VERION DUO® 0.5mg+0.4mg kapsula, tvrda

Lečenje umerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške intervencije kod pacijenata s umerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o efektima lečenja i populacijama pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja, videti odeljak5.1.

Doziranje

Odrasli (uključujući i starije osobe)

Preporučena doza leka VERION DUO je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg), jednom na dan.

Gde je to odgovarajuće, lek VERION DUO se može primenjivati kao zamena za postojeću kombinovanu terapiju dutasteridom i tamsulosin hidrohloridom, kako bi se pojednostavilo lečenje.

1 od 22

Gde je to klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje s monoterapije dutasteridom ili tamsulosinhidrohloridom na terapiju s lekom VERION DUO.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterid-tamsulosina. Ne predviđa se da bi bilo potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterid-tamsulosina, zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primena leka VERION DUO kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.3).

Pedijatrijska populacija

Kombinacija dutasterid-tamsulosin je kontraindikovana u pedijatrijskoj populaciji (uzrast ispod 18 godina) (videti odeljak4.3).

Način primene

Oralna primena.

Pacijentima treba objasniti da kapsulu progutaju celu, otprilike 30 minuta nakon istog obroka, svakog dana. Kapsule se ne smeju žvakati, niti otvarati. Kontakt sa sadržajem kapsule dutasterida, sadržanim unutar tvrdeopne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne sluzokože.

Lek VERION DUO je kontraindikovan kod:

• Žena, dece i adolescenata (videti odeljak4.6);

• Pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance (uključujući i angioedem indukovan primenom tamsulosina), druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Pacijenata s ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti;

• Pacijenata s teškim oštećenjem funkcijejetre.

Kombinovana terapija se propisuje nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi zbog potencijalno povećanog rizika od neželjenih događaja (uključujući i srčanu insuficijenciju), te nakon razmatranja drugih terapijskih mogućnosti koje uključuju monoterapiju.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U studiji REDUCE, četvorogodišnjoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, ispitivani su efekti dutasterida, primenjenog u dnevnoj dozi od 0,5 mg, kod

2 od 22

pacijenata s visokim rizikom od razvoja karcinoma prostate (uključujući muškarce starosti od 50 do 75 godina, sa PSA vrednostima u rasponu od 2,5 do 10 ng/mL, te s negativnim nalazom biopsije prostate unazad 6 meseci pre uključivanja u studiju), u odnosu na placebo. Rezultati ove studije otkrili su veću učestalost karcinoma prostate Gleason skora 8-10 u dutasteridom lečenih muškaraca (n=29; 0,9%), u odnosu na placebo (n=19; 0,6%). Nije jasna povezanost između primene dutasterida i kancera prostate visokog stepena maligniteta (Gleason 8 – 10). Stoga, kod muškaraca koji primenjuju lek VERION DUO treba redovno sprovoditi preglede koje se odnose na kancer prostate (videti odeljak5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je značajan parametar u otkrivanju karcinoma prostate. Lek VERION DUO uzrokuje smanjenje prosečne koncentracije PSA u serumu za oko 50%, nakon 6 meseci lečenja.

Pacijentima koji primenjuju lek VERION DUO treba biti određena nova početna PSA vrednost, nakon 6 meseci lečenja s lekom VERION DUO. Stoga se preporučuje redovna kontrola vrednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje vrednosti PSA od najnižih merenih vrednosti, kod pacijenata koji primenjuju lek VERION DUO, može biti signal za postojanje karcinoma prostate ili da pacijenti neredovno primenjuju lek VERION DUO. Ovakve rezultate (povećanje vrednosti PSA) treba pažljivo proceniti, čak i ako su vrednosti PSA unutar dozvoljene granice, za muškarca koji ne primenjuje inhibitor 5-alfa reduktaze (videti odeljak 5.1). Pri tumačenju vrednosti PSA kod pacijenta koji primenjuje dutasterid, za poređenje je potrebno uzeti u obzir i prethodne PSA vrednosti.

Terapija lekom VERION DUO ne utiče na upotrebu PSA vrednosti kao testa za pomoć pri dijagnozi karcinoma prostate, nakon što se utvrdi nova početna vrednost PSA.

Koncentracije ukupnog PSA u serumu se vraćaju na početnu vrednost unutar 6 meseci nakon prestanka lečenja. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje konstantan, čak i pod uticajem leka VERION DUO. Ako se lekari odluče koristiti procenat slobodnog PSA kao parametar u otkrivanju karcinoma prostate, kod muškaraca koji su na terapiji s lekom VERION DUO, prilagođavanje njegove vrednosti nije neophodno.

Pre započinjanja lečenja s lekom VERION DUO, te periodično tokom trajanja terapije, kod pacijenata je potrebno napraviti digitorektalni pregled, kao i ostale evaluacijske pretrage u odnosu na karcinom prostate ili ostala stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U dve četvorogodišnje kliničke studije, učestalost srčane insuficijencije (zajednički pojam za prijavljene događaje, prvenstveno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je marginalno veća među ispitanicima koji su primenjivali kombinaciju dutasterida i antagonista alfa1-adrenoreceptora, prvenstveno tamsulosina, nego kod ispitanika koji nisu primenjivali tu kombinaciju lekova. Međutim, u ovim studijama učestalost srčane insuficijencije je bila niža u svim grupama aktivno tretiranih ispitanika, nego u placebo grupi. Drugi dostupni podaci za dutasterid ili alfa1-adrenoreceptore ne podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (videti odeljak5.1).

Neoplazma dojke

Postoje retki izveštaji o karcinomu dojke, prijavljenom kod muškaraca koji su primenjivali dutasterid u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog perioda. Međutim, epidemiološke studije nisu

3 od 22

pokazale povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke kod muškaraca, u povezanosti s primenom inhibitora 5-alfa reduktaze (videti odeljak 5.1). Lekari trebaju uputiti pacijente da odmah prijave bilo kakve promene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscedak iz bradavice.

Oštećenje funkcije bubrega

Lečenju pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 10 mL/min), treba pristupiti s oprezom, s obzirom da ovi pacijenti nisu bili ispitivani.

Hipotenzija

Ortostatska: Kao i prilikom primene drugih antagonista alfa1-adrenoreceptora, tokom terapije s tamsulosinom može doći do pada krvnog pritiska, što može, mada retko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji počinju lečenje s lekom VERION DUO, trebaju biti upozoreni da sednu ili legnu čim primete prve znakove ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjio potencijal za razvoj posturalne hipotenzije, pacijenti trebaju biti hemodinamički stabilni na terapiji s antagonistima alfa1-adrenoreceptora, pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Simptomatska: Savetuje se oprez kada se alfa adrenergički blokatori, uključujući i tamsulosin, primenjuju istovremeno s PDE5 inhibitorima (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti alfa1-adrenoreceptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena primena ove dve klase lekova može potencijalno uzrokovati simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.5).

Intraoperativni „Floppy Iris Syndrome“

Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS, vrsta sindroma sužene zenice) zapažen je prilikom operacije katarakte, kod nekih pacijenata koji su trenutno ili su ranije bili lečeni s tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od razvoja komplikacija u oku, tokom i nakon operacije. Iz tog razloga, ne preporučuje se započinjanje lečenja s lekom VERION DUO kod pacijenata kojima je zakazana operacija katarakte.

Tokom preoperativne procene, hirurzi koji operišu kataraktu i oftalmološki timovi trebaju razmotriti da li su pacijenti, kojima je zakazana operacija katarakte, bili ili su trenutno na terapiji s lekom VERION DUO, kakobi se osigurale odgovarajuće mere za tretiranje IFIS-a u toku operacije.

Prekid primene tamsulosina 1–2 nedelje pre operacije katarakte, anegdotski se smatra korisnim, ali dobrobit i trajanje prekida terapije pre operacije katarakte nisu još ustanovljeni.

Oštećenje kapsula

Dutasterid se apsorbuje preko kože, stoga žene, deca i adolescenti moraju izbegavati kontakt s oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta s oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom deo koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena tamsulosin hidrohlorida s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj meri, s jakim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin), može povećati izloženost tamsulosinu

4 od 22

(videti odeljak 4.5). Tamsulosin hidrohlorid se stoga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju jaki inhibitor CYP3A4, a treba ga primenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju umereni CYP3A4 inhibitor, jaki ili umereni CYP2D6 inhibitor, kombinaciju CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora, ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi CYP2D6 metabolizeri.

Oštećenje funkcije jetre

Kombinacija dutasterid-tamsulosin nije ispitivana kod pacijenata s oboljenjem jetre. Potreban je oprez pri primeni leka VERION DUO kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ispitivanja interakcija lekova nisu sprovedena za kombinaciju dutasterid-tamsulosin. Navodi u nastavku teksta odnose se na dostupne informacije za pojedinačne komponente.

Dutasterid

Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom lečenja s dutasteridom i smernicama za otkrivanje karcinoma prostate, videti odeljak4.4.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je njegov metabolizam katalizovan s CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedene formalne studije interakcija sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u serumu bile su u proseku 1,6 do 1,8 puta veće, respektivno, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni s verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein inhibitori), pri poređenju s ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida s lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primenjen oralno), može povećati koncentracije dutasterida u serumu. Nije verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva, može se razmotriti smanjenje učestalosti doziranja dutasterida. Treba napomenuti da, u slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije se može dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

U maloj studiji kod zdravih muškaraca (N=24), u trajanju od dve nedelje, nije primećeno delovanje dutasterida (0,5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenoj studiji, takođe nije bilo indikacija farmakodinamičke interakcije.

5 od 22

Dutasterid nema dejstvo na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Navedeno upućuje da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transportni P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Tamsulosin

Istovremena primena tamsulosin hidrohlorida s lekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući i anestetike, PDE5 inhibitore i druge antagoniste alfa1-adrenoreceptora, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Dutasterid-tamsulosin ne treba primenjivati u kombinaciji s drugim antagonistima alfa1-adrenoreceptora.

Istovremena primena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažan inhibitor CYP3A4), dovela je do povećanja Cmax tamsulosin hidrohlorida za 2,2 puta i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za 2,8 puta. Istovremena primena tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažan inhibitor CYP2D6), dovela je do povećanja Cmax tamsulosin hidrohlorida za 1,3 puta i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za 1,6 puta. Slično povećanje u izloženosti očekuje se kod pacijenata koji su slabi CYP2D6 metabolizeri, pri poređenju s pacijentima koji su brzi metabolizeri, kod istovremene primene s jakim CYP3A4 inhibitorom. Efekti istovremene primene inhibitora CYP3A4 i CYP2D6 s tamsulosin hidrohloridom nisu klinički evaluirani, ali postoji potencijal za značajno povećanje izloženosti tamsulosinu (videti odeljak4.4).

Istovremena primena tamsulosin hidrohlorida (0,4 mg) i cimetidina (400 mg svakih 6 sati, tokom 6 dana) dovela je do pada klirensa (26%) i porasta PIK-a (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se dutasterid-tamsulosinprimenjuje u kombinaciji s cimetidinom.

Definitivno ispitivanje interakcije između tamsulosin hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati iz ograničenih in vitro i in vivo ispitivanja su neubedljivi. Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni varfarina i tamsulosinhidrohlorida.

Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primeni tamsulosin hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primena furosemida, dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracije i dalje održavaju unutar normalnog raspona, nije potrebno prilagođavanje doziranja.

In vitro, diazepam, propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid i simvastatin, ne menjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Također, tamsulosin ne menja slobodne frakcije diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona.

Primena leka VERION DUO je kontraindikovana kod žena. Delovanje kombinacije dutasterid-tamsulosin na trudnoću, dojenje i plodnost nije ispitivano. U nastavku teksta date su informacije iz ispitivanja pojedinačnih komponenti (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga primeni žena koja nosi plod muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija ploda (videti odeljak 4.4). U semenu pacijenata koji su primenjivali dutasterid pronađene su male

6 od 22

količine dutasterida. Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na plod muškog pola, ukoliko majka dođe u kontakt sa semenom pacijenta koji je na terapiji s dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba prezervativa radi sprečavanja kontakta partnerke sa semenom pacijenta.

Primena tamsulosin hidrohlorida skotnim ženkama pacova i zečeva, nije pokazala znakove štetnog delovanja na fetus.

Informacije o pretkliničkim podacima, videti u odeljku 5.3.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosinizlučuju u majčino mleko.

Plodnost

Primećeno je da dutasterid utiče na karakteristike semena (smanjenje broja spermatozoida, volumena semena i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca (videti odeljak 5.1). Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti kod muškaraca.

Uticaj tamsulosinhidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije evaluirano.

Nisu sprovedena ispitivanja o delovanju kombinacije dutasterid-tamsulosin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijenti koji primenjuju lek VERION DUO trebaju biti upozoreni na moguću pojavu simptoma povezanih s ortostatskom hipotenzijom, poput vrtoglavica.

Ovde prikazani podaci odnose se na istovremenu primenu dutasterida i tamsulosina iz analize četverogodišnje CombAT studije (engl. Combination of Avodart and Tamsulosin), u kojoj je uspoređivana primena 0,5 mg dutasterida i 0,4 mg tamsulosina jednom na dan, tokom četiri godine, kao ko-administracija ili kao monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca između kombinacije dutasterid-tamsulosin i istovremene primene dutasterida i tamsulosina (videti odeljak 5.2). Navedene su i informacije o profilima neželjenih događaja pojedinačnih komponenti (dutasterid i tamsulosin). Važno je imati na umu da svi neželjeni događaji koji su prijavljeni uz pojedinačne komponente, nisu prijavljeni uz kombinaciju dutasterid-tamsulosin, te su oni uključeni u informaciju za lekara koji propisuje lek.

Podaci dobijeni iz četverogodišnje CombAT studije su pokazali da je učestalost bilo kog neželjenog događaja povezanog s primenom leka, prema proceni ispitivača tokom prve, druge, treće i četvrte godine lečenja, respektivno, iznosila 22%, 6%, 4% i 2% za kombinovanu terapiju dutasterid-tamsulosin, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju s dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju s tamsulosinom. Veća učestalost neželjenih događaja u grupi koja je primala kombinovanu terapiju, u toku prve godine lečenja posledica je veće učestalosti poremećaja reproduktivnog sistema, posebno poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

7 od 22

Neželjeni događaji, koji su prema proceni ispitivača povezani s primenom leka, prijavljeni su s učestalošću većom ili jednakom s 1%, u toku prve godine lečenja u CombAT studiji, kliničkim studijama BHP monoterapije i REDUCE studiji, a prikazani su u tabeli u nastavku teksta.

Dodatno, neželjena dejstva tamsulosina, navedena u nastavku teksta, bazirane su na javno dostupnim informacijama. Učestalost neželjenih događaja može se povećati, kada se primenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja:

česta ≥1/100 do <1/10, povremena ≥1/1000 do <1/100, retka ≥1/10000 do <1/1000, veoma retka <1/10000. Unutar svake klasifikacije organskih sistema, neželjena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sistem Neželjeno delovanje

Dutasterid + Dutasterid Tamsulosinc tamsulosina

Poremećaji nervnog sistema

Sinkopa - - Retka Vrtoglavica Česta - Česta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni medijastinalni poremećaji

Glavobolja Srčana

insuficijencija (udružen pojam1)

Palpitacije Ortostatska hipotenzija Rinitis

i

-

Povremena

-

-

-

-

Povremenad

-

-

-

Povremena

-

Povremena Povremena

Povremena

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Konstipacija -Dijareja -Mučnina -Povraćanje -Angioedem -Stevens-Johnson- -ov sindrom

Urtikarija -Osip -Pruritus -Prijapizam -Impotencija3 Česta

Promenjen Česta (smanjen) libido3

Poremećaji Česta ejakulacije3 ^

Poremećaji dojki2 Česta Astenija -

- Povremena - Povremena - Povremena - Povremena - Retka

- Veoma retka

- Povremena - Povremena - Povremena

- Veoma retka Čestab -Čestab -

Čestab Česta

Čestab -

- Povremena

8 od 22

a Dutasterid + tamsulosin: iz CombAT studije – učestalosti neželjenih događaja smanjuju se vremenom u toku lečenja, od 1. do 4. godine.

b Dutasterid: iz kliničkih studija BPH monoterapije.

c Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin. d REDUCE studija (videti odeljak5.1).

1 Udružen pojam srčana insuficijencija obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, insuficijenciju levog ventrikula, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu insuficijenciju levog ventrikula, insuficijenciju desnog ventrikula, akutnu insuficijenciju desnog ventrikula, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

2 Uključuje osetljivost dojki i njihovo povećanje.

3 Ovi seksualni neželjeni događaji su povezani s lečenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s tamsulosinom). Ti neželjeni događaji mogu perzistirati i nakon prestanka lečenja. Uloga dutasterida u tom perzistiranju nije poznata.

^ Uključuje i smanjenje volumena semena.

OSTALI PODACI

REDUCE studija je otkrila veću učestalost karcinoma prostate Gleason skora 8-10 kod dutasteridom lečenih muškaraca, u odnosu na placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1). Da li su delovanje dutasterida na smanjenje volumena prostate ili faktori vezani za studiju uticali na rezultate ove studije, nije utvrđeno.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškoj primeni, prijavljen je karcinom dojke kod muškaraca (videti odeljak4.4).

Postmarketinški podaci

Neželjeni događaji prikupljeni širom sveta tokom postmarketinškog praćenja, dobijeni su iz spontanih postmarketinških prijava; stoga, njihova prava učestalost nije poznata.

Dutasterid

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost: alergijske reakcije, uključujući i osip, pruritus, urtikariju, lokalizovani edem i angioedem.

Psihijatrijski poremećaji Nepoznata učestalost: depresija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: alopecija (primarno gubitak dlaka po telu), hipertrihoza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznata učestalost: bol u testisima i oticanje testisa.

Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o intraoperativnom sindromu meke šarenice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), varijaciji sindroma male zenice, u toku operacije

9 od 22

katarakte, bile su povezane s terapijom antagonista alfa1-adrenoreceptora, uključujući i tamsulosin (videti odeljak4.4).

Dodatno zabeležena neželjena dejstva povezana s primenom tamsulosina su: fibrilacija atrija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamućen vid, oštećenje vida, multiformni eritem, eksfolijatni dermatitis, poremećaj ejakulacije, retrogradna ejakulacija, zatajenje ejakulacije i suva usta. Učestalost događaja i uloga tamsulosina u njihovom nastajanju, ne možese sa sigurnošću utvrditi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju pri primeni kombinacije dutasterid-tamsulosin. U nastavku teksta navedene su dostupne informacije o pojedinačnim komponentama.

Dutasterid

U studijama dutasterida kod dobrovoljaca, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg/dan (doza 80 puta veća od terapijske doze) su primenjivane tokom 7 dana, bez značajnih problema vezanih uz sigurnost primene leka. U kliničkim studijama, doze od 5 mg dnevno su primenjivane tokom 6 meseci i nisu zabeležena dodatna neželjena dejstva, u odnosu na terapijske doze od 0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, te kod sumnje na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Tamsulosin

Prijavljeno je akutno predoziranje s 5 mg tamsulosin hidrohlorida. Primećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg), povraćanje i dijareja, koji su bili lečeni nadoknadom tečnosti, te je pacijent mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da posle predoziranja dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primeniti odgovarajuće kardiovaskularne mere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se vratiti na normalu, kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko navedena mera ne pomogne, daju se ekspanderi volumena, a ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega i primeniti odgovarajuće opšte mere. Malo je verovatno da bi dijaliza mogla pomoći, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za proteine plazme.

10 od 22

Kako bi se sprečila apsorpcija, povraćanje može biti jedna od preduzetih mera. Kada su u pitanju velike količine leka, potrebno je uraditi lavažu želuca, te se mogu primeniti aktivni ugalj i osmotski laksativ, na primer natrijumsulfat.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; antagonisti alfa-adrenoreceptora. ATC šifra: G04CA52.

Mehanizam dejstva

Dutasterid-tamsulosin je kombinacija dva leka: dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulosin hidrohlorida, koji je antagonista α1a i α1d adrenoreceptora. Ovi lekovi imaju komplementarne mehanizme delovanja, koji brzo poboljšavaju simptome i protok urina, a smanjuju rizik od akutne urinarne retencije (AUR) i potrebu za operacijom povezanom s BHP.

Dutasterid inhibira oba tipa, i tip 1 i tip 2, izoenzime 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α1a i α1d adrenergičke receptore u glatkim mišićima strome prostate i vratu mokraćne bešike. Približno 75% α1-receptora u prostati, pripadaju podtipu α1a.

Istovremena primena dutasterida s tamsulosinom

Sledeći tekst se odnosi na dostupne informacije o istovremenoj primeni dutasterida i tamsulosina.

U četverogodišnjoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomiziranoj, dvostruko-slepoj studiji s paralelnim grupama, bila je procenjivana primena dutasterida 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulosina 0,4 mg/dan (n = 1611) ili kombinacije dutasterida 0,5 mg i tamsulosina 0,4 mg (n = 1610), kod muških ispitanika s umerenim do teškim simptomima BHP, čija je prostata bila ≥30 mL, a PSA vrednost unutar raspona od 1,5 - 10 ng/mL. Oko 53% ispitanika je prethodno bilo izloženo inhibitorima 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa1-adrenoreceptora. Primarni parametar praćenja efikasnosti, tokom prve dve godine lečenja, bio je promena u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), upitniku od 8 pitanja, baziranih na AUA-SI, s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u 2. godini je uključivao maksimalni protok urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla značajnost za IPSS od 3. meseca u odnosu na dutasterid, te od 9. meseca u odnosu na tamsulosin. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla značajnost od 6. meseca, u odnosu i na dutasterid i na tamsulosin.

Kombinacija dutasterida i tamsulosina obezbeđuje superiornije poboljšanje simptoma, u odnosu na bilo koju od komponenti pojedinačno. Posle 2 godine lečenja, terapija s kombinovanom primenom lekova pokazala je statistički značajno poboljšanje prilagođene prosečne vrednosti u zbroju simptoma od -6,2 jedinice, u odnosu na početnu vrednost.

Poboljšanje prilagođene prosečne vrednosti brzine protoka urina s osnovne vrednosti je iznosilo 2.4 mL/sekundi za kombinovanu terapiju, 1,9 mL/sekundi za dutasterid i 0,9 mL/sekundi za tamsulosin. Poboljšanje prilagođene prosečne vrednosti za BPH Impact Index (BII), u odnosu na osnovnu vrednost, je iznosilo -2,1 jedinica za kombinovanu terapiju, -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulosin. Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje za brzinu protoka urina i BII, pri poređenju s obe monoterapije.

11 od 22

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena i volumena prelazne (tranzitorne) zone prostate posle 2 godine lečenja, pri poređenju s monoterapijom tamsulosinom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u 4. godini lečenja je bilo vreme do prvog AUR događaja ili do operacija prostate zbog BHP. Nakon 4 godine lečenja, kombinovana terapija je u odnosu na monoterapiju tamsulosinom statistički značajno smanjila rizik za nastanak AUR ili operacije prostate zbog BHP (65,8% smanjenje rizika uz p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Učestalost AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju s monoterapijom dutasteridom, kombinovano lečenje je smanjilo rizik za nastanak AUR ili operacije prostate zbog BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Učestalost AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 5,2%, za dutasterid.

Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon 4 godine lečenja su uključivali vreme do kliničke progresije (definisane kao združeni pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije) promene u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (IPSS), maksimalnog protoka urina (Qmax) i volumena prostate. IPSS je upitnik od 8 pitanja baziranih na AUA-SI, s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Rezultati nakon 4 godine lečenja su prikazani u tabeli u nastavku:

Parametar

AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP

(%)

Klinička progresija* (%) IPSS (jedinice)

Vremenska odrednica Učestalost u 48. mesecu

48. mesec

[Početna vrednost]

Kombinacija

4,2

12,6

[16,6] -6,3

Dutasterid

5,2

17,8b

[16,4] -5,3b

Tamsulosin

11,9a

21,5a

[16,4] -3,8a

48. mesec (promena u odnosu na početnu vrednost)

Qmax (mL/s) [Početna [10,9] vrednost] 2,4 48. mesec (promena u

odnosu na

[10,6] [10,7] 2,0 0,7a

Volumen prostate (mL)

početnu vrednost) [Početna [54,7] vrednost] -27,3 48. mesec (% promene u odnosu

[54,6] [55,8] -28,0 +4,6a

na početnu vrednost)

Volumen prelazne [Početna [27,7] [30,3] [30,5] zone prostate vrednost] -17,9 -26,5 18,2a

12 od 22

(mL)# 48. mesec (% promene u odnosu na početnu

Index BPH uticaja (BII) (jedinice)

vrednost)

[Početna [5,3] vrednost] -2,2 48. mesec (promena u

[5,3] [5,3] -1,8b -1,2a

odnosu na početnu vrednost)

8. pitanje u IPSS (zdravstveno stanje povezano sa BHP) (jedinice)

[Početna [3,6] vrednost] -1,5 48. mesec (promena u odnosu na

[3,6] [3,6] -1,3b -1,1a

početnu vrednost)

Početne vrednosti su prosečne vrednosti, a promene u odnosu na početnu vrednost su prilagođene prosečne promene.

* Klinička progresija je definisana kao združen pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥ 4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije.

# Mereno na odabranim mestima (13% randomiziranih pacijenata).

a. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulosinu 48. mesecu. b. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. dutasterid u 48. mesecu.

Dutasterid

Dutasterid 0,5 mg/dan ili placebo je ispitivan kod 4325 muških ispitanika s umerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu ≥30 mL i vrednost PSA unutar 1,5-10 ng/mL, u tri dvogodišnje, multicentrične, multinacionalne, placebo-kontrolisane, dvostruko-slepe studije primarne efikasnosti. Studije su nastavljene do 4 godine, kao produžene otvorene studije sa svim preostalim pacijentima u ispitivanju, koji su dobijali istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Trideset sedam posto početno placebo-randomiziranih pacijenata i 40% dutasterid-randomiziranih pacijenata, učestvovalo je u četverogodišnjem ispitivanju. Većina (71%) od 2.340 ispitanika, uključenih u produžena otvorena ispitivanja, završila je dve dodatne godine otvorenog terapijskog lečenja.

Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američkog urološkog društva (engl. American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), maksimalni protok urina (Qmax), te učestalost akutne urinarne retencije i operacije prostate zbog BHP.

AUA-SI je upitnik koji se sastoji od sedam pitanja o simptomima povezanim s BHP, s maksimalnim rezultatom od 35 poena. Na početku ispitivanja prosečni rezultat je bio približno 17. Nakon 6 meseci, godinu dana, te dve godine lečenja, grupa koja je primala placebo imala je prosečno poboljšanje od 2,5; 2,5 i 2,3 poena, dok je grupa koja je primenjivala dutasterid imala poboljšanje od 3,2; 3,8 i 4,5 poena, redom. Razlike između grupa su bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI, vidljivo tokom prve dve godine dvostruko-slepog lečenja, je održano i tokom dodatne dve godine produženih, otvorenih studija.

Qmax (maksimalni protok urina)

13 od 22

Prosečna početna vrednost Qmax u studijama je bila približno 10 mL/s (normalni Qmax ≥15 mL/s). Nakon jedne i dve godine lečenja, u grupi koja je primala placebo protok se poboljšao za 0,8 mL/s i 0,9 mL/s, redom, a u grupi koja je primenjivala dutasterid za 1,7 mL/s i 2,0 mL/s, redom. Razlika između grupa je bila statistički značajna od prvog do 24. meseca. Povećanje maksimalnog protoka urina, vidljivo tokom prve dve godine dvostruko-slepog lečenja, održano je i tokom i dodatne dve godine produženih, otvorenih studija.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Nakon 2 godine lečenja, učestalost AUR je bila 4,2% u grupi koja je primala placebo, u odnosu na 1,8% u grupi koja je primenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 57%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba lečiti 42 pacijenta (95% CI 30-73) tokom 2 godine, kako bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Učestalost operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine je bila 4,1% u grupi koja je primala placebo, te 2,2% u grupi koja je primenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba lečiti 51-og pacijenta (95% CI 33-109) tokom 2 godine, kako bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Dlakavost

Efekt dutasterida na dlakavost nije formalno ispitivan tokom programa faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti gubitak kose i mogu inducirati rast kose kod ispitanika s muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tireoidne žlezde

Funkcija tireoidne žlezde je proučavana tokom jednogodišnje studije kod zdravih muškaraca. Koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne tokom lečenja dutasteridom, ali su koncentracije TSH bile blago povećane (za 0,4 MCIU/mL), pri poređenju s placebom na kraju jednogodišnjeg lečenja. Međutim, budući da su koncentracije TSH bile varijabilne, da je medijana TSH raspona (1,4 -1,9 MCIU/mL) ostala unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/mL), te da su koncentracije slobodnog tiroksina bile stabilne unutar normalnog raspona i slične za placebo i dutasterid, promene u TSH ne smatraju se klinički značajnima. Nijedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utiče na funkciju tireoidne žlezde.

Neoplazija dojki

U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je godišnje dutasteridu bilo izloženo 3374 pacijenta i u vreme registracije u dvogodišnjoj produženoj otvorenoj studiji, zabeležena su 2 slučaja karcinoma dojke kod pacijenata lečenih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenta koji je primao placebo. U dva četverogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu bila 17489 pacijent-godina, te je izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulosina bila 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenihslučajeva karcinoma dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Podaci iz zdravstvene baze dve epidemiološke kontrolne studije, jedna sprovedena u SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojke i n=6780 kontrola) a druga u Velikoj Britaniji (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 kontrola), nisu pokazali povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke kod muškaraca prilikom primene inhibitora 5-alfa reduktaze (videti odeljak 4.4). Rezultati prve studije nisu pokazali pozitivnu povezanost s karcinomom dojke kod muškaraca (relativni rizik prilikom primene ≥1 godine

14 od 22

pre uspostavljanja dijagnoze karcinoma, pri poređenju s primenom <1 godine: 0.70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, razmera izgleda za razvoj karcinoma dojke, prilikom primene inhibitora 5-alfa reduktaze i bez primene inhibitora 5-alfa reduktaze, je iznosio 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Trenutno nije jasno postoji li uzročna veza između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida.

Uticajina plodnost kod muškaraca

Uticaji dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike semena, ispitivani su kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo), tokom 52 nedelje lečenja i 24 nedelje praćenja nakon lečenja. U 52. nedelji, prosečni procenti smanjenja ukupnog broja spermatozoida, volumena semena i pokretljivosti spermatozoida u odnosu na početne vrednosti iznosili su 23%, 26% i 18%, redom, u grupi lečenoj dutasteridom, nakon prilagođavanja prema promenama od početnih vrednosti u grupi koja je primala placebo. Koncentracija i morfologija spermatozoida se nisu menjale. Nakon 24 nedelje praćenja, prosečni procenat promene ukupnog broja spermatozoida u grupi lečenoj dutasteridom ostao je 23% niži od početne vrednosti. Iako su prosečne vrednosti za sve parametre, u svim vremenskim tačkama, ostale unutar granica normale i nisu ispunile unapred postavljene kriterije za klinički značajnu promenu (30%); kod dva ispitanika u grupi koja je primala dutasterid zabeleženo je smanjenje broja spermatozoida za više od 90% od početnih vrednosti u 52. nedelji, uz delimični oporavak tokom 24 nedelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti kod muškaraca.

Kardiovaskularni neželjeni događaji

U četverogodišnjoj BHP studiji dutasterida u kombinaciji s tamsulosinom, kod 4844 muškarca (CombAT studija), učestalost prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi koja je primala kombinaciju lekova (14/1610, 0,9%) je bila viša nego u obe grupe na monoterapiji: dutasteridom (4/1623, 0,2%) i tamsulosinom (10/1611, 0,6%).

U okviru druge četvorogodišnje studije, u kojoj je bio uključen 8231 muškarac starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/mL i 10,0 ng/mL za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/mL i 10,0 ng/mL za muškarce starije od 60 godina (REDUCE studija), zabeležena je veća učestalost združenog pojma srčane insuficijencije kod ispitanika koji su primenjivali dutasterid 0,5 mg jednom na dan (30/4105, 0,7%), u odnosu na ispitanike koji su uzimali placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza studije je pokazala veća učestalost združenog pojma srčane insuficijencije kod ispitanika koji su istovremeno primenjivali dutasterid i antagonista alfa1-adrenoreceptora (12/1152, 1,0%), u odnosu na ispitanike koji su primenjivali dutasterid bez antagonista alfa1-adrenoreceptora (18/2953, 0,6%), placebo i antagonista alfa1-adrenoreceptora (1/1399, <0,1%), ili placebo bez antagonista alfa1-adrenoreceptora (15/2727, 0,6%).

U meta analizi 12 randomiziranih, placebo- ili komparator-kontrolisanih kliničkih studija (n=18802), u kojima je ispitivan rizik od pojave kardiovaskularnih neželjenih događaja prilikom primene dutasterida (u poređenju s kontrolama), nije utvrđeno konzistentno statistički značajno povećanje rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili od moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

15 od 22

U četverogodišnjem poređenju placeba i dutasterida kod 8231 muškarca starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/mL i 10,0 ng/mL za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/mL i 10,0 ng/mL za muškarce starije od 60 godina) (REDUCE studija), u 6706 ispitanika su dobijeni podaci nakon biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđeno protokolom), koji su korišteni za analizu i određivanje Gleason skora. Kod 1517 ispitanika u studiji je dijagnosticiran karcinom prostate. Većina karcinoma prostate, otkrivenih na biopsiji, je u obe ispitivane grupe bila niskog stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).

Veća učestalost karcinoma prostate Gleason skora 8-10 je zabeležena u dutasteridom lečenoj grupi (n=29, 0,9%), u odnosu na placebo grupu (n=19, 0,6%) (p=0,15). U 1-2 godini studije, broj ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 je bio sličan u dutasterid grupi (n=17, 0,5%) i placebo grupi (n=18, 0,5%). U 3-4 godini, više karcinoma Gleason skora 8-10 je dijagnosticirano u dutasterid grupi (n=12, 0,5%), u odnosu na placebo grupu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka o delovanju dutasterida nakon 4 godine kod muškaraca s rizikom za razvoj karcinoma prostate. Procenat ispitanika s dijagnosticiranim karcinomima Gleason skora 8-10 je bio konzistentan kroz vremenska razdoblja studije (1-2 godina i 3-4 godina) u dutasterid grupi (0,5% u svakom vremenskom razdoblju), dok je u placebo grupi procenat ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 bio niži tokom 3-4 godine, u odnosu na 1-2 godinu (<0,1% versus 0,5%, redom) (videti odeljak 4.4). Nije bilo razlike u učestalosti karcinoma Gleason skora 7-10 (p=0,81).

U dodatnom, dvogodišnjem praćenju ispitanika (follow-up) iz REDUCE ispitivanja, nisu identifikovaninovi slučajevi karcinoma prostate Gleason skora 8-10.

U četverogodišnjoj BHP studiji (CombAT), u kojoj protokolom nije bilo predviđene biopsije i gde su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene na nalazima biopsije na zahtev, stope karcinoma Gleason skora 8-10 su bile (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke, populacijske studije (dve bazirane na ukupnoj populaciji od 174895 ispitanika, a druge dve na populaciji od 13892, odnosno 38058 ispitanika) su pokazale da primena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana s pojavom karcinoma prostate visokog stepena maligniteta, ni sa smrtnošću od karcinoma prostate, niti s ukupnom smrtnošću.

Veza između dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta nije razjašnjena.

Efekti na seksualnu funkciju

Efekti kombinacije dutasterid-tamsulosin na seksualnu funkciju razmatrani su u dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, sprovedenoj kod seksualno aktivnih muškaraca s BPH (n=243 za kombinaciju dutasterid-tamsulosin, n=246 za placebo). U 12. mesecu opaženo je statistički značajno (p<0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata Upitnika o seksualnom zdravlju muškaraca (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire - MSHQ) u grupi koja je primala kombinaciju lekova. Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje u ejakulaciji i na domenu opšteg zadovoljstva, pre nego na pogoršanje u domenima erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju ispitanika o kombinaciji dutasterid-tamsulosin, koja je ocenjena sa statistički značajno većim stepenom zadovoljstva tokom 12 meseci lečenja, u odnosu na placebo (p<0.05). U ovoj studiji, seksualni neželjeni događaji pojavljivali su se tokom 12 meseci lečenja, a približno polovina se povukla unutar 6 meseci nakon prestanka lečenja.

16 od 22

Poznato je da kombinacija dutasterid-tamsulosin i dutasterid kao monoterapija izazivaju neželjena dejstva na seksualnu funkciju (videti odeljak4.8).

Kao što je uočeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, učestalost neželjenih događaja, koja se odnose na seksualnu funkciju, smanjuje se vremenom u nastavku lečenja.

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i uretre, i na taj način ublažava simptome pri pražnjenju urina (engl. voiding symptoms). Također, on smanjuje simptome pri punjenju urinom (engl. storage symptoms), u kojima nestabilnost mokraćne bešike igra važnu ulogu. Ovi efekti na simptome punjenja urinom ili pražnjenja urina, održavaju se tokom dugoročnog lečenja. Potreba za kateterizacijom ili operacijom je značajno odložena.

Antagonisti alfa1-adrenoreceptora mogu da smanje krvni pritisak, tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih s tamsulosinom, nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje je imalo klinički značaj.

Pokazana je bioekvivalencija između kombinacije dutasterid-tamsulosin i istovremene primene odvojenih kapsula dutasterida i tamsulosina.

Studija bioekvivalencije pojedinačne doze, ispitivana je natašte i nakon obroka. Za tamsulosin komponentu u kombinaciji dutasterid-tamsulosin, zabeleženo je smanjenje Cmax od 30% nakon obroka, u odnosu na stanje natašte. Hrana nije uticala na PIKtamsulosina.

Resorpcija

Dutasterid

Nakon oralne primene pojedinačne doze od 0,5 mg dutasterida, vreme do dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna bioraspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost dutasterida.

Tamsulosin

Tamsulosin se apsorbuje iz creva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen apsorpcije tamsulosina su smanjeni, kada se lek uzima unutar 30 minuta od obroka. Uravnoteženost apsorpcije može se poboljšati, ako pacijent uvek uzima lek VERION DUO nakon istog obroka. Tamsulosin pokazuje izloženost u plazmi proporcionalnu primenjenoj dozi.

Posle primene jedne doze tamsulosina nakon obroka, maksimalne koncentracije tamsulosina u plazmi postižu se nakon otprilike 6 sati, a u stanju dinamičke ravnoteže, koja se dostiže 5. dana višekratnog doziranja, prosečni Cmax je kod pacijenata za oko dve trećine veći, nego onaj koji se postiže posle pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti nalaz očekuje se i kod mlađih pacijenata.

17 od 22

Distribucija

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u visokom procentu se veže za proteine plazme (>99,5%). Nakon dnevnog doziranja, koncentracije dutasterida u serumu postižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mesec dana lečenja, a približno 90% nakon 3 meseca.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) u serumu, od približno 40 ng/mL, se postižu nakon 6 meseci primene 0,5 mg, jednom na dan. Prosečno 11,5% dutasterida iz seruma prelazi u seme.

Tamsulosin

Kod muškaraca je oko 99% tamsulosina vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0,2 l/kg).

Metabolizam i eliminacija

Dutasterid

Dutasterid se ekstenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše putem citokroma P450 3A4 i 3A5, u tri monohidroksilirana metabolita i jedan dihidroksilirani metabolit.

Nakon oralnog doziranja dutasterida od 0,5 mg/dan do stanja dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (prosečno 5,4%) primenjene doze izlučuje se u fecesu, kao nepromenjeni dutasterid. Ostatak se izlučuje fecesom u obliku 4 glavna metabolita, koji čine 39%, 21%, 7% i 7% supstance povezane s lekom i 6 manjih metabolita (svaki manje od 5%). U ljudskom urinu detektuju se samo tragovi nepromenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze).

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerna biokonverzija iz tamsulosin hidrohlorida [R (-) izomera] u S (+) izomer. Tamsulosin hidrohlorid se u velikoj meri metaboliše putem citohrom P450 enzima u jetri, a manje od 10% doze izlučuje se urinom u nepromenjenom obliku. Međutim, farmakokinetički profil metabolita kod ljudi nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i da u manjoj meri participiraju drugi CYP izoenzimi. Inhibicija jetrenih enzima koji metabolišu lekove, može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (videti odeljke 4.4 i 4.5). Pre izlučivanja bubrezima, metaboliti tamsulosin hidrohlorida podležu ekstenzivnoj konjugaciji s glukuronidom ili sulfatom.

Eliminacija

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno-ovisna i može se opisati pomoću 2 paralelna eliminacijska puta, jednog koji se može saturirati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugog koji se ne može saturirati.

Kod niskih koncentracija u serumu (manje od 3 ng/mL), dutasterid se brzo izlučuje pomoću oba eliminacijska puta, ovisnog o koncentraciji i neovisnog o koncentraciji. Pojedinačna doza od 5 mg ili manja, pokazuje brzi klirens i kratko poluvreme eliminacije od 3 do 9 dana.

Pri terapijskim koncentracijama, nakon ponovljene doze od 0,5 mg/dan dominira laganiji, linearni eliminacijski put, a poluvreme eliminacije iznosi približno 3-5 nedelja.

18 od 22

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromenjene aktivne komponente.

Nakon intravenske ili oralne primene formulacije s trenutnim oslobađanjem, poluvreme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 sati. Zbog farmakokinetike kontrolisane stopom apsorpcije uz kapsule tamsulosina s modifikovanim oslobađanjem, prividno poluvreme eliminacije tamsulosina nakon obroka iznosi otprilike 10 sati, a u stanju dinamičke ravnoteže oko 13 sati.

Starije osobe

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida je procenjivana kod 36 zdravih muških ispitanika starosti od 24 do 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primećen značajni uticaj starosti na izloženost dutasteridu, međutim poluvreme eliminacije je bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Poluvreme eliminacije nije bilo statistički različito, pri poređenju grupe od 50-69 godina s grupom starijih od 70 godina.

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti (PIK) tamsulosin hidrohloridu i njegovog poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička raspoloživost tamsulosin hidrohlorida može biti blago produžena kod starijih muškaraca, u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce. Intrinzički klirens neovisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za AAG, ali se s godinama smanjuje, što rezultira 40%-tnim povećanjem ukupne izloženosti (PIK) kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina, pri poređenju s ispitanicima starosti od 20 do 32 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Dutasterid

Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida još nije ispitivan. Međutim, u stanju dinamičke ravnoteže manje od 0,1% doze od 0,5 mg dutasterida je pronađeno u ljudskom urinu, te se zato ne predviđa klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi, kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak4.2).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida uspoređivana je kod 6 ispitanika s blagim do umerenim (30 ≤CLcr <70 mL/min/1,73m2) ili s umerenim do teškim (10 ≤CLcr <30 mL/min/1,73m2) oštećenjem funkcije bubrega i kod 6 zdravih ispitanika (CLcr >90 mL/min/1,73m2). Iako je zabeležena promena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi, kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega ne zahtevaju prilagođavanje doziranja kapsula tamsulosin hidrohlorida. Međutim, pacijenti s terminalnom bolešću bubrega (CLcr <10 mL/min/1,73m2) nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Dutasterid

19 od 22

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida još nije ispitivan (videti odeljak 4.3). S obzirom da se dutasterid eliminiše uglavnom metabolizmom, očekuje se da će koncentracije dutasterida u plazmi biti povećane kod ovih pacijenata, a poluvreme eliminacijedutasterida produženo (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida uspoređivana je kod 8 ispitanika s umerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova klasifikacija: stepenovi A i B) i kod 8 zdravih ispitanika. Dok je promena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zabeležena kao rezultat promenjenog vezivanja za AAG, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne menja se značajno, sa samo umerenom (32%) promenom intrinzičkog klirensa nevezanog tamsulosin hidrohlorida. Zbog toga, pacijenti s umerenom disfunkcijom jetre, ne zahtevaju prilagođavanje doziranja tamsulosin hidrohlorida. Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata s teškom disfunkcijom jetre.

Neklinička ispitivanja s dutasterid-tamsulosin kombinacijom nisu sprovedena. Dutasterid i tamsulosin hidrohlorid pojedinačno su bili opsežno ispitivani u ispitivanjima toksičnosti na životinjama i nalazi su bili u skladu s poznatim farmakološkim delovanjem inhibitora 5 alfa-reduktaze i antagonista alfa1-adrenoreceptora. U daljem tekstu date su dostupne informacije za pojedinačne komponente.

Dutasterid

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti, nisu ukazala na poseban rizik za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod mužjaka štakora su pokazala smanjenu težinu prostate i seminalnih vezikula, smanjenu sekreciju akcesornih genitalnih žlezda i redukciju pokazatelja plodnosti (uzrokovanu farmakološkim efektom dutasterida). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Kao i kod ostalih inhibitora 5-alfa reduktaze, primećena je feminizacija muških fetusa kod štakora i zečeva pri primeni dutasterida tokom gestacijskog perioda. Dutasterid je nađen u krvi ženki štakora nakon parenja s mužjacima tretiranim dutasteridom. Pri primeni dutasterida tokom gestacijskog perioda kod primata, nije došlo do feminizacije muških fetusa izloženih krvi, koja je sadržavala dostatno veće doze dutasterida od onih koje će se verovatno pojaviti u ljudskom semenu. Mala je verovatnost štetnog efekta na muški fetus, nakon prenosa dutasterida putem semena.

Tamsulosin

Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu ukazale na poseban rizik za ljude, osim onog koji je vezan za farmakološke osobine tamsulosina.

U studijama karcinogenosti na štakorima i miševima, tamsulosin hidrohlorid doveo je do povećanja učestalost proliferativnih promena mlečnih žlezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su verovatno rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, ne smatraju se klinički relevantnim.

Visoke doze tamsulosin hidrohlorida su dovele do reverzibilnog smanjenja plodnosti kod mužjaka štakora, što je smatrano mogućom posledicom promene sadržaja semena ili oštećenja ejakulacije. Delovanje tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.

20 od 22

Primena tamsulosin hidrohlorida skotnim ženkama pacova i zečeva, u dozama koje su veće od terapijskih, nije pokazala štetni efekat na fetus.

Sastav tvrde želatinske kapsule (tela i kapice kapsule): Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Želatin

Sastav mastila za štampu: Šelak (E904)

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520)

Rastvor amonijaka, koncentrovani (E527) Kalijum-hidroksid (E525)

Sastav peleta sa modifikovanim oslobađanjem sa tamsulosinom:

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80)

Celuloza, mikrokristalna Dibutilsebakat

Polisorbat 80 Sastav obloge peleta:

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80)

Dibutilsebakat Polisorbat 80

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisani Kalcijum-stearat

Sadržaj meke želatinske kapsule sa dutasteridom: Punjenje kapsule:

Propilenglikolmonokaprilat, tip II Butilhidroksitoluen (E321)

Sastav meke kapsule: Želatin

Glicerol

Titan-dioksid (E171)

Materijali koji se koriste kao lubrikansi za opremu: Lecitin iz soje

Trigliceridi srednje dužinelanca

21 od 22

Nije primenjivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja je 90 dana.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem sa desikantom silikagelom u zatvaraču.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca zapremine 100 mL sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Dutasterid se apsorbuje preko kože, stoga se mora izbegavati kontakt s oštećenim kapsulama. Ako dođe do kontakta s oštećenim kapsulama, područje kontakta potrebno je odmah oprati sapunom i vodom (videti odeljak4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.