Velcade® 1mg prašak za rastvor za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Lek Velcade je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom je indikovan u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplanatacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Velcade se mora započeti pod nadzorom lekara iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Velcade može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Lek Velcade mora rekonstituisatizdravstveni radnik (videti odeljak6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol)

1 od 36

Monoterapija

Lek Velcade 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti nakon potvrđenog postignutog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Velcade. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija lekom Velcadese mora prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti stepena 3 ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti stepena 4, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Velcade može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Velcade, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Velcadesamo posle pažljiveprocene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

Stepen periferne neuropatije

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcija

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi: ograničen uticaj na instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (engl. Activities of DailyLiving, ADL)**)

Prilagođavanje doze

Nije potrebno prilagođavanje doze

Smanjiti dozu leka Velcade na 1,0 mg/m2 ili

Promeniti terapijski režim davanja leka Velcadena 1,3 mg/m2 jednom nedeljno.

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničena samostalna nega u ADL***))

Prekinuti terapiju lekom Velcade dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Velcade, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek davati jednom nedeljno.

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; Prekinuti terapiju lekom Velcade indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna

neuropatija autonomnog nervnog sistema.

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim Toksičnim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteri CTCAE v 4.0).

** Instrumentalne ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega u ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Velcade 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

2 od 36

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 terapijskog ciklusa leka Velcadekao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Velcade 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 terapijskog ciklusa lekaVelcade.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom Za prilagođavanje doziranja leka Velcade u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su prethodno opisane u delu koji se odnosi na monoterapiju.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Velcade1 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom injekcijomu kombinaciji sa melfalanom per os i prednizonom per os kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, Velcade se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, Velcadese primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog terapijskog ciklusa leka Velcade.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2- Preporučeni dozni režim za lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Lek Velcade primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Nedelja 1 2 3 4 5 6

Vc (1,3 mg/m2) M(9 mg/m2)

P(60 mg/m2)

Dan --

Dan Dan 1 2

-- Dan Dan 4 8

Dan Dan --3 4

Dan pauz 11 a

-- pauz

Dan Dan Dan 22 25 29

-- -- --

Dan pauz 32 a

-- pauz

Lek Velcade primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

Nedelja

Vc (1,3 mg/m2)

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Velcade. Kada se upotrebljava talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti odeljak4.6).

Intratekalna primena

Dogodili su se smrtni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja leka Velcade. Lek Velcade1mg prašakza rastvor za injekciju je samo za intravensku upotrebu, dok je lek Velcade3,5 mg prašakza rastvor za injekciju za intravensku ili supkutanu upotrebu. Velcadese ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, veoma često se javljaju kod lečenja lekom Velcade. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga, stanjepacijenata kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Velcade je veoma često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni lekom Velcade i kod pacijenata sa prethodno nelečenim MCL koji su lečeni lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hemaloloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa lekom Velcade i tipično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75000/ mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25000/ mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/ mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75000/ mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ Stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena lekom Velcade (VcR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez leka Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP)). Obe grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja

9 od 36

svih stepena (6,3% u VcR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja stepena 3 i više (VcR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); R-CHOP: 3 pacijenta (1,2%). U VcR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom leka Velcade. Zato broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Velcade. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25000/mikrolitru ili u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, kada broj trombocita iznosi ≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika sa leukocitnom formulom uključujući i broj trombocita treba da se učestalo prati tokom lečenja lekom Velcade. Treba razmotriti transfuziju trombocita kada je klinički opravdano. (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog Velcade terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije kolonije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u VcR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom na to da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije kolonije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom Velcade. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni Velcade+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u VcR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primenjuje u kombinaciji sa lekom Velcade, HBV skrining se uvek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije pre započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa lekom Velcade. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Veoma retki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Velcade. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka Velcade. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka Velcade.

Periferna neuropatija

10 od 36

Terapija lekom Velcade veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se stanje pacijenata pažljivo prati da bi se videlo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze ili režima davanja leka Velcade (videti odeljak4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su bili povremeno beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptične napade.

Hipotenzija

Terapija lekom Velcade je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene reakcije su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka Velcade (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka Velcade. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati pacijenta ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek Velcade. Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) je retko, često reverzibilno, neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi bolesti uključuju epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES), treba prekinuti sa terapijom lekom Velcade.

11 od 36

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG ispitivanja

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom Velcade, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispnea), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom Velcadetreba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dvoje) koji su dobijali visoke doze citarabina (2g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lekom Velcade zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije su umrli usled akutnog respiratornog disters sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenjebubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Stanje pacijenata sa oštečenjembubrega treba pažljivo pratiti(videti odeljke4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka Velcade i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti delove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insificijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Velcade i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Ostale prijavljene hepatičke reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek koji može brzo da uništi maligne plazma ćelijei MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Stanje pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak4.5).

12 od 36

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i stanje tih pacijenata treba pažljivo pratiti (videti odeljak4.5).

Potencijalne reakcije posredovaneimunskim kompleksima

Povremeno su beležene potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, retko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip sporog CYP2D6 metabolizera utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka Velcade sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala je efekat melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek Velcade trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Velcade kao i 8 meseci nakon završetka terapije. Pacijenti muškog pola treba da koriste efektivne metode kontracepcije i treba ih savetovati da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Velcade i 5 meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 5.3).

13 od 36

Trudnoća

Za lek Velcade ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak5.3). Lek Velcadese ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva tarepiju lekom Velcade.

Ukoliko se lek Velcade koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, treba je upozoritio potencijalnom riziku po fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa za sprečavanjetrudnoće. Pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida za dodatne informacije.

Dojenje

Nije poznato da li se lek bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčeta, ženama se savetuje da ne doje dok primaju lek Velcade.

