Vasilip® 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

1 od 20

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mešovite dislipidemije, kao dodatak režimu ishrane, ukoliko je odgovor na režim ishranei drugu nefarmakološku terapiju (npr. fizičku aktivnost ismanjenjetelesne mase) neadekvatan.

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia -HoFH), kao dodatak režimu ishranei drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. LDL afereza), ili ako te terapije nisu odgovarajuće.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnom aterosklerotskom bolešću kardiovaskularnog sistema ili dijabetes melitusom, kod kojih su vrednosti holesterola normalneili povećane, kao dodatak korekcijidrugih faktora rizika i drugoj kardioprotektivnoj terapiji (videti odeljak5.1.).

Doziranje

Lek se daje oralno kao pojedinačna doza uveče, a opseg doza je od 5 do 80 mgsimvastatina dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može prilagođavati u intervalima ne kraćimod 4 nedelje i do maksimalne doze od

80 mgdnevno, kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo kodpacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i velikimrizikom od kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije postignut cilj lečenja kada su uzimali manje doze i kada se očekuje da bi korist terapije bila veća od mogućeg rizika (videti odeljke4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija:

Pacijent treba da primenjuje standardnirežim ishraneza smanjenje vrednostiholesterola, a tokom terapije simvastatinom pacijent treba da nastavi sa istimrežimom ishrane. Uobičajena početna doza je 10–20 mg dnevno kao pojedinačna doza uveče. Pacijenti kod kojih je potrebno postići značajnije smanjenje vrednosti LDL-C (veće od 45%), mogu započeti lečenje sa 20 -40 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata dobijenih u kontrolisanim kliničkim studijama, preporučena početna doza simvastatina je 40 mg jednom dnevno, uveče. Kod ovih pacijenata simvastatin treba da se primenjuje kao dopuna drugim terapijama za smanjenje vrednostilipida (npr. LDL afereza) ili ako te terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji lomitapidomi lekom Vasilip, ne sme se prekoračiti doza od 40 mgdnevno(videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Uobičajena doza simvastatina kod pacijenata sa velikimrizikom od koronarne bolesti srca je od 20 do

40 mg/dan u jednoj dozi uveče (bez obzira da li je udružena sa hiperlipidemijom ili bez nje). Lek se može koristiti istovremeno sa režimom ishrane i fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeninačin.

Istovremena terapija

Simvastatin je efikasan kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Između uzimanja ovih lekova potrebno je napraviti vremenski razmak, odnosno uzimati simvastatin ili više od 2 sata pre ili više od 4 sata posle primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju simvastatin i fibrate, osim za gemfibrozil (videti odeljak 4.3) ili fenofibrat, doza simvastatina ne treba da pređe 10 mg na dan. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju simvastatin i amjodaron, amlodipin, verapamil ili diltiazem, ili lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza simvastatina ne smeda pređe 20 mg na dan(videti odeljke4.4 i 4.5).

2 od 20

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanjedoze leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba pažljivo

razmotriti primenu doza većih od 10 mg dnevno, a ukoliko je to neophodno, onda se lek primenjuje uz veliki oprez.

Starije osobe:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija:

Kod dece i adolescenata (dečaci u II ili višem stadijumu prema Tanner Stageskali i devojčice - najmanje jednu godinu nakon prve menstruacije u uzrastu od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uobičajena preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre uvođenja terapije simvastatinom; ovu dijetu je potrebno nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg iznosi 10 – 40 mgdnevno; maksimalna preporučena doza iznosi 40 mgdnevno. Doze bi trebalo da budu individualno prilagođene, u skladu sa pedijatrijskim preporukama za lečenje(videti odeljke4.4 i 5.1). Prilagođavanje doze je potrebno uraditi u intervalima od 4 ili više nedelja.

Iskustva sa primenom leka Vasilip kod dece u prepubertetskom uzrastu su ograničena.

Način primene:

Lek Vasilip je namenjen za oralnu primenu. Lek Vasilip se može koristiti kao pojedinačna doza, uveče.

- Preosetljivost na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1. - Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu.

- Trudnoća i laktacija (videti odeljak 4.6).

- Istovremena upotreba snažnih inhibitora CYP 3A4 inhibitora (lekova koji povećavaju PIK približno 5 puta ilivišeputa) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitoriHIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodoni lekova koji sadržekobicistat) (videti odeljke4.4 i 4.5).

- Istovremena primena sa gemfibrozilom, ciklosporinomili danazolom(videti odeljke 4.4 i 4.5). - Kod pacijenata sa homozigotnomfamilijarnomhiperholesterolemijom, istovremena primena

lomitapida i leka Vasilip u dozama ˃40 mg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, poput drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povremeno dovodi do miopatije koja se ispoljava u vidu bola, osetljivosti ili slabosti u mišićima, udružena sa vrednostima kreatin kinaze (CK) više oddeset puta većim od gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Miopatija ponekad ima oblik rabdomiolize, sa ili bez sekundarno nastalom akutnom bubrežnom insuficijencijom koja je posledica mioglobinurije, a veoma retko dolazi do smrtnogishoda. Rizik od miopatije je povećan kod velikih vrednosti inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi(na primer povećanje vrednosti simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi) što može delimično biti posledica interakcije sa lekovima koji ometaju metabolizam simvastatina i/ili interakcije sa putevima transporta (videti odeljak 4.5).

Kao i slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od pojave miopatije/rabdomiolize je dozno zavistan. U podacima dobijenim iz kliničkih studija u kojima je 41413 pacijenata lečeno simvastatinomod čega je njih 24747 (približno 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, incidenca miopatije je približnoiznosila oko 0,03% kod onih koji su uzimali doze od 20 mg dnevno, 0,08% kod onih koji su uzimali 40 mg dnevno, 0,61% kod onih koji su uzimali 80 mg dnevno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivo praćeni, a neki lekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

3 od 20

U kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda lečeni simvastatinom od 80 mgdnevno(prosečno vreme praćenja biloje 6,7 godina), incidenca pojave miopatije bila je 1,0 % u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su uzimali 20 mg leka dnevno. Približno polovina ovih slučajeva

miopatije desila se tokomprve godineterapije. Incidenca pojave miopatije u svakoj narednoj godini lečenja bila je oko 0,1% (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg u odnosu na druge režime lečenja zasnovane na statinima sa sličnom efikasnošću u smanjenju vrednostiLDL-C. Stoga, lek Vasilip u dozi od 80 mg treba da se daje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom, a koji imaju velikirizik za razvoj kardiovaskularnih komplikacija i koji nisu postigli svoj terapijski cilj kada su primali manje doze i kada se očekuje da je korist ovakve terapije veća od njenog mogućeg rizika. Kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg, a koji moraju da uzimaju i neki drugi lek koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba koristiti manju dozu simvastatina ili primeniti neki drugi režim lečenja zasnovan na statinima koji ima manji potencijal za stupanje u interakcije sa drugim lekovima (videti u nastavku u tekstu odeljak: Mere za smanjenje rizika za pojavu miopatije koju izazivaju interakcije među lekovima i videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti sa velikim rizikom od kardiovaskularnihbolestilečeni simvastatinom u dozi od 40 mgdnevno(medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina), incidenca pojave miopatije je bila oko 0,05% kod pacijenata koji nisu kineskog porekla (n=7367) u poređenju sa 0,24% kod pacijenata kineskog porekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porekla bili jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, ipak treba obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijskog porekla, a savetuje se da se sa doziranjem započne najmanjim dozama.

Smanjena funkcije transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može da poveća sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećava rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije lekova koji stupaju u interakciju (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T> C genotipa.

