HOLLESTA® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mešovite dislipidemije, kao dodatak dijeti, kada je odgovor na dijetu i drugu nefarmakološku terapiju (npr. fizičku aktivnost i smanjenje telesne mase) neadekvatan.

Terapija homozigotne porodične hiperholesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia -HoFH) kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. LDL afereza) ili ako te terapije nisu odgovarajuće.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnom aterosklerotskom kardiovaskularnomm bolešću ili dijabetes melitusom, sa normalnim ili povećanim nivoima holesterola, kao dopuna korekciji drugih faktora rizika i dopuna drugoj kardioprotektivnoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Opseg doza je 5-80 mg simvastatina dnevno, oralno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ako je potrebno, treba obavljati u intervalima ne kraćim od 4 nedelje, do maksimalne doze od 80 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i sa visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije postignut cilj lečenja kada su uzimali manje doze i kada se očekuje da bi korist terapije bila veća od mogućeg rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija

Pacijenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje vrednosti holesterola i treba da nastave sa dijetom tokom lečenja lekom HOLLESTA. Uobičajena početna doza iznosi 10-20 mg/dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Kod pacijenata kod kojih je potrebno da se postigne veće smanjenje vrednosti LDL holesterola (veće od 45%), lečenje se može započeti dnevnom dozom od 20-40 mg, jednokratno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, treba vršiti na gore navedeni način.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata kontrolisanih kliničkih ispitivanja, preporučena početna doza leka HOLLESTA je 40 mg dnevno, uveče. Kod ovih pacijenata lek HOLLESTA treba da se primenjuje kao dopuna drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako te terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom HOLLESTA uzimaju lomitapid, doza leka HOLLESTA ne sme da bude veća od 40 mg dnevno (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4,5).

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Uobičajena doza leka HOLLESTA za pacijente sa visokim rizikom za pojavu koronarne bolesti srca (bez obzira da li je ili nije udružena sa hiperlipidemijom) iznosi od 20 do 40 mg/dnevno, i primenjuje se kao pojedinačna doza, uveče. Terapiju treba započeti istovremeno sa dijetom i fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Istovremena terapija

Lek HOLLESTA je efikasan sam, ili u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Lek HOLLESTA treba uzimati najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle primanja sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji lekom HOLLESTA i fibratima, osim gemfibrozila (videti odeljak 4.3) ili fenofibrata, doza leka HOLLESTA ne sme biti veća od 10 mg/dan. Kod pacijenata koji istovremeno koji su istovremeno na terapiji lekom HOLLESTA i amjodaronom,

amlodipinom, verapamilom, diltiazemom ili lekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza leka HOLLESTA ne sme da bude veća od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) treba pažljivo razmotriti primenu doza većih od 10 mg dnevno a ukoliko je to neophodno, lek primeniti uz veliki oprez.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod dece i adolescenata (dečaci u II ili višem stadijumu prema Tanner Stage skali i devojčice - najmanje jednu godinu nakon prve menstruacije, u uzrastu od 10 do17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajena preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje vrednosti holesterola, pre započinjanja terapije simvastatinom; dijetu treba nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg je od 10 do 40 mg/dan; maksimalna preporučena doza je 40 mg/dan. Doze treba da budu individualno prilagođene, u skladu sa preporučenim terapijskim ciljem i preporukama za lečenje pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prilagođavanje doze treba raditi u intervalima od 4 nedelje ili duže.

Iskustva sa upotrebom leka HOLLESTA kod dece u prepubertetskom uzrastu su ograničena. Način primene

Lek HOLLESTA je namenjem za oralnu upotrebu. Lek HOLLESTA se uzima kao pojedinačna doza, uveče.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu.
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
• Istovremena primena sa potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK približno 5 puta i više) (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat) (videti odeljke 4.4 i 4.5).
• Istovremena primena lekova gemfibrozil, ciklosporin ili danazol (videti odeljke 4.4 i 4.5)
• Kod pacijenata sa homozigotnom hiperholesterolemijom, istovremena primena lomitapida i leka HOLLESTA u dozama > 40 mg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/Rabdomioliza

Simvastatin kao i drugi inhibitori HMG–CoA reduktaze, povremeno može prouzrokovati miopatiju, koja se manifestuje kao bol u mišićima, osetljivost (na dodir) ili mišićna slabost udružena sa povećanim vrednostima kreatin kinaze (CK) više od 10 puta od gornje granice normalnih vrednosti. Miopatija se ponekad može razviti u formi rabdomiolize, sa ili bez akutne

renalne insuficijencije, koja se javlja sekundarno kao posledica mioglobinurije, i vrlo retko može da dovede do smrtnog ishoda. Rizik od pojave miopatije raste sa porastom vrednosti inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi, (npr. povećanje koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), što delimično može biti posledica interakcije sa lekovima koji interferiraju sa metabolizmom simvastatina i/ili putevima transporta (videti odeljak 4.5)

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije/rabdomiolize je dozno zavisan. U bazi podataka iz kliničkih studija kojima je obuhvaćeno 41413 pacijenata lečenih simvastatinom, od kojih je 24747 (prosečno 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost miopatije je prosečno iznosila 0,03%, 0,08% i 0,61% sa dozama od 20, 40 i 80 mg/dan, respektivno. U ovim studijama, pacijenti su bili pažljivo praćeni i neki lekovi sa kojima su se javljale interakcije su bili isključeni.

U kliničkoj studiji u kojoj su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda lečeni simvastatinom u dozi od 80 mg/dan (prosečno vreme praćenja iznosilo je 6, 7 godina), incidenca pojave miopatije je bila prosečno 1% u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su uzimali dozu od 20 mg/dan. Približno polovina ovih slučajeva miopatije se javila tokom prve godine terapije. Incidenca pojave miopatije tokom svake naredne godine lečenja je iznosila oko 0,1 % (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji su na terapiji lekom simvastatin u dozi od 80 mg u poređenju sa drugim terapijama zasnovanim na statinima koji imaju sličnu efikasnost pri smanjenju vrednosti LDL-holesterola. Zbog toga se doza od 80 mg leka HOLLESTA sme koristiti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom, a koji imaju visok rizik za razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod kojih nije postignut terapijski efekat manjim dozama i kada se očekuje da korist ovakve terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata koji uzimaju lek simvastatin u dozi od 80 mg, a treba da uzimaju i neki drugi lek koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba uzimati manje doze simvastatina ili primeniti alternativni režim lečenja zasnovan na statinima sa manjim potencijalom od razvoja lek-lek interakcija (videti ispod Mere koje smanjuju rizik od miopatije izazvane interakcijom lekova i odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa velikim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja, koji su lečeni simvastatinom u dozi od 40 mg/dan (srednje vreme praćenja 3,9 godina) incidenca pojave miopatije iznosila je prosečno 0,05% za pacijente koji nisu kineske populacije (n = 7367) u poređenju sa 0,24% kod pacijenata kineske populacije (n =5468). Iako su pacijenti kineske populacije bili jedini predstavnici azijske populacije koja je učestvovala u ispitivanju, treba da se obrati posebna pažnja prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijske populacije i terapiju treba započeti najmanjom potrebnom dozom.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATR transportnih proteina jetre može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i samim tim povećati rizik od pojave miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije uzrokovane interakcijom liekova (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T>C genotipa.

Pacijenti koji nose SLCO1B1 genski alel (s.521T>C) koji kodira manje aktivni OATP1B1 protein imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini a samim tim povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije usled primene velikih doza simvastatina (80 mg) je oko 1% generalno, bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata SEARCH kliničke studije, nosioci homozigotnog S alela (poznati kao SS) koji su bili na terapiji simvastatinom od 80 mg imaju rizik od miopatije od 15% u toku jedne godine, dok rizik kod nosioca heterozigotnog S alela (ST) iznosi 1,5%. Rizik od 0,3% odgovara pacijentima koji imaju najčešći genotip (TT) (videti odeljak 5.2). Gde

je to moguće, treba uzeti u obzir genotipiziranje prisustva S alela kao deo procene koristi-rizika pre propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedinačne pacijente i izbeći velike doze kod pacijenata koji imaju SS genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije, ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon naporne fizičke aktivnosti ili u slučaju drugih mogućih faktora koji mogu da povećaju koncentraciju CK, zbog toga što je u takvim slučajevima interpretacija rezultata značajno otežana.

