Uzpruvo® 90mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Psorijaza tipa plaka

Lek Uzpruvo je indikovan u terapijiodraslihpacijenata sa umerenom doteškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo odgovora na druge sistemske terapije, uključujući ciklosporin, metotreksat (MTX) ili PUVA terapiju (psoralen i UVA zračenje), ili kod kojih su takve terapije kontraindikovane ili njihova podnošljivost nije prihvatljiva (videti odeljak 5.1).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Lek Uzpruvo je indikovan za terapiju dece i adolescenata uzrasta 6 i više godina sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka, koji nisu adekvatno kontrolisani ili kod kojih podnošljivost druge sistemsketerapijeilifototerapije nije prihvatljiva (videti odeljak 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

Lek Uzpruvo, kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom kada je odgovor na prethodnu nebiološku terapiju

1 od 24

bolest modifikujućim lekovima (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije bio adekvatan (videti odeljak 5.1).

Kronova bolest

Lek Uzpruvo je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora ili je došlo do gubitka odgovora na konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNF-alfa, ili kod kojih podnošljivost tih terapija nije bila prihvatljiva ili postoje medicinske koncentracije za njihovu primenu.

Lek Uzpruvo je namenjen za primenu prema uputstvima i pod nadzorom lekara sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i terapijibolesti za koje je lek Uzpruvoindikovan.

Doziranje

Lek Uzpruvo je dostupan jedino kao rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za supkutanu primenu u dozi od 45 mg i 90 mg. Za intravensku primenu kao i za supkutanu primenu doza manjih od45 mg, treba koristiti druge proizvode koji sadržeustekinumab.

Psorijaza tipa plaka

Preporučeno doziranje leka Uzpruvo je sledeće: inicijalna doza 45 mg primenjena supkutano, nakon toga doza 45 mg 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nisu pokazali odgovor nakon 28 nedelja terapije.

Pacijenti sa telesnom masom > 100 kg

Za pacijente sa telesnom masom > 100 kg primenjuje se inicijalna doza 90 mg supkutano, nakon toga 90 mg 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja. Kod ovih pacijenata, doza 45 mg se takođe pokazala efikasnom. Ipak, veća efikasnost je pokazana primenom doze 90 mg (videti odeljak 5.1, tabela 4).

Psorijatični artritis (PsA)

Preporučeno doziranje leka Uzpruvo je sledeće: inicijalna doza 45 mg primenjena supkutano, nakon toga doza 45 mg 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja. Alterantivno, 90 mg se može primeniti kodpacijenata sa telesnom masom > 100 kg.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nisu pokazali odgovor nakon 28 nedelja terapije.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Uzpruvonije ispitivan kod ovih populacija pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Uzpruvo kod dece sa psorijazom mlađe od 6 godina ili kod dece i adolescenata sa psorijatičnim artritisom mlađih od 18 godina još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 6i više godina)

Preporučena doza leka Uzpruvozasnovana na telesnoj masi prikazana je u nastavku teksta (tabela 1). Lek Uzpruvose primenjujeu 0. i 4. nedelji, a zatim na svakih 12 nedelja.

2 od 24

Tabela 1: Preporučena doza leka Uzpruvo za pedijatrijske pacijente sa psorijazom

Ne postoji dozni oblik leka Uzpruvo koji omogućava doziranje zasnovano na telesnoj masi kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju manje od 60 kg. Lek Uzpruvo je dostupan jedino kao rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu u dozi od 45 mg i 90 mg. Stoga, nije moguće primeniti lek Uzpruvo kod pacijenata kojima je potrebna doza manja od pune doze od 45 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba koristiti drugi lek koji sadrži 45 mg ustekinumaba u obliku rastvora za injekciju u bočicama, koji omogućava doziranje zasnovano na telesnoj masi.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nisu pokazali odgovor nakon 28 nedelja terapije.

Kronova bolest

Lek Uzpruvo je dostupan jedino u napunjenom injekcionom špricu za supkutanu primenu. Budući da lečenje Kronove bolesti treba započeti intravenskom infuzijom, kao prva intravenska doza mora se koristiti drugi lek koji sadrži ustekinumab (130 mg koncentrat za rastvor za infuziju). Prvu supkutanu dozu 90 mg leka Uzpruvo treba primeniti u 8. nedelji nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučenoje doziranje na svakih 12 nedelja..