Plodnost

Studije fertiliteta nisu sprovedene sa lekom Velcade (videti odeljak 5.3). Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), pacijenti muškog pola treba da zatraže savet o konzerviranju sperme i žene u reproduktivnom periodu treba da zatraže konsultacijeo krioprezervaciji oocita pre započinjanja terapije.

Velcade može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lek Velcade može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno), ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome(videti odeljak4.8).

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije lekom Velcade uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije lekom Velcade su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispnea, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno-posledičnu povezanost sa upotrebom leka Velcade. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni lekom Velcade1,3mg/m2 i uključen u Tabelu 7.

14 od 36

Ukupno, lek Velcadeje primenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim mijelomom.

Neželjene reakcije su navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (>1/10); često (>1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); retko (>1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procenitina osnovu dostupnih podataka) . Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 13.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lekom Velcade u kliničkim ispitivanjima, i sve neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda bez obzira na indikaciju#

Klase sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme -beningne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskogsistema

Poremećaj endokrinog sistema

Poremećaj metabolizma i

Incidenca

Često:

Povremeno

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Povremeno

Retko

Povremeno

Retko Veoma često

Neželjena reakcija

herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), pneumonija*, herpes simpleks* gljivična infekcija*

infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis, infekcija povezana sa kateterom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom postvirusnog umora

maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma*

trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*

leukopenija*, limfopenija*

pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija#

diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, poremećaj trombocita NDA, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, oboljenja krvi NDN, hemoragična dijateza, limfocitna infiltracija

angioedem#, hipersenzitivnost*

anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti posredovana imunskim kompleksima Tip III Kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretičnog hormona

hipotireoidizam smanjen apetit

15 od 36

ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Često

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Često

dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*, abnormalnost enzima*

sindrom lize tumora, nemogućnost dobrog rasta*, hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, abnormalna koncenrtacija mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti

hipermagnezemija*, acidoza, elektrolitni disbalans*, preopterećenost tečnostima, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaji, deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, povećan apetit, netolerancija alkohola

poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji spavanja*

mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji* konfuzija*, uznemirenost

suicidalne ideje*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjenje libida

neuropatije*, periferna senzorna neuropatija*, dizestezija* neuralgija*

motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujućisinkopu), vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja*

tremor, periferna senzo-motorna neuropatija, diskinezija*', poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže*, oštećenje pamćenja (ne uključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije# , neurotoksičnost, epileptički napadi*, postherpetična neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

cerebralna hemoragija*, Intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, kognitivni poremećaji NDN, motorna disfunkcija, poremećaji nervnog sistema NDN, radikulitis,

balavljenje, hipotonija, Guillain-Barré-ov sindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija#

otok oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis*

Povremeno

Retko

očna hemoragija*, infekcija očnog kapka*, halacion#, blefaritis#, zapaljenje oka*, diplopija, suve oči*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, iscedak iz oka kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, poremećaj oka (uključujući očni kapak) NDN, stečeno

16 od 36

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Često

Povremeno

Retko

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Veoma često

Često

zapaljenje očnih žlezda, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija, različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)*

vertigo*

disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću), nelagodnost u ušima*

hemoragija uha, vestibularni neuronitis, poremećaji sluha NDN

tamponada srca # , kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, aritmije*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalnu efuziju)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestablina angina, poremećaji srčane valvule, insuficijancija koronarnih arterija, sinusni arest hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

cerebrovaskularni inzult #, duboka venska tromboza*, hemoragija*, tromboflebitis (uključujući površinski), cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni)*, loša periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularnu)*

periferna embolija, limfoedem, bledilo, eritromegalija, vazodilatacija, diskoloracija vena, insuficijencija vena dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, kašalj*

plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući akutni), plućna alveolarna hemoragija#, bronhospazam, hronična obstruktivna bolest pluća*, hipoksemija* , kongestija respiratornog trakta*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, vizing

respiratorni zastoj, akutni respiratorni distres sindrom, apnea, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipnea, pulmonarna fibroza, bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla, sindrom kašlja gornjih respiratornih puteva

simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, konstipacija

gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni bol i bol u slezini)*, oralni poremećaji*, nadimanje

17 od 36

Hepatobilijarni poremećaj

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Veoma često

Često Povremeno

Retko

Često

Povremeno

pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog creva, ileus)*, nelagodost u stomaku, oralne ulceracije*, enteritis*, gastritis*, gingivalno krvarenje, gastroezofagealni refluks*, kolitis (uključujući kolitis izazvan klostridijum dificile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, gastrointestinalini poremećaj (NDN), obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda*

akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, zapaljenje usana, ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna ikontinencija, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalno pražnjenje, orofaringealni plikovi*, bolovi u usnama, peridontitis, analne fisure, izmena crevne dinamike, proktalgija, abnormalni feces

abnormalnost enzima jetre*

hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza

insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarisindrom, citomegalovirusni hepatitis, hepatička hemoragija, holelitijaza

osip*, pruritus*, eritem, suva koža

multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza*, toksična erupcija kože, toksična epidermalna nekoliza#, Stevens-Johnson sindrom #, dermatitis*, poremećaji dlake*, petehije, ekhimoze, lezije kože, purpura, kožni noduli*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, ulcer dekubitusa#, akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije*

reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, palmarno-plantarni sindrom eritrodizestezije, subkutana hemoragija, Livedo retikularis, induracija kože, papule, reakcija fotosenzitivnostiseboreja, hladno preznojavanje, poremećaji kože (NDN), eritroza, kožni ulceri, poremećaj noktiju (NDN)

muskuloskeletni bol*

spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatija*, osećaj težine

rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i zapaljenja mišićno-koštanogi vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

oštećenje bubrega*,

akutna bubrežna isuficijencija, hronična renalna insuficijencija*, infekcija urinarnog trakta*, znaci i

18 od 36

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Hirurške i medicinske procedure