Ukoliko su koncentracije kreatin kinaze (CK) značajno povećane na početku terapije (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), merenje treba ponovi posle 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Pre započinjanja terapije

Svi pacijenti koji treba da započnu terapiju simvastatinom ili oni kod kojih se doza simvastatina povećava u toku terapije, treba da budu upozoreni na rizik od pojave miopatije i da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave neobjašnjivog bola u mišićima, osetljivosti ili mišićne slabosti.

Oprez je potreban kod pacijenata kod kojih postoje predisponirajući faktori za razvoj rabdomiolize.

U cilju određivanja referentne vrednosti koncentracije SK potrebno je merenje obavi pre početka terapije u sledećim situacijama kod:

• starijih pacijenata (preko 65 godina),
• osoba ženskog pola,
• pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega,
• pacijenata sa nekontrolisanim hipotireoidizmom,
• pacijenata sa ličnom ili porodičnom anamnezom naslednih mišićnih poremećaja,
• pacijenata kod kojih je prethodno uzimanje statina ili fibrata ispoljavalo toksično delovanje na mišiće,
• pacijenata sa zloupotrebom alkohola.

U ovim situacijama trebalo bi razmotriti odnos rizika i potencijalne koristi za pacijenta i preporučiti kliničko praćenje. Ukoliko je pacijent već imao mišićne poremećaje izazvane statinima ili fibratima, treba uvoditi terapiju drugim lekom iz iste farmakoterapijske grupe uz povećan oprez. Ukoliko su koncentracije kreatin kinaze značajno povećane u odnosu na koncentraciju na početku lečenja (> 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti), terapiju ne treba započinjati.

U toku terapije

Ukoliko se kod pacijenata za vreme terapije simvastatinom javi bol u mišićima, slabost ili grčevi, treba proveriti koncentraciju kreatin kinaze. Ukoliko je koncenracija značajno pobećane (>5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), bez napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja, terapiju treba prekinuti. Ukoliko su mišićni simptomi ozbiljni i prouzrokuju neugodnost u svakodnevnim aktivnostima, i pored toga što vrednost CK nije značajno povećana (<5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti), treba razmisliti o prekidu terapije. Ukoliko se sumnja na miopatiju iz bilo kog drugog razloga, terapiju treba prekinuti.

Postoje veoma retki slučajevi imunski osredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom koncentracijom kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom (videti odeljak 4.8).

Ako se simptomi otklone i vrednost CK vrati na normalu, može se ponovo uvesti terapija istim lekom ili alternativnim statinom u najmanjoj mogućoj dozi uz pažljivo praćenje.

Veća učestalost miopatije je primećena kod pacijenata kod kojih su doze titrirane do 80 mg (videti odeljak 5.1). Preporučuje se periodično praćenje koncentracije SK, jer se tako mogu identifikovati subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkos pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može u potpunosti isključiti.

Terapija simvastatinom treba privremeno da se prekine nekoliko dana pre planirane veće hirurške intervencije i kada se iznenada pojavi bilo kakvo akutno stanje ili potreba za hirurškom intervencijom.

Mere koje smanjuju rizik od miopatije izazvane interakcijom lekova (videti odeljak 4.5)

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize je značajno povećan pri zajedničkoj primeni simvastatina sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, lekovi koji sadrže kobicistat) kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom. Upotreba ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Rizik od miopatije i rabdomiolize je takođe povećan pri istovremenoj primeni amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5). Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan prilikom istovremene upotrebe fusidinske kiseline i statina (videti odeljak 4.5). Za pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, rizik se može povećati kod istovremene upotrebe lomitapida i simvastatina.

Zbog toga je istovremena upotreba simvastatina sa inhibitorima enzima CYP3A4, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat, kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko je terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosečno 5 puta i više) neizbežna, terapiju simvastatinom treba prekinuti (i razmisliti o upotrebi alternativnog statina) tokom terapije. Isto tako potrebna je posebna pažnja kada se simvastatin kombinuje sa drugim manje potentnim inhibitorima enzima CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (videti odeljke 4.2 i 4.5). Treba izbegavati istovremenu upotrebu simvastatina sa sokom od grejpfruta.

Istovremena upotreba simvastatina i gemfibrozila je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Zbog povećanog rizika od miopatije i rabdomiolize, doza simvastatina ne treba da bude veća od 10 mg dnevno kod pacijenata koji su na terapiji simvastatinom i drugim fibratima osim fenofibrata (videti odeljke 4.2 i 4.5). Oprez je potreban prilikom propisivanja fenofibrata sa simvastatinom zbog toga što svaki od njih pojedinačno može izazvati miopatiju.

Simvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili sedam dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gde se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapija statinom treba da se prekine dok traje terapija fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba posavetovati da odmah potraži medicinski savet ukoliko mu se jave bilo koji simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti. Terapija statinom

se može ponovo započeti 7 dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim slučajevima, gde je potrebna produžena primena sistemske fusidinske kiseline npr. u terapiji teških infekcija, potreba za kombinovanom terapijom simvastatina i fusidinske kiseline treba da se razmatra od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Kombinovanu terapiju simvastatinom u dozama većim od 20 mg dnevno sa amjodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbegavati. Kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kombinovana primena simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno i lomitapida se mora izbegavati (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji uzimaju druge lekove koji imaju umeren inhibitorni efekat na CYP3A4 zajedno sa simvastatinom, posebno kada se radi o velikim dozama simvastatina, mogu imati povećan rizik od razvoja miopatije. Kada se istovremeno uzima simvastatin sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosečno 2-5 puta), podešavanje doze simvastatina će možda biti neophodno. Za neke umerene inhibitore CYP3A4 npr. diltiazem, maksimalna preporučena doza simvastatina je 20 mg (videti odeljak 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije kancera dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; zbog toga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina zavisno od doze koja je propisana. Istovremena upotreba elbasvira ili grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza simvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne sme biti veća od 20 mg dnevno (videti odeljak 4.5).

Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize su povezani sa istovremenom primenom inhibitora HMG- CoA reduktaze i doze (≥ 1 g / dan) niacina (nikotinske kiseline) koja smanjuje nivo lipida, a svaki od njih može uzrokovati miopatiju kada se koristi kao samostalna terapija.

U kliničkom ispitivanju (srednje vreme praćenja 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa visokim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja i sa dobro kontrolisanim nivoom LDL- holesterola sa simvastatinom u dozi od 40 mg/dan sa ili bez terapije ezetimibom u dozi od 10 mg, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih ishoda kada su se dodavale hipolipemične doze (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline). Zbog toga, lekari koji razmatraju primenu kombinovane terapije simvastatina i niacina (nikotinska kiselina) u dozama koje smanjuju nivo lipida (≥ 1 g/dan) ili proizvoda koji sadrže niacin, treba pažljivo da razmotre potencijalne koristi i rizike i treba pažljivo da prate pacijente zbog mogućih znakova i simptoma bolova u mišićima, osetljivosti ili slabosti posebno tokom prvih meseci terapije i povećanja doze bilo kog od ovih lekova.

Dodatno, kod ovog ispitivanja incidenca pojave miopatije je bila prosečno 0,24% kod pacijenata kineske populacije koji su uzimali simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u poređenju sa 1,24% kod pacijenata kineske populacije koji su uzimali simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi 10/40 mg u kombinaciji sa nikotinskom kiselinom modifikovanog oslobađanja/laropiprant u dozi od 2000 mg/40 mg.

