DUOTAM® 0.4mg+0.5mg kapsula, tvrda

Terapija umerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške intervencije kod pacijenata sa umerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente):

Preporučena doza leka DUOTAM je jedna kapsula (0,4 mg/0,5 mg) jednom dnevno.

Kada je to moguće, lek DUOTAM se može primenjivati kao zamena za postojeću kombinovanu terapiju dutasteridom i tamsulosin-hidrohloridom, kako bi se pojednostavilo lečenje.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktnazamena sa monoterapije dutasteridom ili tamsulosin-hidrohloridom na terapiju lekom DUOTAM.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku tamsulosin/dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tamsulosin/dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lek primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena leka DUOTAM je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Tamsulosin/dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji (kod mlađih od 18 godina) (videti odeljak 4.3).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savetovati da progutaju kapsule cele, približno 30 minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa sadržajem kapsule dutasterida koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.

Primena leka DUOTAM je kontraindikovana kod:

• pacijenata koji su preosetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem indukovan primenom tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka navedenu u odeljku 6.1,
• žena, dece i adolescenata (videti odeljak 4.6),
• pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti,
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procene koristi i rizika primene usled potencijalno povišenog rizika za nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U REDUCE studiji, četvorogodišnjoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji ispitivan je efekat dutasterida od 0,5 mg dnevno u poređenju sa placebom kod pacijenata sa povećanim rizikom od kancera prostate (uključujući muškarce starosti od 50-75 godina sa PSA vrednostima od 2,5 do 10 ng/mL i negativnim rezultatima biopsije prostate 6 meseci pre uključivanja u studiju). Rezultati ovog kliničkog ispitivanja pokazali su veću incidencu pojave kancera prostate Gleason -ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29, 0.9%) u odnosu na placebo (n=19, 0.6%). Nije jasna povezanost između primene dutasterida i kancera prostate visokog stepena maligniteta (Gleason 8 – 10). Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji su na terapiji lekom DUOTAM (videti odeljak 5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju kancera prostate. Lek DUOTAM nakon 6 meseci terapije dovodi do sniženja prosečne koncentracije PSA u serumu za približno 50%.

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek DUOTAM, nakon 6 meseci primene ovog leka je potrebno odrediti nove početne vrednosti PSA. Nakon toga se preporučuje da se vrednosti PSA redovno prate. Svaki potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najnižu vrednost u toku terapije lekom DUOTAM može predstavljati znak postojanja kancera prostate ili nepridržavanja terapije lekom DUOTAM, i potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrednosti i dalje nalaze u okviru fiziološkog opsega za muškarace koji ne primenjuju inhibitor 5α-reduktaze (videti odeljak 5.1). Pri interpretaciji vrednosti PSA kod pacijenata koji uzimaju dutasterid, potrebno je tražiti prethodne vrednosti PSA, radi poređenja.

Terapija lekom DUOTAM ne utiče na upotrebu PSA kao testa koji može pomoći u dijagnostikovanju kancera prostate, nakon određivanja nove osnovne vrednosti PSA.

Koncentracija ukupnog PSA u serumu vraća se na početne vrednosti unutar 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem leka DUOTAM. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju kancera prostate kod muškaraca na terapiji lekom DUOTAM, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Pre početka terapije lekom DUOTAM, i periodično nakon toga, kod pacijenata je neophodno uraditi digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju dijagnostike kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane insuficijencije (udruženi naziv za sve prijavljene događaje, prvenstveno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i antagonista alfa1 - adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina, nego kod ispitanika koji nisu koristili kombinaciju. Međutim, incidenca srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima bila je niža u svim grupama koje su se aktivno lečile u poređenju sa grupom koja je primala placebo, a ostali podaci za dutasterid ili antagoniste alfa1-adrenoceptora ne podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (videti odeljak 5.1).

Neoplazma dojke

U kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljeni su retki slučajevi kancera dojke kod muškaraca koji su primenjivali dutasterid. Međutim, epidemiološke studije nisu pokazale povećan rizik od razvoja kancera dojke kod muškaraca koji su bili na terapiji inhibitorima 5 -α reduktaze (videti odeljak 5.1).

Neophodno je da lekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscedak iz bradavice.

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 10 mL/min), s obzirom da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.

Hipotenzija

Ortostatska hipotenzija: kao i prilikom primene drugih antagonista alfa1 - adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja krvnog pritiska, što može, mada retko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji počinju terapiju lekom DUOTAM,

treba da budu upozoreni da sednu ili legnu čim primete prve znake ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa1 - adrenergičkih receptora pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Simptomatska hipotenzija: savetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih receptora, uključujući tamsulosin primenjuju zajedno sa PDE5 inhibitorima (na primer: sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti alfa1- adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dve grupe lekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.5).

