Vortimal 200mg prašak za rastvor za infuziju

Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra dejstva i indikovan je za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

• Terapiju invazivne asperigiloze.

• Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

• Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).

• Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Vortimal treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre započinjanja i tokom primene terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.4).

1 od 38

Preporučuje se da se lek Vortimal primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Vortimal je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, kada je klinički indikovano.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog odgovora i odgovora pacijenta na terapiju mikoza. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne može da podnese intravensku terapiju leka u dozi od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg, oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledajte tekst u nastavku.

Deca (uzrasta od 2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol treba dozirati kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod ovih mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučeni režim doziranja je sledeći:

2 od 38

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze (deca [uzrasta od 2 do < 12 godina] i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom [uzrasta od 12 do 14 godina i < 50kg])

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/ kg.

Nije ispitivana primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da traje što je kraće moguće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcije organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Pogledajte tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Sledeće informacijese odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Pri primeni u profilaksi, prilagođavanje doze se ne preporučuje u slučaju izostanka efikasnosti ili pojave neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin se mogu istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno, videti odeljke 4.4 i 4.5.

3 od 38

Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Kod tih pacijenata vorikonazol treba primenjivati oralnim putem, osim ukoliko se nakon procene rizika/koristi ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Tokom četvorosatne hemodijalize se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, podleže hemodijalizi sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin> 5 puta od gornje granice normalne vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa povećanjem vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja funkcije jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjima funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Vortimal nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni.

Način primene

Lek Vortimal se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak 6.6) pre primene intravenske infuzije. Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4 od 38

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i kantarionom je kontraindikovana zato što ovi lekovi verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg ili većim jednom dnevno je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva puta na dan) je kontraindikovana, zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol verovatno značajno povećava koncentracije sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa naloksegolom, supstratom CYP3A4, zbog povećane koncentracije naloksegola u plazmi može izazvati simptome odvikavanja od opioida (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa tolvaptanom, zbog jakih inhibitora CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećati koncentraciju tolvaptana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola sa lurazidonom, jer značajno povećanje izloženosti lurazidonu može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa venetoklaksom na početku lečenja i tokom faze titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, jer je verovatno da će vorikonazol dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Vortimal propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Trajanje terapije

Lečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.

• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.

5 od 38

• Sinusna bradikardija.

• Postojeće simptomatske aritmije.

• Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se uticaj na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Tokom primene intravenskog oblika vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa primenom infuzije, pretežno napadi crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući bolnički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija javljali uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Poremećaj funkcije jetre je obično bio reverzibilan nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Vortimal moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na samom početku lečenja lekom Vortimal i najmanje jednom nedeljno tokom prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da traje što je kraće moguće, međutim, ako se na osnovu procene odnosa korist/rizik terapija nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povećani, treba prekinuti terapiju lekom Vortimal, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravdava nastavakterapije.

Laboratorijsko praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Fototoksičnost

Dodatno, primećena je veza između terapije lekom Vortimal i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, pojava lentiga, aktiničnih keratoza i pseudoporfirije. Postoji potencijalno povećan rizik od kožnih reakcija/toksičnost uz istovremenu primenu fotosenzibilišućih agenasa (npr. metotreksat, itd.). Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju izlaganje direktnim sunčevim zracima u toku terapije lekom Vortimal, kao i upotreba mera prevencije kao što su zaštitna odeća i zaštitine kreme sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) je prijavljen kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima, prekinuti terapiju lekom Vortimal i razmotriti primenu alternativnog antimikotika i uputiti pacijenta dermatologu. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kad god se nastavlja primena leka Vortimal, da bi se

6 od 38

omogućila rana detekcija i terapija premalignih lezija. Primenu leka Vortimal treba prekinuti ako se uoče premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti odeljak „Dugotrajna terapija“ u nastavku).

Teške neželjenereakcije na koži

Kod primene vorikonazola prijavljenje su teške kožne reakcije (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Jonson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptom, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće i sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vortimal treba prekinuti.

Neželjenereakcijepovezanesa nadbubrežnim žlezdama

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Prijavljena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole sa ili bez istovremenie primene kortikosteroida. Kod pacijenata koji su primali azole bez kortikosteroida, insuficijencija nadbubrežne žlezde je bila povezana sa direktnom inhibicijom steroidogeneze dejstvom azola. Kod pacijenata na terapiji kortikosteroidima, vorikonazol kao CYP3A4 inhibitor dovešće do smanjenja njihovog metabolizma, povećane koncentracije kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlezde (videti odeljak 4.5). Prijavljeni su slučajevi i Cushing-ovog sindroma sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji primaju vorikonazol istovremeno sa kortikosteroidima.

Pacijente koji primaju dugotrajnu terapiju vorikonazolom i kortikosteroidima treba pažljivo pratiti (uključujući inhalacione kortikosteroide, npr. budezonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde tokom i prilikom prekidanja lečenja vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju znake i simptome Cushing-ovog sindroma ili insuficijencijenadbubrežne žlezde.

Dugotrajna terapija

Dugotrajna izloženost (terapija ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vortimal ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) prijavljen je u vezi sa dugotrajnom terapijom vorikonazolom(videti odeljak 4.8).

Neinfektivni periostitis sa povećanim koncentracijama fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi koji ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Vortimal(videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i papiloedem(videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

7 od 38

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vortimal. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Bioraspoloživost nakon oralne primene vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Ozbiljne kožne neželjene reakcije (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mere fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (CYP3A4 supstrat)

Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola povećati koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja QTc intervala (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola sa inhibitorima tirozin kinaze koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od neželjenih reakcija. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

8 od 38

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno povećava koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opijati kratkog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži natrijum i hidroksipropilbetadeks: Natrijum

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici, što odgovara 4,44% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara 26,6 % maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.

