Velcade® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Velcade je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijommatičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcadeu kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni a kod kojih se može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Velcade se mora započeti pod nadzorom lekara iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Velcade može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

1 od 40

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti nakon potvrđenog postignutog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Velcade. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija lekom Velcade se mora prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Velcade može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Velcade, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Velcadesamo posle pažljiveprocene odnosa rizika i koristiterapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

Stepen periferne neuropatije

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcija

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi: ograničen uticaj na instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (eng. Activities ofDaily Living, ADL**)

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničena samostalna nega u ADL***))

Prilagođavanje doze

Nije potrebno prilagođavanje doze

Smanjiti dozu leka Velcade na 1,0 mg/m2 ili

Promeniti terapijski režim davanja leka Velcade na 1,3mg/m2 jednomnedeljno.

Prekinuti terapiju lekom Velcade dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Velcade, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek davati jednom nedeljno.

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; Prekinuti terapiju lekom Velcade indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna

neuropatija autonomnog nervnog sistema.

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim Toksičnim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteri CTCAE v 4.0)

** Instrumentalne ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega u ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

2 od 40

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 terapijskog ciklusa leka Velcade kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade. Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 terapijskog ciklusa leka Velcade.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja leka Velcade u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su prethodno opisaneu delu za monoterapiju

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, Velcade se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, Velcade se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog terapijskog ciklusa leka Velcade.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Lek Velcade primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Nedelja 1 2 3 4 5 6

3 od 40

Vc (1,3 Dan -- -- Dan Dan Dan pauza Dan Dan Dan Dan pauza

mg/m2)

M(9 mg/m2) P(60 mg/m2)

1

Dan Dan 1 2

4 8 Dan Dan --3 4

11 22 25 29 -- pauza -- -- --

32

-- pauza

Lek Velcade primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

Nedelja

Vc (1.3 mg/m2)

M(9 mg/m2) P(60 mg/m2)

1 2 3 Dan -- -- -- Dan pauza 1 8

Dan Dan Dan Dan -- pauza 1 2 3 4

4 5 6 Dan Dan pauza 22 29

-- -- pauza

Vc = Velcade; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za prilagođavanje doziranja prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Toksičnost Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

stepena 4 ili trombocitopenija, ili

trombocitopenija sa krvarenjem

Ukoliko je broj trombocita 30 109/L ili apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) 0,75 x 109/L na dan primene leka Velcade (izuzev dana 1)

Ukoliko više doza leka Velcade u ciklusu nije primenjeno (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene)

Terapiju lekom Velcadetreba obustaviti

Dozu leka Velcade treba smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

Terapiju lekom Velcade treba obustaviti sve dok

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija lekom Velcade može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog lekom Velcade i/ili periferne neuropatije, održavati i/ili prilagođavati terapiju lekom Velcadekao što je označeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajućiSažetak karakteristika leka.

4 od 40

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa leka Velcade.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1,2,3,4, 8,9,10 i 11, terapijskog ciklusa leka Velcade.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100 mg od 15.-28. i nakon toga može da se poveća na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Velcade u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

Vc+ Dx

Vc +Dx +T

Ciklusi 1 do 4 Nedelja

Vc (1,3 mg/m2) Dx 40 mg Ciklus 1

Preosetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Velcade. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

9 od 40

Dogodili su se smrtni ishodi prilikomzadesnog intratekalnog davanja leka Velcade. Lek Velcade 1mg prašak za rastvor za injekciju je samo za intravensku upotrebu, dok je lek Velcade 3,5mg za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Velcadese ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, veoma često se javljaju kod lečenja lekom Velcade. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), zbog toga, stanje pacijenata kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Velcade je veoma često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni lekom Velcade i kod pacijenata sa prethodno nelečenim MCL koji su lečeni lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa lekom Velcade i tipično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena lekom Velcade (VcR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez leka Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP)). Obe grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja svih stepena (6,3% u VcR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja Stepena 3 i više (VcR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); R-CHOP: 3 pacijenta (1,2%). U VcR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom leka Velcade. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Velcade. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita iznosi ≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika sa leukocitnom formulom uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom lečenja lekom Velcade. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog Velcade terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u VcR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)

10 od 40

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom Velcade. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno ne lečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni Velcade+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u VcR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primenjuje u kombinaciji sa lekom Velcade, HBV skrining se uvek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije pre započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa lekom Velcade. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Veoma retkislučajevi sa nepoznatimuzrokom virusne infekcije John Cunningham(JC) kojisu doveli do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Velcade. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka Velcade. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka Velcade.

Periferna neuropatija

Terapija lekom Velcade veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao lek Velcade primenjen intravenski u odnosu na primenjen supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u grupi koja je primala lek supkutano u odnosu 41% grupe koja je primala lek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lek primala supkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lek primali intravenski (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa lekom Velcade primenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada je lek Velcade bio primenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze, režima doziranja ili prelazak na supkutanu primenu(videti odeljak 4.2).