Intraoperativni „Floppy Iris Syndrome“

Intraoperativni sindrom mekog irisa (IFIS, vrsta sindroma sužene zenice) zapažen je prilikom operacije katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija oka tokom i nakon operacije. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije lekom DUOTAM kod pacijenata kod kojih se planira operacija katarakte.

Prilikom preoperativne procene, hirurg koji izvodi operaciju i oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent, kojem je zakazana operacija katarakte, bio ili je trenutno na terapiji lekom DUOTAM, kako bi se obezbedile odgovarajuće mere za zbrinjavanje IFIS u toku operacije.

Prestanak primene tamsulosina 1–2 nedelje pre operacije katarakte, smatra se povoljnim, ali stvarna korist i dužina prekida terapije pre operacije katarakte, nije još ustanovljena.

Oštećenje kapsule

Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, deca i adolescenti treba da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom predeo koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj meri, sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (videti odeljak 4.5). Tamsulosin-hidrohlorid se stoga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju umerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili umerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6 inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri CYP2D6.

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivana primena leka DUOTAM kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Lek DUOTAM treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Ispitivanja interakcija lekova nisu sprovedena za lek DUOTAM. Dole navedeno se odnosi na dostupne informacije zasnovane na pojedinačnim komponentama leka.

Dutasterid

Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje kancera prostate, videti odeljak 4.4.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) koncentracije dutasterida u serumu su bile u proseku 1,6 odnosno 1,8 puta veće, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primenjen oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Nije verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. Treba primetiti da se u slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nije bilo indikacija da postoji farmakodinamska interakcija.

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transporter P-glikoprotein. Ispitivanje interakcija in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Tamsulosin

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida sa lekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE 5 inhibitore i druge antagoniste alfa1 - adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Tamsulosin/dutasterid ne treba da se primenjuje u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa1 - adrenergičkih receptora.

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,2 i PIK-a za faktor 2,8. Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,3 i PIK-a za faktor 1,6. Slično povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primenjuje zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Uticaj istovremene primene oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin-hidrohloridom nisu klinički procenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulosinu (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida (0,4 mg) i cimetidina (400 mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do sniženja klirensa (26%) i povećanja PIK-a (44%)

tamsulosin-hidrohlorida. Neophodan je oprez prilikom primene tamsulosin/dutasterida u kombinaciji sa cimetidinom.

Definitivno ispitivanje međusobne interakcije lekova između tamsulosin-hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke. Diklofen i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primene varfarina i tamsulosin- hidrohlorida.

Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primeni tamsulosin-hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primena furosemida dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracija i dalje održavaju u normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.

In vitro, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne menjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne menja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona.

Primena leka DUOTAM je kontraindikovana kod žena. Uticaj tamsulosin/dutasterida na trudnoću, dojenje i plodnost nije ispitivan. U daljem tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim komponentama leka (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (videti odeljak 4.4). Male količine dutasterida su pronađene u spermi pacijenata koji su na terapiji dutasteridom. Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Primena tamsulosin-hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije dovela do oštećenja fetusa.

Za informacije o pretkliničkim podacima, videti odeljak 5.3. Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino mleko.

Plodnost

Primećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida) kod zdravih muškaraca (videti odeljak 5.1). Mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca se ne može isključiti.

Uticaj tamsulosin-hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije ispitivan.

Nisu srovedena ispitivanja o uticaju kombinacije tamsulosin/dutasterid na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su na terapiji

lekom DUOTAM, moraju biti obavešteni o mogućnosti pojave simptoma povezanim sa ortostatskom hipotenzijom kao što je vrtoglavica.

Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primenu dutasterida i tamsulosina iz četvorogodišnje analize CombAT (kombinacija leka Dutasterid i Tamsulosin) kliničkog ispitivanja, u kojem je poređena primena 0,5 mg dutasterida i 0,4 mg tamsulosina, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca kombinacije tamsulosin/dutasterid sa istovremeno primenjenim dutasteridom i tamsulosinom (videti odeljak 5.2). Prikazane su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih komponenti leka (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da nisu sva neželjena dejstva prijavljena na pojedinačne komponente leka prijavljena i za kombinaciju tamsulosin/dutasterid ali su uključena radi informisanja lekara.

Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procenili da su u vezi sa primenom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu dutasterid +tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% odnosno 2% za monoterapiju

dutasteridom i 13%, 5%, 2% odnosno 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence poremećaja reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Neželjeni događaji povezani sa lekom prema proceni ispitivača prijavljeni sa incidencom većom ili jednakom 1%, tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, kliničkog ispitivanja monoterapije za BHP i REDUCE studije, navedeni su u nastavku teksta.

Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se primenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (< 1/10000). Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema organa po opadajućoj ozbiljnosti.

a Dutasterid+tamsulosin: iz CombAT studije-učestalost ovih neželjenih dejstava opada tokom

vremena primene leka, od 1 do 4 godine.

b Dutasterid: iz kliničkih studija za monoterapiju BHP.

c Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile –a za tamsulosin.

d REDUCE studija (videti odeljak 5.1).