Retko Povremeno

Retko

Veoma često

Često Povremeno

Retko

Često Povremeno

Retko

Povremeno

Retko

simptomi poremećaja urinarnog trakta, hematurija*, urinarna retencija, *, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

iritacija mokraćne bešike

vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija,

poremećaji testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, epididimalna osetljivost, epididimitis, pelvični bol, vulvalna ulceracija

aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza

pireksija*, zamor, astenija

edem(periferni), drhtavica, bol*, malaksalost*

pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem lica*, reakcije na mestu primene*, poremećaji mukoze*, bol u grudima, poremećaji hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*, nelagodnost u grudima, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene*

smrt (uključujući iznenednu), multi organska insuficijencija*, krvarenjena mestu primene*, hernija (uključujući hijatus herniju)*, poremećaj zarastanja*, inflamacija, flebitis na mestu primene*, osetljivost, ulcer iritabilnost, nekardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela

smanjenje telesne mase

Hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, povećanje telesne mase, abnormalne analize krvi*, povećan C reaktivni protein

abnormalni gasovi u krvi*, abnormalani EKG (uključujući produženi QT interval)*, abnormalan INR*, smanjen gastrički pH, povećana agregacija trombocita, povećanje troponina I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalne anlize urina*

Pad, kontuzija

transfuziona reakcija, prelomi*, rigor*, povreda lica, povreda zgloba*, opekotine*, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem*

aktivacija makrofaga

NDN= nije drugačije naznačeno

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA #postmarketinška neželjena reakcija bez obzira na indikaciju

19 od 36

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbednosni profil leka Velcade kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih lekom Velcade u dozi od 1,3mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R CHOP] je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane u nastavku teksta. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (VcR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazuje da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo leku Velcade. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti. Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili veće incidence u grupi VcR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama VcR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 u nastavku Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u VcR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekom Velcade na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim

mijelomom.

Neželjene reakcije su navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100do <1/10); povremene (≥1/1000do<1/100); retke (≥1/10000do <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni VcR-CAPu kliničkom ispitivanju

Klase sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaj metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Incidenca Veoma često

Često

Povremeno Veoma često

Povremeno Često

Povremeno Veoma često

Često

Povremeno Često

Neželjena reakcija pneumonija*

sepsa*(uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*,infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*

hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija* limfopenija* pancitopenija*

hipersenzitivnost*

anafilaktička reakcija smanjen apetit

hipokalemija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti,

sindrom lize tumora, poremećaji spavanja*

20 od 36

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaj

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog -mišićnog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Iispitivanja

Veoma često

Često

Povremeno Često

Često Povremeno

Često

Povremeno

Često Često

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Često

Povremeno Veoma često

Često Često

Često

Veoma često

Često

periferna senzorna neuropatija*, disestezija* neuralgija*

neuropatija*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujućisinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija

disbalans autonomnog nervnog sistema abnormalan vid*

disakuzija (uključujući tinitus)*

vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću)

kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok)

hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, dispnea*, kašalj*, štucanje

akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući akutni)

simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, opstipacija

gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, abdominalna distenzija, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, oralne ulceracije*, nelagodost u stomaku, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i slezinski bol) *, poremećaji u ustima*

kolitis (uključujući i kolitis izazvan Clostridium difficile)*

hepatotoksičnost (poremećaji jetre)

insuficijencija jetre poremećaji kose*

pruritus*, dermatitis*, osip*

spazam mišića*, muskuloskeletni bol*, bol u ekstremitetima

infekcija urinarnog trakta*

pireksija*, umor, astenija

edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcija na mestu primene*, malaksalost* Hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase

21 od 36

*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju Vc+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Vc+M+C ali ne i antivirusnu profilaksu je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu profilaksu herpes zoster javio u 3% slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u VcR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima VcR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala lek Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali VcR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je Velcade primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01) i deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije

IFM-2005-01 VDDx VcDx

MMY-3010

TDx VcTDx

Incidenca of PN (%) Svi stepeni PN Stepen2 PN Stepen3 PN

Prestanak terapije zbog PN (%)

(N=239)

< 1 < 1

(N=239)

15 10

(N=126)

(N=130)

45 31

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VcDx=Velcade, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; VcTDx=Velcade, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojem je Velcade primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeliu nastavku :

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

22 od 36

VcR-CAP (N=240)

R-CHOP (N=242)

Incidenca PN (%)

Svi stepeni PN 30 29 Stepen2 PN 18 9 Stepen3 PN 8 4

Prestanak terapije zbog PN (%) 2 <1

VcR-CAP=Velcade, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali VcR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (VcR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa VcR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je lek Velcade ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena i periferna neuropatija stepena ≥ 3 bila je primećena kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Videti odeljak5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za predoziranje bortezomibom. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljak4.2 i 4.4).

23 od 36

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici;Ostali antineoplastici ATC šifra: LO1XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromolova, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, menjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osetljivije na proapoptotične efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečenisu bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li lek Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je tosičnost bivala neprihvatljiva. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu. 50% su bili muškarci, 88% su bilipripadnici bele rase, a medijana Kamofsky performance statusskora pacijanata je bila 80.

Pacijenti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, medijana hemoglobina je bila 105 g/L, a medijana broja trombocita 221,5 x 109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina < 30mL/min (3% u svakoj grupi).