Neuropatija se leči suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

11 od 40

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Napadi su retko beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija lekom Velcade je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka Velcade (primenjen intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka Velcade. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek Velcade. Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) je retko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti uključuju epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom leka Velcade.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG ispitivanja Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom Velcade, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija

12 od 40

pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavka terapije lekom Velcadetreba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju (kod dva pacijenta) koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lek Velcade zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije umrli su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka Velcade i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Velcade i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Stanje pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i stanje tih pacijenata treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, retko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip sporogmetabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

13 od 40

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka Velcade sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala je efekat melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek Velcade trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Velcade kao i 8 meseci nakon završetka terapije. Pacijenti muškog pola treba da koriste efektivne metode kontracepcije i treba ih savetovati da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Velcade i 5 meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Za lek Velcade ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Velcade se ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva terapiju lekom Velcade.

Ukoliko se lek Velcade koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida za dodatne informacije.

14 od 40

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humanom mleku. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija leka Velcade na odojče, potrebno je prekinuti dojenje tokom primene leka Velcade.

Plodnost

Studije fertiliteta nisu sprovedene sa lekom Velcade (videti odeljak 5.3). Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), pacijenti muškog pola treba da zatraže savet o konzerviranju sperme i žene u reproduktivnom periodu treba da zatraže konsultacijeo krioprezervaciji oocita pre započinjanja terapije.

Lek Velcade može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lek Velcade može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji lekom Velcade, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije lekom Velcade uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije lekom Velcade su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno- posledičnu povezanost sa upotrebom leka Velcade. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni lekom Velcade1,3mg/m2 i uključen u Tabelu 7.

Ukupno, lek Velcadeje primenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima

15 od 40

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom lečenih lekom Velcade u kliničkim ispitivanjima, i sve neželjene reakcije iz posmarketinškog perioda bez obzira na indikaciju#

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaj endokrinog sistema

Poremećaj metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Incidenca često:

povremeno

retko

retko

veoma često često

povremeno

retko

povremeno retko

povremeno

retko

veoma često često

povremeno

retko

često

Neželjena dejstva

herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), pneumonija*, herpes simpleks* gljivična infekcija*

infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa*(uključujući septički šok), bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis, infekcija povezana sa primenjenim medicinskim sredstvom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba* meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom postvirusnog umora

maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma*

trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* leukopenija*, limfopenija*

pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija#

diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, poremećaj trombocita NDA, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, oboljenja krviNDN, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

angioedem#, hipersenzitivnost*

anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti posredovana imunim kompleksima Tip III

kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona

hipotireoidizam smanjen apetit

dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*, abnormalnost enzima*

sindrom lize tumora, nemogućnost dobrog rasta*, hipomagnezijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, abnormalna koncentracija mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti hipermagnezijemija*, acidoza, elektrolitni disbalans*, preopterećenost tečnostima, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaji, deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, povećan apetit, netolerancija alkohola

poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji spavanja*

16 od 40

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

povremeno

retko

veoma često

često

povremeno

retko

često

povremeno

retko

često povremeno

retko

povremeno

mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji* konfuzija*, uznemirenost suicidalne ideacije*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjenje libida

neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija*

motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja*

tremor, periferna senzo-motorna neuropatija, diskinezija*, poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže*, oštećenje memorije (ne uključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije#, neurotoksičnost, epileptički napadi*, postherpetična neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija* (uključujući subarahnoidalnu)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaji nervnog sistema,

radikulitis, balavljenje, hipotonija, Guillain-Barré-ov sindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija#

otok oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis*

očna hemoragija*, infekcija očnog kapka*, halacion#, blefaritis#, zapaljenje oka*, diplopija, suve oči*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, iscedak iz oka

kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, poremećaj oka (uključujući očni kapak) NDN, stečeno zapaljenje očnih žlezda, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)*

vertigo*

disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću), nelagodnost u ušima*

Hemoragija u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaji sluha

tamponada srca#, kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, aritmije*, tahikardija*, palpitacije, angina