Pacijenti koji nisu pokazali adekvatan odgovor 8 nedelja nakon prve supkutane doze, mogu u to vreme primiti drugu supkutanu dozu (videti odeljak5.1).

Pacijenti koji kojih je došlo do gubitka odgovora na terapiju kada se primenjuje režim doziranja na svakih 12 nedelja mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na svakih 8 nedelja (videti odeljke 5.1 i5.2).

Pacijentima se naknadno može odrediti doziranje na svakih 8 nedelja ili svakih 12 nedelja u skladu sa kliničkomprocenom (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata kod kojih se 16 nedelja posle intravenske indukcione doze ili 16 nedelja nakon prelaska na primenu doze održavanja na svakih 8 nedelja ne pokaže terapijska korist, potrebno je razmotriti prekid terapije.

Primena imunomodulatora i/ili kortikosteroida se može nastaviti tokom terapije lekom Uzpruvo. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju lekom Uzpruvo, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom zdravstvenom negom.

Kod Kronove bolesti, ukoliko se terapija privremeno prekine, nastavak terapije supkutanom dozom na svakih 8 nedelja je bezbedan i efikasan.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kodstarijihpacijenata (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Uzpruvo nije ispitivan u ovimpopulacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Uzpruvo u terapijiKronove bolesti kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

3 od 24

Način primene

Lek Uzpruvo, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu od 45 mg ili 90 mg, namenjen je samo za supkutanu primenu. Ukoliko je moguće, površinu kože koja je zahvaćena psorijazom izbegavati kao mesto primene injekcije.

U slučaju kada lekar odredi da je adekvatno, pacijenti ili njihovi negovatelji mogu primenjivati lek Uzpruvo, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o tehnici primene supkutane injekcije. Međutim, potrebno je da lekar osigura odgovarajuće praćenje pacijenta. Potrebno je pacijenta ili negovatelja uputiti da primeni propisanu dozu leka Uzpruvo prema instrukcijama datim u Uputstvu za lek. Detaljne instrukcije za primenu leka se nalaze u Uputstvu za lek. Za dalje instrukcije o pripremi i posebnim merama opreza pri rukovanju, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički važna, aktivna infekcija (na primer aktivna tuberkuloza, videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Infekcije

Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškoj opservacijskoj studiji kod pacijenata sa psorijazom, ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije su primećene kod pacijenta koji su primili ustekinumab (videti odeljak 4.8).

Oportunističke infekcije, uključujući reaktivaciju tuberkuloze, druge oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, listerijski meningitis, pneumoniju izazvanu legionelom i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis uzrokovan virusom herpes simplex 2) i parazitarne infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu) prijavljenesu kod pacijenata lečenih ustekinumabom.

Preporučuje se oprez prilikom upotrebe leka Uzpruvo kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju rekurentnu infekciju (videti odeljak 4.3).

Pre početka terapije lekom Uzpruvo, pacijente treba ispitati da li boluju od tuberkuloze. Lek Uzpruvo se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Lečenje latentne tuberkulozne infekcije treba započeti pre primene leka Uzpruvo. Primenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti pre primene leka Uzpruvo kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi, a kod kojih se ne može utvrditi da li je primenjena odgovarajuća terapija. Pacijente koji primaju lek Uzpruvo treba pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakonlečenja.

Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lek Uzpruvo netreba davati dok se infekcija ne izleči.

4 od 24

Maligna oboljenja

Imunosupresivi, poput ustekinumaba, mogu povećati rizik od nastanka malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškoj opservacijskoj studiji kod pacijenata sa psorijazom razvila su se kutana i nekutana maligna oboljenja, kod pojedinih pacijenata koji su primali ustekinumab (videti odeljak 4.8). Rizik od maligniteta može biti veći kod pacijenata sa psorijazom koji su lečeni drugim biološkim lekovima tokom njihove bolesti.

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili lečenje ustekinumabom nakon oboljevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni oprez prilikom razmatranja lečenja lekom Uzpruvokod takvih pacijenata.

Potrebno je pratiti sve pacijente, a posebno one starosti preko 60 godina, pacijente sa medicinskom istorijom produženog uzimanja imunosupresivne terapije ili sa istorijom PUVA terapije, na pojavu nemelanomskog karcinoma kože (videti odeljak 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosetljivosti

Sistemske

Ozbiljne reakcije preosetljivosti su prijavljene tokom postmarketinškog perioda, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon primene terapije. Zabeležena je pojava anafilakse i angioedema. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge teške reakcije preosetljivosti, treba primeniti odgovarajuću terapiju i primenu leka Uzpruvotreba odmahprekinuti (videti odeljak 4.8).