U trenutku unapred planirane privremene analize podataka, primarni parametar praćenja, vreme do progresije, je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Vc+M+P. Medijana

24 od 36

praćenja je iznosila 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Vc+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim terapijama koje su uključivale lek Velcade. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Vc+M+P bila je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 mesecom u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11:

Tabela 11 - Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

Parametar praćenjaefikasnosti

Vreme do progresije Događajin (%) Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob

Vc+M+P n=344

101 (29) 20,7 mes (17,6; 24,7)

0,54

M+P n=338

152 (45) 15,0 mes (14,1; 17,9)

(95% CI)

p-vrednostc

Preživljavanje bez progresije-PFS Događajin (%)

Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Ukupno preživljavanje* Događaji (smrtnost) n (%) Medijanaa

135 (39) 18,3 mes (16,6; 21,7)

176 (51,2) 56,4 mes

(0,42; 0,70) 0,000002

0,61 (0,49; 0,76)

0,00001

190 (56) 14,0 meseci (11,1; 15,0)

211 (62,4) 43,1 mes

(95%CI) Hazard ratiob

(52,8; 60,9 ) (35,3; 48,3) 0,695

(95% CI) p-vrednostc

Stepen odgovora populacijae n = 668 CRf n (%)

PRf n (%) nCR n (%)

CR + PRf n (%) p-vrednostd

Smanjenje M-proteina u serumu populacijag n=667

≥90% n (%)

Vreme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR + PR

n=337

102 (30)

136 (40) 5 (1) 238 (71)

n=336

151 (45)

(0,567;0,852) 0,00043

< 10-10

n=331

12 (4)

103 (31)

115 (35)

n=331

34 (10)

Medijana

Medijanaa trajanje odgovora CRf

CR + PRf

Vreme do naredne terapije Događajin (%)

Medijanaa (95% CI)

1,4 meseci

24,0 meseci 19,9 mes

224 (65,1) 27,0 meseci (24,7; 31,1)

4,2 meseci

12,8 meseci 13,1 mes

260 (76,9) 19,2 meseci (17,0; 21,0)

Hazard ratio b (95% CI)

p-vrednostc

0,557 (0,462;0,671) < 0,000001

a Kaplan-Meier-ova procena.

25 od 36

b procena Hazard ratio zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije:

beta –2 –mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost Hazard ratio manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulinu, albumin i regionu.

d p-vrednost za stepen odgovora RR(CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR=potpuni odgovor (compete response); PR=delimičan odgovor (partial response). EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

* Ažuriranje podataka o preživljavanju na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 meseci. CI- Interval pouzdanosti

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost leka Velcade u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeutskim lekovima kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, lek Velcade je kombinovan sa deksametazonom (VcDx, n=240) u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u VcDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40 mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i 2 i u danima 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u VcDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužinetrajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za VcDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bila 4 ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bio postindukcioni stepen odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali post transplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), vreme preživljavanja bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

Parametripraćenja

IFM-2005-01 Stepen odgovora (RR)

(nakon indukcije) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

Stepen odgovora (RR)b

VcDx

N=240 (ITT populacija)

14,6 (10,4;19,7) 77,1 (71,2;82,2)

VDDx

N=242 (ITT populacija)

6,2 (3,5;10,0) 60,7 (54,3;66,9)

ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

2,58 (1,37;4,85); 0,003 2,18 (1,46;3,24); < 0,001

26 od 36

Parametripraćenja

(nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

VcDx

37,5 (31,4;44,0) 79,6 (73,9;84,5)

VDDx

23,1 (18,0;29,0) 74,4 (68,4;79,8)

ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

1,98 (1,33;2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= Populacija pacijenata sa namerom za lečenje; RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcDx= Velcade, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= odnos verovatnoća.

* Primarniparametar praćenja

a Orza stepena stepene odgovora se zasniva na Mantel-Haenszel-ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u VcDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa lekom Velcade u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (VcTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid-deksametazon (TDx, n=127). Pacijenti u VcTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen dva puta nedeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je sledio 17 dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazona (40mg primenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).

Jedna autologa transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u VcTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi VcTDx su imali medijanu starosti 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je imala medijanu 56 godina, 99% prema 98% su bili pripadnici bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U VcTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužine terapije je bila 24 nedelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabeležena u korist grupe koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13:Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Parametri praćenja

MMY-3010

*Stepen odgovora(RR) (nakon indukcije) CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

VcTDx

N=130 (ITT populacija)

49,2 (40,4;58,1) 84,6 (77,2;90,3)

TDx

N=127 (ITT populacija)

17,3 (11,2;25,0) 61,4 (52,4;69,9)

Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

4,63 (2,61;8,22); < 0,001a

3,46 (1,90;6,27); < 0,001a

27 od 36

Parametri praćenja

*Stepen odgovora(RR) (nakon transplantacije) CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

VcTDx

55,4 (46,4;64,1) 77,7 (69,6;84,5)

TDx

34,6 (26,4;43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

2,34 (1,42;3,87); 0,001a 2,66 (1,55;4,57); < 0,001a

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcTDx= Velcade, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= odnos verovatnoća

* Primarni parametar praćenja

a OR za stepene odgovora se zasniva na Mantel-Haenszel-ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele;p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR >1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost leka Velcade (primenjivan intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III (APEX), u odnosu na deksametazon(Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala

U studiji faze III, terapija lekom Velcade značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije. Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen lek Velcade, bez obzira na status bolesti. Usled ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 meseca. i kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala lek Velcade.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod leka Velcade nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe beta 2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stepen odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala lek Velcade.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego medijana preživljavanja od šest do devet meseci koju su predvideli konsultanti- klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stepen odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod pacijenata koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije, stepen odgovora bio je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stepen odgovora iznosioje 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III(APEX) i faze II

Faza III Faza III Faza III Faza II

28 od 36

Svi pacijenti 1 prethodna linija terapije

> 1 prethodne linije terapije

≥ 2 prethodne linije terapije

Dogadjaji vezani za vreme

Vreme do progresije, dani [95% CI]

1 godišnje preživljavanje % [95% CI] Najbolji odgovor (%)

CR + nCR

CR+nCR+ PR

CR + nCR+

PR+MR Medijana

trajanja odgovora

Dani(meseci) Vreme do

odgovora

CR + PR

Vc n=333a

189b [148, 211]

80d [74,85]