17 od 40

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

retko

često povremeno

retko

često

povremeno

retko

veoma često

često

povremeno

retko

pektoris, perikarditis (uključujući efuziju, perikardijalnu efuziju)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija

atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok),

Torsade de pointes, nestablina angina, poremećaji srčane valvule*, insuficijancija koronarnih arterija, sinusni arest

hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*, hemoragija*, tromboflebitis (površinski), cirkulatorni kolaps (hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni)*, loša periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularnu)*

periferna embolija, limfoedem, bledilo, eritromegalija, vazodilatacija, diskoloracija vena, insuficijencija vena dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, kašalj*

plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući akutni), plućna alveolarna hemoragija#, bronhospazam, hronična obstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, vizing

respiratorni zastoj, akutni respiratorni disters sindrom, apnea, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonija, respiratorna alkaloza, tahipnea, pulmonarna fibroza, bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, upala grla, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla, sindrom kašlja gornjih respiratornih puteva simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, konstipacija

gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni bol i bol u slezini)*, oralni poremećaji*, nadimanje

pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus), nelagodnost u abdomenu, oralne ulceracije*, enteritis*, gastritis*, gingivalno krvarenje, gastroezofagealni refluks*, kolitis (uključujući kolitis izazvan klostridijum dificile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalini poremećaj, obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda

akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, fekalna ikontinencija, atonija

18 od 40

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

često povremeno

retko

često

povremeno

retko

veoma često često povremeno

retko

često

povremeno

retko povremeno

retko

retko

veoma često često

analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalno pražnjenje, orofaringealni plikovi*, bolovi u usnama, peridontitis, analne fisure, izmena crevne dinamike, proktalgija, abnormalni feces abnormalnost enzima jetre*

hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza

insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, hepatička hemoragija, holelitijaza

osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksična erupcija kože, toksična epidermalna nekoliza#, Stevens-Johnson sindrom #, dermatitis*, poremećaji dlake*, petehije, ekhimoze, lezije kože, purpra, kožni noduli*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije* reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, palmarno-plantarni sindrom eritrodisestezije, supkutana hemoragija, Livedo retikularis, induracija kože, papule, reakcija fotosenzitivnosti, seboreja, hladan znoj, nespecifični poremećaji kože, eritoza, kožni ulceri, poremećaj noktiju

muskuloskeletni bol*

spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatija*, osećaj težine

rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i zapaljenja mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

oštećenje bubrega*

akutna bubrežna isuficijencija, hronična renalna insuficijencija*, infekcija urinarnog trakta*, znaci i simptomi poremećaja urinarnog trakta*, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

iritacija mokraćne bešike

vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija

poremećaji testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, epididimalna osetljivost, epididimitis, pelvični bol, vulvalna ulceracija

aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza

pireksija*, umor, astenija

edem(uključujući periferni), drhtavica, bol*, malaksalost*

19 od 40

Ispitivanja

Povrede, trovanja i procedurealne komplikacije

Hitne i medicinske procedure

povremeno

retko

često povremeno

retko

povremeno retko

retko

pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem lica*, reakcije na mestu primene*, poremećaji mukoze*, bol u grudima, poremećaji hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*, nelagodnost u grudima, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene*

smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija, krvarenje na mestu primene*, hernija (uključujući hijatus herniju)*, poremećajzarastanja, zapaljenje, flebitis na mestu primene*, osetljivost, ulkus, iritabilnost, ne-kardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela

smanjenje telesne težine

hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, povećanje telesne mase, abnormalni rezultati analize krvi*, povećan C reaktivni protein

abnormalni gasovi u krvi*, abnormalan EKG (uključujući produženi QT interval)*, abnormalan INR*, smanjen gastrički pH, povećana agregacija trombocita, povećanje troponina I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalne analize urina*

pad, kontuzija

transfuziona reakcija, prelomi*, rigor*, povreda lica, povreda zgloba, opekotine*, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem*

aktivacija makrofaga

NDN= nije drugačije naznačeno

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra #postmarketinška neželjena reakcija bez obzira na indikaciju

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbednosni profil leka Velcade kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih lekom Velcade u dozi od 1,3mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R CHOP] je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (VcR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazalesu da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo leku Velcade. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili veće incidence u grupi VcR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama VcR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u VcR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekom Velcade na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do

20 od 40

<1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni VcR-CAP u kliničkom ispitivanju

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Poremećaj metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Incidenca

Veoma često

Često

Povremeno Veoma često

Povremeno Često Povremeno Veoma često Često

Povremeno Često

Veoma često Često

Povremeno Često

Često Povremeno

Često

povremeno Često

Neželjena dejstva

pneumonija*

sepsa*(uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*

hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija* limfopenija*

pancitopenija* hipersenzitivnost* anafilaktička reakcija smanjen apetit

hipokalijemija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti

sindrom lize tumora, poremećaji spavanja*

periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija* neuropatija*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujućisinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija

disbalans autonomnog nervnog sistema abnormalan vid*

disakuzija (uključujući tinitus)*

vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću)

kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok) hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

21 od 40

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaj Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

često Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno Često Povremeno Veoma često Često