1 Srčana insuficijencija je zajednički naziv koji obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, levu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu levu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonalnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

2 Uključuje osetljivost dojki na dodir i povećanje dojki.

3 Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezani sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

^ Uključuje smanjenje volumena sperme.

OSTALE INFORMACIJE

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca kancera prostate Gleason -ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala placebo (videti odeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet prijavljen je kancer dojke kod muškaraca (videti odeljak 4.4).

Postmarketinški podaci

Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom sveta dobijeni su iz spontanih postmarketinških prijava. Stoga njihova prava incidenca nije poznata.

Dutasterid

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato: alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju, lokalizovani edem i angioedem.

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: depresija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: alopecija (primarno gubitak dlaka sa tela), hipertrihoza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznato: bol i oticanje testisa. Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnog sindroma mekog irisa (IFIS), vrsta sindroma sužene zenice, koji se javlja u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima alfa1 - adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin (videti odeljak 4.4).

Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posledica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe leka DUOTAM. U sledećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim komponentama leka.

Dutasterid

U studijama kod dobrovoljaca, koji su bili na terapiji dutasteridom, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze) primenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primenjivane su kod ispitanika tokom 6 meseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primene terapijskih doza od 0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Tamsulosin

Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5 mg tamsulosin - hidrohlorida. Primećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg), povraćanje i dijareja koji su lečeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da posle predoziranja dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primeniti odgovarajuće kardiovaskularne mere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko navedena mera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi, a ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega i primeniti odgovarajuće opšte mere. Malo je verovatno da bi dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za proteine plazme.

Kako bi se sprečila resorpcija, povraćanje može biti jedna od preduzetih mera. Kada su u pitanju velike količine leka, potrebno je uraditi lavažu želuca i može se primeniti aktivni ugalj i osmotski laksativ, na primer natrijum sulfat.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji benigne hipertrofije prostate. Antagonisti alfa adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA52

Lek DUOTAM je kombinacija dva leka: dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulosin-hidrohlorida, koji je antagonist α1a i α1d adrenergičkih receptora. Ovi lekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne urinarne retencije (AUR) i potrebu za hirurške intervencije koja je povezana sa BHP.

Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α1a i α1d adrenergičke receptore u glatkim mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od α1-receptora u prostati pripada podtipu α1a.

Istovremena primena dutasterida sa tamsulosinom

Sledeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primeni dutasterida i tamsulosina.

U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom duplo-slepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa umerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali volumen prostate ≥30mL, a vrednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 nanograma/mL; koji su bili podeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5 mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg dnevno (n = 1611) ili kombinovana primena dutasterida 0,5 mg i 0,4 mg tamsulosina 0,4 mg (n = 1610). Približno 53% ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora. Primarni parametar praćenja efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promeni Internacionalnog skora simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI) sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u drugoj godini uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promenu IPSS-a od

3. meseca lečenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. meseca u poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla statistički značaj od 6. meseca u poređenju sa dutasteridom i tamsulosinom.

Kombinacija tamsulosina i dutasterida pruža značajno poboljšanje simptoma u odnosu na pojedinačne komponente primenjene samostalno. Posle 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje srednje vrednosti u rezultatu simptoma u odnosu na početnu vrednost, što iznosi -6,2 jedinice.

Podešeno srednje poboljšanje u vrednosti brzine protoka urina u odnosu na početnu vrednost iznosilo je 2,4 mL/sec za kombinovanu terapiju, 1,9 mL/sec za dutasterid i 0,9 mL/sec za tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII) od početnog iznosio je

-2,1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulosin.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine protoka urina i BII indeksu u poređenju sa obe monoterapije.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena prostate i volumena tranzitorne zone prostate posle 2 godine terapije u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti nakon 4 godine terapije, bilo je vreme do prve pojave AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP. Nakon četiri godine terapije, primena kombinovane terapije je statističi značajno smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju sa primenom leka dutasterid kao monoterapije, kombinovana terapija je smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili hirurške intervencije povezane sa BHP nakon četvrte godine kliničkog ispitivanja, bila je 5,2% za lek dutasterid. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su vreme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za ≥4 4 jedinice, AUR događaja povezanih sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i renalne insuficijencije), promene u vrednosti Internacionalog skora simptoma prostate (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i volumen prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni u nastavku:

Početne vrednosti su srednje vrednosti, a promene u odnosu na početne vrednosti su prilagođene srednje vrednosti.

* Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja povezanih sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i insuficijencije bubrega

# Mereno na izabranim mestima (13% randomizovanih pacijenata)

a Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p≤0,001) u poređenju sa primenom tamsulosina u 48. mesecu terapije

b Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p≤0,001) u poređenju sa primenom dutasterida u 48. mesecu terapije

Dutasterid

Primena leka dutasterid u dozi od 0,5 mg dnevno je bila upoređivana sa placebom kod 4325 ispitanika muškog pola sa umerenim do teškim simptomima BHP, čiji je volumen prostate bio ≥ 30 mL, a vrednosti PSA u opsegu 1,5 – 10 nanograma/mL u tri dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko slepa ispitivanja primarne efikasnosti. Klinička ispitivanja su zatim nastavljena sa otvorenim produženjem do 4 godine, sa svim pacijentima koji su ostali u ispitivanju i dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5mg. 37% pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu (placebo- randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu (dutasterid- randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini. Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u nastavku kliničkih ispitivanja otvorenog tipa završila je dodatne dve godine otvorene terapije.

Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i hirurške intervencije povezane sa BHP.

AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na početku, prosečni skor iznosio je 17. Nakon šest meseci, jedne i dve godine terapije, grupa koja je primala placebo je imala prosečno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, redom, dok je grupa koja je primala lek Avodart (dutasterid) imala poboljšanje od 3,2; 3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dve grupe bila je statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2 godine duplo-slepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.

Qmax (maksimalni protok urina):

Srednja vrednost Qmax na početku ispitivanja iznosila je približno 10 mL/sec (normalno Qmax

≥ 15 mL/sec). Posle jedne i dve godine terapije, protok se u grupa koja je dobijala placebo popravio za 0,8 i 0,9 mL/sec, redom i za 1,7 odnosno 2,0 mL/sec, u grupi koja je dobijala dutasterid. Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24. meseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2 godine duplo slepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u toku dvogodišnjeg produžetka otvorenog ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Posle dve godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u grupa koja je dobijala placebo u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala dutasterid (57% redukcije rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta (95% CI 30-73) budu na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Incidenca hirurške intervencije povezane sa BHP posle dve godine, iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala dutasterid (48% smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent (95% CI 33- 109) bude na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Maljavost

Efekat dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tireoidne žlezde

Funkcija tireoidne žlezde procenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago povišena (za 0,4 MCIU/mL) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Iako su koncentracije TSH bile promenljive, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9 MCIU/mL) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6 MCIU/mL), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a promene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju tireoidne žlezde.

Neoplazma dojke

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijent-godina, i u vreme registracije u 2-godišnjem nastavku otvorenog ispitivanja, opisana su 2 slučaja kancera dojke kod pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Podaci iz zdravstvene baze dve epidemiološke kontrolne studije, jedna sprovedena u SAD (n

= 339 slučajeva kancera dojke i n = 6 780 kontrola), a druga u Velikoj Britaniji (n = 398 slučaja kancera dojke i n = 3930 kontrola) nisu pokazali povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca prilikom primene inhibitora 5 alfa reduktaze (videti odeljak 4.4). Rezultati prve studije nisu identifikovali pozitivnu povezanost kancera dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godinu upotrebe pre dijagnoze kancera dojke u poređenju sa

<1 godinom upotrebe: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, procenjeni odnos za kancer dojke povezan sa upotrebom inhibitora 5 alfa reduktaze u poređenju sa grupom bez upotrebe inhibitora 5 alfa reduktaze bio je 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Uzročna veza između pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida nije utvrđena.

Uticaj na muški fertilitet

Uticaj dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno na osobine sperme procenjivana je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedelje terapije i 24 nedelje praćenja posle terapije. Nakon 52. nedelje, srednja vrednost procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je 23%,

zapremine sperme 26% i pokretljivost spermatozoida 18%, u grupi koja je koristila dutasterid, posle prilagođavanja na promene u odnosu na početne vrednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili promenjeni. Posle 24 nedelje koliko je trajalo praćenje, prosečan procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je dobijala dutasterid ostao je 23% niži u odnosu na početne vrednosti. Dok su prosečne vrednosti svih parametara, u svim merenjima ostale u normalnom opsegu i nisu zadovoljile unapred određene kriterijume za klinički značajnu promenu (30%), kod dve osobe u grupi koja je dobijala dutasterid došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% nakon 52. nedelje u odnosu na početne vrednosti, a delimični oporavak postignut je posle 24 nedelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Kardiovaskularni neželjeni događaji:

U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja, gde je dutasterid primenjen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom vrednošću PSA između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje) zabeležena je veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe koje su dobijale placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja je pokazala veću incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primenu antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primenjena terapija dutasteridom bez primene antagonista alfa adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primenjen placebo i antagonisti alfa1 - adrenergičkih receptora (1/1399, <0,1%), ili primenjen placebo bez antagonista alfa1 - adrenergičkih receptora (15/2727, 0,6%).

U meta analizi 12 randomizovanih, placebo ili komparator kontrolisanih kliničkih studija (n=18 802) koja su procenjivale rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava prilikom upotrebe dutasterida (u poređenju sa kontrolama), nije bilo statistički značajnog povećanja rizika od srčane insuficijencije RR (1.05; 95% CI 0.71, 1.57), akutnog infarkta

miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) ili moždanog udara (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).

Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom vrednošću PSA između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom ispitivanja) i korišćeni za određivanje Gleason -ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je kancer prostate. Većina kancera prostate otkrivenih biopsijom u obe ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).

Veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležena je u grupi ispitanika koji su dobijali dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa kancerom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je dobijala dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi

koja je dobijala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležen je u grupi koja je dobijala dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci o uticaju primene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja kancera prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8- 10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je dobijala dutasterid (0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5% redom) (videti odeljak 4.4). Nije bilo razlike u incidenci pojave kancera prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).

Dodatno dvogodišnje praćenje studije REDUCE nije otkrilo nikakve nove slučajeve kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.

U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom nije bila predviđena primena biopsije i u kom su sve dijagnoze kancera prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtev, stope kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke studije zasnovane na populaciji (od kojih su dve zasnovane na ukupnoj populaciji od 174 895, jedna na populaciji od 13 892 i jedna na populaciji od 38

058) pokazale su da upotreba inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate visokog stepena, niti sa kancerom prostate, ili ukupnom smrtnošću.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primene dutasterida i pojave kancera prostate visokog maligniteta.

Efekti na seksualnu funkciju

Efekti kombinacije tamsulosin/dutasterid na seksualnu funkciju procenjeni su u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = 246 placebo). Statistički značajno (p <0,001) veće smanjenje (pogoršanje) u upitniku o seksualnom zdravlju muškaraca (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ), zabeleženo je nakon 12 meseci u kombinovanoj grupi. Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje ejakulacije i sveukupne domene zadovoljstva, a ne na domene erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju učesnika u ispitivanju na primenu kombinacije tamsulosin/dutasterid, koji je ocenjen sa statistički značajnim većim zadovoljstvom tokom 12 meseci u poređenju sa placebom (p <0,05). U ovoj studiji, seksualni neželjeni događaji su se javili tokom 12 meseci lečenja, a otprilike polovina njih je rešena u roku od 6 meseci nakon terapije.

Poznato je da kombinacija tamsulosin/dutasterid i monoterapija sa dutasteridom može izazvati neželjena dejstva povezana sa seksualnom funkcijom (videti odeljak 4.8).

Kao što je primećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, učestalost neželjenih događaja povezanih sa seksualnom funkcijom se smanjuje tokom vremena uz kontinuiranu terapiju.

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom intervencijom je značajno odložena.

Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosin/dutasterid i istovremene primene odvojenih kapsula dutasterida i tamsulosina.

Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je pre uzimanja hrane (našte), kao i posle jela. Za tamsulosin komponentu tamsulosin/dutasterida zapaženo je smanjenje Cmax od 30% posle jela u odnosu na našte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.

Resorpcija

Dutasterid

Nakon primene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vreme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Tamsulosin

Tamsulosin se resorbuje iz creva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se lek uzima u prvih 30 minuta posle jela. Uravnoteženost resorpcije može se poboljšati ako pacijent uvek uzima lek DUOTAM posle istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna primenjenoj dozi.

Posle pojedinačne doze tamsulosina primenjene posle jela, maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se posle oko 6 sati. U stanju ravnoteže, koja se postiže posle 5 dana višekratnog doziranja, srednja vrednost Cmax u stanju ravnoteže, kod pacijenata je za oko dve trećine veća nego ona postignuta posle pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.

Distribucija

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mesec dana, a približno 90% nakon tri meseca. Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno 40 nanograma/mL, postižu se nakon 6 meseci primene 0,5 mg dnevno. Prosečno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.

Tamsulosin

Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0,2 L/kg).

Metabolizam

Dutasterid

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna metabolita i jednog dihidroksilni metabolit. Posle oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u proseku 5,4%) primenjene doze izlučuje se u nepromenjenom obliku putem fecesa. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% od unetog leka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U ljudskom urinu nepromenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima (manje od 0,1% doze).

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin-hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin-hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se lek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (videti odeljke 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin-hidrohlorida podležu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili sulfate, pre nego što budu izlučeni putem bubrega.

Eliminacija

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati. Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 nanograma/mL), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije leka. Primenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je brza eliminacija leka i kratko poluvreme eliminacije leka koji iznosi 3 do 9 dana.

Pri primeni leka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvreme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedelja.

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromenjene aktivne supstance.

Posle intravenske ili oralne primene formulacije tamsulosina koji se odmah oslobađa, poluvreme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 časova. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvreme eliminacije tamsulosina primenjenog posle jela iznosi približno 10 časova, a u stanju ravnoteže iznosi oko 13 časova.