Ciklodekstrini (hidroksipropilbetadeks)

Jedna bočica ovog leka sadrži 2400 mg ciklodekstrina (što odgovara 120 mg/mL kada se rekonstituiše u

20 mL, videti odeljke 2 ili 6.1). Ciklodekstrinisu pomoćne supstance koje mogu uticati na svojstva (kao što je toksičnost) aktivne supstance i drugih lekova. Bezbednosni aspekti ciklodekstrina su uzeti u obzir tokom razvoja i procene bezbednosti leka i jasno su navedeni u Sažetku karakteristika leka. Pošto se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega može doći do akumulacije ciklodekstrina (videte odeljke 42. i 5.2).

9 od 38

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem navedenih izoenzima citohroma P450, što se naročito odnosi na spustance koje se metabolišu putem CYP3A4 jer je vorikonazol snažan inhibitor CYP3A4 iako povećanje PIK-a zavisi od supstrata (videti tabelu u nastavku).

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija lekova su sprovedene kod zdravih odraslih ispitanika muškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima su prikazane u tabeli u nastavku. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

10 od 38

11 od 38

12 od 38

13 od 38

14 od 38

15 od 38

Benzodiazepini [CYP3A4 supstrati]

Midazolam (jedna doza od0,5 mg/kg intravenski)

U objavljenoj nezavisnoj studiji, Midazolam PIK0-∞ ↑3,7 puta

U objavljenoj nezavisnoj studiji, Midazolam Cmax ↑3,8 puta Midazolam PIK0-∞ ↑10,3 puta

Treba razmotriti smanjenje doze

Midazolam (jedna doza od 7,5 mg Iako ova interakcija nije klinički benzodiazepina.

oralno)

Drugi benzodiazepini

ispitivana, verovatno je da će vorikonazol da poveća koncentracije benzodiazepina u

(uključujući, ali ne ograničavajući plazmi koji se metabolišu putem

se na triazolam, alprazolam)

Imunosupresivi [CYP3A4 supstrati]

Sirolimus (2 mg pojedinačna doza)

CYP3A4 i da dovede do produženog sedativnog dejstva.

U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Sirolimus Cmax ↑ 6,6 puta Sirolimus PIK0-∞↑ 11 puta

Iako nije ispitano, primena vorikonazola će verovatno

Istovremena primena vorikonazola i sirolimusa je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena vorikonazola i everolimuse jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije everolimusa (videti odeljak 4.4).

Everolimus značajno povećati koncentracije [takođe supstrat P-glikoproteina] everolimusa u plazmi.

Kada se započinje terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin

Ciklosporin (kod primalaca presađenog bubrega stabilnog stanja koji primaju hroničnu terapiju ciklosporinom)

Takrolimus

(0,1 mg/kg pojedinačna doza)

Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin PIKτ ↑ 70%

Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus PIKt ↑ 221%

preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi, a koncentracija ciklosporina pažljivo prati. Povećane koncentracije ciklosporina povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primene vorikonazola, koncentracije ciklosporina se moraju pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.

Kada se započinje sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji već primaju takrolimus, preporučuje se da se doza takrolimusa smanji na trećinu od osnovne doze i da se koncentracija takrolimusa pažljivo prati.

Povećane koncentracije takrolimusa su povezane sanefrotoksičnošću. Nakon

16 od 38

17 od 38

18 od 38

19 od 38

Ranitidin (150 mg dva puta

dnevno) Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔ [povećava pH u želucu]

koji se dugotrajno leče vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteriode za inhalacijsku primenu npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde, pratiti ih itokom i nakon prekida lečenja vorikonazolom (videti odeljak 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Lek Vortimal se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efektivnu kontracepciju za vreme terapije.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Plodnost

U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Vortimal ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih pacijenata u ispitivanjima profilakse. Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

20 od 38

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile oštećenje vida, povišena telesna temperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, repiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obziom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svih uzroka, kvalifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz integrisanih terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270).

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

21 od 38

22 od 38

*Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet.

23 od 38

**Kategorija učestalosti se temelji na ospervacionoj studijij u kojoj su se koristili podaci iz stvarne primene, dobijeni iz sekundarnih izvoda podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru. 3 Uključuje potiljačnu ukočenost i tetaniju.

4 Uključuje hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Videti “Oštećenje vida” u odeljku 4.8.

7 Produženi optički neuritis je prijavljen post-marketinški. Videti odeljak 4.4. 8 Videti odeljak 4.4.

9 Uključuje dispneu i dispneu pri naporu.

10 Uključuje oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenja vida

Oštećenja vida povezani sa primenom vorikonazola su veoma često zabeležena u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju). Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta i nisu uočena klinička značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Oštećenja vida mogu biti udružena su sa većim koncentracijama u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4).

Kožne reakcije

Kožne reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili su uglavnom bili blage do umerene težine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije (SCARs), uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (retko) i erythema multiforme (retko) za vreme terapije vorikonazolom(videti odeljak 4.4).

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vortimal obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože (uključujući SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).

24 od 38

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali vorikonazol u kombinovanu terapijsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre bile povezane sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez prilagođavanja doze ili posle prilagođavanja doze, uključujući prekid terapije.

Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Kod zdravih ispitanika je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneu, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su upoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez prethodne dokazane ili verovatne invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem su rezultirali trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola je ispitivana kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta od 12 do <18 godina (119) koji su primali vorikonazol u profilaktičke svrhe (183) i terapijske svrhe (105) u kliničkim ispitivanjima. Bezbednost primene vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru compassionate use programa. Uopšteno, bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijske populacije je bio sličan kao kod odraslih. Međutim, trend veće učestalosti prijavljivanja neželjenih događaja povećanja vrednosti enzima jetre u krvi, tokom kliničkih ispitivanja, primećen je kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (14,2% porast vrednosti transaminaza kod pedijatrijske populacije u poređenju sa 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru compassionate use programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećane vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i papiloedem (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

25 od 38

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima su opisana 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod pedijatrijskih pacijenata, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola

ATC šifra: J02AC03

Mehanizam dejstva

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni mehanizam dejstva vorikonazola je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja ključni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica i može biti odgovorna za antigljivičnu aktivnost vorikonazola. Pokazano je da je vorikonazol selektivniji za citohrom P-450 enzime gljivica nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

U 10 terapijskih studija, medijana prosečnih koncentracija u plazmi pojedinačnih ispitanika u okviru studija je bila 2425 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 1193 do 4380 nanograma/mL), dok je medijana maksimalnih koncentracija u plazmi iznosila 3742 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije utvrđena i ova korelacija nije ispitivana u studijama profilakse.

Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkog ispitivanja otkrile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Nije istraženo prilagođavanje doze u studijama profilakse.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antigljivične aktivnosti in vitro, sa snažnim delovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Dodatno, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novootkrivenih vrsta gljivičnih patogena, uključujući i one poput Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antimikotike.

26 od 38

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, je dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; vrste iz roda Candida uključujući C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans i vrste iz roda Fusarium.

Druge lečene gljivične infekcije (često sa bilo parcijalnim bilo potpunim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrste iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrste iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrste iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za vrste iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost pokazana je i protiv sledećih patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga značajna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; međutim, kada ti rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično su manje od 1 mg/L.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno kod C. glabrata, vrednosti MIK-a vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veće od onih za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta iz roda Candida. Ukoliko je dostupno ispitivanje osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterijuma graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granične vrednosti

27 od 38

Kliničko iskustvo

Uspešan ishod u ovom odeljku je definisan kao potpun ili parcijalni odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom sa lošom prognozom Vorikonazol in vitro deluje fungicidno protiv vrsta iz roda Aspergillus. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje, u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u otvorenom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju na 277 imunokompromitovanih pacijenata, lečenih tokom 12 nedelja. Vorikonazol se primenjivao intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Posle toga se moglo preći na oralni oblik leka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom je bila 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola je iznosila 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opšti odgovor (potpuno ili parcijalno povlačenje svih simptoma, znakova, radiografskih/ bronhoskopskih promena prisutnih na početku) je uočen kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparatorom. Stopa 84-dnevnog preživljavanja je bila statistički značajno veća kod primene vorikonazola u odnosu na komparator i klinički i statistički značajna korist pokazana je kod vorikonazola s obzirom na vreme do nastupa smrti i vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.

Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivno dizajnirane studije gde je dobijen pozitivan ishod kod ispitanika sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD), a naročito cerebralne infekcije (obično udružene sa skoro 100%-tnom smrtnošću).

28 od 38

U studijama su bili uključeni pacijenti koji su imali transplataciju koštane srži i solidnih organa, sa hematološkim malignitetima, kancerom i AIDS-om, a koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.

Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije

U otvorenoj, komparativnoj studiji je dokazana efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericinom B nakon koga se davao flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. 370 pacijenata bez neutropenije (uzrasta preko 12 godina) sa dokumentovanom kandidemijom je bilo uključeno u studiju, od kojih je 248 lečeno sa vorikonazolom. 9 ispitanika u vorikonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol su takođe imali mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su bili isključeni iz studije. Medijana trajanja terapije je iznosila 15 dana u obe terapijske grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su lek ispitanici uzimali, i bio definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti kod kojih nije urađena procena 12 nedelja posle završetka terapije su smatrani terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor je utvrđen kod 41% pacijenata u obe terapijske grupe.

U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene DRC-a u poslednjoj ocenjivanoj vremenskoj tački (kraj terapije, odnosno 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), stopa uspešnog odgovora postignuta je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na režimu amfotericinom B nakon koga sledi flukonazol.

Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih vremenskih tačaka je prikazana u sledećoj tabeli.

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodno lečenje drugim antimikoticima, pre svega sa flukonazolom, bilo bez efekta. Uspešan odgovor je postignut kod 24 pacijenta (15 potpunih, 9 parcijalnih odgovora). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, uspešan ishod je dobijen kod 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 parcijalni odgovor). Podaci o kliničkoj efikasnosti su bili podržani ograničenim podacima o osetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Pokazano je da je vorikonazol efektivanprotiv sledećih retkih gljivičnih patogena:

Vrste iz roda Scedosporium: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom je postignut kod 16 (6 potpunih, 10 parcijalnih odgovora) od 28 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. apiospermum i 2 (oba parcijalna odgovora) od 7 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. prolificans. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijama prouzrokovanim sa više od jednog uzročnika, uključujući i neke iz roda Scedosporium.

Vrste iz roda Fusarium: Sedam (3 potpuna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri

29 od 38

dodatna pacijenta sa fuzariozom su imali infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganizama; a 2 od njih je imalo uspešan ishod.