Često

Često

Veoma često Često

dispnea*, kašalj*, štucanje

akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući akutni)

simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, konstipacija

gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, abdominalna distenzija, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, oralne ulceracije*, nelagodost u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i slezinski bol), poremećaji u ustima*

kolitis (uključujući i kolitis izazvan Clostridium difficile)* hepatotoksičnost (poremećaji jetre)

insuficijencija jetre poremećaji maljavosti* pruritus*, dermatitis*, osip*

spazam mišića*, muskuloskeletni bol*, bol u ekstremitetima

infekcija urinarnog trakta*

pireksija*, umor, astenija

edem (uključujući periferni), drhtavica, bol na mestu primene*, malaksalost*

Ispitivanja Često Hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase

*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju Vc+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Vc+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u VcR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima VcR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala lek Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali VcR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

22 od 40

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je Velcade primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli u nastavkiu:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije

zbog periferne neuropatije

Incidenca of PN (%) Svi stepeni PN Stepen2 PN Stepen3 PN

Prestanak terapije zbog PN (%)

IFM-2005-01 VDDx (N=239)

3

1

< 1 < 1

VcDx (N=239)

15 10

5

2

MMY-3010 TDx (N=126)

12

2

0

1

VcTDx (N=130)

45 31

5

5

VDDx=vincristin, doxorubicin, deksametazon; VcDx=Velcade, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; VcTDx=Velcade, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojem je Velcade primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i

prekidu terapije zbog periferne neuropatije VcR-CAP (N=240)

R-CHOP (N=242)

Incidenca PN (%)

Svi stepeni PN 30 29 Stepen2 PN 18 9 Stepen3 PN 8 4

Prestanak terapije zbog PN (%) 2 <1

VcR-CAP=Velcade, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali VcR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (VcR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa VcR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

23 od 40

Značajne razlike u bezbednosnom profilu leka Velcade kao monoterapije, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu:

U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali lek Velcade supkutano u odnosu na intravensku primenu, pacijenti koji su primali lek supkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5% manju incidencu ukidanja terapije lekom Velcade. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je primala lek intravenski. U dodatku, incidenca periferne neuropatije stepena 3 ili većeg je bila 10% manja, a ukidanje leka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je lek primala intravenski.

Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mestu supkutane primene leka, najčešće crvenilo. Medijana vremena, za koje su se povukla neželjena dejstva, je iznosila 6 dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lek supkutano, a u grupi koja je lek primala intravenski je bila 7%. Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18% pacijenata koji su primali lek supkutano u odnosu na 9% u grupi koja je lek primala intravenski.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je lek Velcade ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa >3 bila je primećena kod 40% odnosno 8,5 pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za lek Velcade. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na

24 od 40

primer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorskećelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromolova, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, menjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštanesrži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osetljivije na pro-apoptotične efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li lek Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bivala neprihvatljiva. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili pripadnici bele rase , a prosečan Kamofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, prosečno hemoglobin je bio 105g/L a prosečno broj

25 od 40

trombocita 221,5x109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina < 30mL/min (3% u svakoj grupi)

U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize podataka, primarni parametar praćenja i vreme do progresije je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Vc+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno je nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Vc+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim terapijama koje su uključivale lek Velcade. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Vc+M+P bila je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 mesec u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 –Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom

ispitivanju VISTA

Parametar praćenja efikasnosti

TTP-vreme do progresije –Događaji n (%)

Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Preživljavanje bez progresije Događaji n (%)

Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Ukupno preživljavanje * Događaji(smrtnost) n (%) Medijanaa (95%CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Stepen odgovora populacijae n = 668

CRf n (%) PRf n (%)

nCR n (%)

CR + PRf n (%) p-vrednostd

Smanjenje M-proteina u serumu populacijag n=667

≥90% n (%)

Vreme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR + PR

Vc+M+P n=344

101 (29) 20,7 mes (17,6; 24,7)

135 (39) 18,3 mes (16.6; 21.7)

176 (51,2)

56,4 mes (52,8; 60,9 )

n=337

102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (71)

n=336

151 (45)

M+P n=338

152 (45) 15,0 mes (14,1; 17,9)

0,54 (0,42; 0,70)

0,000002

190 (56) 14,0 meseci (11,1; 15,0)

0,61 (0,49; 0,76)

0,00001

211 (62,4)

43,1

(35,3; 48,3)

0,695 (0,567;0,852)

0,00043 n=331

12 (4) 103 (31)

0

115 (35) <10-10

n=331

34 (10)

26 od 40

Parametar praćenja efikasnosti

Medijana

Prosečnoa trajanje odgovora CRf

CR + PRf

Vreme do naredne terapije Događaji n (%)

Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (HR)b (95% CI)

p-vrednostc

Vc+M+P n=344

1,4 meseci

24.0 meseci 19,9 meseci

224 (65,1)

27.0 meseci (24,7; 31,1)

M+P n=338

4,2 meseci

12,8 meseci 13,1 meseci

260 (76,9)

19.2 meseci (17,0; 21,0)

0,557 (0,462;0,671)

<0,000001

a Kaplan-Meier-ova procena.

