Vortimal 200mg prašak za rastvor za infuziju

Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra dejstva i indikovan je za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

• Terapiju invazivne asperigiloze.

• Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

• Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).

• Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Vortimal treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre započinjanja i tokom primene terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.4).

1 od 38

Preporučuje se da se lek Vortimal primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Vortimal je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, kada je klinički indikovano.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

Intravenska primena

Udarna doza (u prva 24 6 mg/kg svakih 12 sati sata)

Oralna primena

Pacijenti telesne mase ≥ 40 kg*

400 mg svakih 12 sati

Pacijenti telesne mase < 40 kg*

200 mg svakih 12 sati

Doza održavanja (posle 4 mg/kg dva puta dnevno 200 mg dva puta 100 mg dva puta prva 24 sata) dnevno dnevno

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog odgovora i odgovora pacijenta na terapiju mikoza. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne može da podnese intravensku terapiju leka u dozi od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg, oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledajte tekst u nastavku.

Deca (uzrasta od 2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol treba dozirati kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod ovih mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučeni režim doziranja je sledeći:

Intravenska primena Oralna primena

Udarna doza (u prva 24 sata)

Doza održavanja (posle prva 24 sata)

9 mg/kg svakih 12 sati

8 mg/kg dva puta dnevno

Ne preporučuje se

9 mg/kg dva puta dnevno (maksimalna doza je 350 mg dva puta dnevno)

2 od 38

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze (deca [uzrasta od 2 do < 12 godina] i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom [uzrasta od 12 do 14 godina i < 50kg])

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/ kg.

Nije ispitivana primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da traje što je kraće moguće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcije organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Pogledajte tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Sledeće informacijese odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Pri primeni u profilaksi, prilagođavanje doze se ne preporučuje u slučaju izostanka efikasnosti ili pojave neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin se mogu istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno, videti odeljke 4.4 i 4.5.

3 od 38

Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Kod tih pacijenata vorikonazol treba primenjivati oralnim putem, osim ukoliko se nakon procene rizika/koristi ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Tokom četvorosatne hemodijalize se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, podleže hemodijalizi sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin> 5 puta od gornje granice normalne vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa povećanjem vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja funkcije jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjima funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Vortimal nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni.

Način primene

Lek Vortimal se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak 6.6) pre primene intravenske infuzije. Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4 od 38

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i kantarionom je kontraindikovana zato što ovi lekovi verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg ili većim jednom dnevno je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva puta na dan) je kontraindikovana, zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol verovatno značajno povećava koncentracije sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa naloksegolom, supstratom CYP3A4, zbog povećane koncentracije naloksegola u plazmi može izazvati simptome odvikavanja od opioida (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa tolvaptanom, zbog jakih inhibitora CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećati koncentraciju tolvaptana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa lurazidonom, jer značajno povećanje izloženosti lurazidonu može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa venetoklaksom na početku lečenja i tokom faze titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, jer je verovatno da će vorikonazol dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Vortimal propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Trajanje terapije

Lečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.

• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.

5 od 38

• Sinusna bradikardija.

• Postojeće simptomatske aritmije.

• Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se uticaj na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Tokom primene intravenskog oblika vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa primenom infuzije, pretežno napadi crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući bolnički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija javljali uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Poremećaj funkcije jetre je obično bio reverzibilan nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Vortimal moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na samom početku lečenja lekom Vortimal i najmanje jednom nedeljno tokom prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da traje što je kraće moguće, međutim, ako se na osnovu procene odnosa korist/rizik terapija nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povećani, treba prekinuti terapiju lekom Vortimal, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravdava nastavakterapije.

Laboratorijsko praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Fototoksičnost

Dodatno, primećena je veza između terapije lekom Vortimal i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, pojava lentiga, aktiničnih keratoza i pseudoporfirije. Postoji potencijalno povećan rizik od kožnih reakcija/toksičnost uz istovremenu primenu fotosenzibilišućih agenasa (npr. metotreksat, itd.). Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju izlaganje direktnim sunčevim zracima u toku terapije lekom Vortimal, kao i upotreba mera prevencije kao što su zaštitna odeća i zaštitine kreme sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) je prijavljen kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima, prekinuti terapiju lekom Vortimal i razmotriti primenu alternativnog antimikotika i uputiti pacijenta dermatologu. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kad god se nastavlja primena leka Vortimal, da bi se

6 od 38

omogućila rana detekcija i terapija premalignih lezija. Primenu leka Vortimal treba prekinuti ako se uoče premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti odeljak „Dugotrajna terapija“ u nastavku).

Teške neželjenereakcije na koži

Kod primene vorikonazola prijavljenje su teške kožne reakcije (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Jonson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptom, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće i sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vortimal treba prekinuti.

Neželjenereakcijepovezanesa nadbubrežnim žlezdama

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Prijavljena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole sa ili bez istovremenie primene kortikosteroida. Kod pacijenata koji su primali azole bez kortikosteroida, insuficijencija nadbubrežne žlezde je bila povezana sa direktnom inhibicijom steroidogeneze dejstvom azola. Kod pacijenata na terapiji kortikosteroidima, vorikonazol kao CYP3A4 inhibitor dovešće do smanjenja njihovog metabolizma, povećane koncentracije kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlezde (videti odeljak 4.5). Prijavljeni su slučajevi i Cushing-ovog sindroma sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji primaju vorikonazol istovremeno sa kortikosteroidima.

Pacijente koji primaju dugotrajnu terapiju vorikonazolom i kortikosteroidima treba pažljivo pratiti (uključujući inhalacione kortikosteroide, npr. budezonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde tokom i prilikom prekidanja lečenja vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju znake i simptome Cushing-ovog sindroma ili insuficijencijenadbubrežne žlezde.

Dugotrajna terapija

Dugotrajna izloženost (terapija ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vortimal ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) prijavljen je u vezi sa dugotrajnom terapijom vorikonazolom(videti odeljak 4.8).

Neinfektivni periostitis sa povećanim koncentracijama fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi koji ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Vortimal(videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i papiloedem(videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

7 od 38

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vortimal. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Bioraspoloživost nakon oralne primene vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Ozbiljne kožne neželjene reakcije (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mere fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (CYP3A4 supstrat)

Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola povećati koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja QTc intervala (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola sa inhibitorima tirozin kinaze koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od neželjenih reakcija. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

8 od 38

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno povećava koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opijati kratkog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži natrijum i hidroksipropilbetadeks: Natrijum

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici, što odgovara 4,44% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara 26,6 % maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.

Ciklodekstrini (hidroksipropilbetadeks)

Jedna bočica ovog leka sadrži 2400 mg ciklodekstrina (što odgovara 120 mg/mL kada se rekonstituiše u

20 mL, videti odeljke 2 ili 6.1). Ciklodekstrinisu pomoćne supstance koje mogu uticati na svojstva (kao što je toksičnost) aktivne supstance i drugih lekova. Bezbednosni aspekti ciklodekstrina su uzeti u obzir tokom razvoja i procene bezbednosti leka i jasno su navedeni u Sažetku karakteristika leka. Pošto se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega može doći do akumulacije ciklodekstrina (videte odeljke 42. i 5.2).