S obzirom da je jedina azijska populacija koja je učestvovala u ispitivanju bila kineska, kao i da je incidenca miopatije veća kod Kineza nego kod pacijenata koji nisu bili kineske populacije, istovremena upotreba simvastatina i lipidno-modifikovanih doza (≥1 g/dan) niacina (nikotinska kiselina) se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks je strukturno povezan sa niacinom. Mada acipimoks nije proučavan, rizik od toksičnih efekata povezanih sa mišićima može biti sličan kao i kod niacina.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize zabeleženi su prilikom istovremene upotrebe inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i daptomicina. Potreban je oprez prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, kako svaki od njih može dovesti do miopatije i/ili rabdomiolize, kada se koristi kao samostalna terapija. Treba razmotriti privremeno prekidanje terapije lekom HOLLESTA kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ukoliko korist od istovremene primene prevazilazi rizike. Upoznajte se sa informacijama o načinu propisivanja leka daptomicin kako biste se dodatno informisali o potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i dodatnim smernicama koje se odnose na praćenje (videti odeljak 4.5.).

Delovanje na jetru

Stalno povećanje (do više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti) transaminaza u serumu zabeleženo je tokom kliničkih ispitivanja kod nekoliko odraslih pacijenata koji su bili na terapiji simvastatinom. Kada se kod ovih pacijenata prekine ili na izvesno vreme obustavi terapija, nivoi transaminaza se polako vraćaju na nivoe pre terapije.

Preporučljivo je uraditi testove analize funkcije jetre pre započinjanja terapije, a i posle toga, ukoliko je klinički indikovano. Kod pacijenata kod kojih se doza titrira do 80 mg dnevno, potrebno je analizirati funkciju jetre pre titracije, tri meseca nakon titracije do 80 mg i periodično nakon toga (na primer na svakih šest meseci) u toku prve godine terapije. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente kod kojih je došlo do porasta vrednosti transaminaza u serumu i kod ovih pacijenata pretrage treba odmah ponoviti, a zatim ih češće sprovoditi. Ukoliko testovi pokažu povećanje transaminaza, naročito ako su vrednosti 3 puta veće od normalnih i ostaju kontinuirano povećane, terapiju simvastatinom treba prekinuti.

Treba imati u vidu da vrednosti ALT mogu poticati iz mišića, zbog toga povećane vrednosti ALT i koncentracija SK mogu ukazivati na prisustvo miopatije (videti gore Miopatija/Rabdomioliza).

Postoje retki prijavljeni postmarketinški slučajevi insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda, kod pacijenata koji su na terapiji statinima, uključujući simvastatin. Ukoliko se ozbiljno oboljenje jetre sa kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom javlja tokom terapije simvastatinom, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne otkrije etiologija, nemojte ponovo započinjati terapiju simvastatinom.

Simvastatin treba pažljivo propisivati i kod pacijenata koji konzumiraju znatnu količinu alkohola.

Kao i kod drugih lekova koji se uzimaju za smanjenje nivoa lipida, tako je i nakon lečenja simvastatinom bilo prijavljeno umereno povećanje vrednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta od gornje granice normalih vrednosti). Ove promene su se javile brzo nakon započinjanja terapije simvastatinom, uglavnom su prolazne, nisu povezane ni sa jednim simptomom i ne zahtevaju prekid terapije.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od pojave dijabetesa u budućnosti, mogu dovesti do pojave hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće mere lečenja. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog uzimanja statina nadmašuje rizik od nastanka dijabetesa i zbog toga nema razloga za prekid terapije statinom. Pacijente koji imaju neki faktor rizika (koncentracija glukoze natašte od 5,6 mmol/L do

6,9 mmol/L, indeks telesne mase (BMI) >30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

Intersticijalna bolest pluća

Prilikom primene nekih statina, uključujući simvastatin, prijavljeni su pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu uključiti dispneu, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperatura). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom koja je ispitivana je u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod dečaka Tanner Stage II i većeg stepena prema skali seksualnog sazrevanja i kod devojčica kod kojih je prošlo bar godinu dana nakon dobijanja prve menstruacije. Pacijenti koji su bili na terapiji simvastatinom su imali neželjena iskustva uglavnom slična onima kod pacijenata koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nisu ispitivane kod ove populacije. U ovoj ograničenoj kontrolisanoj studiji, nije bilo vidljivih efekata na rast ili seksualno sazrevanje kod adolescenata, dečaka ili devojčica, niti efekta na dužinu menstrualnog ciklusa kod devojčica (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1). Devojčice u periodu adolescencije treba posavetovati o primeni odgovarajućih kontraceptivnih metoda dok su na terapiji simvastatinom (videti odeljke 4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta ispod 18 godina, efikasnost i bezbednost nije proučavana u periodu dužem od 48 nedelja terapije i dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje nisu poznati. Simvastatin nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 10 godina, ni kod dece pre puberteta kao i kod devojčica pre prve menstruacije.

Podaci o pomoćnim supstancama

Lek HOLLESTA sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transporta (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i tako mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Upoznajte se sa informacijama o propisivanju svih istovremeno upotrebljenih lekova kako biste dobili dalje informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalu za promenu enzima ili transportera i mogućem prilagođavanju doze i režima doziranja.

Studije o interakcijama izvođene su samo kod odraslih ispitanika.

Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa lekovima koji smanjuju nivo lipida u krvi, a koji mogu da uzrokuju pojavu miopatije kada se upotrebljavaju kao monoterapija.

Rizik od razvoja miopatije, uključujući i rabdomiolizu je povećan kod istovremene primene fibrata. Pored toga postoji i farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom koja rezultuje povećanim koncentracijama simvastatina u plazmi (videti ispod Farmakokinetičke interakcije i odeljke 4.3 i 4.4). Kada se simvastatin i fenofibrat daju istovremeno, nema dokaza da rizik od miopatije prevazilazi zbir individualnih rizika pojedinačnih agenasa. Adekvatna farmakovigilanca i farmakokinetički podaci nisu dostupni za druge fibrate. Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i niacina u dozama koje utiču na nivoe lipida (≥1g/dan) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke propisivanja za lekove koji stupaju u interakciju sa simvastatinom cažete su u tabeli ispod (detaljnije je opisano u tekstu, videti takođe odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Delovanje drugih lekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju CYP3A4 inhibitore

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4. Potentni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize tako što u toku terapije simvastatinom povećavaju koncentraciju inhibitora HMG CoA reduktaze u plazmi. U inhibitore spadaju: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaza (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat. Istovremena primena sa itrakonazolom rezultirala je povećanoj izloženosti simvastatinskoj kiselini (aktivni β-hidroksiacid metabolit) za više od 10 puta. Telitromicin je izazvao povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini do 11 puta.

Zbog toga je kombinovanje sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat kontraindikovano, kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (videti odeljak 4.3).

Ukoliko je terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosečno za 5 puta i više) neophodna, terapiju simvastatinom treba privremeno obustaviti (i razmisliti o upotrebi alternativnog statina) tokom terapije. Oprez je potreban kada se simvastatin kombinuje sa nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: flukonazol, verapamil ili diltiazem (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

Flukonazol

Retki slučajevi rabdomiolize su prijavljeni prilikom istovremene primene simvastatina i flukonazola (videti odeljak 4.4.)

Ciklosporin

Rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava kod istovremene primene ciklosporina i simvastatina, zbog toga je primena sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4). Iako mehanizam nije potpuno razjašnjen, došlo se do zaključka da ciklosporin povećava PIK inhibitora HMG-CoA reduktaze. Povećanje vrednosti PIK-a simvastatinske kiseline je verovatno delom posledica inhibicije CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod istovremene upotrebe danazola i simvastatina; zbog toga je istovremena upotreba danazola kontraidikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil povećava PIK simvastatinske kiseline do 1,9 puta, verovatno usled inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1 (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena upotreba sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik od pojave miopatije uključujući i rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom upotrebom fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička, ili obe još uvek je nepoznat. Postoje prijavljeni slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju. Istovremena primena ove kombinacije može izazavati povećanje koncentracije oba agensa u plazmi. Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, treba prekinuti terapiju simvastatinom dok traje terapija fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Amjodaron

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod istovremene upotrebe amjodarona i simvastatina (videti odeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju, miopatija je prijavljena kod 6% pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin u dozi od 80 mg i amjodaron. Zbog toga doza simvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji amjodaronom.