Vc n=315c

20 (6) b 41 (13) b 121 (38)b 146 (46)

242 (8,0)

Dex n=336a

106b [86,128]

66d [59,72]

Dex n=312c

2 (<1)b 5 (2) b 56 (18)b 108 (35)

169 (5,6)

Vc n=132a

212d [188, 267]

89d [82,95]

Vc n=128

8 (6)

16 (13) 57 (45) d 66 (52)

246 (8,1)

Dex n=119a

169d [105,191]

72d [62,83]

Dex n=110

2 (2)

4 (4) 29(26)d 45 (41)

189 (6,2)

Vc n=200a

148b [129, 192]

73 [64,82]

Vc n=187

12 (6)

25 (13) 64 (34)b 80 (43)

238 (7,8)

Dex n=217a

87b [84,107]

62 [53,71]

Dex n=202

0 (0)

1 (<1) 27 (13)b 63 (31)

126 (4,1)

Vc n=202a

210 [154, 281]

n=193

(4)**

(10)**

(27)**

(35)**

385*

38*

(dani)

a ITTpopulacija

b p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0,0001

c Populacijakoja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozuproučavanog leka.

d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno TTP = vreme do progresije

CI = interval pouzdanosti Vc=Velcade; Dex=deksametazon

CR – kompletan odgovor; nCR –skorokompletan odgovor PR – delimičan odgovor; MR –minimalan odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalnu reakciju na terapiju samo lekom Velcade bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa lekom Velcade.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo lekom Velcade. Ukupno 74 pacijenta koje je bilo moguće procenjivati primali su deksametazon u kombinaciji sa lekom Velcade. Osamnaest procenata pacijenata postigli su, ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim lečenjem.

Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)

29 od 36

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je bezbednost i efikasnost leka Velcade sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana interimanaliza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lekom Velcade i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali lek Velcade kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju sa lekom Velcade i lipozomalnim doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala Velcade kao monoterapiju je bilo 30,8 meseci (95%CI; 25,2-36,5 meseci) i 33,0 meseci (95% CI; 28,9-37,1 meseci) u grupi pacijenata koja je primala lek Velcade u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija lekom Velcade sa kombinovanom terapijom Velcade deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali Velcade sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili leceni lekom Velcade kao monoterapijom u razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. lek Velcadeu kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. lek Velcade) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti uočenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001) PFS ( hazard ratio0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom Velcade.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano sa jednom grupom da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije lekom Velcade. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade ponovo su lečeni do pojave progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje leka Velcade u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0mg/m2 (n=37) u danima 1,4,8 i 11 svake 3 nedelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa lekom Velcade kod 83 pacijenata u ciklusu 1 sa

30 od 36

dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog ciklusa lečenjea lekom Velcade.

Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u VcR-CAP grupi su primali lek Velcade (1,3mg/m2; u 1,4,8,11 dana, period odmora 12-21 dana), rituksimab 375mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50mg/m2 i.v. prvog dana; i prednizon 100mg/m2 oralno 1. do 5.dana Velcade terapijskg ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6 ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), stepen ukupnog odgovora (ORR) i stepen kompletnog odgovora (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starosti pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pripadnici bele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo uporedivo u obe terapijske grupe. Medijana od 6 ciklusa primili su pacijenti u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u VcR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u VcR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti su prikazaniu Tabeli 15:

Tabela 15: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

Parametar praćenja VcR-CAP R-CHOP efikasnosti

n: ITT pacijenti 243 Preživljavanje bez progresije (IRC)a Događaji n (%) 133 (54,7%) Medijanac(95% CI) (meseci) 24,7 (19,8;

31,8) Stepen odgovora

244

165 (67,6%) 14,4 (12; 16,9)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrednostd < 0,001

n: pacijenti kod kojih se

odgovor mogao proceniti Ukupni kompletni odgovori (CR+CRu)f n(%)

Ukupni odgovori (CR+CRu+PR)h n(%)

229

122 (53,3%)

211 (92,1%)

228

95 (41,7%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,688 2,481)

p-vrednostg=0,007

ORe (95% CI)=1,428 2,722)

p-vrednostg=0,275

(1,148;

(0,749;

31 od 36

a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komitetaza procenu (IRC) (samoradiološki podaci).

b Procena Hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox-ovom modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI riziki stepen bolesti. Odnos rizika< 1 indikujeprednost terapiji VcR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier-oveprocene

d Na osnovu Log ranktesta stratifikovanog IPI faktoromi stepenom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPIrizikom i stadijumom bolesti kaostratifikacijskimfaktorima. Odnos verovatnoća (OR) > 1 ukazuje na prednostzaVcR-CAP.

f UključujesveCR+CRu, od straneIRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima

h UključujesveradiološkeodgovoreCR+CRu+PRod straneIRC bez obzira na proveru koštanesržii LDH. CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval pouzdanosti, HR=Hazard ratio; OR= odnos verovatnoća; ITT= populacija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bila 30,7 meseci u VcR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za VcR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) i TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bila 42,1 mesec u VcR-CAP grupi naspram 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u VcR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživaljavanja je iznosila 90,7 meseci u VcR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena razlika finalnih medijana ukupnog preživaljavanja između dve terapijske grupe je iznosila 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Faza I/II otvorenog ispitivanja bez randomizacije je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene leka Velcade kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja i primena leka Velcade, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

U jednoj istraživačkoj analizi efikasnosti, od 49 pacijenata koji su se mogli proceniti i koji su jednom nedeljno primali maksimalnu dozvoljenu dozu od 1,6mg/m2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, izmeren je stepen odgovora 67,3% (uključujući i stepen CR 28,6%) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M-protein). Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove se odrekla obaveze za podnošenje rezultata ispitivanja sa lekom Velcade u multiplom mijelomu i mantle ćelijskom limfomu u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika a sprovedeno je od strane Grupe za dečiju onkologiju, procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovo uvedenu hemioterapiju sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-Bćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i T-ćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje režima hemioterapije sa više lekova je primenjeno u 3 bloka. Lek Velcade je bio primenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbeglo potencijalno preklapanje toksičnosti sa zajedno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovog (engl. complete response, CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom između 18-36 meseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79% (95% CI61,91) i

32 od 36

stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom četvoromesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (videti odeljak4.2).

Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL sa medijanomuzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbednosnih podataka kada je lek Velcadedodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za pre-B ćelijsku ALL. Sledeće navedene neželjene reakcije(Gradusa ≥ 3) su bilezabeleženeu većoj incidenci sa režimom kome je dodat lek Velcadeu odnosu na kontrolnu studiju kada je terapijski režim davan samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabeležene veće incidence infekcija sa gradusom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. Bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2.bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1.bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u 2.bloku).

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1.0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon intravenske primene pojedinačne ili ponovljene doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrograma/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112L/h nakon prve doze u dozama od 1mg/m2 i 1,3mg/ m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1mg/ m2 i 1,3mg/ m2

Specijalne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I , tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcijejetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

33 od 36

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškm oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak4.2 Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL ≥ 60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL = 40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bilina dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali lek Velcade u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost leku Velcade (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (videti odeljak4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primene bolusa u dozi od 1,3mg/m2 dva puta nedeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%) L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%)L/h/m2, poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, telesna masa i pol nisu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba. Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabeleženim kod odraslih.

Bortezomid je pokazao genotoksični potencijal. i u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmerenoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio pozitivan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i jajnicima. Stoga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati i na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nisu sprovođena.

U multicikičnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost kostne srži), periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

34 od 36

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Manitol (E 421) Azot

Lek Velcadese ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Neotvorena staklena bočica 3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:Pripremljen rastvor se mora upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika.

Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Ukupno vreme čuvanja pripremljenogleka, pre primene ne sme da bude duže od 8 sati.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakonrekonstitucije leka, videti odeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) od 5 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim kapicom sa plastičnimflip-off poklopcem zelene boje koja sadrži 1 mg bortezomiba.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju koje se sastoji od podloge i poklopca. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 staklena bočica iUputstvoza lek.

Generalna upozorenja

Bortezomib je citotoksična supstanca. Zbog toga jepotreban oprez prilikom rukovanja i pripremeleka Velcade. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslovatokom rukovanja lekom Velcade, jer lek ne sadrži konzervans.

35 od 36

Nenamerna intratekalna primena leka Velcade dovela je do smrtnih ishoda. Lek Velcade 1 mg prašak za rastvor za injekciju davati samo intravenski, dok se lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može davati intravenski ili supkutano. Lek Velcadese ne sme primenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Sadržaj jedne bočice od 5 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 1 mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za injekciju koncentracije 9 mg/mL, uz korišćenje šprica od 1mL, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranjeliofilizovanog praška traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rekonstituisani rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lek Velcade je samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Velcade sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteozoma. Proteozomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Bortezomib može da ubije maligne ćelije tako što ometa njihovu funkciju.

Lek Velcade se primenjuje za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod osoba starijih od 18 godina:

- samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon primanja bar jedne prethodne terapije i kod kojih presađivanje krvnim matičnim ćelijama nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje koštane srži ne može izvršiti.

- zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno lečeni i kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa presađivanjem krvnim matičnim ćelijama.

- zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate kod kojih bolest nije prethodno lečena i pre primanja visokodozne hemioterapije sa transplantacijom krvnim matičnim ćelijama (indukciona terapija).

Lek Velcade se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 ili više godina u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom kod pacijenata kojima ova bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

1 od 12

Lek Velcade ne smete primati:

- akoste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

- akobolujete od teških plućnih ili srčanih bolesti Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukolikosebilo šta od navedenog u nastavku teksta odnosi na Vas: ukoliko imate snižen broj crvenih ili belih krvnih zrnaca

ukoliko imate probleme sa krvarenjem i/ili snižen broj krvnih pločica u krvi ukoliko imate proliv, zatvor, mučninu ili povraćate

ukoliko ste u ranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost ukoliko imate probleme sa bubrezima

ukoliko imate umerene do teške probleme sa jetrom

ukoliko ste ranije osećali utrnulost, žarenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) ukolikoimate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom

ukoliko imate otežano disanje ili kašalj ukoliko imate epileptične napade

ukoliko imate herpes zoster (lokalizovan, uključujući deo oko očiju ili raširen po telu)

ukoliko imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaj vida i kratak dah

ukoliko imate gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće prilikom hodanja ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga i lekar Vam može predliožiti dalje ispitivanje i praćenje

Treba da redovno proveravate krvnu sliku pre i tokom terapije lekom Velcade, kako biste redovno kontrolisali broj krvnih zrnaca.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Velcade, recite svom lekaru:

ako mislite da trenutno imate hepatitis infekciju ili ste je imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može bitisa smrtnim ishodom. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Za sve lekove koje ćete uzimati zajedno sa lekom Velcade morate da pročitate Uputstvo za lek, za informacije koje se odnose na te lekove, pre započinjanja lečenja lekom Velcade. Kada se primenjuje talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno. (videti u odeljku Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Lek Velcade ne treba davati deci i adolescentima, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih

Drugi lekovi i Velcade

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledećih navedenih lekova: - ketokonazol, za lečenje gljivičnih infekcija

- ritonavir, u terapiji HIV infekcije

- rifampicin, antibiotik za lečenje bakterijske infekcije

- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital za lečenje epilepsije

- kantarion (St. John's Wort) za lečenje depresije ili drugih stanja

- oralneantidijabetike(lekovi u terapiji šećernebolestikoji se uzimaju na usta)

2 od 12

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Velkade se ne sme primenjivati ako ste trudni, osim ukolikoto nije neophodno.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja kao i 8 meseci nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako želite da zamrznete Vaše jajne ćelije pre početka lečenja.Muškarci ne treba da planiraju potomstvo dok primaju lek Velcade i treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja i do 5 meseci nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako želite da konzervirate (sačuvate) Vašu spermu pre početka lečenja.