9 od 38

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem navedenih izoenzima citohroma P450, što se naročito odnosi na spustance koje se metabolišu putem CYP3A4 jer je vorikonazol snažan inhibitor CYP3A4 iako povećanje PIK-a zavisi od supstrata (videti tabelu u nastavku).

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija lekova su sprovedene kod zdravih odraslih ispitanika muškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima su prikazane u tabeli u nastavku. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Lek [Mehanizam interakcije]

Interakcija Promene geometrijske sredine

(%)

Preporuke za istovremenu primenu

Astemizol, cisaprid, pimozid, hinidin, terfenadin i ivabradin[CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, povećane koncentracije ovih lekova u plazmi mogu da prouzrokuju produženje QTc

intervala i retku pojavu torsades de pointes.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

Iako nije ispitivano, dugog dejstva (uključujući, ali ne karbamazepin i barbiturati ograničavajući se na

fenobarbital, mefobarbital) koncentracije vorikonazola u plazmi.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

10 od 38

Efavirenz (nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)

[CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Efavirenz 400 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa 200 mg vorikonazola dva puta dnevno*

Efavirenz 300 mg jednom dnevno, istovremeno primenjen sa 400 mg vorikonazola dva puta dnevno*

Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz PIKτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol PIKτ ↓ 77%

U poređenju sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno, Efavirenz Cmax ↔

Efavirenz PIKτ ↑ 17%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 23% Vorikonazol PIKτ ↓ 7%

Primena standardne doze vorikonazola sa dozom efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Vorikonazol se može primenjivati istovremeno sa efavirenzom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg dva puta dnevno i doza efavirenza smanji na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, efavirenz treba vratiti na početnu dozu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ergot alkaloidi (uključujući, ali Iako nije ispitivano, verovatno je

ne ograničavajući se na ergotamin i dihidroergotamin) [CYP3A4 supstrati]

da će vorikonazol povećati koncentracije ergot alkaloida u plazmi što prouzrokuje ergotizam.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

Iako nije ispitivano, verovatno je

Lurasidon [supstrat CYP3A4]

da će vorikonazol povećati koncentracije lurasidona u plazmi.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

Iako nije ispitivano, verovatno je

Naloksegol [supstrat CYP3A4]

da će vorikonazol povećati koncentracije nalosegola u plazmi.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

11 od 38

Rifabutin [snažni CYP450 induktor]

300 mg jednom dnevno

300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 350 mg dva puta dnevno)*

300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)*

Rifampicin (600 mg jednom dnevno)

[snažni CYP450 induktor]

Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažni CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Velike doze (400 mg dva puta dnevno)

Male doze (100 mg dva puta dnevno)*

Kantarion

[CYP450 induktor; P-gp induktor]

300 mg tri puta dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg u pojedinačoj dozi)

Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol PIKτ ↓ 78%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol PIKτ ↓ 32%

Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin PIKτ ↑ 331%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol PIKτ ↑ 87%

Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol PIKτ ↓ 96%

Ritonavir Cmax i PIKτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol PIKτ ↓ 82%

Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir PIKτ ↓ 13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol PIKτ ↓ 39%

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Vorikonazol PIK0-∞ ↓ 59%

Istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.

Doza održavanja vorikonazola se može povećati na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno ili sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (odnosno 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2).

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike, kao i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

Istovremena primena vorikonazola sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće, dva puta dnevno) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/ rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola.

Kontraindikovano (videti odeljak 4.3)

12 od 38

Tolvaptan [supstrat CYP3A]

Venetoklaks

Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije tolvaptana u plazmi.

Istovremena primena vorikonazola je kontraindikovanapri uvođenju lečenja i tokom faze titracije doze

Iako nije ispitivano, verovatno je venetoklaksa (videti odeljak 4.3). da će vorikonazol povećati Potrebno je smanjiti dozu

[supstrat CYP3A]

Flukonazol (200 mg jednom dnevno)

[CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor]

Fenitoin

[CYP2C9 supstrat i snažni CYP450 induktor]

300 mg jednom dnevno

300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)*

koncentracije venetoklaksa u plazmi.

Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol PIKτ ↑ 79% Flukonazol Cmax nije utvrđeno Flukonazol PIKτ nije utvrđeno

Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol PIKτ ↓ 69%

Fenitoin Cmax↑ 67% Fenitoin PIKτ ↑ 81%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol PIKτ ↑ 39%

venetoklaksa u skladu sa informacijama o leku venetoklaksa tokom stabilnog dnevnog doziranja; preporučuje se pažljivo praćenje zbog moguće pojave znakova toksičnosti.

Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola.

Istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija fenitoina u plazmi.

Fenitoin može da se primeni istovremeno sa vorikonazolom, ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno ili sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2).

13 od 38

Letermovir

[induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol PIK0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 %

Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena vorikonazola i letermovira, potrebno je praćenje radi smanjenja efikasnosti vorikonazola.

Flukloksacilin [induktor CYP450]

Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu vorikonazola i

Zabeležene su značajno smanjene flukloksacilina, potrebno je koncentracije vorikonazola u gubitka efikasnosti

vorikonazola (npr. terapijsko praćenje koncentracije leka); možda če biti potrebno da se doza vorikonazola poveća.

Iako nije ispitivano, vorikonazol Ukoliko se ne može izbeći

Glasdegib [supstrat CYP3A4]

će verovatno povećati istovremena primena, koncentracije glasdegiba u plazmi preporučuje se učestalo i povećati rizik od produženja praćenje EKG-a (videti

QTC intervala. odeljak 4.4).

14 od 38

Inhibitori tirozin kinaze

(uključujući, ali ne ograničavajući Iako nije ispitivano, vorikonazol

kabozantinib, ceritinib, koncentracije inhibitora tirozin dasatinib, nilotinib, sunitinib, kinaze koji se metabolišu putem ibrutinib, ribociklib)

[supstrat CYP3A4]

Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi

Varfarin (30 mg pojedinačna doza, istovremenoprimenjen sa 300 mg vorikonazola dva puta

Maksimalno povećanje vrednosti Preporučuje se pažljivo protrombinskog vremena je bilo praćenje vrednosti približno dvostruko. protrombinskog vremena ili

nekog drugog odgovarajućeg antikoagulacionog testa, i

dnevno)

[CYP2C9 supstrat]

Ostali kumarinski lekovi koji se uzimaju oralno (npr., fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9 i CYP3A4 supstrati]

Ivakaftor

[CYP2C9 i CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije kumarina u plazmi što može dovesti do povećanja vrednosti protrombinskog vremena.

Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije ivacaftora u plazmi uz rizik od povećanja neželjenih reakcija.

prema tome prilagođavanje doze antikoagulansa.

Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora.