Pacijenti koji nose SLCO1B1 genski alel (c.521T> C) koji kodira manje aktivni OATP1B1 protein imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije usled primene velikih doza simvastatina (80 mg) je oko 1% bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata kliničkog istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (koji se nazivaju CC) tretirani sa 80 mg imaju rizik od miopatije od 15% tokom jedne godine, dok je rizik kod nosilaca heterozigotnih C alela (CT) 1,5%. Odgovarajući rizik od 0,3% je prisutan kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) (videti odeljak 5.2). Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti genotipizaciju prisustva C alela kao deo procene koristi i rizika pre propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine pacijente, a propisivanje velikih doza treba izbeći kod pacijenata koji nose CC genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije, ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon fizičke aktivnostiili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško analizirati. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećanena početku terapije ( 5 x GGN), potrebno je ponoviti merenje posle 5 do 7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Pre započinjanja terapije

Sve pacijente koji započinju terapiju simvastatinom ili kod kojih je potrebno povećati dozu simvastatina treba upozoriti na moguću pojavu miopatije i savetovati ih da hitno prijave svaki bol u mišićima, svaku osetljivost ili slabost koju ne mogu da objasne.

Treba primeniti mere opreza kod pacijenata kod kojih postoje predisponirajući faktori za razvoj rabdomiolize. U cilju utvrđivanja referentne početne vrednosti, koncentraciju CK-a treba odrediti pre započinjanja terapije u sledećim situacijama:

4 od 20

- Starije osobe (od65 godina i stariji), - Pacijenti ženskog pola,

- Pacijeni sa oštećenjem funkcije bubrega, - Nekontrolisani hipotireoidizam,

- Lična ili porodična anamneza hereditarnog mišićnog poremećaja,

- Anamnestički podaci o ranijoj pojavi mišićne toksičnosti pri upotrebi statina ili fibrata, - Zloupotreba alkohola.

U tim situacijama potrebno je da se pažljivo odredi odnos rizika i moguće koristi terapije, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako je pacijent ranije imao mišićne poremećaje pri upotrebi fibrata ili statina, terapiju nekim drugim lekom iz iste klase treba započeti uz izuzetan oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrednosti kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (>5 x GGN).

Za vreme terapije

Ukoliko dođe do pojave bolova u mišićima, slabosti ili grčeva dok je pacijent na terapiji statinima, potrebno je proveriti vrednosti CK. Ako su ove vrednosti značajno povećane (>5 x GGN) u odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, terapiju treba obustaviti. Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako su vrednosti CK < 5 x GGN, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Ako se iz nekog drugog razloga sumnja na miopatiju, terapiju treba obustaviti.

Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotizing myopathy -IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima CK u serumu, koja je prisutna i nakon prekida terapije statinima (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se simptomi povuku a vrednosti keratin kinaze se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenjeterapijeistim statinom ili uvođenje terapije drugimstatinom u najmanjoj mogućoj dozi, i uz stalnu kontrolu pacijenta.

Veća stopa miopatije primećena je kod pacijenata čija je doza titrirana do 80 mg (videti odeljak 5.1). Preporučuje se periodično merenje CK jer se tako mogu identifikovati subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkost takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može isključiti.

Terapiju simvastatinom treba privremeno prekinuti nekoliko dana pre velike elektivne hirurške intervencije ili ukoliko dođe do iznenadne pojave značajnog medicinskog ili hirurškog stanja.

Mere koje mogu da doprinesu smanjenju rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lekova (videti i odeljak 4.5)

Rizik od miopatije i rabdomiolize je značajno povećan prilikom istovremene upotrebesimvastatina sa snažniminhibitorima CYP 3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze, (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, lekovikoji sadrže kobicistat), kao i gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom. Korišćenje ovih lekova je kontraindikovano (videti odeljak 4.3).

Rizik za razvoj miopatije i rabdomiolize takođe je povećan prilikom istovremene primene amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (videti odeljak 4.2 i 4.5). Rizik od miopatije uključujući i rabdomiolizu može biti povećan istovremenom primenom fusidinske kiseline sa statinima (videti odeljak 4.5). Za pacijent sa HoFH, ovajrizik se može povećati istovremenom upotrebom lomitapida i simvastatina.

Zbog toga, kada su u pitanju inhibitori CYP3A4, kontraindikovana je istovremena upotreba simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko je terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK otprilike 5 puta ili više) neophodna, uzimanje simvastatina se mora obustaviti (i

5 od 20

razmotriti primena drugihstatina) dok se terapija tim lekom ne završi. Takođe, potrebno je vrlo oprezno kombinovati simvastatin sa drugim, slabijim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom i diltiazemom (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta i simvastatina treba izbegavati.

Upotreba simvastatina sa gemfibrozilom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Usled povećanog rizika od miopatije i rabdomiolize doza simvastatina ne smeda bude veća 10 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju simvastatinsa ostalim fibratima, osim fenofibrata (videti odeljke 4.2 i 4.5). U slučaju da se fenofibrat propisuje zajedno sa simvastatinom treba imati u vidu da i jedan i drugi lek mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji.

Simvastatin se ne sme uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili sedam dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinom treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji primaju fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji bilo je izveštaja o rabdomiolizi (od kojih su neki bili sa smrtnimishodom, videti odeljak 4.5). Pacijente treba posavetovati da se odmah obrate lekaru, ukoliko im se jave simptomi slabosti mišića, bol ili osetljivost. Terapija statinom može biti ponovo uvedena sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim slučajevima, gde je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, na primer kod lečenja teških infekcija, potrebu za istovremenom upotrebom simvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i isključivo pod strogim medicinskim nadzorom.

Treba izbegavati kombinovanu upotrebu simvastatina u dozama većimod 20 mg dnevno sa amjodaronom, amlodipinom, verapamilom i diltiazemom. Kod pacijenata sa HoFH, kombinovana upotreba simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno i lomitapida se mora izbegavati (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju druge lekove za koje se zna da umereno inhibiraju CYP3A4, a posebno ako uzimaju veće doze simvastatina, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije. Prilagođavanje doze simvastatina može biti neophodno, prilikom njegove istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK oko 2-5 puta). Za određene umerene CYP3A4 inhibitore kao što je diltiazem, preporučena maksimalna doza simvastatina je 20 mg (videti odeljak 4.2).

Simvastatin je supstratefluksnog transportnog proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina u zavisnosti od propisane doze lekova koji inhibiraju BCRP. Istovremena primena elbasvira ili grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doze simvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne smeju biti veće od 20 mg dnevno (videti odeljak 4.5).

Primećeni su retki slučajevi miopatije/rabdomiolize pri istovremenojprimeniinhibitora HMG-CoA reduktaze sa dozama niacina (nikotinska kiselina) koje utiču na lipide (≥ 1g/dan), svaki od njih može uzrokovati miopatiju kada se daju samostalno.

U kliničkom ispitivanju (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom odpojave kardiovaskularnih bolesti sa dobro kontrolisanim vrednostima LDL-C, holesterola sa simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno sa ezetimibom u dozi od 10 mg, ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih rezultata kada su se dodavale hipolipemičke doze niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju vrednostilipida (≥ 1 g dnevno). Stoga, lekari koji razmatraju primenu kombinovane terapije simvastatinom sa dozama niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje smanjuju vrednostilipida (≥ 1 g dnevno) ili sa proizvodima koji sadrže niacin, treba pažljivo da procene moguće koristi i rizike takve terapije i da pažljivo prate pacijenta na svaki znak i simptom bola u mišićima, osetljivosti ili slabosti mišića, a naročito tokom početnih meseci terapije i kada se vrši povećanje doze bilo kog od ovih lekova.

6 od 20

Dodatno, u ovom istraživanju, incidenca pojave miopatije je bila oko 0,24% kod pacijentata kineskog porekla koji su koristili simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u poređenju sa incidencom od 1,24% kod pacijenata kineskog porekla koji su zajedno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg koristili i kombinaciju nikotinska kiselina sa modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od 2000 mg/40 mg. Iako su pacijenti kineskog porekla jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, a s obzirom na veću incidencu pojave miopatije kod pacijenata kineskog porekla u odnosu na druge pacijente, istovremena primena simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks ima sličnu strukturu kao niacin. Iako acipimoks nije proučavan, rizik za mišićne toksične efekte može biti sličan efektu niacina.