Blokatori kalcijumskih kanala

• Verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je istovremenom primenom verapamila i simvastatina u dozi od 40 mg ili 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena sa verapamilom dovela je do povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini od 2,3 puta, verovatno delom zbog inhibicije CYP3A4. Dakle, doza simvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji verapamilom.

• Diltiazem

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je istovremenom primenom diltiazema i simvastatina u dozi od 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji istovremena upotreba sa diltiazemom rezultirala je 2,7 puta većoj izloženosti simvastatinskoj kiselini, verovatno usled inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme da prelazi 20 mg/dan kod pacijenata koji su na terapiji diltiazemom.

• Amlodipin

Rizik od miopatije je povećan kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji amlodipinom i simvastatinom. U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena sa amlodipinom je rezultirala povećanoj izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1,6 puta. Dakle, doza simvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji amlodipinom.

Lomitapid

Rizik od miopatije i rabdomiolize se može povećati istovremenom primenom lomitapida i simvastatina (videti odeljke 4.3 i 4.4 ). Zbog toga, kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, koji su na istovremenoj terapiji lomitapidom, doza simvastatina ne sme preći 40 mg dnevno.

Umereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji uzimaju druge lekove za koje se zna da imaju umereno inhibitorno dejstvo na CYP3A4 istovremeno sa simvastatinom, posebno sa većim dozama simvastatina, mogu imati povećan rizik od razvoja miopatije (videti odeljak 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena primena lekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 mogu dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i do povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.3 i 4.4.).

Inhibitori proteina rezistencije kancera dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2. i 4.4.).

Niacin (nikotinska kiselina)

Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje utiču na nivo lipida (≥1 g/dan). U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena pojedinačne doze nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem u dozi od 2 g i simvastatina u dozi od 20 mg, rezultuje umerenim porastom PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax simvastatinske kiseline u plazmi.

Tikagrelor

Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećava Smax simvastatina za 81% i PIK za 56% povećava Smax simvastatinske kiseline za 64% i PIK za 52% a kod nekih pojedinaca povećanje ide do 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora i simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno može dovesti do neželjenih reakcija simvastatina i treba proceniti potencijalne prednosti istovremene primene. Simvastatin ne utiče na nivoe tikagrelora u plazmi. Istovremena primena tikagrelora i simvastitaina u dozama većim od 40 mg dnevno se ne preporučuje.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta je inhibitor enzima citohrom P450 3A4. Upotreba velikih količina soka od grejpfruta (više od 1 litra dnevno) sa simvastatinom rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini sedam puta. Upotreba 240 mL soka od grejpfruta ujutro i simvastatina uveče je takođe rezultirala povećanjem izloženosti od 1,9 puta. Zbog toga treba izbegavati upotrebu soka od grejpfruta u toku terapije simvastatinom.

Kolhicin

Postoje izveštaji o miopatiji i rabdomiolizi koji su povezani sa istovremenom primenom kolhicina i simvastatina, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Savetuje se posebno praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.

Daptomicin

Istovremena primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i daptomicina može povećati rizik od pojave miopatije i/ili rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Rifampicin

Pošto je rifampicin snažan induktor CYP3A4, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. lečenje tuberkuloze), može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U farmakokinetičkim studijama kod zdravih ispitanika, površina ispod krive koja pokazuje koncentraciju u plazmi (PIK) za simvastatinsku kiselinu je smanjena za 93% kod istovremene primene rifampicina.

Delovanje simvastatina na farmakokinetiku drugih lekova

Simvastatin nema inhibitorni efekat na citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da simvastatin utiče na plazmatske koncentracije supstanci koje se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dve kliničke studije, jedna sa zdravim ispitanicima, a druga sa pacijentima sa hiperholesterolemijom, simvastatin je u dozi od 20-40 mg/dnevno blago potencirao efekat kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vreme, izraženo kao International Normalized Ratio (INR), povećalo se od početne vrednosti 1,7 do 1,8 kod zdravih ispitanika, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod učesnika u studiji sa hiperholesterolemijom. Vrlo retko su zabeleženi slučajevi povećanog INR-a. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vreme treba da se odredi pre početka terapije simvastatinom i potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije kako bi se osiguralo da nije došlo do značajnih promena protrombinskog vremena. Jednom dokumentovano stabilno protrombinsko vreme, se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doza simvastatina menja ili se lečenje prekine, isti postupak treba ponoviti. Terapija simvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili sa promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Trudnoća

Simvastatin je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak 4.3).

Bezbednost primene leka kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije sa simvastatinom kod trudnica. Dobijeni su retki izveštaji kongenitalnih anomalija posle intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ipak, u analizi oko prosečno 200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih simvastatinu ili drugom srodnom inhibitoru HMG- CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, učestalost kongenitalnih anomalija je uporediva sa učestalošću u opštoj populaciji. Ovaj broj trudnoća bio je statistički dovoljan da isključi 2,5 puta ili veći porast urođenih anomalija u odnosu na opštu incidencu.

Iako ne postoje dokazi da je učestalost kongenitalnih anomalija kod potomaka od pacijenata koji uzimaju simvastatin ili drugi srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze različita od one koja je posmatrana u opštoj populaciji, lečenje majki simvastatinom može da smanji nivo fetalnog mevalonata koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hronični proces, i običan prekid lečenja lekovima koji smanjuju nivo lipida tokom trudnoće ima malo uticaja na dugoročan rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom. Iz tih razloga, simvastatin ne sme da se koristi kod trudnica, kod žena koje pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Lečenje simvastatinom mora da se prekine za vreme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da li je žena trudna (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju putem majčinog mleka. Budući, da se mnogi drugi lekovi izlučuju preko majčinog mleka, kao i zbog mogućnosti nastajanja ozbiljnih neželjenih efekata, pacijentkinje koje uzimaju simvastatin ne smeju da doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o delovanju simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nema uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Simvastatin nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama, treba uzeti u obzir da je veoma retko bila prijavljena pojava vrtoglavice u postmarketinškom periodu.

Frekvence sledećih neželjenih događaja, koji su prijavljeni u kliničkim studijama i/ili post- marketinškom periodu, kategorisane su na osnovu procene njihove stope incidence u velikim, dugoročnim, placebo kontrolisanim, kliničkim ispitivanjima, uključujući i HPS i 4S, sa 20 536 odnosno 4 444 pacijenata (videti odeljak 5.1). U HPS zabeleženi su samo ozbiljni neželjeni događaji, kao što je mijalgija, povećanje vrednosti transaminaza u serumu i koncentracije kreatin kinaze u serumu. U 4S, svi zabeleženi neželjeni događaji navedeni su u daljem tekstu. Ukoliko su stope incidence kod primene simvastatina manje ili slične onima kod placeba u ovim studijama, a bilo je sličnih logičnih uzročno povezanih spontanih izveštaja o događajima, ovi neželjeni događaji su kategorisani kao "retki".

U HPS studiji (videti odeljak 5.1) koja uključuje 20536 pacijenata lečenih sa 40 mg/dan simvastatina (n= 10269) ili na placebu (n = 10267) tokom prosečno pet godina, bezbednosni profili između pacijenata su bili uporedivi. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih efekata je uporediva (4,8% kod pacijenata lečenih simvastatinom od 40 mg u poređenju sa 5,1% kod pacijenata na placebu). Učestalost miopatije je <0,1% kod pacijenata lečenih simvastatinom od 40 mg. Povećane vrednosti transaminaze (> 3 h ULN potvrđeno ponovnim testom) su se javile kod 0,21% (n = 21) pacijenata lečenih simvastatinom od 40 mg u poređenju sa 0,09% (n = 9) pacijenata koji su dobijali placebo.

Frekvence neželjenih dejstava su rangirane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (>1/100, do

<1/10), povremeno (> 1/1 000, do <1/100), retko (> 1/10 000, do <1/1 000), veoma retko (<1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Retko: anemija.

Poremećaji imunskog sistema:

Veoma retko: anafilaksa.

Psihijatrijski poremećaji:

Veoma retko: nesanica.

Nepoznato: depresija.

Poremećaji nervnog sistema:

Retko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija.