15 od 38

Benzodiazepini [CYP3A4 supstrati]

Midazolam (jedna doza od0,5 mg/kg intravenski)

U objavljenoj nezavisnoj studiji, Midazolam PIK0-∞ ↑3,7 puta

U objavljenoj nezavisnoj studiji, Midazolam Cmax ↑3,8 puta Midazolam PIK0-∞ ↑10,3 puta

Treba razmotriti smanjenje doze

Midazolam (jedna doza od 7,5 mg Iako ova interakcija nije klinički benzodiazepina.

oralno)

Drugi benzodiazepini

ispitivana, verovatno je da će vorikonazol da poveća koncentracije benzodiazepina u

(uključujući, ali ne ograničavajući plazmi koji se metabolišu putem

se na triazolam, alprazolam)

Imunosupresivi [CYP3A4 supstrati]

Sirolimus (2 mg pojedinačna doza)

CYP3A4 i da dovede do produženog sedativnog dejstva.

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Sirolimus Cmax ↑ 6,6 puta Sirolimus PIK0-∞↑ 11 puta

Iako nije ispitano, primena vorikonazola će verovatno

Istovremena primena vorikonazola i sirolimusa je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena vorikonazola i everolimuse jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije everolimusa (videti odeljak 4.4).

Everolimus značajno povećati koncentracije [takođe supstrat P-glikoproteina] everolimusa u plazmi.

Kada se započinje terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin

Ciklosporin (kod primalaca presađenog bubrega stabilnog stanja koji primaju hroničnu terapiju ciklosporinom)

Takrolimus

(0,1 mg/kg pojedinačna doza)

Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin PIKτ ↑ 70%

Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus PIKt ↑ 221%

preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi, a koncentracija ciklosporina pažljivo prati. Povećane koncentracije ciklosporina povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primene vorikonazola, koncentracije ciklosporina se moraju pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.

Kada se započinje sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji već primaju takrolimus, preporučuje se da se doza takrolimusa smanji na trećinu od osnovne doze i da se koncentracija takrolimusa pažljivo prati.

Povećane koncentracije takrolimusa su povezane sanefrotoksičnošću. Nakon

16 od 38

prekida primene vorikonazola, koncentracije takrolimusa se moraju pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.

Opijati dugog dejstva [CYP3A4 supstrati]

Oksikodon (10 mg pojedinačna doza)

Metadon (32-100 mg jednom dnevno)

[CYP3A4 supstrat]

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

[CYP2C9 supstrati]

Ibuprofen(400 mg pojedinačna doza)

Diklofenak (50 mg pojedinačna doza)

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Oksikodon Cmax ↑ 1,7 puta Oksikodon PIK0-∞ ↑ 3,6 puta

R-metadon (aktivan) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktivan) PIKτ ↑ 47%

S- metadon Cmax ↑ 65%

S- metadon PIKτ ↑ 103%

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%

S-Ibuprofen PIK0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak PIK0-∞ ↑ 78%

Omeprazol Cmax ↑ 116%

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima.

Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa metadonom, uključujući produženje QTc intervala. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona.

Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Možda će biti potrebno smanjenje doze NSAIL.

Omeprazol (40 mg jednom dnevno)*

[CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 i CYP3A4 supstrat]

Vorikonazol Cma↑↑ 15% Ne preporučuje se prilagođavanje Vorikonazol PIKτ ↑ 41%

Vorikonazol može da inhibira i Kada se započinje terapija metabolizam drugih inhibitora

protonske pumpe koji su supstrati od 40 mg ili većoj, preporučuje se povećanja koncentracije ovih da se prepolovi doza omeprazola. lekova u plazmi.

17 od 38

Oralni kontraceptivi* [CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor]

Noretisteron/ etinilestradiol

(1 mg/0,035 mg jednom dnevno)

Opijati kratkog dejstva [CYP3A4 supstrati]

Alfentanil (20 mikrograma/kg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa naloksonom)

Fentanil (5 mikrograma/kg pojedinačna doza)

Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol PIKτ ↑ 61%

Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron PIKτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol PIKτ ↑ 46%

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Alfentanil PIK0-∞ ↑ 6 puta

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Fentanil PIK0-∞ ↑ 1,34 puta

Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane sa primenomvorikonazola.

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil).

Preporučuje se produženoi često praćenje u cilju otkrivanja respiratorne depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih sa opijatima.

Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol

Statini (npr. lovastatin) [CYP3A4 povećati koncentracije statina supstrati] u plazmi koji se metabolišu

preko CYP3A4 i može dovesti

do rabdomiolize.

Treba razmotriti smanjenje doze statina.

Derivati sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 supstrati]

Iako nije ispitivano, verovatno je Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi.

sulfoniluree u plazmi i izazvati Treba razmotriti smanjenje doze hipoglikemiju.

Iako nije ispitivano, verovatno je

Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin)

[CYP3A4 supstrati]

da će vorikonazol povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

Nije ispitivano klinički. In vitro

Treba razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida.

Drugi inhibitori HIV proteaze (npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*

[CYP3A4 supstrati i inhibitori]

studije ukazuju da vorikonazol Možda će biti potrebno pažljivo može da inhibira metabolizam praćenje u

inhibitora HIV proteaze, kao i da pogledu pojave toksičnosti i/ili metabolizam vorikonazola može gubitka efikasnosti leka i takođe da bude inhibiran eventualno prilagoditi dozu. inhibitorima HIV proteaze.

18 od 38

Nije ispitivano klinički. In vitro studije pokazuju da NNRTI mogu

Ostali nenukleozidni inhibitori da inhibiraju metabolizam

reverzne transkriptaze (engl. Non- vorikonazola, kao što i Možda će biti potrebno pažljivo Nucleoside Reverse vorikonazol može da inhibira praćenje u

Transcriptase Inhibitors, NNRTI) metabolizam NNRTI. pogledu pojave toksičnosti i/ili

(npr. delavirdin, nevirapin)* Nalazi o dejstvu efavirenza na gubitka efikasnosti leka i [CYP3A4 supstrati, inhibitori ili vorikonazol ukazuju na to da eventualno prilagoditi dozu.

CYP450 induktori] metabolizam vorikonazola može da bude indukovan primenom NNRTI.

Tretinoin

[supstrat CYP3A4]

Iako nije ispitivano, vorikonazol Preporučuje se prilagođavanje tretinoina i povećati rizik od doze tretinoina tokom lečenja neželjenih reakcija (pseudotumor

cerebri, hiperkalcemija).

Cimetidin (400 mg dva puta dnevno)

[nespecifični CYP450 inhibitor i povećava pH u želucu]

Digoksin (0,25 mg jednom dnevno)

[P-gp supstrat]

Indinavir (800 mg tri puta dnevno)

[CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol PIKτ ↑ 23%

Digoksin Cmax ↔ Digoksin PIKτ ↔

Indinavir Cmax ↔ Indinavir PIKτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol PIKτ ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Makrolidni antibiotici

Eritromicin (1 g dva puta dnevno)

[CYP3A4 inhibitor]

Azitromicin (500 mg jednom dnevno)

Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔

Dejstvo vorikonazola na Nije potrebno prilagođavanje eritromicin, kao i azitromicin nije

poznato.