b procena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta –2-mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR=potpuni odgovor (compete response); PR=delimičan odgovor (partial response), EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 meseci. CI=interval pouzdanosti

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost leka Velcade u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeutskim lekovima kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, lek Velcade je kombinovan sa deksametazonom (VcDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u VcDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u VcDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužine trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11nedelja za VcDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bila 4 ciklusa. Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bio postindukcioni stepen odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali

27 od 40

postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR, CR+nCR+VGPR +PR), vreme preživljavanja bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

Parametri praćenja

IFM-2005-01

VcDx

N=240 populacija)

VDDx

(ITT N=242 (ITT populacija)

ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

Stepen odgovora(RR)

(nakon indukcije) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

Stepen odgovora(RR)b

(nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

14,6 (10,4;19,7) 77,1 (71,2;82,2)

37,5 (31,4;44,0) 79,6 (73,9;84,5)

6,2 (3,5;10,0) 60,7 (54,3;66,9)

23,1 (18,0;29,0) 74,4 (68,4;79,8)

2,58 (1,37;4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

1,98 (1,33;2,95); 0,001 1,34 (0,87;2,05); 0,179

CI=interval pouzdanosti , CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ; ITT=populacija pacijenata sa namerom za lečenje, RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcDx= Velcade, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= odnos verovatnoća..

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel- ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u VcDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.

Napomena: An OR <1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa lekom Velcade u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (VcTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid-deksametazon (TDx, n=127). Pacijenti u VcTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen dva puta nedeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je sledio 17 dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazona (40mg primenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).

Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u VcTDx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi VcTDx su imali medijanu starosti 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je imala medijanu 56 godina, 99% prema 98% su bili pripadnici bele rase , i 58% prema 54% su bili muškarci. U VcTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužinetrajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

28 od 40

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabeležena u korist grupe koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Parametri praćenja

MMY-3010

VcTDx

N=130 populacija)

TDx

(ITT N=127(ITT populacija)

Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

*Stepen odgovora(RR) (nakon indukcije)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

49,2 (40,4;58,1) 84,6 (77,2;90,3)

17,3 (11,2;25,0) 61,4 (52,4;69,9)

4,63 (2,61; < 0,001a

3,46 (1,90; < 0,001a

8,22);

6,27);

*Stepen odgovora(RR)

(nakon transplantacije) 55,4 (46,4;64,1) 34,6 (26,4;43,6) 2,34 (1,42;3,87); 0,001a

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

77,7 (69,6;84,5) 56,7 (47,6;65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcTDx= Velcade, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel- ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR <1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost leka Velcade (primenjivan intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX), u odnosu na deksametazon(Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala.

U studiji faze III, terapija lekom Velcade značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije. Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen lek Velcade, bez obzira na status bolesti. Usled ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 meseca. i kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala lek Velcade.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod leka Velcade nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe beta 2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vreme do

29 od 40

progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja jeprimala lek Velcade.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti- klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stepan odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta , delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod pacijenata koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije, stepen odgovora bio je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stepen odgovora iznosioje 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

Faza III

Svi pacijenti

Faza III

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mLdo 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene 1,3mg/m2 doze intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n=17 u supkutanoj grupi) ukupna izloženost nakon ponovljenih doza primene (PIKlast) je bila ekvivalentna pri supkutanoj i inravenskoj primeni. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanograma/mL) je bio niži od intravenskog (223 nanograma/mL). Odnos geometrijskih sredina PIKlast je bio 0,99 i 90% intervali poverenja su bili 80,18%-122,80%.

Distibucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora

36 od 40

(deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112L/h nakon prve doze u dozama od 1mg/m2 i 1,3mg/ m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1mg/ m2 i 1,3mg/ m2

Specijalne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se niže početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 Tabela 2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina, klasifikovani u sledeće grupe: Normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL<20 mL/min/1,73 m2, n=3)) oštećenje funkcije bubrega . U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali Velcade u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/ m2 dva puta nedeljno. Izloženost leku Velcade (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (videti odeljak4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primene bolusa u dozi od 1,3mg/m2 dva puta nedeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%)L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%)L/h/m2, poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, telesna masa i pol nisu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba. Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabeleženim kod odraslih.

Bortezomid je pokazao genotoksični potencijal. I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmerenoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio pozitivan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

37 od 40

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnojstudiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i jajnicima. Stoga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati i na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nisu sprovođene.

U multicikičnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost kostne srži), periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E 421) Azot

Lek Velcade se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Neotvorena staklena bočica 3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći 8 sati.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

38 od 40

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10mL) sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnimplastičnim poklopcem plave boje.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Velcade. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lekom Velcade, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena leka Velcade dovela je do smrtnih ishoda. Lek Velcade, 1mg davati samo intravenski, dok se lek Velcade 3,5 mg može primenjivati intravenski ili supkutano. Lek Velcadese ne sme primenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice od 10 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL, uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice od 10mL se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4mL (0,9%), rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9mg/mL uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Velcade sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteozoma. Proteozomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Bortezomib može da ubije maligne ćelije tako što ometa njihovu funkciju.