Veoma retko: poremećaj pamćenja.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Nepoznato: intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji:

Retko: konstipacija, bol u abdomenu, flatulencija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji:

Retko: hepatitis/žutica.

Veoma retko: hepatična insufucijencija sa ili bez smrtnog ishoda. Poremećaji oka:

Retko: zamagljen vid, oštećenje vida.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Retko: osip, pruritus, alopecija.

Veoma retko: lihenoidne erupcije.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Retko: miopatija* (uključujući miozitis), rabdomioliza sa ili bez akutne renalne insufucijencije (videti odeljak 4.4), mijalgija, grčevi u mišićima.

*U kliničkom ispitivanju, miopatija se javila češće kod pacijenata lečenih simvastatinom u dozi od 80 mg/dan u odnosu na pacijente lečene dozom od 20 mg/dan (1,0% prema 0,02%) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Veoma retko: ruptura mišića.

Nepoznato: tendinopatija, ponekad komplikovana rupturom, imunski-posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM)**.

** Postoje veoma retki slučajevi imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimunske miopatije, tokom i nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom koncentracijom kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom; biopsija mišića pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajnog zapaljenja; poboljšanje uz primenu imunosupresiva (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma retko: ginekomastija.

Nepoznato: erektilna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Retko: astenija.

Sindrom preosetljivosti opisan je retko i obuhvata neke od sledećih karakteristika: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana sedimentacija eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, povećanje telesne temperature, naleti crvenila, dispneja i opšta slabost.

Ispitivanja:

Retko: povećane vrednosti transaminaza u serumu (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (videti odeljak 4.4 Delovanje na jetru), povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane koncentracije kreatin-kinaze u serumu (videti odeljak 4.4).

Povećane vrednosti HbA1c i glukoze natašte prijavljene su prilikom upotrebe statina, uključujući i simvastatin.

Postoje retki postmarketinški izveštaji koji ukazuju na kognitivne poremećaje (npr. gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, konfuzija) udružene sa uzimanjem statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije uglavnom nisu bile ozbiljne, i reverzibilne su nakon prekida terapije simvastatinom sa promenljivim vremenom ponovne pojave simptoma (1 dan do godinu dana) i uklanjanja simptoma (medijana od 3 nedelje).

Sledeći dodatni neželjeni događaji su prijavljeni sa nekim statinima:

• poremećaj sna, uključujući i noćne more,
• seksualna disfunkcija,
• dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U studiji koja je trajala 48 nedelja gde su uključena deca i adolescenti (dečaci II ili većeg stadijuma prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja i kod devojčica kod kojih je prošlo bar godinu dana nakon dobijanja prve menstruacije) uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (n=175), bezbednosni profil podnošljivosti grupe tretirane simvastatinom je uglavnom sličan grupi tretiranoj placebom. Dugoročni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Nema dovoljno podataka koji su trenutno dostupni nakon godinu dana lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom. Maksimalno uzeta doza bila je 3,6 g. Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. U slučaju predoziranja ne postoji specifičan antidot, već treba preduzeti simptomatske i suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: inhibitor HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA01 Mehanizam dejstva

Nakon oralne primene, simvastatin, koji je inaktivni lakton, u jetri hidrolizuje do aktivne forme (β-hidroksi kiselina), koja je potentan inhibitor HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3 metilglutaril SoA reduktaza). Ovaj enzim katalizuje konverziju HMG-CoA u mevalonat, što predstavlja ranu i ograničavajuću fazu u biosintezi holesterola.

Simvastatin je pokazao da smanjuje i normalne i povećane koncentracije LDL-holesterola. LDL je formiran od proteina veoma male gustine (VLDL) i pretežno se kataboliše preko LDL receptora

velikog afiniteta. Mehanizam kojim simvastatin smanjuje nivo LDL može da podrazumeva i smanjenje koncentracija VLDL-holesterola (VLDL-S) i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjene proizvodnje i povećanog katabolizma LDL-holesterola. Apolipoprotein V se takođe smanjuje značajno tokom lečenja simvastatinom. Osim toga, simvastatin umereno povećava koncentraciju HDL holesterola i smanjuje koncentracije triglicerida u plazmi. Kao rezultat ovih promena odnosi ukupnog HDL holesterola prema LDL/HDL holesterol su smanjeni.

Klinička efikasnost i bezbednost

Visok rizik od koronarne bolesti srca (CHD) ili postojeće koronarne bolesti srca

U Heart Protection Study (HPS) studiji, efekti terapije simvastatinom su praćeni kod 20536 pacijenata (starost 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije, kao i sa koronarnom bolešću srca, drugom okluzivnom arterijskom bolesti ili dijabetes melitusom. U ovoj studiji, 10269 pacijenata je tretirano sa 40 mg simvastatina/dan i 10267 pacijenata su primali placebo u prosečnom trajanju od 5 godina. Na početku ispitivanja vrednosti LDL holesterola bile su ispod 116 mg/dL, kod 6793 pacijenta (33%); kod 5063 pacijenta (25%) vrednosti su bile između 116 mg/dL i 135 mg/dL, a kod 8680 pacijenata (42%) više od 135 mg/dL .

Tretman simvastatinom u dozi od 40 mg/dan u poređenju sa placebom značajno smanjuje rizik od svih uzroka smrtnosti (1328 [12,9%] kod pacijenata tretiranih simvastatinom u odnosu na 1507 [14,7%] pacijenta koji su dobijali placebo, r= 0,0003), zbog 18% smanjenja smrtnosti uzrokovane koronarnim bolestima (587 [5,7%] u odnosu na 707 [6,9%], r = 0,0005; apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularne smrtnosti nije dostiglo statističku značajnost. Simvastatin takođe smanjuje rizik od velikih koronarnih događaja (ukupni ishod koji se sastoji od nefatalnog infarkta miokarda ili smrti zbog koronarne bolesti) za 27% (r <0,0001). Simvastatin smanjuje potrebu za procedurama koronarne revaskularizacije (uključujući i koronarni bajpas ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) i periferne i druge nekoronarne procedure revaskularizacije za 30% (r <0,0001) odnosno 16% (r = 0,006).

Simvastatin smanjuje rizik od moždanog udara za 25% (r <0,0001), a može mu se pripisati 30% smanjenje ishemijskog moždanog udara (r <0,0001). Pored toga, u okviru podgrupe pacijenta sa dijabetesom, simvastatin smanjuje rizik od razvoja makrovaskularnih komplikacija, uključujući i periferne procedure revaskularizacije (operacija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulceraciju na nogama za 21% (r = 0,0293). Srazmerno smanjenje stope događaja bilo je slično u svakoj podgrupi pacijenata studije, uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su imali ili cerebrovaskularnu ili bolest perifernih arterija, muškarci i žene, starosti bilo ispod ili iznad 70 godina, uključenih u studiju, prisustvo ili odsustvo hipertenzije, a naročito one koji su pri uključivanju u ispitivanje imali vrednosti LDL holesterola manje od 3,0 mmol/L.

U skandinavskoj studiji preživljavanja (engl. Scandinavian Simvastatin Survival Study) (4S), efekat terapije simvastatinom na ukupnu smrtnost je bila procenjivana kod 4444 pacijenata sa CHD i osnovnim nivoom ukupnog holesterola 212- 309 mg/dL (5.5: 8.0 mmol/L). U ovoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, pacijenti sa anginom ili prethodnim infarktom miokarda (MI) a koji su uz dijetu i standardnu negu uzimali simvastatin od 20-40 mg/dan (n= 2,221), ili placebo (n= 2223) tokom medijane od 5,4 godina. Simvastatin smanjuje rizik od smrtnog ishoda za 30% (smanjenje apsolutnog rizika od 3,3%). Rizik od CHD smrti je smanjen za 42% (smanjenje apsolutnog rizika od 3,5%). Simvastatin takođe smanjuje rizik od velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti, plus tihi infarkt miokarda bez smrtnog ishoda koji je potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga, simvastatin značajno smanjuje rizik od smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih događaja koji nisu praćeni smrtnim ishodom (moždani udar i

prolazni ishemijski napadi) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike između grupa kod ne- kardiovaskularnog mortaliteta.