Respiratorne

Slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne pneumonije i neinfektivne organizujuće pneumonije su bili prijavljeni tokom upotrebe ustekinumaba nakon dobijanja dozvole za lek. Kliničke slike uključuju kašalj, dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze leka. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primenom kortikosteroida. Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati sa upotrebom ustekinumaba i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni udar bili su primećenikod pacijenata sa psorijazom koji su bili izloženi ustekinumabu u postmarketinškoj opservacijskoj studiji. Tokom trajanja terapije ustekinumabom potrebno je redovno procenjivati faktore rizika za kardiovaskularne bolesti.

Vakcinacija

Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je Bacillus Calmette – Guérin (BCG)) ne treba primenjivati u isto vreme kada i terapiju lekom Uzpruvo. Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive bakterijske vakcine. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji ustekinumabom. Pre imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom, potrebno je obustaviti terapiju lekom Uzpruvo najmanje 15 nedelja nakon primene poslednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedelje nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika leka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri istovremenoj primeni imunosupresiva nakon vakcinacije.

Primena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su in utero bila izložena ustekinumabu ne preporučuje se šest meseci nakon rođenja ili dok se ne dostignu koncentracije ustekinumaba u serumu odojčadi koje nisu merljive (videti odeljke 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna

5 od 24

klinička korist za odojče, primena žive vakcine može se razmotriti i ranije, ako koncentracije ustekinumaba u serumu kod odojčeta nisu merljive.

Pacijenti koji su na terapiji lekom Uzpruvo mogu da prime inaktivisane ili nežive vakcine.

Produžena primena leka Uzpruvo ne suprimira humoralni imunski odgovor na polisaharide pneumokoka ili na tetanusne vakcine (videti odeljak 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbednost i efikasnost primene ustekinumaba u kombinaciji sa imunosupresivnim lekovima, uključujući biološke lekove ili fototerapiju, nisu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa metotreksatom nije pokazala uticaj na bezbednost ili efikasnost leka Uzpruvo. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabeleženo da istovremena primena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbednost ili efikasnost ustekinumaba. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni drugih imunosupresiva i leka Uzpruvo ili pri prelasku sa drugih imunosupresivnih bioloških lekova (videti odeljak 4.5).

Imunoterapija

Uticaj ustekinumaba kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije nije procenjivan. Nije poznato da li ustekinumab može uticati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio prijavljen nakon terapije ustekinumabom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka može serazviti eritrodermijska psorijaza, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od eksfolijativnog dermatitisa, kao dela prirodnog procesa bolesti. Kao deo praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike treba upozoriti na simptome eritrodermijske psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi jave, treba uspostaviti odgovarajuću terapiju. Lek Uzpruvotreba obustaviti ako se sumnja na reakciju na lek.

Stanja povezana sa lupusom

Zabeleženi su slučajevi stanja povezanih sa lupusom kod pacijenata lečenih ustekinumabom, uključujući kožni eritematozni lupus i sindrom sličan lupusu. Ako se pojave lezije, posebno na područjima kože koja su izložena suncu ili ako je praćeno artralgijom, pacijent treba odmah da potraži pomoć lekara. Ako je potvrđena dijagnoza stanja povezanog sa lupusom, primenu ustekinumaba treba prekinuti izapočeti odgovarajuću terapiju.

Stariji pacijenti

Nema razlika u efikasnosti i bezbednosti primene ustekinumaba kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih u odnosu na mlađe pacijente, međutimbroj pacijenata od 65 godina i starijih nije bio dovoljan da bi se zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S obzirom na to da je pojava infekcija češća u populaciji starijih pacijenata, potreban je oprez pri lečenju starijih.

Žive vakcine ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Uzpruvo(videti odeljak 4.4).

Primena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su in utero bila izložena ustekinumabu ne preporučuje se šest meseci nakon rođenja ili dok se ne dostignu koncentracije ustekinumaba u serumu odojčadi koje nisu merljive (videti odeljke 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna

6 od 24

klinička korist za odojče, primena žive vakcine može se razmotriti ranije, ako koncentracije ustekinumaba u serumu kod odojčeta nisu merljive.

Ispitivanja interakcija kod ljudi nisu rađena. U populacionim farmakokinetičkim analizama faze 3 kliničkih ispitivanja, ispitivan je efekat najčešće primenjivanih lekova kod pacijenata sa psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo zabeleženih interakcija sa ovim istovremeno primenjenim lekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100 pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno lečeno pomenutim lekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja. Farmakokinetika ustekinumaba nije izmenjena pri istovremenoj primeni metotreksata, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih korikosteroida kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα agensima kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću ili prethodnom izlaganju biološkim lekovima (tj. anti-TNF-alfa agensima i/ili vedolizumabu) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.

Rezultati in vitro studija ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzime CYP450 (videti odeljak 5.2).

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbednost i efikasnost primene ustekinumaba u kombinaciji sa imunosupresivnim lekovima, uključujući biološke lekove ili fototerapiju, nisu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, istovremena primena metotreksata nije pokazala uticaj na bezbednost ili efikasnost ustekinumaba. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabeleženo da istovremena primena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbednost ili efikasnost ustekinumaba (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije inajmanje još 15 nedelja po prestanku terapije.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni ustekinumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, savetuje se izbegavanje primene leka Uzpruvotokom perioda trudnoće.

Ustekinumab prolazi placentu i otkriven je u serumu odojčadi čije su majke lečene ustekinumabom tokom trudnoće. Nije poznat klinički uticaj, ali se rizik od infekcije kod odojčadi izložene in utero ustekinumabu može povećati nakon rođenja.

Primena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja je in utero bila izložena ustekinumabu ne preporučuje se šest meseci nakon rođenja ili dok se ne dostignu koncentracije ustekinumaba u serumu odojčadi koji nisu merljive (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako postoji jasna klinička korist za odojče, primena žive vakcine može se razmotriti ranije, ako koncentracije ustekinumaba u serumu kod odojčeta nisu merljive.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u humano mleko u veoma malim količinama. Nije poznato da li se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javitikod odojčeta, odluka o prestanku dojenja tokom lečenja i do 15 nedelja nakon prestanka terapije ovim lekom, odnosno odluka o prestanku primene leka Uzpruvo tokom dojenja, se mora doneti uzimajući u obzir korist dojenja za novorođenče i koristi od terapije lekom Uzpruvoza ženu koja doji.

7 od 24

Plodnost

Efekat ustekinumaba na plodnost kod ljudi nije ispitivan (videti odeljak 5.3).

Lek Uzpruvo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su primali ustekinumab su bile nazofaringitis i glavobolja. Većina neželjenih reakcija je bila blaga i nije zahtevala prekid primene leka u kliničkom ispitivanju. Najozbiljnija neželjena reakcija, prijavljena sa ustekinumabom, je bila ozbiljna reakcija preosetljivosti, uključujući anafilaksu (videti odeljak 4.4). Ukupni bezbednosni profil bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbednosne informacije navedene u nastavku prikazuju izloženost ustekinumabu kod odraslih u 14 kliničkih ispitivanja Faze 2 i Faze 3 u kojima je učestvovalo 6709 pacijenta (4135 pacijenata sa psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom, 1749 pacijenata sa Kronovom bolešću i 825 pacijenata sa ulceroznim kolitisom). Ovo uključuje izloženost ustekinumabu u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja od najmanje 6 meseci ili 1 godine (4577 i 3253 pacijenata redom sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom) i izloženost od najmanje4 ili 5 godina (1482, odnosno 838 pacijenata sa psorijazom).

Tabela 2 prikazuje pregled neželjenih reakcija dobijenih tokom kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kao i neželjene reakcije prijavljene tokompostmarketinškog perioda. Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa (engl. System Organ Classe, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema opadajućojozbiljnosti.

Tabela 2: Pregled neželjenih reakcija

8 od 24

*Videti Odeljak 4.4 Sistemske i respiratorne reakcije preosetljivosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, stepen infekcija ili ozbiljnih infekcija je bio sličan kod pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali placebo. U periodu ovih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, stepen infekcija u grupi pacijenata lečenih ustekinumabom je bio 1,36 po pacijent-godini praćenja, u odnosu na 1,34 kod pacijenata koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije su se javljale u stopi od 0,03 po pacijent-godini praćenja pacijenata lečenih ustekinumabom (30 teških infekcija tokom 930 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,03 kod pacijenata koji su primali placebo (15 teških infekcija tokom 434 pacijent-godina praćenja) (videti odeljak 4.4).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, izloženost je bila 11581 pacijent-godina kod 6709 pacijenta, medijana vremena praćenja je bila 1,0 godina; 1,1 godine u ispitivanjima sa psorijatičnom bolešću, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 1,0 godina u ispitivanjima sa ulceroznim kolitisom. Učestalost infekcija u grupi pacijenata lečenih ustekinumabom je bila 0,91 po pacijent-godini praćenja dok je učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab bila 0,02 po pacijent-godini praćenja (199 ozbiljnih infekcija tokom 11581 pacijent-godina praćenja), a ozbiljne infekcije koje su prijavljivane uključivale su pneumoniju, analni absces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusneinfekcije.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a koji su bili na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja tuberkuloze.

Maligna oboljenja

U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, incidenca malignih oboljenja, isključujući nemelanomski karcinom kože, bila je 0,11 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 929 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,23 pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent na 434 pacijent-godina praćenja). Incidenca nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab je bila 0,43 na 100 pacijent-godini praćenja (4 pacijenta u 929 pacijent-godina praćenja) u poređenju sa 0,46 pacijenata koji su primali placebo (2 pacijenta u 434pacijent-godina praćenja).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, izloženost je bila 11561 pacijent-godina praćenja kod 6709 pacijenta, medijana vremena praćenja je bila 1,0 godina; 1,1 godine ispitivanja sa psorijatičnom bolešću, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 1,0 godina u ispitivanjima sa ulceroznim kolitisom. Maligna oboljenja (isključujući nemelanomske karcinome kože) su prijavljena kod 62 pacijenata tokom 11561 pacijent-godina praćenja (incidenca od 0,54 na 100 pacijent-godina praćenja, za pacijente koji su lečeni ustekinumabom). Incidenca javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su lečeni ustekinumabom je bila uporediva sa očekivanom incidencom javljanja u opštoj populaciji (standardizovan stepen incidence=0,93 (95%

9 od 24

interval pouzdanosti: 0,71; 1,20) prilagođen u odnosu na uzrast, pol i rasu). Najčešće su se javljala (izuzev nemelanomskih karcinoma kože) maligna oboljenja prostate, melanom, kolorektalna maligna oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma kože je bila 0,49 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su lečeni ustekinumabom (56 pacijenata tokom 11545 pacijent-godina praćenja). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma skvamoznih ćelija kože (3:1) je bio uporediv sa očekivanom učestalošću javljanja u opštoj populaciji (videti odeljak 4.4).

Reakcije preosetljivosti

Tokom kontrolisanih perioda kliničkih ispitivanja ustekinumaba kod pacijenata sa psorijazom i psorijatičnim artritisom, osip i urtikarija su primećeni kod < 1% pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Neželjeni efekti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i više godina sa psorijazom tipa plaka Bezbednost ustekinumaba je bila ispitivana u dva klinička ispitivanja faze 3 kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom. Prvo je ispitivanje obuhvatilo 110 pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina koji su bili lečeni tokom 60 nedelja, dok je drugo ispitivanje sprovedeno kod 44 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina koji su bili lečeni tokom 56 nedelja. Generalno, u ovom ispitivanju, prijavljeni neželjeni događaji bezbednosti prikupljeni tokom razdoblja do godine dana su bili sličnim onima koji su zabeleženi u prethodnim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa psorijazom tipa plaka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima pojedinačne doze, do 6 mg/kg primenjene intravenski, bile su bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primenila odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina ATC šifra: L04AC05

Lek Uzpruvo je biološki sličan lek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za lekove http://www.ema.europa.eu

10 od 24

Mehanizam dejstva

Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitelo koje se specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih citokina interleukina IL-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira biološku aktivnost humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1 receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija. Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za IL-12Rβ1 površinske receptore. Usled ovoga, ustekinumab ne učestvuje u komplement- ili antitelo-posredovanoj citotoksičnosti ćelija sa IL-12 i/ili IL-23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski citokini koji se izlučuju aktivacijom antigen prezentujućih ćelija, kao što su makrofage i dendritske ćelije, i oba citokina učestvuju u imunim funkcijama: IL-12 stimuliše prirodne ćelije ubice (engl. natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17. Ipak, izmenjena regulacija IL-12 i IL- 23 je bila udružena sa imuno posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijatični artritis i Kronova bolest.

Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijatični artiris i Kronovu bolest preko prekida puta Th1 i Th17 citokina, kojipredstavljaju srž patologije ove bolesti.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, lečenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo tokom faze održavanja terapije. CRP je bio procenjen tokom produžetka ispitivanja, a smanjenja koja su zapažena tokom terapije održavanja uglavnomsu se zadržala kroz 252 nedelje.

Imunizacija

Tokom dugotrajnog produženja ispitivanja Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli pacijenti koji su lečeni ustekinumabom najmanje 3,5 godine imali su sličan imunski odgovor (antitela) i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije vršena sistemska terapija psorijaze. Sličan udeopacijenata je razvio zaštitne koncentracije antipneumokoknih i antitetanusnih antitela, a titar antitela je bio sličan kod odraslih pacijenata lečenih ustekinumabom i kontrolne grupepacijenata.

Klinička efikasnost

Psorijaza tipa plaka (odrasli)

Bezbednost i efikasnost primene ustekinumaba ispitivana je u dva randomizovana dvostruko slepa placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod 1996 pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Takođe, sprovedeno je i jedno randomizovano, slepo, aktivno-kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su upoređivani ustekinumab i etanercept kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na ciklosporin, MTX ili PUVA terapiju, koji nisu podnosili ove terapije ili je primena ovihterapija bila kontraindikovana.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) procenjeno je 766 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 53% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu podnosili, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je data doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u 0. i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo u 0. i 4. nedelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedelji, a nakon toga svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala ustekinumab, a koji su postigli odgovor od PASI 75 (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI), a to je poboljšanje od 75% u odnosu na početno stanje i u 28. i 40. nedelji lečenja, re-randomizovani su kako bi primali ustekinumab svakih 12 nedelja ili placebo (odnosno ukidanje terapije). Pacijenti

11 od 24

koji su u 40. nedelji re-randomizovani da primaju placebo, ponovo su započeli primenu ustekinumaba prema njihovom originalnom doznom režimu, u trenutku kada je došlo do najmanje 50% gubitka PASI poboljšanja dostignutog u 40. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 76. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2) procenjeno je 1230 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 61% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu podnosili, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je primenjena doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u 0. i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 16 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo terapiju u 0. i 4. nedelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 (ACCEPT) poređena je efikasnost ustekinumaba u odnosu na etanercept i procenjivana je bezbednost ustekinumaba i etanercepta kod 903 pacijenata sa umerenom doteškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na drugu sistemsku terapiju, koji nisu podnosili drugu sistemsku terapiju ili je primena druge sistemske terapije bila kontraindikovana. Tokom aktivno-kontrolisanog dela studije u trajanju od 12 nedelja, pacijenti su randomizovani tako da je jedna grupa primala etanercept (50 mg dva puta nedeljno), druga ustekinumab 45 mg u 0. i 4 nedelji, a treća ustekinumab 90 mg 0. i 4 nedelji.

U kliničkim ispitivanjima Psorijaza 1 i 2, na početku ispitivanja karakteristike bolesti su bile konzistentne u svim grupama pacijenata sa srednjom vrednošću PASI skora od 17 do 18, medijanom vrednosti površine tela (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 20 i medijanom vrednosti indeksa dermatološkog kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u opsegu od 10 do 12. Približno 1/3 pacijenata iz studije (Psorijaza 1) i 1/4 pacijenata iz studije (Psorijaza 2) imalo je psorijatični artritis (PsA). I u kliničkom ispitivanju Psorijaze 3 težina bolesti je bila slična.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovim kliničkim ispitivanjima je bio udeo pacijenata koji su postigliPASI 75 odgovor od početka ispitivanja do 12. nedelje (videti tabele 3 i 4).

Tabela 3: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) i kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2)

12 od 24

a p < 0,001 za ustekinumab u dozo od 45 mg ili 90 mg u poređenju sa placebom (PBO) b PGA = sveobuhvatna procena lekara (engl. Physician Global Assessment, PGA)

Tabela 4: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 u 12 nedelji ispitivanja (ACCEPT)

a p < 0,001 za ustekinumabu dozi od 45 mg ili 90 mg u odnosu na etanercept b p = 0,012 za ustekinumab u dozi od 45 mg u odnosu na etanercept

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 održavanje PASI 75 je bilo značajno superiornije pri kontinuiranoj terapiji u odnosu na prekid terapije (p<0,001). Slični rezultati su primećeni primenom bilo koje doze ustekinumaba. U jednoj godini (52. nedelja), 89% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 63% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije) (p<0,001). U 18 meseci (76. nedelja), 84% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 19% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije). U tri godine (148. nedelja), 82% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor. U pet godina (244. nedelja), 80% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor.