Daptomicin

Pri istovremenoj primeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom potreban je oprez budući da oba leka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se primenjuju pojedinačno. Kod pacijenata koji primaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primene simvastatina, osim ako je korist od istovremene primene veća od rizika. Pogledajteinformacije o leku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom), kao i za dodatna uputstva vezana za praćenjepacijenta (Videti odeljak 4.5.).

Miastenija gravis i očna miastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Upotrebu leka Vasilip treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primenjen.

Efekti na jetru

Kod nekoliko odraslih pacijenata koji su dobijali simvastatin u kliničkim studijama došlo je do perzistentnog povećanja vrednosti transaminaza u serumu (na vrednosti veće od 3 puta od GGN). Nakon ukidanja ili privremenog obustavljanja terapije simvastatinom kod ovih pacijenata je došlo do laganog smanjenja vrednosti transaminaza na nivo pre terapije.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre sprovedu pre započinjanja terapije, a zatim uvek kada je to klinički opravdano. Pacijentima koji treba da uzimaju dozu od 80 mg dnevno moraju se uraditi dodatni testovi pre povećanja doze, tri meseca nakon što je doza povećana do 80 mg, a zatim periodično (npr. svakih šest meseci) tokom prve godine terapije. Treba obratiti posebnu pažnju na pacijente kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza u serumu i kod ovih pacijenata pretrage treba odmah ponoviti, a zatim ih češće ponavljati. Uzimanje simvastatina treba obustaviti ukoliko se pokaže da vrednosti transaminaza rastu, a pogotovo ako njihove vrednosti budu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti i ukoliko su trajne. Treba imati u vidu da ALT može poticati iz mišića i, stoga, porast vrednosti ALT sa vrednostima CK može da ukazuje na prisustvo miopatije (videti gore u tekstu odeljak Miopatija/rabdomioliza).

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda kod pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se, tokom terapije simvastatinompojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija, ili žutica, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija lekom Vasilip ne sme ponovo da se započinje.

Lek treba oprezno koristiti kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola.

Simvastatin, kao i drugi hipolipemijski lekovi, može da dovede do umerenog povećanja vrednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta od GGN). Do ovih promena dolazi brzo posle početka terapije simvastatinom, promene su često prolazne, nisu praćene nikakvim simptomima i nije potrebno zbog njih obustaviti terapiju.

7 od 20

Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao klasa lekova mogu dovesti do povećanja vrednosti glukoze u krvi kod nekih pacijenata, sa povećanim rizikom za pojavu dijabetesa u budućnosti, mogu da dovedu do pojave hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće mere lečenja. Međutim, ovaj rizik je manji od koristi koju pruža smanjenje rizika za pojavu vaskularnih problema kod terapije statinima i stoga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente koji imaju ovaj rizik (vrednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijskim testovima, a na osnovu nacionalnih smernica.

Intersticijalna bolest pluća

Sa nekim statinima, uključujućisimvastatin, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitaktelesne mase i groznicu). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Ukontrolisanoj kliničkoj studiji su procenjivane bezbednost i efikasnost simvastatina kod pacijenata uzrasta od10 do 17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja, a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije). Pacijenti koji su primali simvastatin su imali profil neželjenih iskustava uopšteno sličan kao kodpacijenata koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nisu proučavane u ovoj populaciji. U ovoj ograničenoj kliničkoj kontrolisanoj studiji, nije otkriven efekat mehanizma delovanja na rast ili seksualno sazrevanje kod adolescenata oba pola, niti bilo kakav efekat na dužinu menstrualnog ciklusa kod devojčica (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1). Ženske osobe adolescentskog uzrasta bi trebalo posavetovati da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode u toku trajanja terapije simvastatinom (videti odeljke4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta < 18 godina, efikasnost i bezbednost nisu proučavane za periode terapije koji su trajali > 48 nedelja a dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Simvastatin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 10 godina, kao ni kod dece u prepubertetskoj dobi ni kod devojčica u periodu pre prve menstruacije.

Pomoćne supstance

Lek Vasilip sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malpsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transporta (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i tako mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proverite informacije o propisivanju svih lekova koje istovremeno koristite da biste dobilidodatne informacije o potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalnim izmenama enzima ili transportera i mogućim prilagođavanjima doze i režima doziranja.

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslihpacijenata.

Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa lekovima za smanjenje lipida koji mogu da izazovu miopatiju kada se daju samostalno

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećava se u slučaju istovremene primene fibrata. Uz to, postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom, čiji rezultat je povećanjekoncentracija simvastatina u

8 od 20

plazmi (videti u nastavku Farmakokinetičke interakcijei odeljke 4.3 i 4.4). Nema dokaza da je rizik od miopatije, u slučaju kada se simvastatin i fenofibrat daju u istovremenoj terapiji, veći od zbira rizika svakog od ova dva leka pojedinačno. Za druge fibrate ne postoje odgovarajući podaci o farmakovigilanci niti farmakokinetički podaci. Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i doza niacina koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke u vezi interakcija sa lekovima su objedinjene u sledećoj tabeli (više podataka je dato u tekstu; takođe videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcije lekova povezane sa povećanim rizikom od miopatije/rabdomiolize

9 od 20

Dejstvo drugih lekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju CYP 3A4

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4. Snažniinhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize tako što povećavaju koncentraciju inhibitora HMGCoA reduktaze u plazmi u toku terapije simvastatinom. U ove inhibitore spadaju: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitoriHIV proteaze(npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lekovikoji sadrže kobicistat. Istovremena primena sa itrakonazolom imala je za posledicu povećanu izloženost simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksi-kiseli metabolit). Telitromicin je izazvao 11 puta većepovećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Zbog toga je kombinovanje sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat kontraindikovano kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (videti odeljak 4.3). Ukoliko je pacijentu neophodno dati snažan inhibitor CYP3A4 (lekove koji povećavaju PIK otprilike 5 puta ili više), terapija simvastatinom mora seprivremeno obustaviti (razmotriti primenu alternativnog statina) dok pacijent uzima ove lekove. Treba biti pažljiv prilikom istovremene primene simvastatina sa nekim manje snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su flukonazol, verapamil, diltiazem (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize povezani sa istovremenom primenom simvastatina i flukonazola (videti odeljak4.4.).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize se povećava sa istovremenom primenom ciklosporina sa simvastatinom; stoga, upotreba sa ciklosporinom je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i4.4). Iako mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava PIK vrednost inhibitora HMG-CoA reduktaze. Pretpostavlja se da ciklosporin povećava PIK simvastatinske kiseline zahvaljujući, delimično, inhibiciji CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik od miopatije/rabdomiolize se povećava istovremenom primenom danazola sa simvastatinom(videti odeljke 4.2 i 4.4), zbog toga je istovremena upotreba danazola kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil za 1,9 puta povećava PIK simvastatinske kiseline što je verovatno posledica inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1 (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primena sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik od pojave miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može se povećati tokom istovremenog sistemskog uzimanja fusidinske kiseline sa statinima. Još nije poznat mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili je i jedna i druga). Kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju lekova, zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnimishodom). Istovremena primena ove kombinacije može da dovede do povećanja koncentracije oba leka u plazmi.

Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju simvastatinom treba obustaviti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Amjodaron

Rizik od miopatije/rabdomiolize se povećava istovremenom primenom amjodarona i simvastatina (videti odeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju, miopatija je zabeležena kod 6% pacijenata koji su primali simvastatin od80 mg sa amjodaronom. Zato, doza simvastatina ne sme da bude veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji se istovremeno leče amjodaronom.