Studija efikasnosti dodatnog smanjenja holesterola i homocisteina (SEARCH) pratila je efekat lečenja simvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na 20 mg, (prosečno praćenje 6,7 god) kod velikih vaskularnih događaja (MVEs, definisane kao fatalne CHD, nefatalni infarkt miokarda, postupak koronarne revaskularizacije, nefatalni ili fatalni moždani udar ili procedure periferne revaskularizacije) kod 12064 pacijenata sa istorijom infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u učestalosti MVEs između 2 grupe; simvastatin od 20 mg (n = 1553; 25,7%) prema simvastatin od 80 mg (n= 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u vrednostima LDL-holesterola između dve grupe u toku studija bila je 0,35 ± 0,01 mmol/L. Bezbednosni profili su slični između obe grupe pacijenata, osim što je učestalost miopatije iznosila prosečno 1,0% za pacijente na simvastatinu od 80 mg u poređenju sa 0,02% za pacijente na simvastatinu u dozi od 20 mg. Oko polovina tih slučajeva miopatije dogodila se tokom prve godine lečenja. Učestalost miopatije tokom svake naredne godine lečenja je iznosila oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U studijama u kojima su se poredile efikasnost i bezbednost simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, srednje smanjenje LDL-holesterola bilo je 30%, 38%, 41% i 47%, respektivno. U studijama na pacijentima sa kombinovanim (mešovitim) hiperlipidemijama koji su na terapiji simvastatinom od 40 mg i 80 mg prosečno smanjenje triglicerida bilo je 28% i 33% (placebo: 2%), a prosečno povećanje HDL- holesterola je bilo 13% i 16% (placebo: 3%), respektivno.

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dečaka II ili višeg stadijuma prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja i 76 devojčica, bar jednu godinu nakon prve menstruacije) uzrasta od 10-17 godina starosti (prosečne starosti 14,1 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH) su na terapiji simvastatinom ili placebom u toku 24 nedelje (osnovna studija). Kriterijumi za uključenje u studiju bili su osnovni nivo LDL- holesterola između 160 i 400 mg/dL i najmanje da je jedan roditelj sa nivoom LDL-holesterola >189 mg/dL. Doza simvastatina (jednom dnevno u večernjim satima) bila je 10 mg za prvih 8 nedelja, 20 mg za drugih 8 nedelja, i 40 mg nakon toga. U naredne 24 nedelje, 144 pacijenata je izabrano da nastavi terapiju ili simvastatinom od 40 mg ili placebom.

Simvastatin značajno smanjuje nivoe LDL-holesterola u plazmi, triglicerida i apolipoproteina B (Apo B). Rezultati produžetka ispitivanja u 48 nedelji bili su uporedivi sa onima u osnovnoj studiji.

Nakon terapije od 24 nedelje, prosečno ostvarena vrednost LDL-holesterola bila je 124,9 mg /dL (opseg: 64,0 - 289,0 mg/dL) u grupi koja je bila na simvastatinu sa dozom od 40 mg u odnosu na 207,8 mg/dL (opseg: 128,0 - 334,0 mg /dL) u grupi koja je primala placebo.

Nakon terapije simvastatinom u trajanju od 24 nedelje (sa povećanjem doza od 10, 20 i do 40 mg dnevno u intervalu od 8 nedelja), simvastatin smanjuje nivo LDL-holesterola prosečno za 36,8% (placebo: 1,1% porasta u odnosu na početne vrednosti), Apo B za 32,4 % (placebo: 0,5%), a nivoe triglicerida za prosečno 7,9% (placebo: 3,2%) i povećava nivo HDL holesterola za prosečno 8,3% (placebo: 3,6%). Dugoročne prednosti simvastatina na kardiovaskularne događaje kod dece sa heFH nisu poznate.

Bezbednost i efikasnost doze iznad 40 mg dnevno nije ispitivana kod dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Dugoročna efikasnost terapije simvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije utvrđena.

Simvastatin je neaktivni lakton, koji se in vivo lako hidrolizuje u β-hidroksi kiselinu, koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se najvećim delom odvija u jetri, stepen hidrolize u plazmi je veoma spor.

Farmakokinetički podaci su evaluirani kod odraslih, a kod dece i adolescenata nisu dostupni.

Resorpcija

Kod ljudi se simvastatin dobro resorbuje i pri prvom prolasku kroz jetru dolazi do ekstenzivne ekstrakcije. Metabolizam u jetri zavisi od protoka krvi kroz jetru. Jetra je primarno mesto dejstva aktivnog metabolita simvastatina. Nakon oralne primene simvastatina, raspoloživost β-hidroksi kiseline u sistemskoj cirkulaciji je manja od 5%. Maksimalne koncentracije aktivnog oblika u plazmi postižu se nakon 1 do 2 sata od oralnog uzimanja simvastatina.

Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju leka.

Farmakokinetika pojedinačne i ponovljenih doza simvastatina pokazuje da ne dolazi do akumulacije leka nakon uzimanja više doza.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme veće je od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat za CYP3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti u plazmi su β- hidroksi kiselina i četiri dodatna aktivna metabolita. Kod ljudi, nakon uzimanja oralne doze radioaktivnog simvastatina, 13% se izlučuje urinom, a 60% fecesom, tokom 96 sati. Količine pronađene u fecesu odgovaraju količini resorbovanog leka izlučenog putem žuči i neresorbovanog leka. Poluvreme eliminacije metabolita β -hidroksi kiseline, nakon intravenske injekcije u proseku je iznosilo 1,9 sati. Prosečno samo 0,3% IV doze se izlučuje urinom sa inhibitornom aktivnošću.

Simvastatinska kiselina se aktivno prenosi u hepatocite preko OATP1B1 transportera. Simvastatin je supstrat efluksnog prenosnika BCRP.

Posebne populacije SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena, c.521T>C alela imaju manju OATP1B1 aktivnost. Srednja izloženost (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini iznosi 120% kod heterozigotnih nosača (ST) S alela i 221% kod homozigotnih nosioca (SS) u odnosu na pacijente nosioce najčešćeg genotipa (TT).

S alel ima frekvencu od 18% kod evropske populacije. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Na osnovu konvencionalnih studija o farmakodinamici, toksičnosti kod ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenom potencijalu zaključeno je da se ne mogu očekivati neki drugi rizici po zdravlje pacijenta, osim onih koji se mogu očekivati zbog farmakološkog mehanizma delovanja.

Nakon primene maksimalno tolerantne doze simvastatina na pacovima i kunićima, nije došlo do malformacije ploda i nije bilo dejstva na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

HOLLESTA, 10 mg, film tablete: Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna;

laktoza, monohidrat;

limunska kiselina, monohidrat; askorbinska kiselina; butilhidroksitoluen; magnezijum-stearat;

skrob, preželatinizirani; povidon.

Film (obloga) tablete:

Opadry pink II 85F 24544:

polivinil alkohol delimično hidrolizovan; polietilenglikol;

titan-dioksid (E171); talk;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

HOLLESTA, 20 mg, film tablete: Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat;

limunska kiselina, monohidrat; askorbinska kiselina; butilhidroksitoluen; magnezijum-stearat;

skrob, preželatinizirani; povidon.

Film (obloga) tablete:

Opadry pink II 85F 24544:

polivinil alkohol delimično hidrolizovan; polietilenglikol;

titan-dioksid (E171); talk;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

HOLLESTA, 40 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat;

limunska kiselina, monohidrat; askorbinska kiselina; butilhidroksitoluen; magnezijum-stearat;

skrob, preželatinizirani; povidon.

Film (obloga) tablete:

Opadry pink II 85F 24544:

polivinil alkohol delimično hidrolizovan; polietilenglikol;

titan-dioksid (E171); talk;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nema podataka o inkompatibilnosti.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 S.