Mikofenolna kiselina (1 g pojedinačna doza) [supstrat UDP-glukuronil transferaze]

Kortikosteroidi

Prednizolon (60 mg pojedinačna doza)

[CYP3A4 supstrat]

Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina PIKt ↔

Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon PIK0-∞ ↑ 34%

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Treba pažljivo pratiti pacijente

19 od 38

Ranitidin (150 mg dva puta

dnevno) Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔ [povećava pH u želucu]

koji se dugotrajno leče vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteriode za inhalacijsku primenu npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde, pratiti ih itokom i nakon prekida lečenja vorikonazolom (videti odeljak 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Lek Vortimal se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efektivnu kontracepciju za vreme terapije.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Plodnost

U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Vortimal ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih pacijenata u ispitivanjima profilakse. Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

20 od 38

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile oštećenje vida, povišena telesna temperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, repiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obziom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svih uzroka, kvalifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz integrisanih terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270).

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa sistema Veoma često Često Povremeno Retko Nepoznata

organa

Infekcije i infestacije

(≥ 1/10) (≥ 1/100 do < 1/10)

sinuzitis

(≥ 1000 do < 1/100)

pseudomembranoz ni kolitis

(≥ 1/10000 do < 1/1000)

učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

karcinom skvamoznih ćelija (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest)*,**

Poremećaji krvi agranulocitoza1, insuficijencija diseminovana

i limfnog sistema

pancitopenija, koštane srži, trombocitopenija2, limfadenopatija,

intravaskularna koagulacija

Poremećaji imunskog sistema

leukopenija, anemija

eozinofilija

hipersenzitivnost

anafilaktoidna reakcija

Endokrini poremećaji

insuficijencija hipertireoidizam nadbubrežne

žlezde, hipotireoidizam

21 od 38

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

periferni edem

hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija

depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, stanje konfuzije

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

glavobolja

oštećenje vida6

konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3, parestezija, somnolencija, vrtoglavica

krvarenje u retini

edem mozga, encefalopatija4, ekstrapiramidalni poremećaj5, periferna neuropatija, ataksija, hipoestezija, disgeuzija

poremećaji optičkog nerva7, edem papile8, okulogirna kriza, diplopija, skleritis, blefaritis

hepatična encefalopatija, Guillain-Barre sindrom, nistagmus

atrofija optičkog nerva, zamućenje kornee

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

hipoakuzija, vertigo, tinitus

supraventrikularna ventrikularna torsades de aritmija, fibrilacija, pointes,

tahikardija, ventrikularne kompletni

bradikardija ekstrasistole, atrioventrikular ni blok, blok grane Hisovog

interval na EKG-u, snopa, nodalni supraventrikularna

tahikardija

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

respiratorni distres9

hipotenzija, flebitis

akutni respiratorni distres sindrom, edem pluća

tromboflebitis, limfangitis

22 od 38

Gastrointestinalni dijareja, heilitis, dispepsija, peritonitis, poremećaji povraćanje, bol konstipacija, pankreatitis, otečen

u abdomenu, gingivitis mučnina

jezik, duodenitis, gastroenteritis, glositis

Hepatobilijarni poremećaji

izmenjene vrednosti testova funkcije jetre

žutica, holestatska žutica, hepatitis10

insuficijencija jetre, hepatomegalija, holecistitis, holelitijaza

Poremećaji kože i osip eksfolijativni StevensJohnson-ov toksična kožni lupus

potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog

dermatitis, alopecija, makulopapularni osip, pruritus, eritem, fototoksičnost**

bol u leđima

sindrom, epidermalna erythematosus fototoksičnost, nekroliza8, *, pege*, purpura, urtikarija, reakcija na lek sa lentigo*

dermatitis, eozinofilijom i papularni osip,

makularni osip, (DRESS)8, angioedem, aktinična keratoza*, pseudoporfirija, erythema multiforme, psorijaza, reakcija na koži

artritis, periostitis*,

**

sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i

akutna bubrežna

renalna tubularna nekroza,

urinarnog sistema

Opšti poremećaji pireksija i

reakcije na mestu primene

insuficijencija, hematurija

bol u grudima, edem lica11, astenija, jeza

proteinurija, nefritis

reakcija na mestu primene infuzije, stanje slično gripu

Ispitivanja povećane vrednosti povećane vrednosti kreatinina u krvi uree u krvi,

povećane vrednosti holesterola u krvi

*Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet.

23 od 38

**Kategorija učestalosti se temelji na ospervacionoj studijij u kojoj su se koristili podaci iz stvarne primene, dobijeni iz sekundarnih izvoda podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru. 3 Uključuje potiljačnu ukočenost i tetaniju.

4 Uključuje hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Videti “Oštećenje vida” u odeljku 4.8.

7 Produženi optički neuritis je prijavljen post-marketinški. Videti odeljak 4.4. 8 Videti odeljak 4.4.

9 Uključuje dispneu i dispneu pri naporu.

10 Uključuje oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenja vida

Oštećenja vida povezani sa primenom vorikonazola su veoma često zabeležena u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju). Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta i nisu uočena klinička značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Oštećenja vida mogu biti udružena su sa većim koncentracijama u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4).

Kožne reakcije

Kožne reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili su uglavnom bili blage do umerene težine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije (SCARs), uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (retko) i erythema multiforme (retko) za vreme terapije vorikonazolom(videti odeljak 4.4).

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vortimal obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože (uključujući SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).

24 od 38

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali vorikonazol u kombinovanu terapijsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre bile povezane sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez prilagođavanja doze ili posle prilagođavanja doze, uključujući prekid terapije.

Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Kod zdravih ispitanika je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneu, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su upoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez prethodne dokazane ili verovatne invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem su rezultirali trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola je ispitivana kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta od 12 do <18 godina (119) koji su primali vorikonazol u profilaktičke svrhe (183) i terapijske svrhe (105) u kliničkim ispitivanjima. Bezbednost primene vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru compassionate use programa. Uopšteno, bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijske populacije je bio sličan kao kod odraslih. Međutim, trend veće učestalosti prijavljivanja neželjenih događaja povećanja vrednosti enzima jetre u krvi, tokom kliničkih ispitivanja, primećen je kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (14,2% porast vrednosti transaminaza kod pedijatrijske populacije u poređenju sa 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru compassionate use programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećane vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i papiloedem (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

25 od 38

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima su opisana 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod pedijatrijskih pacijenata, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola

ATC šifra: J02AC03

Mehanizam dejstva

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni mehanizam dejstva vorikonazola je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja ključni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica i može biti odgovorna za antigljivičnu aktivnost vorikonazola. Pokazano je da je vorikonazol selektivniji za citohrom P-450 enzime gljivica nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

U 10 terapijskih studija, medijana prosečnih koncentracija u plazmi pojedinačnih ispitanika u okviru studija je bila 2425 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 1193 do 4380 nanograma/mL), dok je medijana maksimalnih koncentracija u plazmi iznosila 3742 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije utvrđena i ova korelacija nije ispitivana u studijama profilakse.

Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkog ispitivanja otkrile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Nije istraženo prilagođavanje doze u studijama profilakse.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antigljivične aktivnosti in vitro, sa snažnim delovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Dodatno, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novootkrivenih vrsta gljivičnih patogena, uključujući i one poput Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antimikotike.

26 od 38

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, je dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; vrste iz roda Candida uključujući C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans i vrste iz roda Fusarium.