Lek Velcade se primenjuje za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod osoba starijih od 18 godina:

samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon primanja bar jedne prethodne terapije i kod kojih presađivanje krvnim matičnim ćelijama nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje koštane srži ne može izvršiti.

zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno lečeni i kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa presađivanjem krvnim matičnim ćelijama.

zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate kod kojih bolest nije prethodno lečena i pre primanja visokodozne hemioterapije sa transplantacijom krvnim matičnim ćelijama (indukciona terapija).

Lek Velcade se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 ili više godina u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom kod pacijenata kojima ova bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

LekVelcade ne smete primati:

ako ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Velcade(navedene u odeljku 6)

ako bolujete od teških plućnih ili srčanih bolesti

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od navedenog u nastavku teksta odnosi na Vas: ukolikoimate snižen brojcrvenih ili belih krvnih zrnaca

ukoliko imate probleme sa krvarenjem i/ili snižen broj krvnih pločica u krvi ukolikoimate proliv, zatvor, mučninu ili povraćate

ukoliko ste ranijeimali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost ukoliko imate probleme sa bubrezima

ukoliko imate umerene do teškeprobleme sa jetrom

ukoliko ste ranije osećali utrnulost, žarenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) ukolikoimate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom

ukoliko imate otežano disanje ili kašalj ukoliko imate epileptične napade

ukoliko imate herpes zoster (lokalizovan, uključujući područije oko očiju ili prošireno po telu)

ukoliko imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaj vida i kratak dah

• ukoliko imate gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće prilikom hoda ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga i lekar Vam može predliožiti dalje ispitivanje i praćenje.

2 od 14

Treba da proveravate krvnu sliku pre i tokom terapije lekom Velcade, i da redovno kontrolišete krvnu sliku.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Velcade, recite svom lekaru:

ako mislite da trenutno imate hepatitis infekciju ili ste je imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek za sve lekove koje ćete uzeti zajedno sa lekovima Velcade za informacije koje se odnose na te lekove i to pre započinjanja lečenja lekom Velcade. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti u odeljku Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Lek Velcade ne treba davati deci i adolescentima, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih.

Drugi lekovi i lek Velcade

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledećih navedenih lekova: - Ketokonazolza lečenje gljivičnih infekcija

- Ritonavir za lečenje HIV infekcije

- rifampicin, antibiotik za lečenje bakterijske infekcije

- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbitalza lečenje epilepsije

- kantarion (St. John's Wort) za lečenje depresije ili drugih stanja

- oralni antidijabetici (lekovi u terapiji šećerne bolesti koji se uzimaju na usta)

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Velcadese ne sme primenjivati ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja kao i 8 meseci nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako želite da zamrznete Vaše jajne ćelije pre početka lečenja.

Muškarci ne treba da planiraju potomstvo dok primaju lek Velcade i treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja i do 5 meseci nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako želite da konzervirate (sačuvate) Vašu spermu pre početka lečenja.

Ne smete dojiti dok primate lek Velcade. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem, posle terapije lekom Velcade, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid izaziva defekte novorođenčeta i fetalnu smrt. Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa talidomidom mora se sprovesti preventivni program trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek za talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

3 od 14

Lek Velcade može izazvati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili da rukujete alatom ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako niste osetili ova dejstva, morate biti obazrivi.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Velcade prema Vašoj visini i telesnoj masi (površini tela). Uobičajena početna doza iznosi 1,3 miligrama po kvadratnom metru telesne površine, dva puta nedeljno.

Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i drugih prisutnih stanja (npr. problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Velcade daje sam (kao monoterapija), Vi ćete dobiti 4 doze leka Velcade intravenski ili subkutano u danima 1, 4, 8. i 11 za čim sledi 10-dnevni ’’period odmora’’ period bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara terapijskom ciklusu. Možete dobiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Lek Velcadetakođe možete dobiti zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Velcade daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Velcade ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok se pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje u 4. danu terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan, kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Možete primitido 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, lek Velcade ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan i deksametazon u dozi od 20 mg oralno u danima 1,2,4,5,8,9,11 i 12 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan.

Možete dobiti do 8 ciklusa (24 nedelje). Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i ako niste podobni za transplantaciju krvnih matičnihćelija, primićete lek Velcadezajedno sa druga dva leka melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, trajanje jednogciklusa terapije je 42 dana (6 nedelja). Vi ćete dobiti 9 ciklusa (54 nedelje).

u ciklusima 1-4, Velcadese primenjuje dva puta nedeljno (dani 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). u ciklusima 5-9, Velcadese primenjuje jednom nedeljno (dani 1, 8, 22, 29).