Stariji pacijenti

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvreme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije leka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin-hidrohloridu (PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička raspoloživost tamsulosin- hidrohlorida može biti neznatno produžena kod starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce. Intrinzički klirens nezavistan je od vezivanja tamsulosin- hidrohlorida za AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže pronađeno je manje od 0,1% koncentracije od primene doze

od 0,5 mg dutasterida, stoga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 6 ispitanika sa blagim do umerenim (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1,73m2) ili umerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1,73m2) poremećajem funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 mL/min/1,73m2). Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin - hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom insuficijencijom bubrega (CLcr < 10 mL/min/1,73 m2) nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida (videti odeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvreme eliminacije dutasterida produženo (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 8 ispitanika sa umerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh's -ova klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi zapažena kao rezultat promene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida ne menja se značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin-hidrohlorida menja samo umereno (32%). Dakle, pacijenti sa umerenom disfunkcijom jetre ne zahtevaju prilagođavanje doze tamsulosin-hidrohlorida. Tamsulosin- hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom oštećenjem funkcijom jetre.

Pretklinička ispitivanja sa tamsulosin/dutasterid kombinacijom nisu sprovedena. Pojedinačno dutasterid i tamsulosin-hidrohlorid bili su opsežno ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i antagonistima alfa1- adrenergičkih receptora. U daljem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim komponentama leka.

Dutasterid

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i semenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usled farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka.

Kao i kod primene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primene dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je verovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usled prenosa dutasterida putem sperme.

Tamsulosin

Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu pokazale nikakav poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine tamsulosina.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin-hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promena mlečnih žlezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su verovatno rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, nisu smatrani klinički relevantnim.

Visoke doze tamsulosin-hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja fertiliteta kod mužjaka pacova kao posledica promene sadržaja sperme ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.

Primena tamsulosin-hidrohlorida kod gravidnih ženki pacova i kunića u dozama koje su veće od terapijskih, nisu pokazale znakove oštećenja fetusa.

Tvrda želatinska kapsula (telo i kapa):

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Želatin.

Meka kapsula dutasterida:

Pomoćne supstance za punjenje kapsule: Propilenglikolmonokaprilat (tip II); Butilhidroksitoluen (E321);

Telo meke kapsule:

Želatin; Glicerol;

Titan-dioksid (E171);

Trigliceridi (srednje dužine lanca); Lecitin (soja) (E322).

Pelete sa tamsulosin-hidrohloridom:

Sastav pelete:

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; Celuloza, mikrokristalna;

Dibutilsebakat; Polisorbat 80. Sastav obloge:

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; Dibutilsebakat;

Polisorbat 80;

Silicijum-dioksid, koloidni hidratisani; Kalcijum-stearat.

Crno mastilo:

Šelak (E904);

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Propilenglikol;

Amonijak, koncentrovani rastvor; Kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja je 90 dana.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje: HDPE boca sa desikantom silikagela u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična bočica zapremine 100 mL sa 30 tvrdih želatinskih kapsula i Uputstvom za lek.

S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbegavati kontakt sa oštećenim kapsulama.

Potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu, ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek DUOTAM se koristi za lečenje uvećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate) – nekancerogeno uvećanje žlezde prostate, prouzrokovano povećanom proizvodnjom hormona pod nazivom dihidrotestosteron.

Lek DUOTAM predstavlja kombinaciju dva različita leka: dutasterida i tamsulosina. Dutasterid pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori 5-alfa reduktaze, a tamsulosin grupi lekova koji se nazivaju alfa blokatori.

Uvećanje prostate dovodi do problema sa mokrenjem, kao što je otežano mokrenje i potreba za čestim mokrenjem. Takođe može uzrokovati sporiji i slabiji protok urina. Ukoliko se ne leči, postoji rizik od nastanka potpune blokade urinarnog protoka (akutna urinarna retencija). Navedeno stanje zahteva hitno lečenje. U određenim situacijama je neophodna hirurška intervencija kako bi se uklonila ili smanjila veličina prostate.

Dutasterid smanjuje produkciju hormona koji se naziva dihidrotestosteron, što pomaže u smanjenju veličine prostate i ublažava simptome. Na taj način se umanjuje rizik od nastanka akutne urinarne retencije i potrebe za hirurškim zahvatom. Tamsulosin deluje tako što opušta

mišiće prostate, olakšavajući prolazak urina i omogućavajući ubrzano poboljšanje Vaših simptoma.

• ako ste alergični na dutasterid, ostale inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin, soju, kikiriki ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste žena (jer je ovaj lek namenjen samo muškarcima);
• ako ste dete ili adolescent koji ima manje od 18 godina;
• imate nizak krvni pritisak koji uzrokuje vrtoglavicu, omaglicu ili nesvesticu (ortostatska hipotenzija);
• imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, ne smete da uzimate ovaj lek i obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek DUOTAM.

• U kliničkim ispitivanjima, kod više pacijenata koji su istovremeno primenjivali dutasterid i druge lekove koji se nazivaju alfa-blokatori, kao tamsulosin, češće se javljala srčana insuficijencija nego kod pacijenata koji su primenjivali samo dutasterid ili samo neki od alfa-blokatora. Srčana insuficijencija (slabost srca) označava da srce ne pumpa krv u količini u kojoj bi trebalo.
• Obavestite Vašeg lekara ako imate problema sa jetrom. Ukoliko ste imali neko oboljenje jetre, možda će biti potrebno da obavite dodatna ispitivanja tokom upotrebe leka DUOTAM.
• Obavestite Vašeg lekara ako imate teže probleme sa bubrezima.
• Operacija katarakte (zamućenje sočiva). Ukoliko treba da se podvrgnete operaciji uklanjanja katarakte, Vaš lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka DUOTAM izvesno vreme, pre Vaše operacije. Pre operacije, obavestite Vašeg oftalmologa da uzimate lek DUOTAM ili tamsulosin (ili da ste ga prethodno uzimali). Vaš oftalmolog treba da preduzme odgovarajuće mere predostrožnosti u cilju sprečavanja komplikacija za vreme operacije.
• Žene, deca i adolescenti ne smeju dolaziti u kontakt sa oštećenim kapsulama leka DUOTAM, jer se aktivna supstanca leka može resorbovati preko kože. Ukoliko dođe do

kontakta sa oštećenom kapsulom, treba odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je došao u kontakt sa sadržajem kapsule.

• Savetuje se upotreba kondoma tokom seksualnog kontakta. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili tamsulosin/dutasterid. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom, jer dutasterid može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.
• Lek DUOTAM može uticati na vrednosti PSA (prostata specifičnog antigena) u krvi, koji se pod određenim okolnostima koristi za otkrivanje kancera (raka) prostate. Vaš lekar treba da bude upoznat sa navedenim efektom leka i nadalje može koristiti pomenute

analize za otkrivanje kancera prostate. Ukoliko se ispituje vrednost PSA u Vašoj krvi obavestite Vašeg lekara da upotrebljavate lek DUOTAM. Muškarci koji primenjuju lek DUOTAM bi trebalo da redovno kontrolišu vrednosti PSA.

• U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na osobama muškog pola sa povećanim rizikom od pojave kancera prostate, ispitanici koji su uzimali dutasterid češće su imali kancer prostate težeg oblika nego ispitanici koji nisu uzimali dutasterid. Nije razjašnjen uticaj primene dutasterida na pojavu kancera prostate težeg oblika.
• Primena leka DUOTAM može uzrokovati uvećanje dojki i osetljivost. Ukoliko Vam ove pojave izazivaju smetnje ili ukoliko primetite izrasline u dojci ili iscedak iz bradavica, morate se javiti svom lekaru, jer te promene mogu biti znak ozbiljnog oboljenja, kao što je rak dojke.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate pitanja vezana za primenu leka DUOTAM.

Drugi lekovi i lek DUOTAM

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek DUOTAM ne upotrebljavajte sa sledećim lekovima:

• ostalim alfa blokatorima (za lečenje uvećane prostate ili povišenog krvnog pritiska).

Ne preporučuje se upotreba leka DUOTAM sa sledećim lekovima:

• ketokonazol (koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija).

Pojedini lekovi mogu stupiti u interakciju sa lekom DUOTAM i povećati rizik od pojave neželjenih dejstava. U navedene lekove spadaju:

• PDE5 inhibitori (inhibitori fosfodiesteraze tip 5) (koriste se kao pomoć u postizanju ili održavanju erekcije) kao što je vardenafil, sildenafil-citrat i tadalafil;
• verapamil ili diltiazem (lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska);
• ritonavir ili indinavir (za lečenje HIV infekcije);
• itrakonazol ili ketokonazol (za lečenje gljivičnih infekcija);
• nefazodon (antidepresiv);
• cimetidin (za lečenje čira na želucu);
• varfarin (za sprečavanje zgrušavanja krvi);
• eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija);
• paroksetin (antidepresiv);
• terbinafin (koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija);
• diklofenak (koji se koristi za lečenje bola i zapaljenskih reakcija). Obavestite Vašeg lekara ukoliko primenjujete neki od navedenih lekova. Uzimanje leka DUOTAM sa hranom i pićima

Lek DUOTAM treba uzimati 30 minuta posle istog obroka svakog dana.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene ne smeju koristiti lek DUOTAM.

Žene koje su u drugom stanju (ili postoji mogućnost za to) ne smeju doći u kontakt sa oštećenom kapsulom. Dutasterid se resorbuje preko kože i može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Poseban oprez je potreban tokom prvih 16 nedelja trudnoće.

Savetuje se upotreba kondoma tokom seksualnog odnosa. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji uzimaju tamsulosin/dutasterid. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom.

Dokazano je da tamsulosin/dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida.

Navedene pojave mogu dovesti do smanjenja muške plodnosti.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko je žena koja je trudna došla u kontakt sa lekom DUOTAM.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih ljudi, primena leka DUOTAM izaziva vrtoglavicu, tako da može uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Ne upravljajte vozilom ili mašinama ukoliko lek ovako deluje na Vas.

Lek DUOTAM sadrži lecitin (soja) (E322) i propilenglikol.