10 od 20

Blokatori kalcijumovih kanala

Verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava istovremenomuzimanjemverapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena sa verapamilom je za posledicu imala 2,3 puta veću izloženost simvastatinskoj kiselini, verovatno delimično i zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno uzimaju verapamil.

Diltiazem

Rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava istovremenomprimenom diltiazema sa simvastatinomu dozi od 80 mg (videti odeljak 4.4).Prema rezultatima farmakokinetičke studije pokazalo se da istovremena primena diltiazema povećava izloženost simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, što je najverovatnije posledica inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno dobijaju i diltiazem.

Amlodipin

Pacijenti koji su istovremeno na terapijiamlodipinom i simvastatinom imaju povećan rizik za pojavu miopatije. Prema rezultatima farmakokinetičke studije, istovremena primena amlodipina, povećava izloženost simvastatinskoj kiselini 1,6 puta. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno primaju amlodipin.

Lomitapid

Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize se može povećatikod istovremene primene lomitapida sa simvastatinom(videti odeljke 4.3 i 4.4). Zbog toga, kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, doza simvastatina ne sme biti veća od 40 mg dnevno prilikom istovremene primene ovog leka sa lomitapidom.

Umereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji istovremeno sa simvastatinom, uzimaju lekove za koje se zna da poseduju umereni inhibitorni efekat na CYP3A4, a posebno ako uzimaju simvastatin u većim dozama, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije(videti odeljak 4.4).

Inhibitori OATP1B1 transportnih proteina

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena primena lekova koji inhibiraju transportniprotein OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmii možepovećatirizik od miopatije (videti odeljke 4.3 i 4.4.).

Inhibitiori proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)) Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, mogu da dovedu do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i mogu povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinska kiselina)

Pri istovremenoj primeni simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje utiču na vrednost lipida (≥ 1 g/dan) prijavljeni su retki slučajevi miopatije/rabdomiolize. Prema rezultatima farmakokinetičke studije, istovremena primena pojedinačne doze od 2 g nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem i simvastatina u dozi od 20 mg je imala je za posledicu umereno povećanjePIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax koncentracija simvastatinske kiselineu plazmi.

Tikagrelor

Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećava Cmax simvastatina za 81% i PIK za 56%, kao i Cmax i PIK simvastatinske kiseline za 64% odnosno 52%, uz nekoliko pojedinačnih uvećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina koje su veće od 40 mg na dan mogla bi izazvati neželjene reakcije simvastatina i zato ih treba odmeritiu odnosu na moguće koristi. Simvastatin nije uticao na vrednosti tikagrelora u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena tikagrelora sa dozama

11 od 20

simvastatina većim od 40 mg.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira citohromP450 3A4. Istovremeno uzimanje velikih količina (preko 1 litra dnevno) soka od grejpfruta i simvastatina je za posledicu imalo 7 puta veću izloženost simvastatinskoj kiselini. Uzimanje 240 mL soka od grejpfruta ujutru i simvastatina uveče je takođe za posledicu imalo 1,9 puta veću izloženost. Stoga treba izbegavati uzimanje soka od grejpfruta tokom terapije simvastatinom.

Kolhicin

Tokom istovremene primene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Preporučuje se strogo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.

Daptomicin

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istovremenoj primeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina (videti odeljak 4.4.).

Rifampicin

Zbog toga što je rifampicin snažan CYP3A4 induktor, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. terapija tuberkuloze) može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom kodzdravihdobrovoljaca, površina ispod krive (PIK) koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi smanjena je za 93% tokom istovremenog uzimanja rifampicina.

Efekti simvastatina na farmakokinetiku drugih lekova

Simvastatin nema inhibitorno dejstvona citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da simvastatin deluje na koncentracije u plazmi onih supstanci koje se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dve kliničke studije od kojih je jedna sprovedena kod zdravihdobrovoljaca, a druga kodpacijenata sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20 do 40 mg dnevno blago je pojačao dejstvo kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vreme izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (INR), povećalose sa 1,7 na 1,8 kod zdravih dobrovoljaca, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, u odnosu na početnu vrednost. Opisani su veoma retki slučajevi povećanja INR-a (International Normalized Ratio). Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka korišćenja simvastatina, a potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da nije došlo do značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se dokaže da je protrombinsko vreme stabilno, isto se može kontrolisati u uobičajenim intervalima preporučenim za pacijente koji primaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza simvastatina promeni ili se terapija obustavi, potrebno je ponoviti isti postupak. U toku terapije simvastatinom nije se javljalo krvarenje niti promene protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Trudnoća

Simvastatin je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nije utvrđena bezbednost primene leka kodtrudnica. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o primeni simvastatina kod trudnica. Dobijeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama posle intrauterinog izlaganja ploda inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u jednojanalizi pribložno200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih simvastatinu ili nekom drugom srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, incidenca kongenitalnih anomalija bila je slična kao u opštoj populaciji. Broj ispitivanih trudnoća bio je statistički dovoljan da bi se isključilo 2,5 puta ili većepovećanje kongenitalnih anomalija u odnosu na opštu incidencu.

12 od 20

Iako ne postoje dokazi da se učestalost pojave kongenitalnih anomalija kod potomaka pacijentkinja koje su koristile simvastatin ili neki drugi srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikovala od učestalosti u opštoj populaciji, terapija majki simvastatinomtokom trudnoće može da smanji koncentraciju mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničnan proces na koji prekid hipolipemijske terapije u toku trudnoće ima malo uticaja u smislu dugoročnog rizika vezanog za primarnu hiperholesterolemiju. Iz tih razloga simvastatinse ne sme koristiti kod trudnica, kod žena koje pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Terapija simvastatinom mora seobustaviti tokom trudnoće ili dok se ne dokaže da žena nije trudna (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. S obzirom na to da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko i zbog potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava, žene koje uzimaju simvastatin nesmeju dojitisvoju decu (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kliničkih studija o uticaju simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Simvastatin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, treba imati u vidu da je nakon stavljanja leka u promet prijavljena vrtoglavice, mada u retkim slučajevima.

Sledeća neželjena dejstva, koja su prijavljena u toku kliničkih studija i/ili nakon stavljanja leka u promet, klasifikovana su na osnovu procene učestalosti pojavljivanja u velikim, dugoročnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, uključujući HPS i 4S, kod20536, odnosno 4444 pacijenta (videti odeljak 5.1). U HPS studiji su zabeležena samo ozbiljna neželjena dejstva, kao i mijalgija, povećanje vrednosti transaminaza u serumu i CK. Sva neželjena dejstva koje su zabeležena u 4S studiji prikazana su u daljem tekstu. Ako je stopa učestalosti događaja povezanihsa simvastatinom bila manja ili slična kao kod placeba u ovim ispitivanjima, iako je bilo sličnih spontano prijavljenih događaja, ovi neželjeni događaji okarakterisanisu kao „retki“.

U HPS studiji (videti odeljak 5.1) u kojoj je učestvovalo20536 pacijenata lečenih simvastatinomu dozi od 40 mg dnevno (n=10269) ili placebom (n=10267) tokom prosečno 5 godina, profili bezbednosti između pacijenata u ove dve grupe su bili međusobno slični. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih dejstava bila je slična (4,8% kod pacijenata koji su lečeni dozom od 40 mg simvastatina i 5,1% kod pacijenata koji su dobijali placebo). Incidenca miopatije iznosila je <0,1% kod pacijenata lečenih sa 40 mg simvastatina. Povećane vrednosti transaminaze (>3 x GGN, potvrđene ponovljenim testom) javile su se kod 0,21% (n=21) pacijenata lečenih sa 40 mg simvastatina, u poređenju sa 0,09% (n=9) pacijenata koji su dobijali placebo.

Učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sledeći način: veoma često (> 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1000, < 1/100), retko (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Retko: anemija

Poremećaji imunskogsistema: Veoma retko: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji: Veoma retko: nesanica Nepoznato: depresija

13 od 20

Poremećaji nervnog sistema:

Retko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija Veoma retko: poremećaj pamćenja

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka:

Retko: zamagljen vid, oštećenje vida Nepoznato: očna miastenija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Nepoznato: intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji:

Retko: konstipacija, bol u abdomenu, gasovi, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji: Retko: hepatitis/žutica

Veoma retko: insuficijencija jetre sa smrtnimishodom ili bez smrtnog ishoda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Retko: osip, pruritus, alopecija

Veoma retko: izbijanje lihenoidnih kožnih promena uzrokovano lekom

Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva:

Retko: miopatija* (uključujući miozitis), rabdomioliza sa akutnom renalnom insuficijencijom ili bez nje (videti odeljak 4.4), mijalgija, grčevi mišića

Veoma retko: ruptura mišića

*U kliničkim ispitivanjima miopatija se javila često kod pacijenata koji su lečeni simvastatinomu dozi od 80 mg dnevnou odnosu na pacijente lečene dozama od20 mg dnevno(1,0% u odnosu na 0,02%) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Nepoznato: tendinopatija, ponekad praćena rupturomkao komplikacijom, imunski-posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM)**

**Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunskiposredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimunske miopatije, tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom vrednosti kreatin kinazeu serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom; biopsija mišića pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajnog zapaljenja; poboljšanje nakon primene imunosupresivnih agenasa (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retko: ginekomastia

Nepoznato: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Retko: astenija

Sindrom preosetljivosti opisan je retko i obuhvatao je sledeće pojave: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatsku polimialgiju, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopeniju, eozinofiliju, povećanu sedimentaciju eritrocita, artritis i artralgiju, urtikariju, fotosenzitivnost, groznicu (povišenu telesnu temperaturu), crvenilo, dispneu i opštu slabost.

Laboratorijska ispitivanja:

Retko: povećane vrednostiserumskih transaminaza (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaze, γ-glutamil transpeptidaze) (videti odeljak 4.4. Efekti na jetru), povećane vrednostialkalne fosfataze, povećane

14 od 20

vrednostiCK u serumu (videti odeljak 4.4).

Tokom primene statina, uključujući lek Vasilip, zabeleženi su slučajevi povećanih vrednostiHbA1c i vrednosti glukoze u serumu natašte.

U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su retki slučajevi kognitivnog oštećenja (na primer: gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, stanje konfuzije) koji su bili povezani sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon prestanka uzimanja statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave simptoma (1 dan do nekoliko godina) i vremenu proteklom do povlačenja simptoma (medijana vremena od 3 nedelje).

Kod upotrebe nekih statina zabeležena su sledeća dodatna neželjena dejstva: - poremećaji spavanja, uključujući noćne more,

- seksualna disfunkcija,

- dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6mmol/L, BMI > 30kg/m2, povećane vrednostitriglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

U studiji koja je trajala 48 nedelja, a uključivala je decu i adolescente uzrasta od 10 do 17 godina (dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja, a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n = 175), profili bezbednosti i podnošljivosti grupe koja je primala simvastatinsu uopšteno bili slični profilima grupe koja je primala placebo. Dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Nije dostupno dovoljno podataka nakon godinu dana terapije(videti odeljke4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Do sada je zabeleženo nekolikoslučajeva predoziranja; maksimalna uzeta doza je bila 3,6 g. Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. U slučaju predoziranja nije potrebna specifična terapija već samo treba sprovoditi simptomatske i potporne mere.

Farmakoterapijskagrupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA01

15 od 20

Mehanizam dejstva:

Nakon oralneprimene, simvastatin (koji je neaktivni lakton) se hidrolizuje u jetri do forme odgovarajuće aktivne beta-hidroksi kiseline, koja ima snažno dejstvo na inhibiranje HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi –3 metilglutaril CoA reduktaze). Ovaj enzim je katalizator konverzijeHMG-CoA u mevalonat, koji je rani i ograničavajući korak u biosintezi holesterola.

Pokazalo se da simvastatin smanjujenormalnui povećanukoncentracijuLDL-C. LDL se stvara od lipoproteina vrlo malegustine (engl. very-low-density protein, VLDL) i katabolišu ga uglavnom receptori koji imaju veliki afinitet za LDL. Mehanizamdejstva simvastatina na smanjenje koncentracijeLDL-a može da uključuje i smanjenje koncentracije VLDL holesterola (VLDL-C) i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjene proizvodnje i povećanog katabolizma LDL-C. Apolipoprotein B takođe značajno opada tokom terapije simvastatinom. Uz to, simvastatin umereno povećava koncentraciju HDL-C i redukujekoncentraciju TG u plazmi. Kao rezultat ovih promena, smanjuju se odnosi ukupni holesterol prema HDL-C i LDL-C prema HDL-C.

Klinička efikasnost i bezbednost

Velikirizik za pojavu koronarne bolestisrca (engl.Coronary Heart Disease, CHD) ili postojeća koronarna bolest srca

U HPS studiji (engl. Heart Protection Study) - ispitivan je efekat terapije simvastatinomkod20536 pacijenata (starosti 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije i sa koronarnom bolešću srca ili drugim okluzivnim bolestima arterija ili diabetes melitusom. U ovoj studiji 10269 pacijenata je dobijalo simvastatin u dozi od 40 mg dnevno i još 10267 pacijenata dobijalo je placebo tokomprosečnogperioda od5 godina. Na početku ispitivanja 6793 pacijenta (33%) imalo je koncentraciju LDL-C ispod 116 mg/dL; 5063 pacijenata (25%) imalo je koncentraciju između 116 i 135 mg/dL i 8680 pacijenata (42%) imalo je vrednosti veće od 135 mg/dL.

Terapija simvastatinom u dozi od 40 mgdnevno u poređenju sa placebom značajno je smanjila rizik od mortaliteta svih uzroka (1328 [12.9%] u grupi lečenoj simvastatinom u odnosu na 1507 [14,7%] pacijenata koji su dobijali placebo, p=0,0003), zahvaljujući smanjenju stope mortaliteta od koronarne bolesti za 18% (587 [5,7%] prema 707 [6,9%], p=0,0005; apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularnog mortaliteta nije dostiglo statistički značajan nivo. Simvastatinje takođe smanjio rizik od velikih koronarnih događaja (kompozitni ishod koji se sastojao od infarkta miokarda (IM) bez smrtnog ishoda ili smrti zbog koronarne bolesti srca) za 27% (p<0,0001). Simvastatinje smanjio potrebu za koronarnom revaskularizacijom (uključujući i koronarni by-pass ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) kao i za postupcima periferne i druge nekoronarne revaskularizacije za 30% (p<0,0001), odnosno 16% (p=0,006). Simvastatinje smanjio rizik za pojavu moždanog udara za 25% (p<0,0001) koji se može pripisati redukciji ishemijskog moždanog udara za 30%(p<0,0001). Osim toga, u podgrupi pacijenata sa dijabetesom, simvastatinje smanjio rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija, uključujući i perifernu revaskularizaciju (hirurška intervencija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulkuse na nozi za 21% (p=0,0293). Proporcionalna redukcija stope ovih događaja bila je slična u svakoj podgrupi ispitivanih pacijenata, uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su patili od cerebrovaskularnih oboljenja ili oboljenja perifernih arterija, oba pola, koji su na početku studije bili ili mlađi ili stariji od 70 godina, sa ili bez hipertenzije, a posebno one čiji je LDL holesterol bio ispod 3,0 mmol/L u vreme uključenja u studiju.

U Skandinavskoj studiji preživljavanja sa simvastatinom (engl. Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S), efekat terapije simvastatinomna ukupni mortalitet procenjivan je kod 4444 pacijenata sa koronarnom bolešću srca i početnim vrednostima ukupnog holesterola između 212 i309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). U ovom multicentričnom, randomizovanomdvostruko slepom placebom kontrolisanom ispitivanju pacijenti sa anginom pektoris ili prethodnim infarktom miokarda su uz dijetu i standardnu negu, uzimali simvastatinu dozi od 20 do 40 mg dnevno (n=2221) ili placebom (n=2223), u trajanju od 5,4 godine (srednje vreme). Simvastatinje smanjio rizik od smrti za 30 % (apsolutni rizik smanjen je za 3,3%). Rizik od smrti od koronarne bolesti srca bio je smanjen za 42% (apsolutni rizik smanjen je za 3,5%). Simvastatinje takođe smanjio rizik za pojavu velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti srca plus „tihi“ infarkt miokarda bez smrtnog ishoda potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga simvastatinje značajno smanjio rizik za pojavu cerebrovaskularnih događaja sa ili bez smrtnog ishoda (moždani udar i tranzitorni ishemijski atak) za

16 od 20

28%. Nije bilo statistički značajne razlike između dve ispitivane grupe u odnosu na mortalitet koji nije kardiovaskularnog porekla.

U SEARCH studiji (engl.The Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesteroland Homocistein) procenjivan je efekat terapije simvastatinomu dozi od 80 mg u poređenju sa dozom od 20 mg (srednje vreme praćenja 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (veliki vaskularni događaji definišu se kao koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, koronarna revaskularizacija, moždani udar bez ili sa smrtnim ishoom, ili periferna revaskularizacija) kod 12064 pacijenta sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u incidenci velikih vaskularnih događaja između dve grupe; simvastatinu dozi od 20 mg (n=1553; 25,7%) u poređenju sa simvastatinomu dozi od 80 mg (n=1447; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u vrednostima LDL-C između dve grupe tokom cele studije bila je 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profil bezbednosti primene leka bio je sličan između dve ispitivane grupe, osim što je incidenca miopatije bila oko 1,0% kod pacijenata koji su dobijali simvastatinu dozi od 80 mg u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su primali lek u dozi od 20 mg. Oko polovina ovih slučajeva miopatije pojavila se tokom prve godine primanja terapije. Incidenca miopatije u svakoj narednoj godini terapije bila je oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima u kojima je poređena bezbednost i efikasnost simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, prosečno smanjenje koncentracije LDL-C iznosilo je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama sprovedenim kodpacijenata sa kombinovanom (mešovitom) hiperlipidemijom koji su dobijali simvastatin u dozi od 40 i 80 mg, prosečno smanjenje vrednosti triglicerida iznosilo je 28%, odnosno 33% (placebo 2%), a prosečnopovećanjevrednosti HDL-C iznosilo je 13%, odnosno 16% (placebo 3%).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dečaka u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skalii 76 devojčica makar jednu godinu nakon prve menstruacije) uzrasta od 10 do 17 godina (prosečna starost 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (HeFH) je randomizovano na simvastatin ili placebo u periodu od 24 nedelje (osnovna studija). Za uključivanje u studiju zahtevan je LDL-C početne vrednosti između 160 i 400 mg/dL i najmanje jedan roditelj sa LDL-C vrednostima > 189 mg/dL. Doza simvastatina (jednom dnevno uveče) iznosila je 10 mg tokom prvih 8 nedelja, 20 mg u toku drugih 8 nedelja, i 40 mg posle toga. U produžetku kojije trajao 24 nedelje, 144 pacijenta izabrana da nastave sa terapijom su primala simvastatin 40 mg ili placebo.

Simvastatinje značajno smanjio vrednosti LDL-C, TG i Apo B u plazmi. Rezultati dobijeni u produžetku u 48. nedelji su bili slični rezultatima dobijenim u osnovnoj studiji. Nakon 24 nedelje terapije, postignuta srednja vrednost LDL-C iznosila je 124,9 mg/dL (opseg: 64,0-289,0 mg/dL) u grupi koja je primala simvastatin40 mg u poređenju sa 207,8 mg/dL (opseg: 128,0-334,0 mg/dL) u placebo grupi.

Nakon 24 nedelje terapije simvastatinom (u dozama koje su se povećavale od 10, 20 pa do 40 mg dnevno, u intervalima od 8 nedelja), simvastatinje smanjio vrednostiLDL-holesterola za 36,8% (placebo: 1,1% povećanjeu odnosu na početne vrednosti), Apo B za 32,4% (placebo: 0,5%), i srednju vrednost triglicerida za 7,9% (placebo: 3,2%) i povećaosrednje vrednosti HDL-holesterola za 8,3% (placebo: 3,6%). Dugoročna korist upotrebe simvastatina na kardiovaskularne događaje kod dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je nepoznata.

Bezbednost i efikasnost doza iznad 40 mg dnevno nije proučavana kod dece sa heterozigotnomfamilijarnom hiperholesterolemijom. Dugoročna efikasnost terapije simvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ustanovljena.

Simvastatin je neaktivni lakton koji se hidrolizom brzo razlažein vivo uodgovarajuću beta-hidroksi kiselinu, koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odigrava uglavnom u jetri; dok je hidroliza u plazmi kod ljudi veoma spora.

17 od 20

Farmakokinetički podaci su procenjivani kod odraslih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci koji se odnose na decu i adolescente.

Resorpcija

Simvastatin se kod ljudi dobro resorbuje i pri prvom prolazu kroz jetru dolazi do intenzivne ekstrakcije. Metabolizam u jetri zavisi od protoka krvi kroz jetru. Jetra je primarno mesto delovanja aktivnog oblika leka. Utvrđeno je da je dostupnost beta-hidroksi kiseline u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne doze simvastatina iznosila manje od 5% doze. Maksimalna koncentracija aktivnih inhibitora u plazmi se dostiže oko 1–2 sata nakon uzimanja simvastatina. Istovremeno uzimanje hrane i leka ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukihdoza simvastatina je pokazala da posle uzimanja višestrukih doza ne dolazi do akumulacije leka.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovih aktivnih metabolita za proteine plazme je veće od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP 3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i još četiri druga aktivna metabolita. Nakon uzimanja oralne doze radioaktivnoobeleženog simvastatina kod ljudi, dolazi do ekskretovanja 13% radioaktivnosti putem urina i 60% putem fecesa u roku od 96 sati. Količina leka nađena u fecesu predstavlja resorbovan ekvivalent leka izlučen u žuči, kao i neresorbovani lek. Posle intravenske injekcije metabolita beta-hidroksi kiseline, prosečno poluvreme eliminacijeiznosilo je 1,9 sati. U proseku je samo 0,3% doze koja je data i.v. izlučeno putem urina u obliku inhibitora.

Simvastatinska kiselina se aktivno preuzima u hepatocite preko transportnog proteina OATP1B1.

Simvastatin je supstrat za efluksni transporter BCRP.

Posebne populacije SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena, alela c.521T>C, imaju smanjenu aktivnost OATP1B1 transportnog proteina. Srednja izloženost (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini je 120% kod heterozigotnih nosilaca (CT) i 221% kod homozigotnih nosilaca (CC) u poređenju sa pacijentima nosiocima najčešćeg genotipa (TT). U evropskoj populaciji C alel ima frekvencu od 18%. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom, postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Na osnovu standardnihispitivanja farmakodinamike, ispitivanja toksičnostiponovljenihdoza, genotoksičnostiikancerogenostina životinjama, zaključenojeda se ne mogu očekivatinekidrugirizicipo zdravljepacijenta, osimonih kojise mogu očekivatizbogfarmakološkog mehanizma delovanja. Nakon primene maksimalnopodnošljivedozesimvastatina kodpacova ikunića nijedošlodopojave malformacija fetusa inijebiloefekta na plodnost, reproduktivnu funkciju kao ni na neonatalnirazvoj.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat;

Skrob, preželatinizovan;

18 od 20

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Limunska kiselina (E330); Magnezijum-stearat (E572); Butilhidroksianizol (E320); Askorbinska kiselina (E300).