HOLLESTA, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

HOLLESTA, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

HOLLESTA, 40 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek HOLLESTA sadrži aktivnu supstancu simvastatin. Lek HOLLESTA je lek koji je namenjen za smanjenje nivoa ukupnog holesterola, „lošeg“ holesterola (LDL holesterol) i masnih supstanci (trigliceridi) u krvi. Osim toga, lek HOLLESTA povećava vrednosti „dobrog“ holesterola (HDL holesterol) u krvi. Lek HOLLESTA pripada grupi lekova koji se zovu statini.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupan holesterol čine uglavnom LDL i HDL holesterol.

LDL holesterol se često naziva „loš“ holesterol, jer može da se ugradi u zidove Vaših arterija i tako formira plak. Dugotrajno prisustvo i taloženje plaka može da dovede do sužavanja lumena arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može imati za posledicu pojavu srčanog napada ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobar“ holesterol zato što sprečava da se loš holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su drugi oblik masti u Vašoj krvi koji mogu povećati rizik za nastanak bolesti srca.

U periodu uzimanja ovog leka treba da ostanete na režimu ishrane koji doprinosi smanjenju vrednosti holesterola.

Lek HOLLESTA se koristi uporedo sa redukovanim načinom ishrane, koji smanjuje vrednosti holesterola, ukoliko imate:

• povećane vrednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija) ili povećane vrednosti masti u krvi (mešovita hiperlipidemija);
• naslednu bolest (homozigotna porodična hiperholesterolemija) koja povećava vrednosti holesterola u krvi. U lečenju ove bolesti možda će Vam biti potrebni i drugi dodatni lekovi;
• koronarnu bolest srca (KBS) ili imate visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (zato što imate dijabetes, neko drugo oboljenje krvnih sudova ili ste imali moždani udar). Lek HOLLESTA

može produžiti Vaš život smanjenjem rizika od bolesti srca, bez obzira na vrednosti holesterola u Vašoj krvi.

Kod većine ljudi, simptomi povećanih vrednosti holesterola u krvi nisu odmah uočljivi. Vaš lekar može izmeriti vrednost holesterola u krvi, pomoću jednostavnog testa krvi. Redovno posećujte Vašeg lekara, pratite vrednosti holesterola u Vašoj krvi i sa Vašim lekarom razgovarajte o ciljnim vrednostima holesterola koje treba da postignete.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na simvastatin ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko trenutno imate probleme sa jetrom;
• ukoliko ste trudni ili dojite;
• ukoliko uzimate jedan ili više od navedenih lekova:
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici za lečenje infekcija),
• inhibitore HIV proteaze, kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV proteaze, lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih HIV virusom),
• boceprevir ili telaprevir (lekovi koji se koriste se u terapiji infekcija izazvanih virusom hepatitisa S),
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije),
• kobicistat,
• gemfibrozil (koristi se za smanjenje vrednosti holesterola),
• ciklosporin (koristi se kod pacijenata sa transplantiranim organima),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja u kojem sluzokoža materice raste izvan materice),
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzeli lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija) primenjen oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka HOLLESTA može dovesti do ozbiljnih mišićnih poremećaja (rabdomioliza).

Ne uzimajte više od 40 mg leka HOLLESTA ukoliko uzimate lomitapid (koristi se za lečenje ozbiljnih i retkih genetskih poremećaja holesterola).

Ako niste sigurni da li se lek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek HOLLESTA:

• o svim zdravstvenim tegobama koje imate, uključujući alergiju;
• ukoliko uzimate značajne količine alkohola;
• ukoliko ste imali oboljenje jetre, moguće je da lek HOLLESTA nije pravi lek za Vas;
• ukoliko treba da se podvrgnete planiranoj hirurškoj intervenciji. Možda će biti potrebno da privremeno prekinete terapiju lekom HOLLESTA;
• ukoliko ste azijskog porekla, zato što je možda drugačija doza leka pogodna za Vas.

Vaš lekar treba da Vam uradi laboratorijske testove krvi pre nego što počnete da uzimate lek HOLLESTA, i ako imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom dok uzimate lek HOLLESTA. Ovo je potrebno uraditi kako bi se proverila funkcija Vaše jetre.

Takođe, Vaš lekar može tražiti da uradite analize krvi nakon započinjanja terapije lekom HOLLESTA kako bi proverio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili imate rizik za razvoj dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ukoliko imate velike koncentracije šećera i povećane vrednosti masti u krvi, ukoliko ste gojazni ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavestite Vašeg lekara ako imate težak oblik bolesti pluća.

Ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost (na dodir) ili slabost mišića, odmah obavestite Vašeg lekara. To je potrebno zato što u retkim slučajevima problemi sa mišićima mogu postati ozbiljni i mogu uzrokovati razgradnju mišićnog tkiva sa posledičnim oštećenjem rada bubrega. Veoma retko se javlja smrtni ishod.

Rizik od razgradnje mišićnog tkiva je veći kod uzimanja većih doza leka HOLLESTA, posebno doze od 80 mg. Rizik od oštećenja mišića je takođe veći i kod određenih grupa pacijenata. Recite svom lekaru ukoliko se nešto od pomenutog u daljem tekstu odnosi na Vas:

• konzumirate velike količine alkohola;
• imate probleme sa bubrezima;
• imate probleme sa štitastom žlezdom;
• imate 65 godina ili više;
• ukoliko ste osoba ženskog pola;
• već ste imali probleme sa mišićima u toku terapije lekovima koji smanjuju vrednosti holesterola u krvi, kao što su statini ili fibrati;
• Vi ili blizak član Vaše uže porodice imate neki nasledni mišićni poremećaj.

Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko imate mišićnu slabost koja je konstantna. Dodatni testovi i lekovi će možda biti neophodni da bi se dijagnostikovalo i lečilo ovo stanje.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka HOLLESTA je ispitivana kod dečaka uzrasta od 10 do 17 godina i devojčica koje su dobile prvu menstruaciju najmanje godinu dana ranije (videti odeljak 3). Primena leka HOLLESTA nije proučavana kod dece mlađe od 10 godina. Za više informacija obratite se Vašem lekaru.

Drugi lekovi i lek HOLLESTA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova. Uzimanje leka HOLLESTA sa nekim od ovih lekova može da poveća rizik od nastanka tegoba u mišićima (neki od njih su već bili navedeni u delu „Lek HOLLESTA ne smete koristiti“).

• Ukoliko treba da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijskih infekcija, potrebno je da privremeno prekinete terapiju lekom HOLLESTA. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek HOLLESTA. Istovremena upotreba leka HOLLESTA i fusidinske kiseline retko može da dovede do mišićne slabosti, osetljivosti (na dodir) ili bola (rabdomioliza). Više informacija vezanih za rabdomiolizu vidite u odeljku 4,
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa);
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja i kojem sluzokoža materice počne da raste izvan materice);
• lekovi kao što su itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ili vorikonazol (lekovi koji se koriste se za lečenje gljivičnih infekcija);
• fibrati sa aktivnim sastojcima kao što su gemfibrozil i bezafibrat (lekovi koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola u krvi);
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija);
• inhibitori HIV proteaze, kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir ili sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije);
• lekove za lečenje virusnog hepatitis S kao što su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir;
• nefazodon (lek za lečenje depresije);
• lekovi sa aktivnom supstancom kobicistat;
• amjodaron (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog rada/otkucaja srca);
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (lekovi koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, bola u grudnom košu pridruženog srčanom oboljenju, ili kod drugih patoloških stanja srca);
• lomitapid (lek koji se primenjuje za lečenje ozbiljne i retke nasledne bolesti holesterola);
• daptomicin (lek koji se primenjuje za lečenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura i bakterijemije). Ako se ovaj lek uzima za vreme terapije simvastatinom (npr. lekom HOLLESTA),

moguća su učestalija neželjena dejstva koja se ispoljavaju na mišićima. Vaš lekar će možda odlučiti da privremeno prekinete terapiju lekom HOLLESTA;

• kolhicin (lek koji se primenjuje za lečenje gihta);
• tikagrelor (antitrombocitni lek).

Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove, koji nisu navedeni u ovom uputstvu, uključujući lekove koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Posebno je bitno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže bilo koji od sledećih aktivnih sastojaka:

• lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi, kao što su varfarin, fenprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi);
• fenofibrat (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi);
• niacin (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi);
• rifampicin (primenjuje se za lečenje tuberkuloze).