Ovaj lek sadrži lecitin soju, i može sadržati sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, ne smete koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži približno 103 mg propilenglikola u svakoj kapsuli.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Neredovna primena leka može uticati na praćenje vrednosti PSA. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka DUOTAM

Preporučena doza je jedna kapsula jednom dnevno, 30 minuta nakon istog obroka svakog dana.

Kapsulu treba progutati celu, sa dovoljnom količinom vode. Nemojte žvakati ili otvarati kapsulu. Kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do nadražaja sluznice usta i grla.

Ako ste uzeli više leka DUOTAM nego što treba

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko ste uzeli više leka DOUTAM nego što treba.

Ako ste zaboravili da uzmete lek DUOTAM

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Samo uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek DUOTAM

Ne prekidajte sa primenom leka DUOTAM pre nego što se posavetujete sa Vašim lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Znaci alergijske reakcije uključuju:

• osip na koži (koji može biti praćen svrabom);
• koprivnjaču (koja podseća na osip nakon žarenja koprivom);
• oticanje očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu uz otežano disanje (angioedem). Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se javi neki od navedenih simptoma i prekinite sa primenom leka DUOTAM.

Vrtoglavica, omaglica i nesvestica

Lek DUOTAM može da izazove vrtoglavicu, omaglicu i u retkim situacijama nesvesticu. Obratite pažnju kada ustajete iz ležećeg ili sedećeg položaja, naročito ukoliko se budite noću, dok ne vidite kako na Vas deluje ovaj lek. Ukoliko imate vrtoglavicu ili omaglicu, u bilo koje vreme tokom primene terapije, sedite ili lezite dok simptomi ne prođu.

Ozbiljne kožne reakcije

Znaci ozbiljnih kožnih reakcija mogu uključivati:

• široko rasprostranjen osip sa mehurićima i ljuštenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Ako primetite ove simptome odmah obavestite Vašeg lekara i prekinite da uzimate lek DUOTAM.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija)*;
• smanjenje seksualne želje ili seksualnog nagona (libida)*;
• poteškoće sa ejakulacijom, kao što je smanjenje količine sperme tokom seksualnog odnosa*;
• uvećanje ili bolna osetljivost grudi (ginekomastija);
• vrtoglavica.

*Kod malog broja pacijenata neka od ovih neželjenih dejstava mogu potrajati i nakon prestanka uzimanja ovog leka.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost (srčana insuficijencija, kada srce postaje manje efikasno prilikom pumpanja krvi. Možete imati simptome kao što su nedostatak vazduha, izrazit umor i oticanje zglobova i nogu);
• snižen krvni pritisak prilikom ustajanja;
• ubrzano lupanje srca (palpitacije);
• konstipacija (otežano pražnjenje creva), dijareja, povraćanje (mučnina);
• slabost ili gubitak snage;
• glavobolja;
• svrab, zapušen nos ili curenje nosa (rinitis);
• osip na koži, koprivnjača, svrab;
• smanjenje maljavosti tela i rast kose.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nesvestica.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• neprestana dugotrajna bolna erekcija penisa (prijapizam).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• neuobičajeni ili ubrzani otkucaji srca (aritmija ili tahikardija ili atrijalna fibrilacija);
• nedostatak daha (dispneja);
• depresija;
• bol i oticanje testisa;
• krvarenje iz nosa;
• težak kožni osip;
• promene u vidu (zamućen vid ili oštećenje vida);
• suva usta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek DUOTAM posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja je 90 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivne supstance su tamsulosin-hidrohlorid i dutasterid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin-hidrohlorida (ekvivalentno 0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida.

Pomoćne supstance su:

Tvrda želatinska kapsula (telo i kapa): gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i želatin.

Meka kapsula dutasterida: propilenglikolmonokaprilat (tip II) i butilhidroksitoluen (E321).

Telo meke kapsule: želatin; glicerol; titan-dioksid (E171); trigliceridi (srednje dužine lanca) i lecitin (soja) (E322).

Pelete sa tamsulosin-hidrohloridom: sastav pelete: metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; celuloza, mikrokristalna; dibutilsebakat; polisorbat 80, sastav obloge: metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; dibutilsebakat; polisorbat 80; silicijum-dioksid, koloidni hidratisani; kalcijum-stearat.

Crno mastilo: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; amonijak, koncentrovani rastvor; kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek DUOTAM i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Duguljaste, tvrde želatinske kapsule (N° 0) tela smeđe i kapice narandžaste boje na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka „C001“.

Svaka kapsula, tvrda sadrži jednu duguljastu meku želatinsku kapsulu sa dutasteridom, svetložute boje, punjenu bistrim rastvorom i pelete tamsulosin-hidrohlorida bele do skoro bele boje.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa desikantom silikagela u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična bočica zapremine 100 mL sa 30 tvrdih želatinskih kapsula i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač:

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01638-19-001 od 05.01.2021.