Film oblogatablete: Hipromeloza (E464); Talk (E553b); Propilenglikol (E1520); Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnjepakovanjeje blister (PVC/PE/PVDC//Al) sa 7 film tableta.

Spoljnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi4 blistera sa po7 film tableta (ukupno28 film tableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Vasilip sadrži aktivnu supstancu simvastatin. Lek Vasilip je lek koji se koristi za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, „lošeg holesterola“ (LDL holesterola) i masnih supstanci, koje se nazivaju trigliceridi, u krvi. Dodatno, lek Vasilip povećava koncentraciju „dobrog holesterola“ (HDL holesterola). Trebalo bi da ostanete na dijeti za smanjenje vrednosti holesterola i za vreme uzimanja ovog leka. Lek Vasilip pripada grupi lekova koji se zovu statini.

Holesterol je jedan od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupan holesterol čine uglavnom LDL i HDL holesterol.

LDL holesterol se često naziva „loš“ holesterol jer može da se ugradi u zidove arterija i tako izazvati stvaranje plaka. Dugotrajnim prisustvom i taloženjem plaka može da dođe do sužavanja lumena arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može imati za posledicu pojavu srčanog napada ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobar“ holesterol zato što sprečava da se loš holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati rizik od oboljenja srca.

Dok uzimate ovaj lek, treba da ostanete na režimu ishrane koji doprinosi smanjenju vrednosti holesterola.

Lek Vasilip se koristi uporedo sa redukovanim načinom ishrane, ako imate:

• povećane vrednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija) ili povećane vrednosti masti u krvi (mešovita hiperlipidemija)
• naslednu bolest (homozigotna porodična hiperlipidemija) koje povećavaju vrednosti holesterola u krvi. Za lečenje ove bolesti možda će Vam biti potrebni i neki drugi dodatni lekovi
• koronarnu bolest srca (CHD) ili imate visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (zato što imate dijabetes, prethodni moždani udar ili neko drugo oboljenje krvnih sudova). Lek Vasilip Vam može produžiti život time što smanjuje rizik od srčanih bolesti bez obzira na vrednosti holesterola u Vašoj krvi.

Kod većine ljudi simptomi povećanih vrednosti holesterola u krvi nisu odmah uočljivi. Vaš lekar može da izmeri vrednost holesterola u krvi pomoću jednostavnog biohemijskog testa krvi. Treba da idete na redovne preglede kod Vašeg lekara, da beležite vrednosti holesterola i da sa Vašim lekarom razgovarate o tome koje su to ciljne vrednosti holesterola koje treba da postignete.

• ako ste alergični (preosetljivi) na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (videti odeljak 6 Sadržaj pakovanja i ostale informacije),
• ako trenutno imate problema sa jetrom,
• ako ste trudni ili dojite,
• ako uzimate lekove koji sadrže jedan ili više sledećih aktivnih sastojaka:
• itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol ili posakonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici, lekovi za lečenje infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV
• proteaze se koriste za lečenje infekcija izazvanih HIV virusom),
• boceprevir ili telaprevir (lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitisa C),
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije),
• kobicistat,
• gemfibrozil (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola),
• ciklosporin (lek u prevenciji odbacivanja organa nakon transplatacije)
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanje u kojem sluzokoža materice raste izvan materice),
• ukoliko uzimate ili ste uzeli u poslednjih 7 dana lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija) primenjen oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Vasilip može dovesti do ozbiljnih mišićnih poremećaja (rabdomiolize).

Ne uzimajte više od 40 mg leka Vasilip ukoliko uzimate lomitapid (koji se koristi u terapiji ozbiljnih i retkih genetskih poremećaja holesterola).

Ako mislite da se nešto od ovoga odnosi na Vas, nemojte uzimati ove tablete. Najpre porazgovarajte sa lekarom i postupite prema njegovim savetima.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Vasilip :

• o svim zdravstvenim tegobama koje imate uključujući i alergiju,
• ako uzimate značajne količine alkohola,
• o tome da li ste ikada imali neku bolest jetre. Lek Vasilip možda nije pravi lek za Vas,
• ako treba da se podvrgnete nekom hirurškom zahvatu. Možda će biti potrebno da u tom slučaju privremeno prekinete sa uzimanjem leka Vasilip,
• ukoliko ste azijskog porekla, možda će biti potrebno različito prilagođavanje doze.

Pre nego što počnete sa uzimanjem leka Vasilip, lekar treba da Vam uradi laboratorijske testove krvi ukoliko imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom dok uzimate lek Vasilip. Ovi laboratorijski testovi rade se da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Takođe, nakon početka uzimanja leka Vasilip, lekar može od Vas da zatraži da ponovo uradite pomenute testove da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Sve vreme dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti, ako imate dijabetes ili imate rizik za razvoj dijabetesa.Verovatnoća postojanja rizika za razvoj dijabetesa je veća ukoliko imate visok nivo šećera i povećane vrednosti masti u krvi, ako imate prekomernu telesnu masu ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavestite Vašeg lekara ako imate težak oblik bolesti pluća.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost mišića. Ovo se zahteva zbog toga što u retkim slučajevima postoji rizik od pojave mišićnih problema koji mogu biti veoma ozbiljni, uključujući i otkazivanje mišića koje može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma retko i do smrti.

Rizik od otkazivanja mišića je veći ako se uzimaju veće doze leka Vasilip, a posebno ako se uzima doza od 80 mg. Takođe, rizik od razgradnje mišićnog tkiva je veći kod nekih pacijenata Recite svom lekaru ako se nešto od dole pomenutog odnosi na Vas:

• konzumirate velike količine alkohola,
• imate problem sa bubrezima,
• imate problem sa štitastom žlezdom,
• imate više od 65 godina ili više,
• ukoliko ste osoba ženskog pola
• ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima tokom uzimanja lekova za smanjenje vrednosti holesterola koji se zovu „statini“ ili fibrati,
• ukoliko Vi ili neko od članova Vaše uže porodice ima neki nasledni mišićni poremećaj.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko imate mišićnu slabost koja je konstantna. Dodatni testovi i lekovi će možda biti neophodni da bi se dijagnostikovalo i lečilo ovo stanje.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Vasilip ispitivana je kod dečaka uzrasta 10-17 godina i devojčica koje su dobile prvu menstruaciju najmanje godinu dana ranije (videti odeljak 3. Kako se uzima lek Vasilip)

Lek Vasilip nije ispitivan kod dece mlađe od 10 godina. Za više informacija, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru.

Drugi lekovi i lek Vasilip

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Uzimanje leka Vasilip istovremeno sa ovim lekovima može da poveća rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od ovih lekova već su navedeni u prethodnom odeljku "Lek Vasilip ne smete uzimati"):

• ako morate oralno da uzimate fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno prestati sa korišćenjem ovog leka. Vaš lekar će vam reći kada je bezbedno nastaviti sa upotrebom leka Vasilip. Uzimanje leka Vasilip sa fusidinskom kiselinom može retko dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolozi vidite odeljak 4.
• ciklosporin (lek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja u kome sluzokoža materice raste izvan materice),
• lekovi koji sadrže aktivnu supstancu poput itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola ili vorikonazola (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija),
• fibrati poput gemfibrozila i bezafibrata (koriste se za smanjenje vrednosti holesterola u krvi),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV-infekcije),
• lekovi za lečenje virusnog hepatitisa C kao što su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir (koriste se u terapiji virusne infekcije hepatitisa C),
• nefazodon (lek za lečenje depresije),
• lekovi koji sadrže kobicistat kao aktivnu supstancu,
• amjodaron (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog rada/otkucaja srca),
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (lekovi koji se koriste za lečenje povećanog krvnog pritiska, bola u grudnom košu koji je pridružen srčanom oboljenju ili za lečenje drugih oboljenja srca),
• lomitapid (lek koji se koristi za lečenje ozbiljnog i retkog genetskog poremećaja holesterola),
• kolhicin (lek koji se koristi za lečenje gihta).