Takođe, treba da obavestite lekara koji Vam propisuje neki drugi lek da ste na terapiji lekom HOLLESTA.

Uzimanje leka HOLLESTA sa hranom ili pićima

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje mogu da promene metabolizam nekih lekova, uključujući i metabolizam leka HOLLESTA. Zbog toga treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne uzimajte lek HOLLESTA ukoliko ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili sumnjate da ste trudni. Ukoliko zatrudnite u toku terapije lekom HOLLESTA, odmah prekinite terapiju i kontaktirajte svog lekara.

Ne uzimajte lek HOLLESTA ukoliko dojite zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Pre početka uzimanja bilo kojeg leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek HOLLESTA utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. I pored toga, ukoliko vozite ili rukujete mašinama, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi koji uzimaju lek HOLLESTA može javiti vrtoglavica.

Lek HOLLESTA sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odrediti za Vas odgovarajuću jačinu leka, u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, trenutne terapije koju uzimate i individualnog statusa rizika.

Tokom terapije lekom HOLLESTA treba i dalje da ostanete na režimu ishrane sa smanjenim unosom holesterola.

Preporučena doza leka je 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg jednom dnevno, uzeta oralnim putem.

Odrasli

Uobičajena početna doza je 10 mg, 20 mg, ili u nekim slučajevima, 40 mg dnevno. Vaš lekar može da prilagodi dozu leka nakon najmanje četiri nedelje, a do najveće doze leka od 80 mg dnevno. Ne uzimajte više od 80 mg dnevno.

Lekar Vam može propisati manje doze, posebno ako istovremeno uzimate neke lekove koji su gore navedeni ili imate ozbiljne probleme sa bubrezima.

Doza od 80 mg se preporučuje samo odraslim pacijentima sa veoma velikim vrednostima holesterola i sa visokim rizikom od srčanog oboljenja gde nisu postignute željene vrednosti holesterola primenom manjih doza leka.

Primena kod dece i adolescenata

Za decu (uzrasta od 10 do 17 godina), preporučena početna doza je 10 mg, jednom dnevno uveče. Maksimalna preporučena doza je 40 mg dnevno.

Način primene

Uzmite lek HOLLESTA uveče. Možete ga uzeti sa ili bez hrane. Nastavite sa uzimanjem leka HOLLESTA sve dok Vam lekar ne kaže da prekinete terapiju.

Ukoliko Vam je zajedno sa lekom HOLLESTA lekar propisao da uzimate i neki sekvestrant žučne kiseline (lek za smanjenje holesterola u krvi), trebalo bi da lek HOLLESTA uzmete najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja drugog leka (sekvestranta žučne kiseline).

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Ako ste uzeli više leka HOLLESTA nego što treba

Ukoliko uzmete veću dozu leka od propisane, odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lek HOLLESTA

Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu propisanu dozu leka HOLLESTA. Nastavite da uzimate lek prema uobičajenom rasporedu, narednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek HOLLESTA

Ukoliko prekinete sa uzimanjem leka HOLLESTA, vrednost holesterola u Vašoj krvi bi mogla ponovo da se poveća.

U slučaju bilo kakvih nedoumica ili pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prema učestalosti neželjena dejstva su opisana kao:

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) Zabeležena su sledeća ozbiljna retka neželjena dejstva

Ukoliko se pojavi neko od navedenih neželjenih dejstava odmah prekinite uzimanje leka

HOLLESTA i obratite se Vašem lekaru ili najbližoj bolnici za prijem hitnih slučajeva:

• bol u mišićima, osetljivost (na dodir), slabost, ruptura mišića ili grčevi u mišićima. U retkim slučajevima oštećenje mišića može biti ozbiljno, uključujući i razgradnju mišića, koja za posledicu može imati oštećenje bubrega; veoma retko sa smrtnim ishodom,
• hipersenzitivne (alergijske) reakcije koje mogu uključiti:
• otok lica, jezika i grla, koji mogu izazvati otežano disanje (angioedem);
• jake bolove u mišićima, posebno u mišićima ramena i karličnog pojasa;
• osip i slabost u mišićima ekstremiteta i vrata;
• bol ili zapaljenje zglobova (reumatska polimijalgija);
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis);
• neuobičajena pojava modrica, kožne erupcije i otoci (dermatomiozitis), urtikarija, osetljivost kože na sunce, groznica-povišena telesna temperatura, crvenilo;
• nedostatak bazduha (dispnea) i osećaj opšte slabosti organizma;
• skup simptoma bolesti sličnih lupusu (uključujući osip, tegobe sa zglobovima, promene u krvnoj slici);
• zapaljenje jetre praćeno sledećim simptomima: žuta prebojenost kože i beonjača, svrab, tamno prebojen urin ili bleda boja stolice, osećaj umora ili slabosti, gubitak apetita (vrlo retko) otkazivanje rada jetre;
• zapaljenje gušterače (pankreasa) praćeno jakim bolovima u stomaku.

Zabeležena su sledeća veoma retka ozbiljna neželjena dejstva:

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu (anafilaksa);
• osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna erupcija);
• ruptura mišića;
• ginekomastija (povećanje dojki kod muškaraca).

U retkim slučajevima prijavljene su i sledeće neželjene reakcije:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija);
• utrnulost ili slabost u rukama i nogama;
• glavobolja, osećaj peckanja, vrtoglavica;
• zamagljen vid; oštećen vid;
• poremećaji varenja (bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva (konstipacija), loše varenje, osećaj nadimanja, dijareja, mučnina, povraćanje);
• osip, svrab, gubitak kose;
• slabost;
• poremećaj sna (veoma retko);
• poremećaj pamćenja (veoma retko), gubitak pamćenja, stanje konfuzije.

Prijavljene su i sledeće neželjene reakcije, ali se njihova učestalost ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost):

• nesposobnost postizanja erekcije (erektilna disfunkcija);
• depresija;
• zapaljenje pluća koje uzrokuje otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu telesnu temperaturu;
• problemi sa tetivama, ponekad komplikovani zbog rupture tetiva.

Dodatna moguća neželjena dejstva prilikom upotrebe nekih statina:

• poremećaj sna, uključujući i noćne more;
• seksualna disfunkcija;
• dijabetes, ukoliko imate veću predispoziciju za pojavu šećerne bolesti i ukoliko su vrednosti šećera i masti u Vašoj krvi povećane, imate prekomernu telesnu masu i ukoliko imate visok krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pratiti dok ste na terapiji ovim lekom;
• bolovi u mišićima, osetljivost ili slabost koja je konstantna i ne prestaje nakon prekida terapije lekom HOLLESTA (nepoznata učestalost).

Laboratorijske vrednosti

Uočene su povećane vrednosti u nekim laboratorijskim testovima krvi za ispitivanje funkcije jetre i mišićnih enzima (kreatin kinaza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete uzimati lek HOLLESTA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do:‟). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je simvastatin.

HOLLESTA, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg simvastatina. HOLLESTA, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina. HOLLESTA, 40 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 40 mg simvastatina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; limunska kiselina, monohidrat; askorbinska kiselina; butilhidroksitoluen; magnezijum-stearat; skrob, preželatinizirani; povidon.

Film (obloga) tablete (Opadry pink II 85F 24544): polivinil alkohol delimično hidrolizovan; polietilenglikol; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek HOLLESTA i sadržaj pakovanja

Lek HOLLESTA, 10 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete crveno-ružičaste boje, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek HOLLESTA, 20 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete crveno-ružičaste boje, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek HOLLESTA, 40 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete crveno-ružičaste boje, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

• ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd, Republika Srbija

Mesto proizvodnje ALKALOID D.O.O. BEOGRAD, Pančevački put br. 38, Beograd, Republika Srbija

• ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

HOLLESTA 10 mg, film tablete: 515-01-03858-21-001 od 30.09.2022.

HOLLESTA 20 mg, film tablete: 515-01-03859-21-001 od 30.09.2022.

HOLLESTA 40 mg, film tablete: 515-01-03860-21-001 od 30.09.2022.