Većina pacijenata koji su primali terapiju vorikonazolom za gorepomenute retke infekcije, prethodno lečenje antimikoticima nije bilo uspešno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (engl. invasive fungal infections, IFI) - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) bez prethodno dokazane ili verovatne IFI Vorikonazol je poređen sa itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih i adolescenata primalaca alogene HSCT, bez prethodno dokazanih ili verovatnih invazivnih gljivičnih infekcija. Uspeh je definisan kao mogućnost nastavka profilakse ispitivanim lekom tokom 100 dana nakon HSCT-a (bez prestanka > 14 dana) i preživljavanja bez pojave dokazane ili verovatne IFI u periodu 180 dana nakon HSCT-a. Modifikovana intent-to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupa je uključivala 465 primalaca alogenog HSCT, od kojih je 45% pacijenata imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto mijeloablativnom postupku. Profilaksa sa ispitivanim lekom je započeta odmah nakon HSCT-a: 224 ispitanika je primilo vorikonazol, a 241 je primilo itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom je bila 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.

Stope uspeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su predstavljeni u sledećoj tabeli:

*Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja

**Razlike u proporcijama, 95%-tni CI i p-vrednosti postignute nakon prilagođavanja za randomizaciju

30 od 38

Stopa pojave IFI do 180. dana i primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja, tj. uspeh 180. dana, za pacijente sa AML, odnosno pacijente podvrgnute mijeloablativnom postupku je predstavljeno u tabelama u nastavku:

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

*Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja

**Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost

***Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju

Mijeloablativni postupci lečenja

*Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja

**Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost

***Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju

Sekundarna profilaksa IFI - efikasnost kod primalaca HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih primalaca sa alogenom HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja je bio stopa pojave dokazane i verovatne IFI tokom prve godine nakon HSCT-a. MITT grupa je uključivala 40 pacijenata sa prethodnom IFI, uključujući 31 sa aspergilozom, 5 sa kandidijazom i 4 sa drugom IFI. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom je bila 95,5 dana u MITT grupi.

Dokazana ili verovatna IFI se razvila kod 7,5% (3/40) pacijenata u toku prve godine nakon HSCT, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja su bili relapsi prethodne IFI) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana je bila 80,0% (32/40), a u 1. godini 70,0% (28/40).

Trajanje terapije

U kliničkim ispitivanjima, 705 pacijenata je primalo vorikonazol duže od 12 nedelja, a 164 pacijenta je primalo vorikonazol duže od 6 meseci.

31 od 38

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je lečeno vorikonazolom u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedna studija je uključila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA), od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je uključila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Kod pacijenata sa IA,ukupna stopa globalnog odgovora na terapiju u 6 nedelji je iznosila 64,3% (9/14), globalna stopa odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je iznosila 40% (2/5), a 77,8% (7/9) za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina. Za pacijente sa ICC, globalna stopa odgovora na kraju terapije je iznosila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC globalna stopa odgovora na kraju terapije je iznosila 70% (7/10). Ukupna stopa odgovora (ICC i EC kombinovano), iznosila je 88,9% (8/9) za uzrast od 2 do < 12 godina i 62,5% (5/8) za uzrast od 12 do < 18 godina.

Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval

U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, procenjivano je dejstvo tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Placebo korigovano prosečno maksimalno produženje QTc intervala u odnosu na početne vrednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 milisekundi.

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakokinetika vorikonazola je okarakterisana kod zdravih ispitanika, posebnim populacijama i kod pacijenata. Posmatrani farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i stabilnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima uočenim kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa povećanjem doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Procenjuje se da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg, dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ). Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. Oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracije u plazmi približne ravnotežnim se postižu u okviru prvih 24 sata od doziranja. Bez primene udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.

Bezbednost dugotrajne primene hidroksipropilbetadeksa kod ljudi je ograničena na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cmax) postignutim 1 - 2 sata nakon primene. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.

32 od 38

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju ravnoteže procenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalne tečnosti kod osam pacijenata, koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use programme) otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike interindividualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo studije su ukazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Studije sprovedene kod populacije zdravih ispitanika bele rase i Japanaca pokazale su da spori metabolizeri imaju u proseku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veću izloženost vorikonazolu u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antimikotičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze izlučuje se nepromenjeno urinom.

Nakon primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti se pojavljuje u urinu posle višestruke primene intravenske doze i 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene.

Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predikciju akumulacije, ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pol

U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena su bili 83%, odnosno 113% veći nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih razlika u vrednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo prilagođavanja doze u odnosu na pol. Posmatrani bezbednosni profil i koncentracije u plazmi su bili slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije neophodno prilagođavanje doze u zavisnosti od pola.

Starije osobe

U studiji višestrukih oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) su bile 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u vrednostimaCmax i PIKτ kod zdravih starijih osoba ženskog pola (≥ 65 godina) i zdravih mlađih osoba ženskog pola (18-45 godina).