Druge lečene gljivične infekcije (često sa bilo parcijalnim bilo potpunim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrste iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrste iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrste iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za vrste iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost pokazana je i protiv sledećih patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga značajna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; međutim, kada ti rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično su manje od 1 mg/L.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno kod C. glabrata, vrednosti MIK-a vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veće od onih za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta iz roda Candida. Ukoliko je dostupno ispitivanje osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterijuma graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granične vrednosti

Vrste iz roda Candida i Granična vrednost MIK-a(mg/L) Aspergillus

Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2

Granične vrednosti nevezano za vrstu Candida3

Aspergillus fumigatus4

≤ S (osetljiv)

0,06 0,06

Nedovoljno dokaza (ND) ND 0,125 0,125 ND

ND

1

> R (rezistentan)

0,25 0,25 ND ND 0,25 0,25 ND

ND

1

27 od 38

Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus ND5 ND5 Aspergillus niger ND5 ND5 Aspergillus terreus ND5 ND5

Granične vrednosti nevezane za ND ND vrstu6

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakokinetika vorikonazola je okarakterisana kod zdravih ispitanika, posebnim populacijama i kod pacijenata. Posmatrani farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i stabilnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima uočenim kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa povećanjem doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Procenjuje se da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg, dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ). Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. Oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracije u plazmi približne ravnotežnim se postižu u okviru prvih 24 sata od doziranja. Bez primene udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.

Bezbednost dugotrajne primene hidroksipropilbetadeksa kod ljudi je ograničena na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cmax) postignutim 1 - 2 sata nakon primene. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.

32 od 38

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju ravnoteže procenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalne tečnosti kod osam pacijenata, koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use programme) otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike interindividualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo studije su ukazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Studije sprovedene kod populacije zdravih ispitanika bele rase i Japanaca pokazale su da spori metabolizeri imaju u proseku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veću izloženost vorikonazolu u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antimikotičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze izlučuje se nepromenjeno urinom.

Nakon primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti se pojavljuje u urinu posle višestruke primene intravenske doze i 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene.

Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predikciju akumulacije, ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pol

U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena su bili 83%, odnosno 113% veći nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih razlika u vrednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo prilagođavanja doze u odnosu na pol. Posmatrani bezbednosni profil i koncentracije u plazmi su bili slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije neophodno prilagođavanje doze u zavisnosti od pola.

Starije osobe

U studiji višestrukih oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) su bile 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u vrednostimaCmax i PIKτ kod zdravih starijih osoba ženskog pola (≥ 65 godina) i zdravih mlađih osoba ženskog pola (18-45 godina).

33 od 38

U terapijskim studijama nije vršeno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između koncentracija u plazmi i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata je bio sličan, tako da nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod dece i adolescenata se zasnivaju na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovana pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovana adolescenta uzrasta od 12 do < 17 godina. U 3 pedijatrijske farmakokinetičke studije je procenjena primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji kod adolescenata procenjena je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih je usledila intravenska doza od 4 mg/kg, dva puta dnevno i upotreba tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenje farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata ukazuje da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila uporediva sa onom kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost vorikonazolu približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju zbog većeg odnosa mase jetre i telesne mase. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata je bila uporediva sa onom kod odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost vorikonazolu kod nekih mlađih adolescenata sa malom telesnom masom u poređenju sa odraslima. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod adolescenata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg treba da primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji gde su ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina 41 - 60 mL/min) do teškim (klirens kreatinina < 20 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primali pojedinačnu dozu od 200 mg oralno vorikonazola, nije bilo značajnih promena u farmakokinetici vorikonazola usled prisutnog oštećenja funkcije bubrega. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme je bilo slično kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega. Videti preporuke za doziranje i praćenje u odeljcima 4.2 i 4.4.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, farmakokinetički profil hidroksipropilbetadeksa, pomoćne supstance leka Vortimal, ima kratko poluvreme eliminacije od 1 do 2 sata i ne pokazuje akumulaciju nakon sukcesivnih dnevnih doza. Kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa blagom do teškom insuficijencijom bubrega, najveći deo (> 85%) doze od 8 g hidroksipropilbetadeksa se eliminiše putem urina. Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti poluvremena eliminacije su približno dva, četiri i šest puta povećane u odnosu na normalne vrednosti. Kod ovih pacijenata, sukcesivne infuzije mogu da dovedu do akumulacije hidroksipropilbetadeksa do postizanja stanja ravnoteže. Hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom, sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

34 od 38

Oštećenje funkcije jetre

Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, PIKτ je bio sličan kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su primali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Studije toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazale su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se pojavila pri nivoima izloženosti u plazmi koji su slični onima koji se postižu pri primeni terapijskih doza kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antimikotičnim lekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promene na nadbubrežnoj žlezdi. Konvencionalne studije bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala nisu otkrile poseban rizik za ljude.

U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se postiže kod ljudi pri terapijskim dozama. U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, pri nižoj izloženosti od one koja se dobija kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posledičnim mortalitetom kod majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Dejstva na porođaj su verovatno posredovana mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koja su već otkrivena za druge azolne antimikotične lekove. Primena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primeni terapijskih doza.

hidroksipropilbetadeks, natrijum-hlorid,

hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

Infuzija leka Vortimal ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim lekovima. Kada se infuzija leka Vortimal završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih lekova.

Lekovi iz krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Vortimal se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim lekom iz krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako se dve infuzije daju preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Vortimal, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Vortimal. Lek Vortimal se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

35 od 38

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi (15 °C –25 °C) i u frižideru (2 °C –8 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I (25 mL zapremine) sa čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Sadržaj jedne bočice (prašak) se rekonstituiše sa oko 20 mL vode za injekcije ili 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvora za infuziju da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Odbaciti bočicu leka Vortimal, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekonstituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku) da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 do 5 mg/mL.

Zapremine Vortimal, koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primenu leka

Telesna masa Zapremina koncentrovanog rastvora Vortimal (10 mg/mL) potrebna za dozu od: (kg) 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg

(broj bočica)

10 -

15 -

(broj bočica)

4,0 mL (1)

6,0 mL (1)

(broj bočica)

-

-

(broj bočica)

8,0 mL (1)

12,0 mL (1)

(broj bočica)

9,0 mL (1)

13,5 mL (1)

36 od 38

20 -25 -

30 9,0 mL (1) 35 10,5 mL (1) 40 12,0 mL (1) 45 13,5 mL (1) 50 15,0 mL (1) 55 16,5 mL (1) 60 18,0 mL (1) 65 19,5 mL (1) 70 21,0 mL (2) 75 22,5 mL (2) 80 24,0 mL (2) 85 25,5 mL (2) 90 27,0 mL (2) 95 28,5 mL (2)

100 30,0 mL (2)

8,0 mL (1) 10,0 mL (1) 12,0 mL (1) 14,0 mL (1) 16,0 mL (1) 18,0 mL (1) 20,0 mL (1) 22,0 mL (2) 24,0 mL (2) 26,0 mL (2) 28,0 mL (2) 30,0 mL (2) 32,0 mL (2) 34,0 mL (2) 36,0 mL (2) 38,0 mL (2)

40,0 mL (2)