Ne smete dojiti dok primate lek Velcade. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem, posle terapije lekom Velcade, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid izaziva defekte novorođenčeta i fetalnu smrt. Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa talidomidom mora se sprovesti preventivni program trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek za talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Velcade može izazvati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili da rukujete alatom ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako niste osetili ova dejstva, morate biti obazrivi.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Velcade prema Vašoj visini i telesnoj masi (površini tela). Uobičajena početna doza leka Velcade iznosi 1,3 miligrama po kvadratnom metru telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i Vaših drugih prisutnih stanja (npr. problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Velcade daje sam (kao monoterapija), Vi ćete dobiti 4 doze leka Velcade intravenski u danima 1, 4, 8. i 11 za čim sledi 10-dnevni ’’period odmora’’ period bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara terapijskom ciklusu. Možete dobiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Lek Velcadetakođe možete dobiti zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Velcade daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Velcade ćete primiti intravenski u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok se pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje u 4. danu 21-dnevnog terapijskog ciklusa leka Velcade kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, lek Velcade ćete primiti intravenski u terapijskom ciklusu od 21 dan i deksametazon u dozi od 20 mg oralnou danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 21-dnevnog terapijskog ciklusa leka Velcade.

Možete dobiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

3 od 12

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i ako niste podobni za transplantaciju krvnih matičnihćelija, primićete lek Velcadezajedno sa druga dva leka, melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, trajanje jednogciklusa terapije je 42 dana (6 nedelja). Primićete 9 ciklusa (54 nedelje).

u ciklusima 1-4, Velcadese primenjuje dva puta nedeljno (dani 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). u ciklusima 5-9, Velcadese primenjuje jednom nedeljno ( dani 1, 8, 22, 29).

Oralni melfalan (9 mg/m2) i oralni prednizon (60 mg/m2) primenjuju se 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, dobićete lek Velcade intravenski sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Velcade intravenski kao 21-dnevni terapijski ciklus i deksametazon 40 mg oralno u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan.

Dobićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Velcade daje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, dužina trajanja terapije je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon 40 mg se daje oralno u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 Velcade 28-dnevnog terapijskog ciklusa i talidomid se daje oralno u dozi od 50 mg do dana 14 prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u danima 15-28 i može se nakon toga povećati do 200 mg dnevno od drugog ciklusa nadalje.

Možda ćete primiti do 6 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako mantle ćelijski limfom nije prethodno lečen, primićete lek Velcade 1 mg intravenski zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Velcade 1mg se daje intravenski 1, 4, 8 i 11. dan za čim sledi ’’period odmora’’ bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Sledeći lekovi se daju prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa lekom Velcade kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4 i 5. dana Velcadeterapijskog ciklusa.

Kako se primenjuje lek Velcade

Lek je namenjen samo za intravensku upotrebu. Lek Velcadećete primiti pod nadzorom zdravstvenog radnika iskusnog u upotrebi citotoksičnih lekova.

Lek Velcade prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu. Injekcija u venu se daje brzo, 3 do 5 sekundi.

4 od 12

Ako ste primili više leka Velcade nego što treba

Kako ćete ovaj lek dobiti od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre, nije verovatno da ćete dobiti previše leka.

U slučaju predoziranja, što je malo verovatno, Vaš lekar će pratiti Vaše stanje zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako ste primili lek Velcade za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, obavestite odmah Vašeg lekara ako primetite bilo koji od sledećih znakova:

- grčeve u mišićima, mišićnu slabost;

- zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje;

- kratak dah, otok Vaših stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvesticu;

- kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Velcade veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Zbog toga, treba da pre i tokom terapije lekom Velcade, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

- krvnih pločica, zbog čega se lakše mogu dobiti modrice ili se javlja krvarenje bez uočljive povrede (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta i desni, ili krvarenje u mozgu, ili krvarenje iz jetre).

- crvenih krvnih zrnaca, što može da uzrokuje anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo

- belih krvnih zrnaca, što može da dovede do toga da ste osetljiviji na infekcije ili simptome sličnegripu.

Ako ste lek Velcadeprimili za lečenje multiplog mijeloma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava

smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti prethodno navedeno) groznica

mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

zatvor sa ili bez nadimanja (može biti težak)

proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar može da Vam propiše lek za regulisanje dijareje

umor, osećaj slabosti

bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjenadejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na10 pacijenata koji uzimaju lek):

nizak krvni pritisak, iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice

visok krvni pritisak

5 od 12

smanjena funkcija bubrega glavobolja

osećaj opšte slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti drhtavica

infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili je raširena po telu)

bol u grudima ili kratak dah povezan sa naporom različiti tipovi osipa

svrab kože, otekline na koži ili suva koža crvenilo lica ili pucanje malih kapilara

crvenilo kože dehidracija

gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u stomaku, krvarenje iz creva ili želuca izmenjena funkcija jetre

rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu gubitak telesne mase, gubitak osećaja ukusa

grčevi u mišićima, mišićni spazam, slabost u mišićima, bol u udovima zamućen vid

infekcija spoljašnjih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis) krvarenje iz nosa

poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene u Vašem mentalnom stanju, dezorijentacija

oticanje tela, uključujući oticanje oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad

slabost bubrega

zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima problemi sa krvnim ugrušcima

oštećenje cirkulacije

zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca

infekcije, uključujući infekcije mokraćnog sistema, grip, infekcije herpes virusom, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva

krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. usta, vagine oboljenja moždanih krvnih sudova

paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promenjeni doživljaji (osećaj, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, grčenje

zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova prstiju na rukama, na nogama i zapaljenje vilice