Kao i za gore navedene lekove, takođe obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste u skorije vreme uzimali bilo koje druge lekove uključujući i one koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Posebno je važno da kažete svom lekaru ukoliko uzimate sledeće lekove:

• lekovi koji se koriste za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka kao što su to varfarin, fenoprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi),
• fenofibrat (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi),
• niacin (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi),
• rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze).

Takođe treba da kažete da uzimate lek Vasilip svakom lekaru koji Vam propisuje neki novi lek.

Uzimanje leka Vasilip sa hranom i pićima

Sok od grejpfruta sadrži jedan ili više sastojaka koji menjaju način na koji organizam koristi neke lekove, uključujući i lek Vasilip. Treba izbegavati uzimanje soka od grejpfruta tokom terapije lekom Vasilip.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete da uzimate lek Vasilip ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste trudni. Ako zatrudnite tokom terapije lekom Vasilip, odmah prekinite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru. Ne smete da uzimate ovaj lek dok dojite, zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko .

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Vasilip može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilom i rukujete mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi nakon uzimanja leka Vasilip može javiti vrtoglavica.

Lek Vasilip sadrži laktozu

Tablete leka Vasilip sadrže šećer koji se naziva laktoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će utvrditi odgovarajuću jačinu leka u zavisnosti od Vašeg zdravstvenog stanja, trenutne terapije i individualnog stepena rizika.

Tokom terapije lekom Vasilip treba i dalje da se pridržavate redukovanog režima ishrane za smanjenje vrednosti holesterola.

Doziranje:

Preporučena doza leka Vasilip je jedna tableta od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg dnevno, uzeta oralnim putem.

Odrasli:

Preporučena početna doza leka Vasilip je jedna tableta od 10 mg, 20 mg ili u nekim slučajevima 40 mg dnevno. Vaš lekar može da prilagodi dozu leka nakon najmanje 4 nedelje od početka terapije, a do najviše 80 mg dnevno. Nemojte uzimati više od 80 mg dnevno.

Vaš lekar Vam može propisati manje doze, naročito ako uzimate neke od gore navedenih lekova ili imate probleme sa bubrezima.

Doza od 80 mg se preporučuje samo za odrasle pacijente sa veoma velikim vrednostima holesterola i sa visokim rizikom za nastanak srčanog oboljenja, koji korišćenjem manjih doza nisu postigli odgovarajuće smanjenje vrednosti holesterola.

Upotreba kod dece i adolescenata:

Kod dece (uzrasta od 10 do 17 godina) uobičajena preporučena početna doza iznosi 10 mg jednom dnevno, uveče. Maksimalna preporučena doza je 40 mg dnevno.

Način primene:

Uzimajte lek Vasilip uveče. Ovaj lek možete uzimati sa hranom, ili bez nje. Uzimajte lek Vasilip sve dok Vam lekar ne propiše drugačije.

Ako Vam je pored leka Vasilip lekar propisao dodatne lekove za smanjenje vrednosti holesterola, iz grupe lekova koji vezuju žučne kiseline (npr. holestiramin, holestipol), potrebno je da lek Vasilip uzimate najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja tih lekova.

Ako ste uzeli više leka Vasilip nego što treba

• molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vasilip

• ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu. Nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka prema utvrđenom redosledu doziranja narednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vasilip

• razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom, pre prekida terapije, jer može doći do ponovnog povećanja vrednosti Vašeg holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prema učestalosti neželjena dejstva su opisana kao:

• Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Zabeležene su sledeće retke ozbiljne neželjene reakcije:

Ukoliko se pojavi bilo koja od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem leka i obavestite Vašeg lekara ili se uputite u odeljenje za prijem hitnih slučajeva u najbližoj bolnici.

• bol u mišićima, osetljivost, slabost ili grčevi u mišićima. U retkim slučajevima, ovi problemi sa mišićima, uključuju i oštećenje mišića koje može biti ozbiljno sa razgradnjom mišića i posledičnim oštećenjem bubrega, a veoma retko su zabeleženi i smrtni slučajevi.
• reakcije preosetljivosti (alergijske reakcije), koje mogu uključiti:
• oticanje lica, jezika i grla koje može izazvati otežano disanje (angioedem)
• jake bolove u mišićima, obično u predelu ramena i kukova
• osip i slabost mišića ruku, nogu i vrata
• bol ili zapaljenje u zglobovima (reumatska polimijalgija)
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis)
• neuobičajena pojava modrica, erupcije i otoci na koži, koprivnjača, osetljivost kože na sunce, groznica, crvenilo
• nedostatak vazduha (dispnea) i osećaj opšte slabosti organizma
• skup simptoma sličnih lupusu (uključujući osip, poremećaj u zglobovima i poremećaj krvnih ćelija)
• zapaljenje jetre sa nekim od sledećih simptoma: žuta prebojenost kože i beonjača, svrab, tamna prebojenost mokraće ili bleda boja stolice, osećaj umora ili slabosti, gubitak apetita, otkazivanje jetre (veoma retko)
• zapaljenje gušterače (pankreasa) često praćeno teškim bolom u trbuhu.

Zabeležena je sledeća veoma retka ozbiljna neželjena reakcija:

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu (anafilaksa)

Takođe su retko zabeležene sledeće neželjene reakcije:

• smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• utrnulost ili slabost u rukama i nogama
• glavobolja, osećaj peckanja, vrtoglavica
• poremećaji varenja (bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva, gasovi, loše varenje, dijareja, muka, povraćanje)
• osip, svrab, gubitak kose
• slabost
• problemi sa spavanjem (veoma retko)
• poremećaj pamćenje (veoma retko), gubitak pamćenja, stanje konfuzije

Takođe, su zabeležena i sledeća neželjena dejstva, ali se njihova učestalost ne može proceniti na osnovu dostupnih informacija (nepoznata učestalost):

• nesposobnost postizanja erekcije (erektilna disfunkcija),
• depresija,
• zapaljenje pluća koje izaziva probleme sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah nedostatak vazduha ili groznicu,
• problem sa tetivama, ponekad komplikovani zbog pucanja tetiva.

Dodatna moguća neželjena dejstva koja se mogu javiti kod upotrebe nekih statina:

• poremećaji spavanja, uključujući noćne more,
• problemi tokom seksualnog odnosa,
• šećerna bolest. Imate veću predispoziciju za pojavu šećerne bolesti, ukoliko su vrednosti šećera i vrednosti masti u Vašoj krvi povećane, ukoliko imate prekomernu telesnu masu i ako imate visok krvni pritisak. Vaš lekar će pratiti Vaše stanje sve vreme dok uzimate ovaj lek
• bol u mišićima, osetljivost ili slabost koaja je konstantna, i ne prestaje nakon prestanka terapije lekom Vasilip.(nepoznata učestalost)

Laboratorijske vrednosti

Uočene su povećane vrednosti enzima jetre u nekim laboratorijskim testovima krvi za ispitivanje funkcije jetre i mišićnih enzima (kreatin kinaza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vasilip posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 10 mg simvastatina. Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina. Jedna film tableta sadrži 40 mg simvastatina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; skrob, kukuruzni; celuloza mikrokristalna (E460); limunska kiselina, bezvodna (E330); magnezijum-stearat (E572); butilhidroksianizol (E320) i askorbinska kiselina (E300).

Film tablete: hipromeloza (E464); talk (E553b); propilenglikol (E1520) i titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Vasilip i sadržaj pakovanja

Film tablete od 10 mg: Okrugle, blago bikonveksne film tablete bele boje. Film tablete od 20 mg: Okrugle, blago bikonveksne film tablete bele boje.

Film tablete od 40 mg: Okrugle, blago bikonveksne film tablete bele boje, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC//Al) sa 7 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.