-

-

18,0 mL (1) 21,0 mL (2) 24,0 mL (2) 27,0 mL (2) 30,0 mL (2) 33,0 mL (2) 36,0 mL (2) 39,0 mL (2) 42,0 mL (3) 45,0 mL (3) 48,0 mL (3) 51,0 mL (3) 54,0 mL (3) 57,0 mL (3)

60,0 mL (3)

16,0 mL (1) 20,0 mL (1) 24,0 mL (2) 28,0 mL (2) 32,0 mL (2) 36,0 mL (2) 40,0 mL (2) 44,0 mL (3) 48,0 mL (3) 52,0 mL (3)

-

-

-

-

-

-

-

18,0 mL (1) 22,5 mL (2) 27,0 mL (2) 31,5 mL (2) 36,0 mL (2) 40,5 mL (2) 45,0 mL (3) 49,5 mL (3) 54,0 mL (3) 58,5 mL (3)

-

-

-

-

-

-

-

Rekonstituisani rastvor (10 mg/mL) može da se razblaži sa sledećim rastvorima za infuziju:

0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvor za injekciju Compound Sodium Lactate, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju 5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju 5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju

5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku 6.2 je nepoznata.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vortimal sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Lek Vortimal je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekcije ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:

• invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju Aspergillus vrste),

• kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Candida) kod pacijenata bez neutropenije (pacijenata koji nemaju neuobičajeno mali broj belih krvnih zrnaca),

• ozbiljnim invazivnim infekcijama koje prouzrokuju Candida vrste kada je gljivica rezistentna (otporna) na flukonazol (drugi antigljivični lek),

• ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju Scedosporium ili Fusarium vrste (dve različite vrste gljivica).

Lek Vortimal je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca transplantata koštane srži.

Ovaj lek se primenjuje isključivo pod nadzorom lekara.

Lek Vortimal ne smete primati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu vorikonazol ili na hidroksipropilbetadeks ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste uzimali druge lekove, čak i one koji se izdaju bez lekarskog recepta ili biljne lekove.

Sledeće lekove ne smete da uzimate tokom terapije lekom Vortimal:

• Terfenadin (koristi se za lečenjealergije)

• Astemizol (koristi se za lečenjealergije)

• Cisaprid (koristi se za lečenjestomačnihtegoba)

• Pimozid (koristi se za terapiju psihičkih oboljenja)

• Hinidin (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma)

• Rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze)

• Efavirenz (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno

• Karbamazepin (koristi se za lečenje epileptičnih napada)

• Fenobarbital (koristi se za lečenje teške nesanice i epileptičnih napada)

• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene)

• Sirolimus (koristi se kodpacijenata sa presađenim organom)

• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno

• Kantarion (biljni preparat)

• Naloksegol (koristi se za lečenje zatvora uzrokovanog isključivo lekovima za bol koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

• Tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatremije (niske koncentracijenatrijuma u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega kod pacijenata sa policističnim bubrezima)

• Lurasidon (koristi se za lečenje depresije)

• Venetoklaks (koristi se za lečenje pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom)

2 od 12

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vortimal:

• ukoliko ste imali alergijsku reakciju na druge azole,

• ukoliko bolujete ili ste imali bolesti jetre. Ukoliko imate bolest jetre, lekar Vam može propisati manju dozu leka Vortimal. Takođe, Vaš lekar će pratiti funkciju jetre tokom lečenja lekom Vortimal putem laboratorijskih analiza krvi.

• ukoliko Vam je poznato da bolujete od kardiomiopatije, nepravilnog srčanog ritma, usporenog srčanog ritma ili izmenjenog EKG zapisa koji se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte sunčevu svetlost i izlaganje suncu u toku lečenja. Važno je da zaštitite delove kože koji su izloženi suncu i da koristite kreme za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na sunčeve UV zrake. Ove mere opreza se takođe odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Vortimal:

• recite odmah Vašem lekaru u slučaju pojave: - opekotina od sunca,

- teškogosipa ili plikova na koži,

- osetite bol u kostima.

Ukoliko se jave gorenavedeni poremećaji na koži, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može odlučiti da je važno da redovno dolazite na kontrole. Postoji mala verovatnoća da se nakon dugotrajne primene leka Vortimal može razviti rak kože.

Ako se kod Vas pojave znaci “insuficijencije nadbubrežnih žlezda” kada nadbubrežne žlezde ne proizvode dovoljnu količinu određenih steroidnih hormona kao što je kortizol što može dovesti do sledećih simptoma: hronični ili dugotrajni zamor, slabost u mišićima, gubitak apetita, gubitak telesne mase, bol u stomaku, obavestite svog lekara.

Obavestite svog lekara ako se kod Vas pojave znakovi „Cushing-ovog sindroma“ kod kojeg telo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast telesne mase, nakupljanje masnog tkiva između ramena, zaobljeno lice, potamnela koža na stomaku, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka koncentracija šećera u krvi, prekomeran rast dlaka. prekomerno znojenje.

Vaš lekar treba da kontroliše funkciju jetre i bubrega putem laboratorijskih analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Vortimal nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i lek Vortimal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Vortimal, mogu uticati na dejstvo leka Vortimal ili lek Vortimal može uticati na njihovo dejstvo.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje sa lekom Vortimal, ukoliko je to moguće:

• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

3 od 12

• Glasdegib (koristi se za lečenje raka) – ukoliko je potrebno da koristite oba leka Vaš lekar će učestalo pratiti srčani rad.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje sa lekom Vortimal, ukoliko je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

• Rifabutin (koristi se za lečenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rifabutin.

• Fenitoin (koristi se za lečenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, tokom lečenja lekom Vortimal biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer možda će biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje, u cilju provere da li ovi lekovi i/ili lek Vortimal i dalje ostvaruju željeni terapijskodejstvo:

• Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi)

• Ciklosporin (koristi se kod pacijenata sa presađenimorganom)

• Takrolimus (koristi se kod pacijenata sa presađenimorganom)

• Derivate sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se za terapiju dijabetesa)

• Statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje koncentracije holesterola)

• Benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se za terapiju teške nesanice i stresa)

• Omeprazol (koristi se za lečenje čira)

• Oralne kontraceptive (ako uzimate lek Vortimal sa oralnim kontraceptivima, možete da imate neželjena dejstva kao što su mučnina i menstrualne tegobe)

• Vinka alkaloide (npr. vinkristin, vinblastin) (koriste se u terapiji raka)

• Inhibitori tirozin kinaze (npr. aksitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib,

dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib i ribociklib) (koristi se za lečenje raka)

• Tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

• Indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se u terapiji HIV-a)

• Nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u terapiji HIV-a) (lek efavirenz primenjen u određenim dozama se NE sme uzimati istovremeno sa lekom Vortimal)

• Metadon (koristi se za odvikavanje od heroina)

• Alfentanil i fentanil i druge opijate kratkog dejstva, kao što je sufentanil (lekovi koji se koriste protiv bolova u hirurškim procedurama)

• Oksikodon i druge opijate dugog dejstva, kao što je hidrokodon (koristi se za ublažavanje umerenih do jakih bolova)

• Nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se u lečenje bola i zapaljenja)

• Flukonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija)

• Everolimus (koristi se za lečenje uznapredovalog raka bubrega i kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija)

• Letermovir (koristi se za sprečavanje citomegalovirusne (CMV) bolesti nakon transplantacije koštane srži)

• Ivakaftor: koristi se za lečenje cistične fibroze

• Flukloksacilin (antibiotik koji se koristi protiv bakterijskih infekcija)

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

4 od 12

Lek Vortimal se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne odluči drugačije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivna kontraceptivna sredstva. Morate odmah da se javite Vašem lekaru ako zatrudnite za vreme lečenja lekom Vortimal.

Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vortimal može da prouzrokuje zamućenje vida ili neprijatnu osetljivost na svetlost. Dok imate ove tegobe, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati alatima ili mašinama. Recite Vašem lekaru ukoliko imate ove tegobe.

Lek Vortimal sadrži natrijum

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli). To odgovara 4,44% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako Vam je potrebno 5 ili više bočica leka dnevno duži vremenski period, naročito ako Vam je preporučena ishrana sa niskim sadržajem soli (natrijuma).

Lek Vortimal sadrži ciklodekstrine (hidroksipropilbetadeks)

Ovaj lek sadrži 2400 mg mg hidroksipropilbetadeksa u jednoj bočici. Ukolikoimate oboljenjebubrega, obratite se Vašem lekaru pre nego što primite ovaj lek.

Lek Vortimal ćete dobijati uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odrediti dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koju imate.

Vaš lekar može da promeni dozu leka u zavisnosti od Vašeg stanja.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:

Intravenska primena

Doza u prva 24 sata (udarna doza)

Doza posle prva 24 sata (doza održavanja)

6 mg/kg svakih 12 sati tokom prva 24 sata

4 mg/kg dva puta na dan

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno.

Lekar može da odluči da smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

5 od 12

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

Intravenska primena

Deca uzrasta od 2 do manje od 12 godina i adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg

Doza u prva 24 sata 9 mg/kg svakih 12 sati

Adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom 50 kg ili većom; svi adolescenti stariji od 14 godina

6 mg/kg svakih 12 sati

(udarna doza)

Doza posle prva 24 sata (doza održavanja)

tokom prva 24 sata

8 mg/kg dva puta na dan

tokom prva 24 sata

4 mg/kg dva puta na dan

U zavisnosti od odgovora na terapiju, Vaš lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički farmaceut ili medicinska sestra rekonstituisaće i razblažiti lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju do odgovarajuće koncentracije. (Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije).

Lek Vortimal se daje kao intravenska infuzija (u venu), maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dete primate lek Vortimal za prevenciju gljivičnih infekcija,Vaš lekar može doneti odluku da prestane da Vam daje ovaj lek ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava povezanih sa terapijom.

Ako ste zaboravili da primite lek Vortimal

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Vortimal

Lečenje lekom Vortimal traje onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar, međutim, trajanje terapije sa lekom Vortimal, prašak za rastvor za infuziju, ne treba da traje duže od 6 meseci.

Pacijenti sa oslabljenim imunskim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se zdravstveno stanje popravi, možete preći sa intravenske primene leka na tablete.

Ako Vaš lekar odluči da prekine lečenje lekom Vortimal ne bi trebalo da imate nikave posledice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su blaga i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevaju medicinsku pomoć.

6 od 12

Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da primate lek Vortimal i odmah se javite lekaru:

• Osip

• Žutica; promene rezultata funkcionalnih testova jetre

• Zapaljenje gušterače (pankreatitis)

Ostala neželjenadejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Oštećenje vida (promene vida uključujući zamućen vid, poremećaj u prepoznavanju boja, neuobičajenu netoleranciju na vizuelnu percepciju svetlosti, slepilo za boje, poremećaj oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje slike, svetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjenu oštrinu vida, blještanje pred očima, gubitak dela uobičajenog vidnog polja, mrlje u vidnom polju)

• Povišena telesna temperature (groznica)

• Osip

• Mučnina, povraćanje, proliv

• Glavobolja

• Oticanje ruku i nogu

• Bolovi u stomaku

• Otežano disanje

• Povećane vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, jeza, slabost

• Smanjen, uključujući i značajno smanjen broj nekih vrsta crvenih krvnih zrnaca (nekada povezano sa imunskim odgovorom) i/ili belih krvnih zrnaca (nekada praćeno povišenom telesnom temperaturom), smanjen broj krvnih pločica (trombocita) koje pomažu u zgrušavanju krvi

• Smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi

• Anksioznost, depresija, zbunjenost (konfuzija), uznemirenost (agitacija), nesanica, halucinacije

• Epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani pokreti mišića, osećaj mravinjanja po koži ili izmenjena osetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica

• Krvarenje u oku

• Problemi sa srčanim ritmom, uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti

• Nizak krvni pritisak, zapaljenje vene (koje može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)

• Akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usta, usana i predela oko očiju), nakupljanje tečnosti u plućima

• Otežano pražnjenje creva (konstipacija), otežano varenje, zapaljenje usana

• Žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre

• Osip na koži koji može dovesti do pojave ozbiljnih plikova i ljuštenja kože i karakteriše ga ravna, crvena područja kožeprekrivena malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

• Svrab

• Gubitak kose

• Bol u leđima

• Bubrežna slabost (insuficijencija), krv u urinu, promena laboratorijskih rezultata za procenu funkcije bubrega

• Opekotine od sunca ili teške reakcije kože nakon izlaganja svetlosti ili suncu

• Rak kože

7 od 12

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Simptomi slični gripu, iritacija ili zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje izaziva proliv povezan sa uzimanjem antibiotika, zapaljenje limfnih sudova

• Zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)

• Uvećane limfne žlezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila

• Smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde

• Poremećaj funkcije mozga, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, oštećenje nerava koje dovodi do osećaja mravinjanja, bola, utrnulosti ili peckanja u šakama ili stopalima

• Problemi sa ravnotežom ili koordinacijom

• Otok mozga

• Duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, izmenjeni pokreti oka, oštećenje očnog nerva sa posledicama oštećenja vida, otok papile optičkog nerva

• Oslabljen osećaj za dodir

• Izmenjen osećaj ukusa

• Problemi sa sluhom, zujanje u ušima, vertigo

• Zapaljenje određenih unutrašnjih organa – gušterače (pankreasa) i dvanaestopalačnog creva (duodenuma), oticanje i zapaljenje jezika

• Uvećanje jetre, slabost (insuficijencija) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči

• Zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)

• Zapaljenje bubrega, proteini u urini, oštećenje bubrega

• Veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nestalnim električnim impulsima

• Izmenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG)

• Povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti uree u krvi

• Alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući stanja kože opasna po život koja uzrokuju bolne plikove i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije posle izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja trombocita, ekcem

• Reakcija na mestu primene infuzije

• Alergijska reakcija i preterani imunološki odgovor

• Zapaljenje tkiva koje okružuje kost

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pojačana aktivnost štitaste žlezde

• Propadanje moždane funkcije koja je ozbiljna komplikacija bolesti jetre

• Gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju

• Povećana osetljivost na svetlost propraćena stvaranjem plikova (bulozna fotosenzitivnost)

• Poremećaj u kome imunski sistem organizma napada deo perifernog nervnog sistema

• Problemi srčanog ritma ili provodljivosti (ponekad opasni po život)

• Alergijska reakcija opasna po život

• Poremećaj sistema za zgrušavanje krvi

• Alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući brzo oticanje (edem) vezivnog sloja kože (dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili bole sa srebrnastim ljuspicama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju da se veći deo epidermisa, površinskog sloja kože, odvaja od donjih slojeva kože

• Male, suve, ljuspičaste mrlje na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili „rogovima”

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može seproceniti na osnovu dostupnih podataka):

8 od 12

• Pege i pigmentne mrlje

Druga značajna neželjena dejstva čija učestalost nije poznata, ali se moraju odmah prijaviti Vašem lekaru:

• Crvene, ljuspaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koja mogu biti simptomi autoimunske bolesti koja se zove kožni eritemski lupus.