Oralni melfalan (9mg/m2) i oralni prednizon (60mg/m2) primenjuju se 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, dobićete lek Velcade intravenski ili subkutano sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Velcade intravenski ili subkutano kao 21-dnevni terapijski ciklus i deksametazon 40 mg oralno u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan.

Dobićete 4 ciklusa (12 nedelja).

4 od 14

Kada se lek Velcade daje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, dužina trajanja terapije je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon 40mg se daje oralno u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 28 dana i talidomid se daje oralno u dozi od 50mg do dana 14 prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u danima 15-28 i može se nakon toga povećati do 200mg dnevno od drugog ciklusa nadalje.

Možda ćete primiti do 6 ciklusa (24nedelje). Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako mantle ćelijski limfom nije prethodno lečen, primićete lek Velcade 3,5mg intravenski ili subkutano (potkožno) zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Velcade3,5mg se daje intravenski ili subkutano 1,4,8 i 11. danza čim sledi’’period odmora’’ bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Sledeći lekovi se daju prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa lekom Velcade kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100mg/m2 1,2,3,4 i 5. dana Velcadeterapijskog ciklusa.

Kako se primenjuje lek Velcade

Lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Velcade ćete primiti od strane zdravstvenog radnika iskusnog u upotrebi citotoksičnih lekova.

Lek Velcade prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu ili pod kožu. Injekcija u venu je brza, traje 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primiliviše leka Velcade nego što treba

Kako ćete ovaj lek dobiti od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre, nije verovatno da ćete dobiti previše leka.

Uslučaju predoziranja, što je malo verovatno, Vaš lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako ste primili lek Velcade za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, obavestite odmah Vašeg lekara ako primetite bilo koji od sledećih znakova:

- grčeve u mišićima, mišićnu slabost;

- zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje;

- kratak dah, otok Vaših stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvesticu;

- kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

5 od 14

Terapija lekom Velcade veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Zbog toga, treba da se pre i tokom terapije lekom Velcade, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

- krvnih pločica, zbog čega se lakše mogu dobiti modrice ili se javlja krvarenje bez uočljive povrede (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta ili desni, krvarenje u mozgu, krvarenje iz jetre).

- crvenih krvnih zrnaca, što uzrokuje anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo

- belih krvnih zrnaca, što može da dovede do toga da ste osetljiviji na infekcije ili do pojave simptoma sličnih gripu.

Ako ste lek Velcadeprimili za lečenje multiplog mijeloma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;

• smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti prethodno navedeno)

• groznica

• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

• zatvor sa ili bez nadimanja (može biti težak)

• proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar može da Vam propiše lek za regulisanje dijareje

• umor, osećaj slabosti

• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak, iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice

• visok krvni pritisak

• smanjena funkcija bubrega

• glavobolja

• osećaj opšte slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti

• drhtavica

• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili je raširena po telu)

• bol u grudima ili kratak dah povezan sa naporom

• različiti tipovi osipa

• svrab kože, otekline na koži ili suva koža

• crvenilo lica ili pucanje kapilara

• crvenilo kože

• dehidracija

• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u stomaku, krvarenje iz creva ili želuca

• izmenjena funkcija jetre

• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu

• gubitak telesne mase, gubitak osećaja ukusa

• grčevi u mišićima, mišićni spazam, slabost u mišićima, bol u udovima

• zamućen vid

• infekcija spoljašnjih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)

• krvarenje iz nosa

• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene u Vašem mentalnom stanju, dezorijentacija

6 od 14

• oticanje tela, uključujući oticanje oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad

• slabost bubrega

• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima

• problemi sa krvnim ugrušcima

• oštećenje cirkulacije

• zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca

• infekcije, uključujući infekcije mokraćnog sistema, grip, infekcije herpes virusom, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva

• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. usta, vagine

• poremećaji moždanih krvnih sudova

• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promenjeni doživljaji (osećaj, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, grčenje

• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova prstiju na rukama, na nogama i zapaljenje vilice

• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, kratak dah, kratak dah bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

• štucanje, poremećaj govora

• povećanje i smanjenje stvaranja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u mokraći, zadržavanje mokraće

• izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja

• hipersenzitivnost (preosetljivost)

• gubitaksluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osećaj u ušima

• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode

• pojačan rad štitaste žlezde

• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina

• iritirane ili zapaljene oči, preterano vlažne oči, bol u očima, suve oči, očne infekcije, izraslina u očnom kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, curenje iz očiju, poremećaj vida, krvarenje iz očiju

• oticanje limfnih čvorova

• ukočenost mišića ili zglobova, osećaj težine, bol u preponama

• gubitak kose ili neuobičajena tekstura kose

• alergijske reakcije

• crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije

• bol u ustima

• infekcije ili zapaljenja usta, čir u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udružen sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući i blokadu), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, teškoće u gutanju, povraćanje krvi