33 od 38

U terapijskim studijama nije vršeno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između koncentracija u plazmi i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata je bio sličan, tako da nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod dece i adolescenata se zasnivaju na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovana pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovana adolescenta uzrasta od 12 do < 17 godina. U 3 pedijatrijske farmakokinetičke studije je procenjena primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji kod adolescenata procenjena je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih je usledila intravenska doza od 4 mg/kg, dva puta dnevno i upotreba tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenje farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata ukazuje da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila uporediva sa onom kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost vorikonazolu približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju zbog većeg odnosa mase jetre i telesne mase. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata je bila uporediva sa onom kod odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost vorikonazolu kod nekih mlađih adolescenata sa malom telesnom masom u poređenju sa odraslima. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod adolescenata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg treba da primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji gde su ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina 41 - 60 mL/min) do teškim (klirens kreatinina < 20 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primali pojedinačnu dozu od 200 mg oralno vorikonazola, nije bilo značajnih promena u farmakokinetici vorikonazola usled prisutnog oštećenja funkcije bubrega. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme je bilo slično kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega. Videti preporuke za doziranje i praćenje u odeljcima 4.2 i 4.4.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, farmakokinetički profil hidroksipropilbetadeksa, pomoćne supstance leka Vortimal, ima kratko poluvreme eliminacije od 1 do 2 sata i ne pokazuje akumulaciju nakon sukcesivnih dnevnih doza. Kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa blagom do teškom insuficijencijom bubrega, najveći deo (> 85%) doze od 8 g hidroksipropilbetadeksa se eliminiše putem urina. Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti poluvremena eliminacije su približno dva, četiri i šest puta povećane u odnosu na normalne vrednosti. Kod ovih pacijenata, sukcesivne infuzije mogu da dovedu do akumulacije hidroksipropilbetadeksa do postizanja stanja ravnoteže. Hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom, sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

34 od 38

Oštećenje funkcije jetre

Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, PIKτ je bio sličan kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su primali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Studije toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazale su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se pojavila pri nivoima izloženosti u plazmi koji su slični onima koji se postižu pri primeni terapijskih doza kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antimikotičnim lekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promene na nadbubrežnoj žlezdi. Konvencionalne studije bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala nisu otkrile poseban rizik za ljude.

U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se postiže kod ljudi pri terapijskim dozama. U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, pri nižoj izloženosti od one koja se dobija kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posledičnim mortalitetom kod majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Dejstva na porođaj su verovatno posredovana mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koja su već otkrivena za druge azolne antimikotične lekove. Primena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primeni terapijskih doza.

hidroksipropilbetadeks, natrijum-hlorid,

hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

Infuzija leka Vortimal ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim lekovima. Kada se infuzija leka Vortimal završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih lekova.

Lekovi iz krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Vortimal se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim lekom iz krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako se dve infuzije daju preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Vortimal, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Vortimal. Lek Vortimal se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

35 od 38

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi (15 °C –25 °C) i u frižideru (2 °C –8 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I (25 mL zapremine) sa čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Sadržaj jedne bočice (prašak) se rekonstituiše sa oko 20 mL vode za injekcije ili 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvora za infuziju da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Odbaciti bočicu leka Vortimal, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekonstituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku) da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 do 5 mg/mL.

Zapremine Vortimal, koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primenu leka

36 od 38

Rekonstituisani rastvor (10 mg/mL) može da se razblaži sa sledećim rastvorima za infuziju:

0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvor za injekciju Compound Sodium Lactate, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju 5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju 5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju

5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku 6.2 je nepoznata.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vortimal sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Vortimal je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekcije ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:

• invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju Aspergillus vrste),
• kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Candida) kod pacijenata bez neutropenije (pacijenata koji nemaju neuobičajeno mali broj belih krvnih zrnaca),
• ozbiljnim invazivnim infekcijama koje prouzrokuju Candida vrste kada je gljivica rezistentna (otporna) na flukonazol (drugi antigljivični lek),
• ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju Scedosporium ili Fusarium vrste (dve različite vrste gljivica).

Lek Vortimal je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca transplantata koštane srži. Ovaj lek se primenjuje isključivo pod nadzorom lekara.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu vorikonazol ili na hidroksipropilbetadeks ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste uzimali druge lekove, čak i one koji se izdaju bez lekarskog recepta ili biljne lekove.

Sledeće lekove ne smete da uzimate tokom terapije lekom Vortimal:

• Terfenadin (koristi se za alergiju)
• Astemizol (koristi se za alergiju)
• Cisaprid (koristi se za stomačne tegobe)
• Pimozid (koristi se za terapiju psihičkih oboljenja)
• Hinidin (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma)
• Rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze)
• Efavirenz (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno
• Karbamazepin (koristi se za lečenje epileptičnih napada)
• Fenobarbital (koristi se za lečenje teške nesanice i epileptičnih napada)
• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene)
• Sirolimus (koristi se kod transplantacija)
• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno
• Kantarion (biljni preparat)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vortimal:

• ukoliko ste imali alergijsku reakciju na druge azole,
• ukoliko bolujete ili ste bolovali od oboljenja jetre. Ukoliko imate oboljenje jetre, lekar Vam može propisati manju dozu leka Vortimal. Takođe, Vaš lekar će pratiti funkciju jetre tokom lečenja lekom Vortimal putem laboratorijskih analiza krvi.
• ukoliko Vam je poznato da bolujete od kardiomiopatije, nepravilnog srčanog ritma, usporenog srčanog ritma ili izmenjenog EKG zapisa koji se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte sunčevu svetlost i izlaganje suncu u toku lečenja. Važno je da zaštitite delove kože koji su izloženi suncu i da koristite kreme za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na sunčeve UV zrake. Ove mere opreza se takođe odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Vortimal:

• recite odmah Vašem lekaru u slučaju pojave:
• opekotina od sunca,
• teškog osipa ili plikova na koži,
• osetite bol u kostima.

Ukoliko se jave gorenavedeni poremećaji na koži, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može odlučiti da je važno da redovno dolazite na kontrole. Postoji mala verovatnoća da se nakon dugotrajne primene leka Vortimal može razviti rak kože.

Vaš lekar treba da kontroliše funkciju jetre i bubrega putem laboratorijskih analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Vortimal nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i Vortimal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Vortimal, mogu uticati na dejstvo leka Vortimal ili lek Vortimal može uticati na njihovo dejstvo.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje sa lekom Vortimal, ukoliko je to moguće:

• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje sa lekom Vortimal, ukoliko je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

• Rifabutin (koristi se za lečenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rufabutin.
• Fenitoin (koristi se za lečenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, tokom lečenja lekom Vortimal biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer možda će biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje, u cilju provere da li ovi lekovi i/ili lek Vortimal i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

• Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi)
• Ciklosporin (koristi se kod transplantacija)
• Takrolimus (koristi se kod transplantacija)
• Derivate sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se za terapiju dijabetesa)
• Statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje nivoa holesterola)
• Benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se za terapiju teške nesanice i stresa)
• Omeprazol (koristi se za lečenje čira)
• Oralne kontraceptive (ako uzimate lek Vortimal sa oralnim kontraceptivima, možete da imate neželjena dejstva kao što su mučnina i menstrualne tegobe)
• Vinka alkaloide (npr. vinkristin, vinblastin) (koriste se u terapiji raka)
• Indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se u terapiji HIV-a)
• Nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u terapiji HIV-a) (lek efavirenz primenjen u određenim dozama se NE sme uzimati istovremeno sa lekom Vortimal)
• Metadon (koristi se za odvikavanje od heroina)
• Alfentanil i fentanil i druge opijate kratkog dejstva, kao što je sufentanil (lekovi koji se koriste protiv bolova u hirurškim procedurama)
• Oksikodon i druge opijate dugog dejstva, kao što je hidrokodon (koristi se za ublažavanje umerenih do jakih bolova)
• Nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se u lečenje bola i zapaljenja)
• Flukonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija)
• Everolimus (koristi se za lečenje uznapredovalog raka bubrega i kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija)

Trudnoća i dojenje

Lek Vortimal se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne odluči drugačije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivna kontraceptivna sredstva. Morate odmah da se javite Vašem lekaru ako zatrudnite za vreme lečenja lekom Vortimal.

Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vortimal može da prouzrokuje zamućenje vida ili neprijatnu osetljivost na svetlost. Dok imate ove tegobe, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati alatima ili mašinama. Recite Vašem lekaru ukoliko imate ove tegobe.

Lek Vortimal sadrži natrijum

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Vortimal ćete dobijati uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odrediti dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koju imate. Vaš lekar može da promeni dozu leka u zavisnosti od Vašeg stanja.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno.

Lekar može da odluči da smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

U zavisnosti od odgovora na terapiju, Vaš lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički farmaceut ili medicinska sestra rekonstituisaće i razblažiti lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju do odgovarajuće koncentracije. (Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije).

Lek Vortimal se daje kao intravenska infuzija (u venu), maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dete primate lek Vortimal za prevenciju gljivičnih infekcija,Vaš lekar može doneti odluku da prestane da Vam daje ovaj lek ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava povezanih sa terapijom.

Ako ste zaboravili da primite lek Vortimal

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Vortimal

Lečenje lekom Vortimal traje onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar, međutim, trajanje terapije sa lekom Vortimal, prašak za rastvor za infuziju, ne treba da traje duže od 6 meseci.

Pacijenti sa oslabljenim imunološkim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se zdravstveno stanje popravi, možete preći sa intravenske primene leka na tablete.

Ako Vaš lekar odluči da prekine lečenje lekom Vortimal ne bi trebalo da imate nikave posledice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su blaga i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i

zahtevaju medicinsku pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da primate lek Vortimal i odmah se javite lekaru:

• Osip
• Žutica; promene rezultata funkcionalnih testova jetre
• Zapaljenje gušterače (pankreatitis)

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Oštećenje vida (promene vida uključujući zamućen vid, vid sa izmenjenim bojama, neuobičajenu netoleranciju na vizuelnu percepciju svetlosti, slepilo za boje, poremećaj oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje slike, svetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, gubitak dela uobičajenog vidnog polja, mrlje pred očima)
• Groznica
• Osip
• Mučnina, povraćanje, proliv
• Glavobolja
• Oticanje ruku i nogu
• Bolovi u stomaku
• Otežano disanje
• Povećane vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, jeza, slabost
• Smanjen, uključujući i značajno smanjen broj nekih vrsta crvenih krvnih zrnaca (nekada povezano sa imunološkim odgovorom) i/ili belih krvnih zrnaca (nekada praćeno groznicom), smanjen broj krvnih pločica (trombocita) koje pomažu u zgrušavanju krvi
• Smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• Anksioznost, depresija, stanje konfuzije, uznemirenost (agitacija), nesanica, halucinacije
• Epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani pokreti mišića, osećaj mravinjanja po koži ili izmenjena osetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica
• Krvarenje u oku
• Problemi sa srčanim ritmom, uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti
• Nizak krvni pritisak, zapaljenje vene (koje može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)
• Akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usta, usana i predela oko očiju), nakupljanje tečnosti u plućima
• Zatvor, loše varenje, zapaljenje usana
• Žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre
• Osip na koži koji može dovesti do pojave ozbiljnih plikova i ljuštenja kože i karakteriše ga ravna, crvena područja kože prekrivena malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože
• Svrab
• Gubitak kose
• Bol u leđima
• Bubrežna slabost (insuficijencija), krv u urinu, promena laboratorijskih rezultata za procenu funkcije bubrega

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Simptomi slični gripu, iritacija ili zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje izaziva proliv povezan sa uzimanjem antibiotika, zapaljenje limfnih sudova
• Zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)
• Uvećane limfne žlezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila
• Smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde
• Poremećaj funkcije mozga, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, oštećenje nerava koje dovodi do osećaja mravinjanja, bola, utrnulosti ili peckanja u šakama ili stopalima
• Problemi sa ravnotežom ili koordinacijom
• Otok mozga
• Duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, izmenjeni pokreti oka, oštećenje očnog nerva sa posledicama oštećenja vida, otok papile optičkog nerva
• Oslabljen osećaj za dodir
• Izmenjen osećaj ukusa
• Problemi sa sluhom, zujanje u ušima, vertigo
• Zapaljenje određenih unutrašnjih organa – gušterače (pankreasa) i dvanaestopalačnog creva (duodenuma), oticanje i zapaljenje jezika
• Uvećanje jetre, slabost (insuficijencija) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči
• Zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)
• Zapaljenje bubrega, proteini u urini, oštećenje bubrega
• Veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nestalnim električnim impulsima
• Izmenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG)
• Povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti uree u krvi
• Alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući stanja kože opasna po život koja uzrokuju bolne plikove i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije posle izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja trombocita, ekcem
• Reakcija na mestu primene infuzije
• Alergijska reakcija i preterani imunološki odgovor

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pojačana aktivnost štitaste žlezde
• Propadanje moždane funkcije koja je ozbiljna komplikacija bolesti jetre
• Gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju
• Povećana osetljivost na svetlost propraćena stvaranjem plikova
• Poremećaj u kome imunski sistem organizma napada deo perifernog nervnog sistema
• Problemi srčanog ritma ili provodljivosti (ponekad opasni po život)
• Alergijska reakcija opasna po život
• Poremećaj sistema za zgrušavanje krvi
• Alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući brzo oticanje (edem) vezivnog sloja kože (dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili bole sa srebrnastim ljuskama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju da se veći deo epidermisa, površinskog sloja kože, odvaja od donjih slojeva kože
• Male, suve, ljuspičaste mrlje na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili „rogovima”

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Pege i pigmentne mrlje

Druga značajna neželjena dejstva čija učestalost nije poznata, ali se moraju odmah prijaviti Vašem lekaru:

• Rak kože
• Zapaljenje tkiva oko kostiju
• Crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koja mogu biti simptomi autoimune bolesti koja se zove kožni eritemski lupus.

Reakcije za vreme primene infuzije vorikonazola koje su se povremeno javljale (uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, groznica, preznojavanje, ubrzan rad srca i gubitak daha). Vaš lekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.

S obzirom da je poznato da vorikonazol utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bolove u stomaku ili Vam je izmenjen izgled stolice.

Prijavljen je rak kože kod pacijenata koji su lečeni vorikonazolom kroz duži vremenski period.

Opekotine od sunca ili teška kožna reakcija usled izlaganja svetlosti ili suncu su se češće javljale kod dece. Ako Vi ili Vaše dete primetite promene na koži, Vaš lekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se, nakon konsultacija, može doneti odluka da je za Vas ili Vaše dete važno da dolazite na redovne preglede. Povećane vrednosti enzima jetre su takođe češće primećeni kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vortimal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre otvaranja: Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) i u frižideru (2 °C – 8 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Vortimal

• Aktivna supstanca je vorikonazol. Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola. Jedan mililitar rastvora posle rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola. Nakon rekonstitucije potrebno je dalje razblaživanje pre primene.
• Pomoćne supstance su: hidroksipropilbetadeks; natrijum- hlorid; hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Vortimal i sadržaj pakovanja

Lek Vortimal je beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I (25 mL zapremine) sa čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

LIFE PHARMA DOO, Beogradskog bataljona 4, Beograd - Čukarica

Proizvođač:

ANFARM HELLAS S.A., 61st km Nat. Rd. Athens-Lamia, Schimatari Viotias, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03176-17-001 od 18.02.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra dejstva i indikovan je za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

• Terapiju invazivne asperigiloze.
• Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
• Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).
• Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Vortimal treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje i način primene

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre započinjanja i tokom primene terapije vorikonazolom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Preporučuje se da se lek Vortimal primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Vortimal je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, kada je klinički indikovano.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog odgovora i odgovora pacijenta na terapiju mikoza. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu koristi i rizika (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 u Sažetku karakteristika leka). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske

primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne može da podnese intravensku terapiju leka u dozi od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg, oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledajte tekst u nastavku.

Deca (uzrasta od 2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)

Vorikonazol treba dozirati kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod ovih mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučeni režim doziranja je sledeći:

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze (deca [uzrasta od 2 do < 12 godina] i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom [uzrasta od 12 do 14 godina i < 50kg])

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/ kg.

Nije ispitivana primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da traje što je kraće moguće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcije organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Pogledajte tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 u Sažetku karakteristika leka). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Sledeća uputstva se odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Pri primeni u profilaksi, prilagođavanje doze se ne preporučuje u slučaju izostanka efikasnosti ili pojave

neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin se mogu istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno, videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Kod tih pacijenata vorikonazol treba primenjivati oralnim putem, osim ukoliko se nakon procene rizika/koristi ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti vrednosti kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Tokom četvorosatne hemodijalize se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, podleže hemodijalizi sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa povećanjem vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjima jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Vortimal nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima Neželjena dejstva i 5.1 u Sažetku karakteristika leka, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni.

Način primene

Lek Vortimal se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)) pre primene intravenske infuzije.

Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom je kontraindikovana zato što ovi lekovi verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg ili većim jednom dnevno je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva puta na dan) je kontraindikovana, zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol verovatno značajno povećava koncentracije sirolimusa u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Vortimal propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti takođe odeljak Neželjena dejstva).

Trajanje terapije

Lečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog

poremećaja. Vorikonazol treba primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
• Sinusna bradikardija.
• Postojeće simptomatske aritmije.
• Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak Doziranje i način primene). U studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Nijedan ispitanik nije imao produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Tokom primene intravenskog oblika vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa infuzijom, pretežno naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući bolnički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija javljali uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Poremećaj funkcije jetre je obično bio reverzibilan nakon prekida terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Vortimal moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na samom početku lečenja lekom Vortimal i najmanje jednom nedeljno tokom prvog meseca

lečenja. Trajanje terapije treba da traje što je kraće moguće, međutim, ako se na osnovu procene odnosa korist/rizik terapija nastavi (videti odeljak Doziranje i način primene), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno

ukoliko nije bilo promena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povećani, treba prekinuti terapiju lekom Vortimal, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravdava nastavak terapije.

Laboratorijsko praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih. Ozbiljne neželjene reakcije na koži

• Fototoksičnost

Dodatno, primećena je veza između terapije lekom Vortimal i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, pojava lentiga, aktinskih keratoza i pseudoporfirije. Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju izlaganje direktnim sunčevim zracima u toku terapije lekom Vortimal, kao i upotreba mera prevencije kao što su zaštitna odeća i zaštitine kreme sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

• Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože je prijavljen kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima, prekinuti terapiju lekom Vortimal i razmotriti primenu alternativnog antimikotika i uputiti pacijenta dermatologu. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i

redovno, kad god se nastavlja primena leka Vortimal, da bi se omogućila rana detekcija i terapija premalignih lezija. Primenu leka Vortimal treba prekinuti ako se uoče premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti odeljak Dugotrajna terapija u nastavku).

• Eksfolijativne reakcije na koži

Došlo je do pojave reakcija kao što je Stevens-Jonson-ov sindrom u toku terapije vorikonazolom. U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vortimal treba prekinuti.

Dugotrajna terapija

Dugotrajna izloženost (terapija ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vortimal ograniči

(videti odeljke Doziranje i način primene i 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) prijavljen je u vezi sa dugotrajnom terapijom vorikonazolom.

Neinfektivni periostitis sa povećanim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi koji ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Vortimal.

Neželjene reakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vortimal. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.1 u Sažetku karakteristika leka). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih.

Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak Nežljena dejstva). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

• Ozbiljne dermatološke neželjene reakcije (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mere fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno povećava koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Opijati kratkog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrat)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Sadržaj natrijuma

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija lekova su sprovedene na zdravim odraslim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak Kontraindikacije).

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima su prikazane u tabeli u nastavku. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Lek Vortimal se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efektivnu kontracepciju za vreme terapije.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Plodnost

U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Vortimal ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih pacijenata u ispitivanjima profilakse. Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile oštećenje vida, povišena telesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, repiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obziom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svih uzroka, kvalifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz integrisanih terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270).

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

*Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru.

3 Uključuje potiljačnu ukočenost i tetaniju.

4 Uključuje hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Videti deo „Oštećenje vida” u odeljku Nežljena dejstva.

7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet. Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

8 Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

9 Uključuje dispneu i dispneu pri naporu.

10 Uključuje oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.

11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta. Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenja vida

Oštećenja vida (uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezani sa primenom vorikonazola su veoma često zabeležena u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta i nisu uočena klinička značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Oštećenja vida mogu biti udružena su sa većim koncentracijama u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kožne reakcije

Kožne reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili su uglavnom bili blage do umerene težine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko) i erythema multiforme (retko) za vreme terapije vorikonazolom.

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vortimal obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pege, lentigo aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali vorikonazol u kombinovanu terapijsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre bile povezane sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od

normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez prilagođavanja doze ili posle prilagođavanja doze, uključujući prekid terapije.

Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Kod zdravih ispitanika je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneu, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su upoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez prethodne dokazane ili verovatne invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem su rezultirali trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola je ispitivana kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta od 12 do <18 godina (119) koji su primali vorikonazol u profilaktičke svrhe (183) i terapijske svrhe

(105) u kliničkim ispitivanjima. Bezbednost primene vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru compassionate use programa. Uopšteno, bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijske populacije je bio sličan kao kod odraslih. Međutim, trend veće učestalosti prijavljivanja neželjenih događaja povećanja vrednosti enzima jetre u krvi, tokom kliničkih ispitivanja, primećen je kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (14,2% porast vrednosti transaminaza kod pedijatrijske populacije u poređenju sa 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru compassionate use programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećane vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima su opisana 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod pedijatrijskih pacijenata, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Lista pomoćnih supstanci

hidroksipropilbetadeks, natrijum-hlorid,

hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Infuzija leka Vortimal ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim lekovima. Kada se infuzija leka Vortimal završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih lekova.

Lekovi iz krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Lek Vortimal se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim lekom iz krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako se dve infuzije daju preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Vortimal, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Vortimal. Lek Vortimal se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata.

Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) i u frižideru (2 °C – 8 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I (25 mL zapremine) sa

čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Sadržaj jedne bočice (prašak) se rekonstituiše sa oko 20 mL vode za injekcije ili 0,9% (9

mg/mL) natrijum-hlorid, rastvora za infuziju da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Odbaciti bočicu leka Vortimal, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba

odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekonstituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku) da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 do 5 mg/mL.

Zapremine Vortimal, koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primenu leka

Rekonstituisani rastvor (10 mg/mL) može da se razblaži sa sledećim rastvorima za infuziju: 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvor za injekciju

Compound Sodium Lactate, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju 5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju 5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju

5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku Inkompatibilnost je nepoznata.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.