Reakcije za vreme primene infuzije vorikonazola koje su se povremeno javljale (uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, povišenu telesnu temperature (groznica), znojenje, ubrzan rad srca i gubitak daha). Vaš lekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.

S obzirom da je poznato da vorikonazol utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bolove u stomaku ili Vam je izmenjen izgled stolice.

Prijavljen je rak kože kod pacijenata koji su lečeni vorikonazolom kroz duži vremenski period.

Opekotine od sunca ili teška kožna reakcija usled izlaganja svetlosti ili suncu su se češće javljale kod dece. Ako Vi ili Vaše dete primetite promene na koži, Vaš lekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se, nakon konsultacija, može doneti odluka da je za Vas ili Vaše dete važno da dolazite na redovne preglede. Povećane vrednosti enzima jetre su takođe češće primećeni kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vortimal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre otvaranja: Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi (15°C –25°C) i u frižideru (2°C – 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene

9 od 12

leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Vortimal

- Aktivna supstanca je vorikonazol. Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola. Jedan mililitar rastvora posle rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola. Nakon rekonstitucije potrebno je dalje razblaživanje pre primene.

- Pomoćne supstance su: hidroksipropilbetadeks; natrijum-hlorid; hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Vortimal i sadržaj pakovanja

Lek Vortimal je beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I (25 mL zapremine) sa čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

RHEI LIFE DOO BEOGRAD, Beogradskog bataljona 4, Beograd - Čukarica

Proizvođač:

ANFARM HELLAS S.A., 61st km Nat. Rd. Athens-Lamia, Schimatari Viotias, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000454835 2023 od 23.08.2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Informacije o rekonstituciji i razblaživanju

10 od 12

Lek Vortimal prašak za rastvor za infuziju treba prvo da se rekonstituiše sa oko 20 mL vode za injekcije ili 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvora za infuziju kako bi se dobila zapremina od 20 mL bistrog koncentrata koja se može ekstrahovatiikoja sadrži 10 mg/kg vorikonazola.

Bacite bočicu leka Vortimal ako vakuum ne dozvoljava da serastvarač ubrizga u bočicu.

Preporučuje se korišćenje standardnog šprica od 20 mL (neautomatski) kako bi se osiguralo odmeravanje tačne količine (20 mL) vode za injekciju ili 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju

Potrebna zapremina rekonstituisanog koncentrata tada se dodaje preporučenom kompatibilnom rastvoru za infuziju navedenog u nastavku kako bi se dobio finalni rastvor leka Vortimal koji sadrži 0,5 do 5 mg/mL vorikonazola.

Ovaj lek je isključivo za jednokratnu primenu, a svaki neupotrebljeni rastvor se mora baciti i koristiti samo bistre rastvore bez čestica.

Nije namenjeno za primenu u obliku bolus injekcije

Za informacije o čuvanju, vidite odeljak5 “Kako čuvati lek Vortimal“.

Zapremine Vortimal, koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primenu leka

Telesna masa Zapremina koncentrovanog rastvora Vortimal (10 mg/mL) potrebna za dozu od: (kg) 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg

(broj bočica)

10 -15 -20 -25 -

30 9,0 mL (1) 35 10,5 mL (1) 40 12,0 mL (1) 45 13,5 mL (1) 50 15,0 mL (1) 55 16,5 mL (1) 60 18,0 mL (1) 65 19,5 mL (1) 70 21,0 mL (2) 75 22,5 mL (2) 80 24,0 mL (2) 85 25,5 mL (2) 90 27,0 mL (2) 95 28,5 mL (2)

100 30,0 mL (2)

(broj bočica)

4,0 mL (1) 6,0 mL (1) 8,0 mL (1) 10,0 mL (1) 12,0 mL (1) 14,0 mL (1) 16,0 mL (1) 18,0 mL (1) 20,0 mL (1) 22,0 mL (2) 24,0 mL (2) 26,0 mL (2) 28,0 mL (2) 30,0 mL (2) 32,0 mL (2) 34,0 mL (2) 36,0 mL (2) 38,0 mL (2)

40,0 mL (2)

(broj bočica)

-

-

-

-

18,0 mL (1) 21,0 mL (2) 24,0 mL (2) 27,0 mL (2) 30,0 mL (2) 33,0 mL (2) 36,0 mL (2) 39,0 mL (2) 42,0 mL (3) 45,0 mL (3) 48,0 mL (3) 51,0 mL (3) 54,0 mL (3) 57,0 mL (3)

60,0 mL (3)

(broj bočica)

8,0 mL (1) 12,0 mL (1) 16,0 mL (1) 20,0 mL (1) 24,0 mL (2) 28,0 mL (2) 32,0 mL (2) 36,0 mL (2) 40,0 mL (2) 44,0 mL (3) 48,0 mL (3) 52,0 mL (3)

-

-

-

-

-

-

-

(broj bočica)

9,0 mL (1) 13,5 mL (1) 18,0 mL (1) 22,5 mL (2) 27,0 mL (2) 31,5 mL (2) 36,0 mL (2) 40,5 mL (2) 45,0 mL (3) 49,5 mL (3) 54,0 mL (3) 58,5 mL (3)

-

-

-

-

-

-

-

Lek Vortimal je jednodozni sterilni liofil bez konzervansa. Stoga, s mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor se mora odmah upotrebiti. Ako se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja otvorenog leka odnosno pre primene, su odgovornost korisnika i obično neće biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije obavljena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

11 od 12

Kompatibilni rastvori za infuziju

Rekonstituisani rastvor (10 mg/mL) može da se razblaži sa sledećim rastvorima za infuziju:

0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvor za injekciju Compound Sodium Lactate, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju 5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju 5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju

5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

Kompatibilnost leka Vortimal sa rastvaračima osim onih gore navedenih (ili navedenih ispodu odeljku „Inkopatibilnost“) nije poznata.

Inkopatibilnost:

Lek Vortimal se ne sme davati istovremeno prekoistelinije ili kanilesa drugim infuzijama lekova, uključujući parenteralnu ishranu.

Infuzije krvnih produkata ne smeju se davatiistovremeno sa lekom Vortimal.

Infuzija parenteralne ishrane može da se odvija istovremeno sa infuzijom leka Vortimal, ali ne u istoj liniji ili kanili.

Lek Vortimal se ne sme razblaživati sa infuzijom natrijum-bikarbonata od 4,2%.

12 od 12