• infekcije kože

• bakterijske i virusne infekcije

• infekcije zuba

• zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva

• genitalni bol, problemi sa erekcijom

• povećana telesne mase

• žeđ

• zapaljenje jetre(hepatitis)

• poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom

• kožne reakcije i poremećaji (koje mogu biti teške i životno ugrožavajuće), čirevi na koži

• modrice, padovi i povrede

• zapaljenje krvnih sudova ili krvarenje koje se može pojaviti kao male crvene ili ljubičaste tačke (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva

7 od 14

• benigne ciste

• teška reverezibilna stanja mozga koja uključuju epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo i druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa srcem koji uključuju srčani udar, anginu

• ozbiljno zapaljenje nerava, koje može dovesti do paralize ili otežanog disanja (Guillain-Barré-ov sindrom)

• crvenilo

• promena boje vena

• •zapaljenjekičmenog nerva

• problemi sa uhom, krvarenje iz uha

• smanjen rad štitastežlezde

• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi izazvani začepljenjem hepatičke vene)

• promene u funkciji ili nenormalna funkcija creva

• krvarenje u mozgu

• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

• ozbiljne alergijske reakcije (anafilktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa

• poremećaj dojki

• razderotina (laceracija) vagine

• oticanje genitalija

• nepodnošenje upotrebe alkohola

• trošenje ili gubitak telesne mase

• povećan apetit

• fistula

• otok zglobova (voda u zglobovima)

• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)

• frakture

• prekid u mišićnim vlaknima koji dovodi do drugih komplikacija

• oticanje jetre, krvarenje iz jetre

• kancer bubrega

• stanje kože slično psorijazi

• kancer kože

• bledilo kože

• porast trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi

• krvni ugrušak u malim krvnimsudovima (trombotička mikroangiopatija)

• nenormalna reakcija na transfuziju krvi

• delimičan ili potpun gubitak vida

• smanjena želja za seksom

• balavljenje

• oticanje očiju

• osetljivost na svetlost

• ubrzano disanje

• rektalni bol

• kamen u žuči

• kila

• povrede

• lomljivi ili slabi nokti

• nenormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima

• koma

• čirevi u crevima

• otkazivanje više organa

• smrt

8 od 14

Ako ste lek Velcade primili sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje pluća gubitak apetita

osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;

mučnina i povraćanje proliv

čirevi u ustima zatvor

bol u mšićima, bol u kostima

gubitak kose i neuobičajena tekstura kose zamor, osećaj slabosti

groznica (povišena telesna temperatura)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu)

infekcija herpes virusom

bakterijska i virusna infekcija

infekcija disajnih puteva, zapaljenje bronhija, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu gljivična infekcija

preosetljivost (alergijska reakcija)

nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina zadržavanje tečnosti

poteškoće ili problemi sa spavanjem gubitak svesti

poremećen nivo svesti, zbunjenost osećaj vrtoglavice

pojačano lupanje srca, visok krvni pritisak, znojenje poremećaj vida, zamagljen vid

slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad visok ili nizak krvni pritisak

iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice gubitak daha pri fizičkom naporu

kašalj

štucanje

zujanje u ušima, nelagodnost u ušima krvarenje iz creva ili želuca

gorušica

bol u želucu, nadimanje teškoće sa gutanjem

infekcija ili zapaljenje želuca ili creva bol u želucu

rane na ustima ili usnama, bol u grlu izmenjena funkcija jetre

svrab na koži crvenilo kože

9 od 14

osip

grčevi u mišićima

infekcija mokraćnih puteva bol u ekstremitetima

oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela drhtanje

crvenilo i bol na mestu primanja injekcije opšti osećaj bolesti

gubitak telesne mase

povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje jetre

ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća prigutanju, kolapsa

poremećaji kretanja, paraliza, grč vrtoglavica

gubitak sluha, gluvoća

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

krvni ugrušci u plućima

žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

izraslina u kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

ozbiljno zapaljenje nerava, koje može dovesti do paralize ili otežanog disanja (Guillain-Barré-ov sindrom)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Velcade posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebese odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

10 od 14

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi od 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći 8 sati.

Velcadeje lek samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Velcade

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži 3,5mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline). Pomoćne supstancesu manitol (E 421) i azot.

Intravenska primena:

Nakon rastvaranja, 1mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Supkutana primena:

Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Velcade i sadržaj pakovanja

Velcadeprašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo prašak ili kolač.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10mL) sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem plave boje.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uuputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD, Omladinskih brigada 88B, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar 2025.

Režim izdavanja leka:

Lekse možeupotrebljavatisamou stacionarnojzdravstvenojustanovi.

11 od 14

Broj i datum dozvole:

000457369 2023 od 10.01.2025.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA: