni preparat).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Vfend:  ukoliko ste bilo kada imali alergijsku reakciju na druge azole

 ukoliko bolujete ili ste bolovali od oboljenja jetre. Ukoliko imate oboljenje jetre, lekar Vam može propisati manje doze leka Vfend. Takođe, Vaš lekar će pratiti funkciju jetre tokom terapije lekom Vfend putem laboratorijskih analiza krvi.

 ukoliko Vam je poznato da bolujete od kardiomiopatije, nepravilnog srčanog ritma, usporenog srčanog ritma ili izmenjenog EKG zapisa koji se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte bilo kakvo izlaganje sunčevoj svetlosti i sunčanje u toku terapije lekom Vfend. Važno je da zaštitite delove kože koji su izloženi suncu i da koristite kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na UV zrake. Ove mere opreza se odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Vfend:

 recite odmah Vašem lekaru ako ste dobili:

o opekotine od sunca

o težak osip ili plikove po koži o bol u kostima.

Ukoliko se kod Vas pojave prethodno opisane promene na koži, lekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se nakon konsultacija može doneti odluka da je za Vas važno da dolazite na redovne preglede. Postoji mala šansa da se prilikom dugotrajne primene leka Vfend razvije maligno oboljenje kože.

Vaš lekar treba da kontroliše funkciju jetre i bubrega preko laboratorijskih analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Vfend nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i lek Vfend

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Vfend, mogu uticati na dejstvo leka Vfend ili lek Vfend može uticati na njihovo dejstvo.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, zato što istovremeno lečenje sa lekom Vfend treba izbeći, ako je to moguće:

 Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, zato što istovremeno lečenje sa lekom Vfend treba izbeći, ako je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

 Rifabutin (koristi se za lečenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rifabutin.

 Fenitoin (koristi se za lečenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili pažljivo praćenje, u cilju provere da li ovi lekovi, kao i lek Vfend i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

 Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi)

 Ciklosporin (koristi se kod transplantacija)  Takrolimus (koristi se kod transplantacija)

 Preparati sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se za terapiju dijabetesa)

 Statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za smanjenje vrednosti holesterola u krvi)  Benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam) (koriste se za terapiju teške nesanice i stresa)

 Omeprazol (koristi se za lečenje čira)

 Oralni kontraceptivi (ako uzimate lek Vfend sa oralnim kontraceptivima, možete da imate neželjena dejstva kao što su mučnina i menstrualne tegobe)

 Vinka alkaloidi (npr. vinkristin, vinblastin) (koriste se u terapiji malignih oboljenja)  Indinavir i drugi inhibitori HIV proteaza (koriste se u terapiji HIV-a)

 Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u terapiji HIV-a) (lek efavirenz primenjen u određenim dozama se NE sme uzimati istovremeno sa lekom Vfend)

 Metadon (koristi se za odvikavanje od heroina)

 Alfentanil i fentanil i drugi opijati kratkog dejstva kao što je sufentanil (koriste se protiv bolova u hirurškim procedurama)

 Oksikodon i drugi opijati dugog dejstva kao što je hidrokodon (koristi se za umerene do jake bolove)

 Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se u terapiji bola i zapaljenja)

 Flukonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija)

 Everolimus (koristi se za lečenje uznapredovalog malignog oboljenja bubrega i kod pacijenata posle transplantacija).

Trudnoća i dojenje

Lek Vfend se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ako Vam ga ne preporuči Vaš lekar. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivna kontraceptivna sredstva. Morate odmah da se javite Vašem lekaru ako zatrudnite za vreme lečenja lekom Vfend.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vfend može da prouzrokuje zamućenje vida ili neprijatnu preosetljivost na svetlo. Dok imate ove tegobe, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati mašinama i alatima. Recite Vašem lekaru ako imate ove tegobe.

Lek Vfend sadrži laktozu

Lek Vfend sadrži laktozu, monohidrat (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar određuje dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koju imate. Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može da poveća dnevnu dozu na 300 mg, dva puta dnevno.

Lekar može da odluči da Vam smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

U zavisnosti od odgovora na terapiju, lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.  Tablete smeju da se daju deci samo ako ona znaju da progutaju tablete.

Uzmite Vašu tabletu najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka. Progutajte tabletu sa malo vode.

Ako Vi ili Vaše dete lek uzimate Vfend za prevenciju gljivičnih infekcija, Vaš lekar može prekinuti da Vam daje ovaj lek ako se kod Vas ili Vašeg deteta razviju neželjena dejstva koja su povezana sa terapijom.

Ako ste uzeli više leka Vfend nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Vfend nego što bi trebalo (ili je neko drugi uzeo Vaše tablete), odmah potražite hitnu medicinsku pomoć ili idite u najbližu bolnicu. Ponesite kutiju tableta leka Vfend sa sobom. Možete osetiti izraženu preosetljivost na svetlost usled uzimanja veće doze leka Vfend nego što bi trebalo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vfend

Vrlo je važno da uzimate lek Vfend tablete redovno u isto vreme svakog dana. Ako ste zaboravili da uzmete jednu tabletu, uzmite drugu tabletu kada je vreme da je uzmete. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vfend

Pokazano je da redovno uzimanje propisanih doza leka, u odgovarajućem vremenu, veoma povećava efikasnost leka. Zato, dok Vam lekar ne savetuje da prestanete sa upotrebom leka, važno je da ga uzimate na propisan način.

Nastavite da uzimate lek Vfend onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar. Nemojte prekidati terapiju ranije zato što postoji mogućnost da Vaša infekcija nije izlečena. Pacijenti sa slabim imunskim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo da se infekcija ponovo javi.

Kada vaš lekar odluči da prekinete lečenje lekom Vfend ne bi trebalo da imate nikakve posledice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su laka i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevaju medicinski nadzor.

Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da uzimate lek Vfend i odmah se javite lekaru:

- Osip

- Žutica, promene rezultata funkcionalnih testova jetre - Zapaljenje pankreasa (pankreatitis).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- Oštećenje vida (promene vida uključujući zamućenje vida, vid sa izmenjenim bojama, nepodnošljivost vizuelne percepcije svetlosti, slepilo za boje, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje slike, svetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjena oštrina vida, blještav vid, gubitak dela vidnog polja, mrlje pred očima)

- Groznica - Osip

- Mučnina, povraćanje, proliv - Glavobolja

- Oticanje ruku i nogu - Bol u stomaku

- Otežano disanje

- Povećane vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- Zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, drhtavica, slabost

- Smanjen broj (uključujući značajno smanjenje) nekih vrsta crvenih krvnih ćelija (nekad povezano sa imunološkim odgovorom) i/ili belih krvnih ćelija (nekad praćeno povišenom telesnom temperaturom), smanjen broj trombocita u krvi koji pomažu da se krv zgruša

- Smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi

- Anksioznost, depresija, zbunjenost (konfuzija), uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima (agitacija), nemogućnost da se zaspi, priviđanje stvari koje ne postoje (halucinacije)

- Epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani mišićni pokreti, osećaj mravinjanja po koži ili izmenjena osetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica

- Krvarenje u oku

- Problemi sa srčanim ritmom uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti

- Nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (koje može biti udruženo sa formiranjem krvnog ugruška (tromba))

- Akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usta, usana i predela oko očiju), nakupljanje vode u plućima

- Zatvor, loše varenje, zapaljenje usana

- Žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre

- Osip na koži koji može da dovede do pojave ozbiljnih plikova i ljuštenja kože karakterističnog po pojavi ravnog, crvenog područja kože prekrivenog malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

- Svrab

- Gubitak kose - Bol u leđima

- Bubrežna slabost (insuficijencija), krv u urinu, promena laboratorijskih rezultata za procenu funkcije bubrega

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- Simptomi slični gripu, iritacija i zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje izaziva proliv povezan sa uzimanjem antibiotika, zapaljenje limfnih sudova

- Zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)

- Uvećane limfne žlezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila - Smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde

- Poremećaj funkcije mozga, sindrom sličan Parkinsonovoj bolesti, oštećenja nerava koje dovode do utrnulosti, bola, osećaja trnjenja ili peckanja u šakama ili stopalima

- Problemi sa ravnotežom ili koordinacijom - Otok mozga

- Duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, izmenjeni pokreti oka, oštećenje očnog nerva sa posledicama oštećenja vida, oticanje očnog živca

- Oslabljen osećaj za dodir - Izmenjen osećaj ukusa

- Problemi sa sluhom, zujanje u ušima, vrtoglavica

- Zapaljenje određenih unutrašnjih organa – gušterače i dvanaestopalačnog creva, oticanje i zapaljenje jezika

- Povećana jetra, slabost (insuficijencija) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči

- Zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod površine kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)

- Zapaljenje bubrega, proteini u urinu, oštećenje bubrega

- Veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nestalnim električnim impulsima - Izmenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG)

- Povećan nivo holesterola u krvi, povećan nivo uree u krvi

- Alergijske reakcije na koži (nekad teške), uključujući životno ugrožavajuća stanja kože koja uzrokuju bolne plikove i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije posle izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja trombocita, ekcem

- Reakcija na mestu primene infuzije

- Alergijska reakcija ili preterani imunološki odgovor

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- Pojačana aktivnost štitaste žlezde

- Propadanje moždane funkcije kao ozbiljne komplikacije bolesti jetre

- Gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju - Povećana osetljivost na svetlost propraćena pojavom plikova

- Poremećaj u kome imuni sistem napada delove perifernog nervnog sistema - Problemi srčanog ritma ili provodljivosti (ponekad opasni po život)

- Alergijske reakcije opasne po život

- Poremećaj sistema za zgrušavanje krvi

- Alergijske reakcije na koži (nekad teške), uključujući brzo oticanje (edem) vezivnog sloja kože

(dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili bole sa srebrnastim ljuskama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, uključujući životno ugrožavajuća stanja kože koja uzrokuju odvajanje većeg dela epidermisa (površinskog sloja kože) od donjih slojeva kože

- Male, suve ljuspe na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili “rogovima”

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) - Pege i tačkasta pigmentacija kože

Ostala značajna neželjena dejstva nepoznate učestalosti koja se moraju odmah prijaviti lekaru:

- Maligno oboljenje kože

- Zapaljenje tkiva oko kostiju

- Crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koji mogu biti simptomi autoimune bolesti koja se zove kožni eritemski lupus

Kako je poznato da lek Vfend utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bol u stomaku ili Vam je izmenjen izgled stolice.

Postoje izveštaji o pojavi malignog oboljenja kože kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lekom Vfend.

Opekotine od sunca i teške reakcije na koži nakon izlaganja svetlosti ili suncu češće se javljaju kod dece. Ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta jave promene na koži, lekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se nakon konsultacija može doneti odluka da je za Vas i Vaše dete važno da dolazite na redovne preglede. Povišene vrednosti enzima jetre se takođe češće javljaju kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vfend posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Vfend

- Aktivna supstanca je vorikonazol.

Vfend, 50 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 50 mg vorikonazola. Vfend, 200 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 200 mg vorikonazola.

- Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; kroskarmeloza-natrijum; povidon; magnezijum-stearat.

Film obloga: Opadry® White (OY-LS-28914): hipromeloza, titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat; glicerol triacetat.

Kako izgleda lek Vfend i sadržaj pakovanja

Vfend, film tablete, 50 mg: film tableta bele do skoro bele boje, okrugla bikonveksna, sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „VOR50” na drugoj strani.

Vfend, film tablete, 200 mg: film tableta bele do skoro bele boje, u obliku kapsule, sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „VOR200” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al ili PVC/Al/PVC/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 10 film tableta jačine 50 mg ili 200 mg) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O., Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd Proizvođač:

R-PHARM GERMANY GMBH, Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Nemačka

PFIZER ITALIA S.R.L., Localita Marino del Tronto, Ascoli Piceno (AP), Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Vfend, film tablete, 10 x (50 mg): 515-01-00560-18-002 od 28.02.2019.

Vfend, film tablete, 10 x (200 mg): 515-01-00561-18-002 od 28.02.2019.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Vfend je antigljivični lek širokog spektra dejstva iz grupe triazola, indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

Terapiju invazivne aspergiloze.

Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei). Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Vfend treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje i način primene

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U Republici Srbiji lek Vfend je dostupan kao prašak za rastvor za infuziju 200 mg i film tablete 50 mg i 200 mg.

Terapija Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Vfend, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%, videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, ako je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Deca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučuje se sledeći režim doziranja:

Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Preporuke za oralne doze kod dece su zasnovane na studijama gde je vorikonazol primenjivan kao prašak za oralnu suspenziju. Bioekvivalentnost između praška za oralnu suspenziju i tableta nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji. Imajući u vidu da je očekivano vreme prolaska kroz gastrointenstinalni trakt kod pedijatrijskih pacijenata smanjeno, resorpcija tableta može biti različita kod dece u poređenju sa odraslim pacijentima. Zato se preporučuje da se kod dece od 2 do < 12 godina koristi oralna suspenzija.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (deca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza se može povećavati postepeno za po

1 mg/kg (ili za po 50 mg do maksimalne preporučene oralne doze). Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg (ili za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg).

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Sme se nastaviti najviše 180 dana nakon

transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa. Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Sledeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu Prilagođavanje doze

Kod primene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Fenitoin se može primenjivati istovremeno sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata telesne mase ispod 40 kg), videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Ukoliko je moguće, treba izbegavati kombinaciju vorikonazola i rifabutina. Međutim, ukoliko je ova kombinacija lekova neizostavno potrebna, doza održavanja vorikonazola sme se povećati sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata telesne mase ispod 40 kg), videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se

terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu leka efavirenz (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku oralno primenjenog vorikonazola. Zbog toga, nije potrebno vršiti podešavanje oralne doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene leka Vfend kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjima funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Vfend nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u odeljcima Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Vfend, film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes aritmija (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom je kontraindikovana zato što ovi lekovi često značajno smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola i efavirenza u dozi od 400 mg jednom dnevno ili više je kontraindikovana zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika. Vorikonazol takođe značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće, dva puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol često značajno povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Vfend propiše pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Retko se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se mora primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

 Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval

 Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija  Sinusna bradikardija

 Postojeća simptomatska aritmija

 Istovremena primena lekova koji produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak Doziranje i način primene). U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu vorikonazola koja je bila do četiri puta veća od uobičajene dnevne doze, praćen je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao QTc interval duži od klinički relevantne granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Hepatotoksičnost

U kliničkim studijama, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis, holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno i prestajalo je po prekidu terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Praćenje funkcije jetre

Pacijente koji primaju lek Vfend treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko zbrinjavanje treba da uključi laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku terapije lekom Vfend i najmanje jednom sedmično tokom prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude što kraće, ali ako se na osnovu procene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (videti odeljak Doziranje i način primene), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko ne postoje promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.

Ako rezultati funkcionalnih testova jetre postanu značajno povećani, terapiju lekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procena odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta ne opravdava nastavak upotrebe.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

 Fototoksičnost

Dodatno je primećena veza između terapije lekom Vfend i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lekom Vfend, uključujući i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao što su zaštitna odeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).

 Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primene leka Vfend, kao i primenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu. Ukoliko se primena leka Vfend ipak nastavi, dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano otkrivanje i lečenje

premalignih lezija. Terapiju lekom Vfend treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti odeljak „Dugotrajna terapija“ u nastavku).

 Eksfolijativne reakcije na koži

U toku terapije vorikonazolom javljale su se reakcije kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom.

U slučaju pojave osipa pacijenta treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.

Dugotrajna terapija

Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika, i iz tog razloga lekari treba da razmotre da li treba ograničiti izloženost leku Vfend (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) zabeležen je pri dugotrajnoj terapiji lekom Vfend.

Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je zabeležen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima, a radiološki nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog pristupa treba razmotriti prekid primene leka Vfend.

Neželjena dejstva na čulo vida

Postoje izveštaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su dobijali lek Vfend. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Praćenje funkcije bubrega

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vfend. U ovim kliničkim situacijama se može razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine i starijih. Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak Neželjena dejstva). Funkciju jetre treba pratiti kod dece i odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

 Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je kod pedijatrijske populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija kože, obavezne su stroge mere fotozaštite u ovoj populaciji pacijenata. Kod dece sa oštećenjima kao što su lentigo ili pege koji su uzrokovani fotostarenjem, preporučuje se izbegavanje sunčevih zraka kao i kontrolni dermatološki pregledi čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške reakcije na koži uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih ćelija kože, teške ili produžene poremećaje vida i periostitis), treba razmotriti prekid lečenja vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje ako se ovaj lek primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu rifabutina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Može biti potrebna redukcija doze metadona (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Opioidi kratkog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lek primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena fentanila i vorikonazola dovodi do povećanja prosečne PIK0→∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opioidi dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opioida dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje vrednosti Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol uzima posle flukonazola (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Lek Vfend sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori ili induktori ovih izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na zdravim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine primene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol potencira dejstvo lekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak Kontraindikacije).

Tabela sa prikazom interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90% intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0→∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikovana istovremena primena, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni leka Vfend kod trudnica.

Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.

Lek Vfend se ne sme uzimati za vreme trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Vfend.

Dojenje

Prisustvo vorikonazola u majčinom mleku nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti za vreme terapije lekom Vfend.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Vfend ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju rizične situacije, kao što su vožnja ili rukovanje mašinama kada imaju ove simptome.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u studijama profilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešća neželjena dejstva su bila oštećenje vida, povišena telesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva analizirana prema godinama, rasi i polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kako je većina studija bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedena neželjena dejstva i njihova učestalost, kod 1873 odrasla ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270), koja su navedena prema klasi sistema organa.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstava je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva kod ispitanika koji su lečeni vorikonazolom:

* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet 1 Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju

2 Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru 3 Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju

4 Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju 5 Uključujući akatiziju i parkinsonizam

6 Videti deo “Oštećenje vida” u odeljku Neželjena dejstva

7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

8 Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka 9 Uključujući dispneju i dispneju pri naporu

10 Uključujući oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost 11 Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje vida

U kliničkim studijama, oštećenja vida (uključujući zamućenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezana sa primenom vorikonazola su bila vrlo česta. Oštećenje vida je prolazno i potpuno reverzibilno, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta. Nisu zabeležena klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Udružena su sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je primarno mesto gde se oni javljaju retina. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim reakcijama na čulo vida (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kožne reakcije

Kožne neželjene reakcije su bile vrlo česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više lekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umerene jačine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko) i erythema multiforme (retko), za vreme primene leka Vfend.

Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i fotosenzitivne reakcije kao što su pege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Postoje izveštaji o pojavi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lekom Vfend, ali mehanizam nastanka nije utvrđen (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze ili posle

korekcije doze, uključujući prekid terapije.

Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Profilaksa

U otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji koja je poredila vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno dokazane ili suspektne invazivne gljivične infekcije, zabeležen je trajni prekid terapije vorikozanolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem doveli su do trajnog prekida lečenja vorikonazolom kod 50 ispitanika (21,4%), odnosno do trajnog prekida lečenja itrakonazolom kod 18 pacijenata (7,1%).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbednost vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primene leka iz milosrđa. Uopšteno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primećen je trend povećanja vrednosti enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim studijama (14,2% povišena vrednost transaminaza kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrđa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje bilirubina u krvi (1), povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva su se desila kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Kod ove dece je opisan jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.

Ne postoji antidot za vorikonazol.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola iz organizma.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; kroskarmeloza-natrijum; povidon;

magnezijum-stearat.

Film obloga: .

Opadry® White (OY-LS-28914):

hipromeloza;

titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat; glicerol triacetat.

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al ili PVC/Al/PVC/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 10 film tableta jačine 50 mg ili 200 mg) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.