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, kratak dah, kratak dah bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

štucanje, poremećaj govora

povećanje ili smanjenje stvaranja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u mokraći, zadržavanje mokraće

6 od 12

izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak memorije hipersenzitivnost(preosetljivost)

gubitak sluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osećaj u ušima hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode

pojačan rad štitaste žlezde

nemogućnost proizvodnje dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina

iritirane ili zapaljene oči, preterano vlažne oči, bol u očima, suve oči, očne infekcije, izraslina u očnom kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, curenje iz očiju, poremećaj vida, krvarenje iz očiju

oticanje limfnih čvorova

ukočenost mišića ili zglobova, osećaj težine, bol u preponama gubitak kose ili nenormalna tekstura kose

alergijske reakcije

crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije bol u ustima

infekcije ili zapaljenja usta, čir u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udružen sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući i blokadu), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, teškoće u gutanju,povraćanje krvi

infekcije kože

bakterijske i virusne infekcije infekcije zuba

zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva genitalni bol, problemi sa erekcijom

povećana telesne mase žeđ

zapaljenje jetre(hepatitis)

poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom kožne reakcije i poremećaji(koje mogu biti teške i životno ugrožavajuće), čirevi na koži modrice, padovi i povrede

zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može pojaviti kao male crvene ili ljubičaste tačke (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva

benigne ciste

teška reverezibilna stanja mozga koja uključuju epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo i druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da sejave kodnajviše1 na 1000 pacijenata kojiuzimaju lek):

problemi sa srcem koji uključuju srčani udar, anginu

ozbiljno zapaljenje nerava, koje može dovesti do paralize ili otežanog disanja (Guillain-Barré-ov sindrom)

crvenilo

promena boje vena

zapaljenje kičmenog nerva

problemi sa uhom, krvarenje iz uha smanjen rad štitaste žlezde

Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi izazvani začepljenjem hepatičke vene) promene u funkciji ili nenormalna funkcija creva

krvarenje u mozgu

žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa simpomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili

7 od 12

otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa

poremećaj dojki

razderotina (laceracija) vagine oticanje genitalija

nepodnošenje upotrebe alkohola trošenje ili gubitak telesne mase povećan apetit

fistula

otok zglobova (voda u zglobovima)

ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste) frakture

prekid u mišićnim vlaknima koji dovodi do drugih komplikacija oticanje jetre, krvarenje iz jetre

kancer bubrega

stanje kože slično psorijazi kancer kože

bledilo kože

porast trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi

krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija) nenormalna reakcija na transfuziju krvi

delimičan ili potpun gubitak vida smanjena želja za seksom

balavljenje

oticanje očiju

osetljivost na svetlost ubrzano disanje

rektalni bol

kamen u žuči kila

povrede

lomljivi ili slabi nokti

nenormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima koma

čirevi u crevima

otkazivanje više organa smrt

Ako ste lek Velcade primili sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje pluća gubitak apetita

osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;

mučnina i povraćanje proliv

čirevi u ustima zatvor

8 od 12

bol u mšićima, bol u kostima

gubitak kose i neuobičajena tekstura kose zamor, osećaj slabosti

groznica (povišena telesna temperatura)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu)

infekcija herpes virusom

bakterijska i virusna infekcija

infekcija disajnih puteva, zapaljenje bronhija, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu gljivična infekcija

preosetljivost (alergijska reakcija)

nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina zadržavanje tečnosti

poteškoće ili problemi sa spavanjem gubitak svesti

poremećen nivo svesti, zbunjenost osećaj vrtoglavice

pojačano lupanje srca, visok krvni pritisak, znojenje poremećaj vida, zamagljen vid

slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad visok ili nizak krvni pritisak

iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice gubitak daha pri fizičkom naporu

kašalj

štucanje

zujanje u ušima, nelagodnost u ušima krvarenje iz creva ili želuca

gorušica

bol u želucu, nadimanje teškoće sa gutanjem

infekcija ili zapaljenje želuca i creva bol u želucu

rane na ustima ili usnama, bol u grlu, izmenjena funkcija jetre

svrab na koži crvenilo kože osip

grčevi u mišićima

infekcija mokraćnih puteva bol u ekstremitetima

oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela drhtanje

crvenilo i bol na mestu primanja injekcije opšti osećaj bolesti

gubitak telesne mase

povećanje telesne mase

9 od 12

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje jetre

ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, jak svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća prigutanju, kolapsa

poremećaji kretanja, paraliza, grč vrtoglavica

gubitak sluha, gluvoća

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

krvni ugrušci u plućima

žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

izraslina u kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

ozbiljnozapaljenje nerava, koje može dovesti doparalizeiliotežanogdisanja (Guillain-Barré-ov sindrom)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Velcade posle isteka roka upotrebe navedenog na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći8 sati .

Lek Velcade je lek samo za jednokratnu upotrebu.

10 od 12

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Velcade

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži 1 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline). Nakonrekonstitucije, 1mL pripremljenog rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Pomoćne supstance su manitol (E 421) iazot.

Kako izgleda lek Velcade i sadržaj pakovanja

Lek Velcade1mg, prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju koje se sastoji od podloge i poklopca. Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 staklena bočica iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD, Omladinskih brigada 88B, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN PHARMACEUTICAN.V. Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 000457370 2023 od 10.01.2025.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Velcade® 1mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Bezbednosne informacije

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Velcade® 1mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

prašak za rastvor za injekciju; 1mg; bočica staklena, 1x1mg

Bezbednosne informacije

Spisak izdatih bezbednosnih informacija za Velcade®

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

Dokumenta

1. Šta je lek Velcade® i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek Velcade®

3. Kako se primenjuje lek Velcade®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Velcade®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta