VERION® 0.5mg kapsula, meka

Terapija umerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije kod pacijenata sa umerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o dejstvima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, videti odeljak 5.1.

Lek VERION može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa alfa blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena doza leka VERION je jedna kapsula (0,5 mg) jednom dnevno, primenjena oralnim putem. Kapsulu treba progutati celu, ne žvakati je i ne otvarati, s obzirom na to da sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze. Kapsule se mogu uzeti uz obrok, ili nezavisno od obroka. Iako se u ranom stadijumu terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 meseci do postizanja odgovarajućeg terapijskog odgovora. Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primeni leka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

1 od 15

Kontraindikovana je primena dutasterida kodpacijentata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Primena leka VERION je kontraindikovana kod: - žena, dece i adolescenata (videti odeljak 4.6),

- pacijenata koji su preosetljivi na aktivnu supstancu, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uzimajući u obzir potencijalno povećanrizik od pojave neželjenih dejstava (uključujući pojavu srčane insuficijencije), primena kombinovane terapije treba da bude propisana nakon pažljive procene koristi i rizika primene, kao i nakon razmatranja primene drugih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju (videti odeljak 4.2).

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

REDUCE studija, četvorogodišnja, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija je ispitivala dejstvo dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom za nastanak karcinoma prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina sa vrednostima PSA od 2,5 do 10 nanograma/mL i negativnom biopsijom prostate 6 meseci pre uključivanja u studiju) u poređenju sa placebom. Rezultati ove studije su otkrili veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovogskora 8-10 kod muškaraca koji su na terapiji dutasteridom (n=29, 0,9%) u poređenju sa placebom (n=19, 0,6%). Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleason-ovogskora 8-10 nije jasan. Stoga, potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju dutasteridom u cilju procene rizika od pojave karcinoma prostate (videti odeljak 5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Primena dutasterida, nakon 6 meseci terapije, dovodi do smanjenja koncentracije PSA u serumu muškaraca za približno 50%.

Neophodno je da pacijenti, koji primenjuju terapiju dutasteridom, imaju novu početnu vrednost PSA ustanovljenu nakon primene dutasterida u periodu od 6 meseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se redovno praćenje vrednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje vrednosti PSA od najmanje vrednosti u toku primene terapije dutasteridom može ukazati na postojanje karcinoma prostate ili odsustvo komplijanse od strane pacijenta tokom terapije dutasteridom i stoga mora biti pažljivo procenjeno, čak i ukoliko su navedene vrednosti u okviru uobičajenog raspona vrednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa reduktaze (videti odeljak 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrednosti kod pacijenata koji su na terapiji dutasteridom potrebno je zahtevati prethodnu PSA vrednost u cilju poređenja.

Nakon što je određena nova početna PSA vrednost, terapija dutasteridom ne utiče na korišćenje PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostifikovanju karcinoma prostate.

Vrednost ukupnog PSA u serumu se vraća na početnu vrednost najduže 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos vrednosti slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem dutasterida. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji dutasteridom, nije neophodno prilagođavanje njegovih vrednosti.

2 od 15

Pre početka terapije lekom VERION neophodni su digitalni rektalni pregled pacijenta, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike karcinoma prostate, uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.

Kardiovaskularni neželjeni događaji

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je marginalno veća u grupi ispitanika kod kojih je primenjivana kombinovana terapija dutasterida i nekog od alfa blokatora, primarno tamsulosina, u odnosu na grupu ispitanika kod kojih nije primenjivana kombinovana terapija. Međutim, incidenca pojave srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima je bila manja u svim aktivno lečenim grupama u poređenju sa placebo grupom, i ostali dostupni podaci za dutasterid ili alfa blokatore ne podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (videti odeljak 5.1).

Neoplazija dojki

Postojeretki izveštaji o pojavi karcinoma dojke kod muškaraca koji su primenjivali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku postmarketinškog praćenja. Međutim, epidemiološke studije pokazuju da nema povećanogrizika od razvoja karcinoma dojki kod muškaraca koji primenjuju inhibitore5–alfa reduktaze (videti odeljak 5.1). Neophodno je da lekari upozore pacijente da odmah prijave bilo kakve izmene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave iscedka iz bradavice.

Oštećenje kapsula

S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, stoga, žene, deca i adolescenti moraju da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitana primena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Dutasterid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Lek VERION sadrži lecitin (soja) (E322)

U slučaju alergije na kikiriki ili soju (ulje od kikirikija ili sojino ulje) ne smete koristiti ovaj lek (videti odeljak 4.3).

Za informacije o smanjenju vrednosti PSA u serumu u toku terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje karcinoma prostate, videti odeljak 4.4.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Istovremena primena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam dutasterida katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u serumu bile su u proseku 1,6 do 1,8 puta veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol koji se primenjuju oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava, potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme

3 od 15

eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

U malom ispitivanju na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nisu primećene farmakodinamske interakcije.

Primena leka VERION je kontraindikovana kod žena.

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga primeni žena koja nosi plod muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija ploda (videti odeljak 4.4). Pronađene su male količine dutasterida u spermi ispitanika koji primenjuju 0,5 mg dutasterida dnevno. Nije poznato da li će doći do pojave neželjenih dejstava na plod muškog pola ukoliko je majka izložena spermi pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta koji je na terapiji dutasteridom u drugom stanju ili postoji mogućnost da je u drugom stanju, preporučuje se upotreba kondoma u cilju sprečavanja izloženosti partnerke spermi pacijenta.

Za informacije o pretkliničkim podacima, videti odeljak 5.3.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Postoje izveštaji o uticaju dutasterida na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca (videti odeljak 5.1).

Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

PRIMENA DUTASTERIDA U MONOTERAPIJI

Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su uzimali dutasterid tokom perioda od dve godine u fazi III placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja, tokom prve godine terapije došlo je do pojave neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava ispoljila su se na reproduktivnom sistemu i bila su blaga do umerena. Nije došlo do promene profila neželjenih događaja tokom naredne 2 godine u okviru produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.

4 od 15

U tabeli navedenoju nastavku teksta prikazane su neželjene reakcije dobijene iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Navedeni neželjeni događaji, dobijeni iz kliničkih ispitivanja su prema proceni ispitivača u vezi sa upotrebomleka (sa incidencom većom ili jednakom 1%), javljala su se sa većom incidencom kod pacijenata koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine terapije. Neželjeni događaji tokom postmarketinškog praćenja, prikupljeni su iz spontanih prijava; stoga je prava incidenca nepoznata:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Incidenca naosnovupodataka dobijenih iz kliničkihispitivanja

Sistemorgana

Poremećajireproduktivnog sistema idojki

Neželjena reakcija

Impotencija* Izmenjen(smanjen) libido* Poremećaji ejakulacije*^ Poremećajidojki+

Incidencatokom 1. godine terapije (n=2167) 6,0% 3,7% 1,8% 1,3%

Incidencatokom2. godine terapije (n=1744) 1,7% 0,6% 0,5% 1,3%

Poremećajiimunskog sistema

Psihijatrijskiporemećaji

Poremećajikožei potkožnogtkiva

Poremećajireproduktivnog sistema idojki

Alergijskereakcijeuključujući osip, pruritus, urtikariju, lokalizovaniedemi angioedem

Depresija

Alopecija (primarno smanjenje maljavostitela), hipertrihoza

Boli oticanjetestisa

Incidencaprocenjena naosnovu postmarketinškihpodataka

Nepoznata učestalost

Nepoznata učestalost

Povremeno

Nepoznata učestalost

* Navedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije povezana su sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji mogu biti prisutnii nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

^ Uključuje smanjenje volumena semene tečnosti + Uključuje osetljivost dojki i uvećanje dojki

PRIMENA DUTASTERIDA U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA BLOKATOROM TAMSULOSINOM

Podaci dobijeni iz četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja CombAT, u kome je poređena primena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina (n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji (n=1610), pokazali su da je incidenca bilo kojih neželjenih događaja, koji su prema proceni ispitivača povezanisa primenomleka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapijerespektivno iznosila 22%, 6%, 4% i 2%, za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2%i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja u grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence reproduktivnih poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine terapije u CombAT kliničkom ispitivanju, na osnovu procene ispitivača, prijavljeni su neželjeni događaji navedeni u nastavku teksta povezani sa primenom leka, sa incidencom jednakom 1% ili većom; incidenca ovih neželjenih događaja u toku primene terapije u periodu od 4 godine, prikazana je u tabelinavedenoju nastavku teksta:

5 od 15

Klasasistema organa

Neželjena reakcija

Kombinacijaa(n)

Incidenca tokomperioda terapije

1. godina 2.godina 3.godina 4.godina (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)

Poremećaji nervnog sistema

Dutasterid Tamsulosin

Vrtoglavica Kombinacijaa Dutasterid Tamsulosin

(n=1623) (n=1611)

1,4% 0,7% 1,3%

(n=1464) (n=1468)

0,1% 0,1% 0,4%

(n=1325) (n=1281)

<0,1% <0,1% <0,1%

(n=1200) (n=1112)

0,2% <0,1% 0%

Kardiološki poremećaji

Poremećaji reproduktivnog sistema idojki

Srčana insuficijencija

(skup prijavljenihdogađajab) Kombinacijaa

Dutasterid Tamsulosin

Impotencijac Kombinacijaa Dutasterid Tamsulosin

Izmenjen(smanjen) libidoc Kombinacijaa

Dutasterid Tamsulosin

Poremećaji ejakulacijec^ Kombinacijaa

Dutasterid Tamsulosin

Poremećaji dojkid Kombinacijaa Dutasterid

0,2% 0,4% 0,2% 0,2% <0,1% 0,1% <0,1% 0%

0,1% <0,1% 0,4% 0,2%

6,3% 1,8% 0,9% 0,4% 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%

5,3% 0,8% 0,2% 0% 3,8% 1,0% 0,2% 0% 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%

9,0% 1,0% 0,5% <0,1% 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%

2,1% 0,8% 0,9% 0,6% 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%

Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% aKombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno plus tamsulosin 0,4 mg jednom dnevno

bSrčana insuficijencija je skup prijavljenih događaja koji obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, insuficijenciju leve komore, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne komore, akutnu insuficijenciju desne komore, insuficijenciju komore, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

cNavedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije, povezani su sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događajimogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

dUključuje osetljivost dojki i uvećanje dojki.

^ Uključuje smanjenje volumena semene tečnosti.

OSTALI PODACI

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu u kojoj je bio primenjen placebo (videti odeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje veličine prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

Postoje izveštaji o pojavi karcinoma dojki kod muškaraca zabeleženih u toku kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.4).

6 od 15

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U ispitivanjima kod dobrovoljaca, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg/dnevno (80 puta veće od terapijske doze) primenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primenjivane su kod ispitanika unutar perioda od 6 meseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primene terapijskih doza od0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; inhibitori testosteron-5-alfa reduktaze

ATC šifra: G04CB02

Dutasterid smanjuje koncentracije cirkulišućeg dihidrotestosterona (DHT) inhibicijom tipa 1 i tipa 2 izoenzima 5-alfa reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u DHT.

PRIMENA DUTASTERIDA U MONOTERAPIJI

Uticaj na DHT/testosteron:

Uticaj dnevne doze dutasterida na smanjenje koncentracijeDHT je dozno zavisan i može se primetiti unutar perioda od 1 do 2 nedelje (smanjenje iznosi 85%, odnosno 90%).

Kod pacijenata sa BHP lečenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg/dnevno, medijana smanjenja koncentracije DHT u serumu iznosila je 94% u prvoj godini i 93% u drugoj godini, dok je medijana povećanja koncentracije testosterona u serumu iznosila 19% u prvoj i drugoj godini.

Uticaj na veličinu prostate:

Zapaženo je značajno smanjenje veličine prostate već mesec dana nakon početka terapije i smanjivanje se nastavilo tokom 24 meseca (p<0,001). Primena dutasterida je dovela do prosečnog smanjenja veličine prostate od 23,6% (sa početnih 54,9 mL na 42,1 mL) u 12. mesecu, u poređenju sa prosečnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 mL na 53,7 mL) u placebo grupi.

Zapaženo je i značajno (p<0,001) smanjenje veličine prelazne zone prostate od 17,8% (sa početnih 26,8 mL na 21,4 mL) u grupi u kojoj je primenjen dutasterid počevši od 1. meseca nakon početka terapije, tokom naredna 24 meseca, u poređenju sa prosečnim povećanjem od 7,9% (sa početnih 26,8 mL na 27,5 mL) u placebo grupi u 12. mesecu. Trend smanjenja veličine prostate, koji je uočen tokom prve 2 godine dvostruko - slepog terapijskog režima, nastavljen je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.

7 od 15

Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjenja rizika za nastanak AUR i hirurške terapije BHP.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba ispitana je kod 4325 muških ispitanika sa umerenim do teškim simptomima BHP, veličine prostate ≥30 mL i PSA vrednostima u rasponu između 1,5 i 10 nanograma/mL tokom tri primarna dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo-kontrolisana, dvostruko-slepa klinička ispitivanja efikasnosti. Istraživanja su nastavljena u vidu produženih otvorenih kliničkih ispitivanja do perioda od 4 godine. Svi pacijenti, i dalje uključeni u istraživanje, dobijali su istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Na kraju četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja bilo je 37% inicijalno placebo-randomizovanih pacijenata i 40% dutasterid-randomizovanih pacijenata. Većina (71%) od 2340 ispitanika u produženom otvorenom kliničkom ispitivanju, učestvovala je do kraja dodatnog dvogodišnjeg otvorenog terapijskog režima (engl. open-label treatment).

Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), maksimalni urinarni protok (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.

AUA-SI je upitnik koji se sastoji iz sedam delova, o simptomima povezanim sa BHP sa maksimalnim rezultatom od 35. Na početku ispitivanja prosečni rezultat iznosio je približno 17. Nakon šest meseci, godinu dana i dve godine terapije, placebo grupa imala je prosečno poboljšanje od 2,5; 2,5 i 2,3 poena respektivno, dok je poboljšanje u grupi kod koje je primenjen dutasterid iznosilo 3,2; 3,8 i 4,5 poena respektivno. Razlike između grupa bile su statistički značajne. Poboljšanje u rezultatima AUA-SI koje je uočeno tokom prve 2 godine dvostruko-slepog terapijskog režima se održavalo tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.

Qmax (maksimalni urinarni protok)

Prosečna početna vrednost Qmax tokom ispitivanja je iznosila približno 10 mL/sekund (normalni Qmax≥15 mL/s). Nakon godinu dana, odnosno dve godine terapije, protok u placebo grupi se poboljšao za 0,8 i 0,9 mL/s respektivno i za 1,7 i 2,0 mL/s u grupi kod koje je primenjen dutasterid. Razlika između grupa je bila statistički značajna tokom perioda između 1. i 24. meseca. Porast do maksimalne brzine urinarnog protoka uočen je tokom prve dve godine dvostruko-slepog terapijskog režima i održavan je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Nakon dve godine terapije, incidenca AUR iznosila je 4,2% u placebo grupi, u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala dutasterid (smanjenje rizika od 57%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumeva da 42 pacijenta (95% CI 30-73) treba da budu podvrgnuta dvogodišnjoj terapiji, kako bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Incidenca hirurških intervencija povezanih sa BHP nakon dve godine iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumeva da 51 pacijent (95% CI 33-109) treba da bude podvrgnut dvogodišnjoj terapiji, kako bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Gustina kose

Dejstvo dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivano tokom faze III, međutim inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti opadanje kose i indukovati rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

8 od 15

Funkcija tireoidne žlezde

Funkcija tireoidne žlezde praćena je tokom jednogodišnjeg ispitivanja, kod zdravih muškaraca. Na kraju jednogodišnje terapije, koncentracije slobodnog tiroksina bilesu stabilnepri terapiji dutasteridom, ali su koncentracije TSH bileblago povećane(za 0,4 MCIU/mL) u poređenju sa placebom. Međutim, iako su koncentracije TSH bile promenljive, srednje vrednosti TSH (1,4 –1,9 MCIU/mL) ostale su u okviru očekivanih vrednosti (0,5 – 5/6 MCIU/mL), koncentracije slobodnog tiroksina ostalesu unutar granica očekivanih vrednosti i bile su sličneza placebo i dutasterid terapijsku grupu. Promene vrednosti TSH nisu bile klinički značajne. Ni u jednom kliničkom ispitivanju nije dokazano da dutasterid nepovoljno utiče na tireoidnu funkciju.

Neoplazija dojki

U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijent-godine, kao i u vreme registracije u dvogodišnjem produženom otvorenom kliničkom ispitivanju, zabeležena su 2 slučaja karcinoma dojki kod muškihpacijenata lečenih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenta koji je primao placebo. U četvorogodišnjim CombAT i REDUCE kliničkim ispitivanjima u okviru kojih je izloženost dutasteridu bila 17489 pacijent-godina, a izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulosina 5027 pacijent-godina, ni u jednoj od navedenih grupa nije bila zabeležena pojava karcinoma dojki kod muškaraca.

Dve epidemiološke studije, gde su praćene kontrole slučaja, jedna sprovedena u SAD (n=339 slučaja karcinoma dojki i n=6780 kontrolnih slučajeva) i druga u zdravstvenim bazama podataka Velike Britanije (n=398 slučaja karcinoma dojki i n=3930 kontrolnih slučajeva), nisu pokazale povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke kod muškaraca koji primenjuju inhibitore5-alfa reduktaza (videti odeljak 4.4). Rezultati prve studije nisu identifikovali pozitivnu vezu za karcinom dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primene pre dijagnoze karcinoma dojke u poređenju sa <1 godina primene: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, procenjeni odnos šansi (engl. odd ratio) za razvoj karcinoma dojke koji je povezan sa primenom inhibitora 5-alfa reduktaze u poređenju gde nije bilo primene je 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Nije utvrđena uzročna veza između pojave karcinoma dojki kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida.

Uticaj na plodnost kod muškaraca

Uticaj doze dutasterida od 0,5 mg/dnevno na karakteristike semene tečnosti, ispitivan je kod zdravih ispitanika starosti od 18. do 52. godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedelje terapije i 24 nedelje post-terapijskog praćenja. U 52. nedelji ispitivanja, u grupi koja je primala dutasterid, prosečni procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u odnosu na početne vrednosti, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida iznosio je 23%, 26% i 18% respektivno, nakon prilagođavanja promenama u placebo grupi u odnosu na početne vrednosti. Nije bilo promena u koncentraciji i morfologiji sperme. Nakon 24 nedelje praćenja, srednja vrednost procenta promene ukupnog broja spermatozoida u grupi kojoj je primenjen dutasterid ostala je 23% manja u odnosu na početnu vrednost. Srednje vrednosti svih parametara, u svim vremenskim tačkama ostale su unutar očekivanih vrednosti i nisu dostigle unapred određeni kriterijum za klinički značajnu promenu (30%). Kod dva ispitanika iz grupe koja je dobijala dutasterid, u 52. nedelji je došlo do smanjenja broja spermatozoida više od 90% u odnosu na početnu vrednost, uz delimični oporavak tokom 24 nedelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti muškaraca.

PRIMENA DUTASTERIDA U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA BLOKATOROM TAMSULOSINOM

U multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju na paralelnim grupama (CombAT ispitivanje), procenjena je primena dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno (n=1623), tamsulosina u dozi od 0,4 mg/dnevno (n=1611) ili kombinovana primena dutasterida u dozi od 0,5 mg i tamsulosina u dozi od 0,4 mg (n=1610) kod muških ispitanika sa umerenim do teškim simptomima BHP, veličine prostate ≥30 mL i vrednosti PSA u rasponu od 1,5 – 10 nanograma/mL. Približno 53% ispitanika prethodno je bilo izloženo dejstvu inhibitora 5-alfa reduktaze ili terapiji alfa blokatorima. Primarni parametar praćenja efikasnosti tokom prve 2 godine terapije ogledao se u promeni vrednosti

9 od 15

Internacionalnog prostata simptom skora (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovani upitnik od 8 delova, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti tokom prve dve godine terapije uključivale su vrednosti maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate.

Kombinovana terapija je postigla statističku značajnost za IPSS u 3. mesecu u poređenju sa dutasteridom i u 9. mesecu u poređenju sa tamsulosinom. Kombinacija je pokazala značajne vrednosti za Qmax, u 6. mesecu u poređenju sa dutasteridom i u poređenju sa tamsulosinom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti terapije u trajanju od 4 godine, bio je vreme do prve pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon terapije u trajanju od 4 godine, primena kombinovane terapije je statistički značajno smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon kliničkog ispitivanja u trajanju od 4 godine bila je 4,2% kod kombinovane terapije i 11,9% kod primene tamsulosina (p<0,001). U poređenju sa primenom dutasterida u monoterapiji, kombinovana terapija je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon kliničkog ispitivanja u trajanju od 4 godine, bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% kod primene dutasterida.

Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon terapije u trajanju od 4 godine podrazumevaju vreme kliničke progresije (definisane kao kombinacija parametara: pogoršanje IPSS za ≥4 poena, pojava AUR povezana sa BHP, inkontinencija, infekcija urinarnog trakta (IUT) i bubrežna insuficijencija), promenu IPSS, maksimalni urinarni protok (Qmax) i volumen prostate. Rezultati nakon primene terapije unutar perioda od 4 godine navedeni su u tabeli u daljem tekstu:

Parametar AUR ili operacija u vezisa BHP (%) Klinička progresija*

(%)

IPSS (jedinice)

Qmax (mL/s)

Vremenska odrednica

Incidenca u 48. mesecu

48. mesec

[početna vrednost]

48. mesec (promena u odnosu na početnu vrednost)

[početna vrednost]

48. mesec (promena u odnosu na početnu vrednost)

Kombinacija

4,2

12,6

[16,6] -6,3

[10,9] 2,4

Dutasterid

5,2

17,8b

[16,4] -5,3b

[10,6] 2,0

Tamsulosin

11,9a

21,5a

[16,4] -3,8a

[10,7] 0,7a

Veličina prostate(mL) [početna vrednost]

48. mesec (% promena u odnosu na početnu vrednost)

Veličina prelaznezone[početna vrednost]

prostate(mL)# 48. mesec (% promena u odnosu na početnu vrednost)

[54,7] [54,6] [55,8] -27,3 -28,0 +4,6a

[27,7] [30,3] [30,5] -17,9 -26,5 18,2a

Indeks BHP uticaja (BII) (jedinice)

8. pitanjeIPSS (zdravstvenostanjeu vezisa BHP) (jedinice)

[početna vrednost]

48. mesec (promena u odnosu na početnu vrednost)

[početna vrednost]

48. mesec (promena u odnosu na početnu vrednost)

[5,3] [5,3] [5,3] -2,2 -1,8b -1,2a

[3,6] [3,6] [3,6] -1,5 -1,3b -1,1a

Početne vrednosti su srednje vrednosti i promene u odnosu na početne vrednosti su prilagođene srednjim vrednostima. * Klinička progresija je definisana kao skup parametara: pogoršanje IPSS za ≥4 poena, pojava AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencija, infekcije urinarnog trakta (IUT)i bubrežna insuficijencija.

# Mereno na određenim mestima (13% randomizovanih ispitanika)

a. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primenom tamsulosina, u 48. mesecu terapije

b. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primenom dutasterida, u 48. mesecu terapije

10 od15

KARDIOVASKULARNI NEŽELJENI DOGAĐAJI

U okviru četvorogodišnjeg BPH kliničkog ispitivanja primene dutasterida u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija (14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi u kojoj je primenjena monoterapija: dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3,0 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje) zabeležena je veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod ispitanika kod kojih je primenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na ispitanike kod kojih je primenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja pokazala je veću incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod ispitanika kod kojih je primenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primenu alfa blokatora (12/1152, 1,0%) u odnosu na ispitanike kod kojih je primenjena terapija: dutasterid bez primene alfa blokatora (18/2953, 0,6%), placebo ialfa blokator (1/1399, <0,1%), ili placebo bez alfa blokatora (15/2727, 0,6%) (videti odeljak 4.4).

U meta analizi 12 randomizovanih, placebo ili komparator kontrolisanih kliničkih studija (n=18802) u kojima je procenjivan rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih događaja usledprimene dutasterida (u poređenju sa kontrolama), nisu pronađena konzistentna statistički značajna povećanja rizika za nastanak srčane insuficijencije (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

KARCINOM PROSTATE I TUMORI VISOKOG STEPENA MALIGNITETA

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostifikovan je karcinom prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih biopsijom u obe ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).

Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabeležena je u grupi ispitanika kod kojih je primenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu na grupu kod koje je primenjen placebo (n=19, 0,6%) (r=0,15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomomprostate Gleason-ovog skora 8-10 bio je jednak u grupi u kojoj je primenjen dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi u kojoj je primenjen placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja, veći broj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabeležen je u grupi u kojoj je primenjen dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu u kojoj je primenjen placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka o uticaju primene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja karcinoma prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ovog skora 8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi u kojoj je primenjen dutasterid (0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi u kojoj je primenjen placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ovog skora 8-10 bio je niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5% respektivno) (videti odeljak 4.4). Nije bilo razlike u incidenci pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 7-10 (p=0,81).

Dodatno dvogodišnje praćenje REDUCE studije nije identifikovalo nijedan novi slučaj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10.

11 od15

U četvorogodišnjoj studiji (CombAT) protokolom nije bila predviđena biopsija i sve dijagnoze karcinoma prostate su bile bazirane na nalazima predhodno vršenih biopsija, stope karcinoma sa Gleasonskorom 8-10 su bile (n=8, 0,5%) kod pacijenata koji su primali dutasterid, (n=11, 0,7%) kod pacijenata koji su primali tamsulosin i (n=5, 0,3%) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke, populacijske studije (dve bazirane na ukupnoj populaciji od 174895 ispitanika, jedno na populaciji od 13892, i jedno na populaciji od38058 ispitanika) pokazale su da primena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom karcinoma prostate visokog stepena maligniteta, niti sa pojavom karcinoma prostate, niti ukupnom smrtnošću.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primene dutasterida i pojave karcinoma prostate visokog stepena maligniteta.

Uticaj na seksualnu funkciju:

Dejstva kombinacije dutasterid-tamsulosin u fiksnoj dozi na seksualnu funkciju procenjena su u dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP

(n = 243 kombinacija dutasterid-tamsulosin, n = 246 placebo). Statistički značajno (p <0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata upitnika o muškom seksualnom zdravlju (engl. Men's Sexual Health Questionnaire, MSHQ) uočeno je tokom 12 meseci u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano sa pogoršanjem domena ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne sa domenom erekcije. Ova dejstva nisu uticala na percepciju učesnika o kombinovanoj terapiji, koja je bila procenjena statistički značajno većim zadovoljstvom tokom trajanja studije u poređenju sa placebom

(p <0,05). U ovoj studiji seksualni neželjeni događaji su se javili tokom 12 meseci terapije, a otprilike polovina od njih se povukla u roku od 6 meseci posle terapije.

Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulosina i monoterapija dutasteridom uzrokuju neželjena dejstva seksualne funkcije (videti odeljak 4.8).

Kao što je primećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, incidenca neželjenih događaja povezanih sa seksualnom funkcijom smanjivala se tokom vremena sa nastavkom terapije.

Resorpcija

Nakon primene jedne doze dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vreme postizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Distribucija

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u velikom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju ravnoteže nakon mesec dana, a približno 90% nakon tri meseca.

Koncentracije u serumu u stanju ravnoteže (Css) od približno 40 nanograma/mL, postižu se nakon 6 meseci primene 0,5 mg dnevno. Prosečno 11,5% dutasterida prelazi iz seruma u spermu.

Biotransformacija

Dutasterid se u velikom obimu metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše putem citohroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilna metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.

Nakon oralne primene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno do stanja ravnoteže, putem fecesa se u nepromenjenom obliku izlučuje 1,0% do 15,4% (prosečno 5,4%) dutasterida.

12 od15

Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% materijala povezanog sa lekom i 6 sporednih metabolita (čine manje od 5%). U humanom urinu otkriveni su tragovi neizmenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze).

Eliminacija

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.

Pri niskimkoncentracijama u serumu (manje od 3 nanograma/mL), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije leka. Nakon primene pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, dolazi do brze eliminacije leka i poluvreme eliminacije leka je kratko i iznosi 3 do 9 dana.

Pri primeni leka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg/dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvreme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedelja.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starostiizmeđu 24 i 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvreme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije leka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitan uticajbubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže je pronađeno manje od 0,1% primenjene doze od 0,5 mg dutasterida, pa se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitan uticajhepatičke insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida (videti odeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvreme eliminacije dutasterida produženo (videti odeljke4.2 i4.4).

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje mase prostate i semenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usled farmakološkog dejstva dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka.

Kao i kod primene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i zečeva nakon primene dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je verovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usled prenosa dutasterida putem sperme.

13 od15

Sadržaj kapsule: Propilenglikolmonokaprilat tip II; Butilhidroksitoluen (E321).

Sastav omotača kapsule: Želatin;

Glicerol;

Titan-dioksid (E171).

Materijali koji se koriste za lubrikaciju opreme: Trigliceridi, srednje dužine lanca;

Lecitin (soja) (E322).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvatiu originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PE/PVdC-Alu blister, koji sadrži 15 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 30 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

LekVERION se primenjuje uterapiji uvećane prostate kod muškaraca(benigna hiperplazija prostate) –dobroćudnouvećanjeprostate, prouzrokovanoprekomernimlučenjemhormona kojisenaziva dihidrotestosteron.

Aktivna supstanca jedutasterid. Lek VERION pripada grupilekova kojisenazivaju inhibitori5-alfa reduktaze.

Uvećanjeprostate može dovestidourinarnihproblema, kaoštojeotežano mokrenje ipotreba za čestim mokrenjem. Takođe, uvećanjeprostate možeuzrokovatisporijiislabijiprotokurina. Ukolikose neleči, postojirizik od nastanka potpuneblokadeprotoka urina inemogućnosti mokrenja (akutna urinarna retencija). Navedenostanjezahteva hitno medicinskolečenje. Upojedinimsituacijama neophodanje hirurški zahvat kakobiseuklonila ilismanjila veličina prostate.

Lek VERION smanjujestvaranjedihidrotestosterona, štopomažeu smanjenju veličineprostateiublažava simptome. Na tajnačinseumanjujerizikod nastanka akutneurinarneretencijeipotrebeza hirurškim zahvatom.

Lek VERION setakođe možeprimenjivatisa tamsulosinom, lekomkojiseprimenjujeu terapijisimptoma uvećaneprostate.

LekVERION ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični(preosetljivi) na dutasterid, ostale inhibitore 5-alfareduktaze, soju, kikirikiili na bilokoju odpomoćnihsupstanciovogleka (navedeneu odeljku 6).

imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko mislite da sebilo šta od navedenogodnosina Vas, nemojte uzimati lek dok ne proverite s Vašim lekarom.

LekVERION je namenjenisključivo zaprimenu kod muškaraca. Nesmeseprimenjivatikodžena, dece iadolescenata.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajtesa svojimlekarompre negoštouzmete lekVERION.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate problema sajetrom. Ukolikosteimali nekooboljenje jetre, možda ćebitipotrebnoda obavitedodatna ispitivanja tokomprimene leka VERION.

Žene, decaiadolescentinesmeju doćiu kontakt sa oštećenimkapsulama leka VERION, s obzirom na toda seaktivna supstanca možeresorbovatiprekokože. Ukolikodođe dokontakta sa oštećenom kapsulom, odmahoperite predeo kože kojije došao ukontakt sasadržajemkapsule.

Koristite kondomtokomseksualnog odnosa. Dutasteridjepronađenu spermi muškaraca kojisu bilina terapijidutasteridom. Ukolikoje Vaša partnerka u drugomstanju ilipostoji mogućnost da jeu drugomstanju, neophodnoje da izbegava kontakt sa spermom, s obziromna toda dutasterid možeuticatina normalanrazvojbebe muškogpola. Dokazanojeda dutasteridsmanjujebrojspermatozoida, zapreminu sperme ipokretljivost spermatozoida. Navedenepojave mogu umanjiti Vašu plodnost.

LekVERION može uticati na nivo PSA (prostata specifičnogantigena) ukrvi, kojiseu pojedinim situacijama koristiza otkrivanje karcinoma prostate. Neophodnoje da Vaš lekar budeupoznat sa navedenim dejstvomleka, s obziromda idalje može koristitinavedenitest za otkrivanje karcinoma prostate. Ukolikose ispitujenivoPSA u Vašojkrvi, obavestite Vašeglekara da uzimatelek VERION. Pacijenti muškog pola kojiprimenjujulekVERION trebaredovno daproveravajuvrednost PSA.

Ukliničkimispitivanjima sprovedenimkod osoba muškogpola sa povećanimrizikomodpojave karcinoma prostate, ispitanicikojisu uzimalidutasterid sučešće imaliozbiljanoblikkarcinoma prostate u

2 od 6

odnosu na ispitanike koji nisu uzimali dutasterid. Nijerazjašnjenuticajprimene dutasterida na pojavu ozbiljnogoblika karcinoma prostate.

Primena lekaVERION može uzrokovativećuosetljivost iuvećanje dojki. Ukolikonavedene pojaveizazivaju smetnjeiliukolikoprimetitepojavukvržicailicurenjaizbradavica, potrebnoje da obavestiteVašeglekara oovimpromenama, s obziromda navedenepojave mogu bitiznakozbiljnog oboljenja, kaoštojekarcinomdojke.

Obratite se Vašem lekaruili farmaceutuukolikoimatepitanja vezana za primenu leka VERION.

Drugilekovii lekVERION

Obavestite Vašeglekara ukolikouzimate, donedavnosteuzimaliilićete možda uzimatibilo koje druge lekove.

Pojedinilekovi mogu stupitiu interakciju sa lekom VERION ipovećatirizik odpojave neželjenihdejstava. Navedenilekoviuključuju:

verapamil ilidiltiazem(lekovikojiseprimenjuju u terapijipovišenog krvnogpritiska) ritonavir iliindinavir (lekovikojiseprimenjuju u terapijiHIVinfekcije)

itrakonazolili ketokonazol(lekovi kojiseprimenjuju u terapiji gljivičnihinfekcija) nefazodon(antidepresiv)

alfablokatori(lekovi kojiseprimenjuju koduvećanja prostateiliu terapijipovišenog krvnog pritiska).

Obavestite Vašeg lekaraukolikoprimenjujeteneki od navedenihlekova. Možebitipotrebnosmanjenje doze leka VERION.

Uzimanje lekaVERION sahranomipićima

Lek VERION se možeuzetiuz obrokili nezavisnood obroka.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Žene koje suudrugomstanju(ilipostoji mogućnost dasuudrugomstanju) ne smejudoći ukontakt saoštećenomkapsulom. Dutasteridseresorbujepreko kožei možeuticatina normalanrazvojbebe muškog pola. Savetujeseposebanoprez tokomprvih16 nedelja trudnoće.

Koristite kondomtokomseksualnog odnosa. Dutasteridjepronađenu spermi muškaraca kojisu bilina terapijidutasteridom. Ukolikoje Vaša partnerka u drugomstanju ilipostoji mogućnost da jeu drugom stanju, neophodnoje da izbegava kontakt sa spermom.

Dokazanoje da dutasteridsmanjujebrojspermatozoida, zapreminu spermeipokretljivost spermatozoida. Navedeno možeumanjitiVašu plodnost.

Potražite savet Vašeg lekaraukolikoježena koja jeu drugomstanju došla u kontakt sa dutasteridom.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Maloje verovatnoda primena leka VERION utičena Vašu sposobnost da upravljatevozilima irukujete mašinama.

Lek VERION sadrži lecitin (soja) (E322).

U slučaju alergije na kikiriki ili soju (ulje od kikirikija ili sojino ulje) ne smete koristiti ovaj lek.

3 od 6

Uvekuzimajte ovaj lektačno onako kako Vamje to objasnio Vaš lekar ilifarmaceut. Ukoliko niste sigurniproverite saVašimlekarom ili farmaceutom. Neredovna primena leka VERION može uticati na praćenje vrednostiPSA.Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašimlekaromili farmaceutom.

Doziranje leka VERION

Uobičajenadozaje jedna kapsula, meka(0,5 mg), primenjena jednomdnevno. Kapsulu treba progutati celu, sa vodom. Nemojtežvakatiili otvaratikapsulu. Kontakt sa sadržajemkapsule može dovesti do nadražaja usta ili grla.

Lek VERION seprimenjujeza dugotrajnu terapiju. Kodpojedinih muškaraca vrlobrzodolazi dopoboljšanja simptoma. Međutim, kod drugihćebitipotrebna primena leka tokomperioda od6 meseciili duže kakobi došlo dopoboljšanja simptoma. Uzimajte lekVERION onoliko dugokoliko VamjetopropisaoVaš lekar.

Ako ste uzeliviše lekaVERION nego što treba

ObratiteseVašemlekaru ilifarmaceutu za savet ukolikosteuzelivišeleka VERION negoštotreba.

Ako ste zaboravilida uzmete lekVERION

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukolikozaboraviteda uzmete dozu leka VERION, narednu dozu leka uzmiteu uobičajenovreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lekVERION

Neprekidajtesa primenomleka VERIONprenegošto seposavetujetesa Vašimlekarom. Možebitipotrebno 6 iliviše mesecida dejstva terapijepostanu uočljiva.

Ako imate dodatnihpitanjao primeniovog leka, obratite se svomlekaruili farmaceutu.

Kao isvilekovi, ovajlek možeda prouzrokuje neželjena dejstva, iakoona nemorajudase jave kodsvih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Alergijske reakcije Znacialergijskereakcijeuključuju:

osip na koži(koji možebitipraćensvrabom)

koprivnjaču(koja podseća na osip nakonžarenja koprivom) oticanje očnihkapaka, lica, usana, rukuili nogu.

Odmahse obratite Vašemlekaruukolikosejavineki od navedenihsimptoma iprekinite saprimenom lekaVERION.

Česta neželjenadejstva(mogu da sejave kodnajviše 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek):

nemogućnost da sepostigne iliodrži erekcija (impotencija), koja možepotrajatiinakonprestanka uzimanja leka VERION

smanjenje libida (seksualneželje), koje možepotrajatii nakonprestanka uzimanja leka VERION problemisa ejakulacijom, kaoštojesmanjenjekoličine oslobođene semene tečnosti, koji mogu potrajatiinakonprestanka uzimanja leka VERION

uvećanje ilibolna osetljivost dojki(ginekomastija)

vrtoglavica priistovremenojprimenisa tamsulosinom.

4 od 6

Povremena neželjenadejstva(mogu da sejave kodnajviše1 na 100 pacijenata kojiuzimaju lek):

srčana slabost (srčana insuficijencija, kada srcepostaje manje efikasnoprilikompumpanja krvi. Možete imatisimptome kaoštosu nedostatakvazduha, izrazit umor ioticanje zglobova inogu)

smanjena maljavost (obično po telu) ilipovećan rast kose.

Nepoznata učestalost (ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka) depresija

bolioticanjetestisa.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispoljibilo koja neželjena reakcija, potrebno jeda otome obavestitelekara ilifarmaceuta. Ovouključujeisvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovomuputstvu. Prijavljivanjem neželjenihreakcija možete da pomogneteu procenibezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Nesmete koristitilek VERION posleisteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važido:”. Datumisteka roka upotrebese odnosi na poslednji dannavedenog meseca.

Čuvatina temperaturido30°C.

Čuvati u originalnompakovanju radizaštiteodsvetlosti.

Neupotrebljivilekovisepredaju apoteciu kojojjeistaknuto obaveštenje da seu tojapoteciprikupljaju neupotrebljivilekoviod građana. Neupotrebljivilekovi senesmeju bacatiu kanalizaciju ilizajednosa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekVERION

Aktivna supstanca jedutasterid.

Jedna kapsula, meka sadrži0,5 mg dutasterida.

Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj kapsule: propilenglikolmonokaprilat tip II; butilhidroksitoluen(E321). Sastav omotačakapsule: želatin; glicerol; titan-dioksid (E171).

Materijali koji se koriste za lubrikaciju opreme:trigliceridi, srednje dužine lanca; lecitin (soja) (E322).

5 od 6

Kako izgledalekVERION isadržaj pakovanja

Kapsula, meka.

Duguljaste, meke želatinske kapsule (približnih dimenzija 16,5 x 6,5 mm), svetložute boje, ispunjene providnom tečnošću.

Unutrašnjepakovanjeje providniPVC/PE/PVdC-Alu blister, kojisadrži15 kapsula, mekih. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalaze2 blistera (ukupno30 kapsula, mekih) i Uputstvoza lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BOSNALIJEK DD, BEOGRAD, Cara Nikolaja II 61/B, Beograd

Proizvođač: BOSNALIJEK D.D.,

Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Januar, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

Broj idatumdozvole:

001177559 2024 od 20.01.2025.

6 od 6