Kod 85% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo, a koji su nakon gubitka ≥ 50% PASI poboljšanja ponovo započeli osnovno lečenje ustekinumabom, ponovo je postignut PASI 75 odgovor tokom 12 nedelja od ponovnog započinjanja terapije.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, u 2. i 12. nedelji, ispoljilo se značajno poboljšanje od početka primene ispitivanog leka prema DLQI u svakoj grupi pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanje se održavalo tokom 28 nedelja. Slično tome, značajno poboljšanje uočeno je i u kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, u 4. i 12. nedelji, a koje se održalo tokom 24. nedelje. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, poboljšanje psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index), poboljšanje fizičke i mentalne komponente ukupnog skora SF-36, kao i poboljšanje na Vizuelnoj analognoj skali svraba (engl. Itch Visual Analogue Scale, VAS) bilo je značajno kod svake grupe pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, prema Skali bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), kao i Upitniku o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) zabeleženo je značajno poboljšanje kod svih grupa pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Psorijatični artritis (PsA) (odrasli)

Pokazano je da ustekinumab poboljšava znake i simptome, fizičku funkcionalnost i kvalitet života koji je u vezi sa zdravljem, a smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom.

13 od 24

Bezbednost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana kod 927 pacijenata u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa aktivnim PsA (≥ 5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih (ukočenih) zglobova) uprkos uzimanju nesteroidnih antinflamatornih lekova (NSAIL) ili lekova koji modifikuju bolest (DMARD). Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje 6 meseci. Uključeni su pacijenti svih subtipova PsA, uključujući poliartikularni artritis bez dokaza o postojanju reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalni interfalangealni artritis (12%) i artritis mutilans (0,5%). Preko 70% i 40% pacijenata u obe studije su imali entezitis (zapaljenja mesta spojeva tetiva ili ligamenata za kost) i daktilitis na početku terapije, respektivno. Pacijenti su randomizovani da primaju terapiju ustekinumabom45 mg, 90 mg ili placebo supkutano u nedeljama 0 i 4 a nakon toga na svakih 12 nedelja (q12w). Aproksimativno 50% pacijenata je nastavilo sa uzimanjemstabilnih doza MTX (≤ 25 mg/nedeljno).

U PsA kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) i PsA kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II), 80%, odnosno 86% pacijenata, prethodno je lečeno sa DMARD-ovima. U kliničkom ispitivanju 1 nije bilo dozvoljeno da prethodna terapija pacijenata bude sa anti-tumor faktor nekroze (TNF) alfa agensima. U kliničkom ispitivanju 2, većina pacijenata (58%, n=180) je prethodno lečena jednim ili više anti-TNF-alfa lekova, od kojih je preko 70% prekinulo sa terapijom anti-TNF-alfa zbog nedostatka efikasnosti ili intolerancije u bilo kom trenutku.

Znaci i simptomi

Terapija ustekinumabom je dovela do značajnog poboljšanja u merilima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo u 24. nedelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio udeo pacijenata koji su dostigli ACR (engl. American College of Rheumatology, ACR) odgovor 20, u 24. nedelji. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u nastavku teksta, u Tabeli 5.

Tabela 5: Broj pacijenata koji su dostigli klinički odgovor u kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II) kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom u 24. nedelji

a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS

d Broj pacijenata sa ≥ 3% BSA zahvaćene kože psorijazom na početku

ACR odgovori 20, 50, 70 su nastavili sa poboljšanjem ili su bili održani tokom 52 nedelje (PsA klinička ispitivanja 1 i 2) i 100 nedelja (PsA kliničko ispitivanje 1). U PsA kliničkom ispitivanju 1,

14 od 24

ACR 20 odgovori u 100. nedelji su bili dostignuti kod 57% sa dozom od 45 mg, i kod 64% sa dozom od 90 mg. U PsA kliničkom ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. nedelji su bili dostignuti kod 47% sa dozom od 45 mg, i kod 48% sa dozom od 90 mg.

Udeo pacijenata koji su dostigli kriterijum odgovora da modifikuje PsA (PsARC) je takođe bio značajno veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo u 24 nedelji. PsARC odgovori su bili održani tokom 52. i 100. nedelje. Veći udeo pacijenata koji su lečeni ustekinumabom a koji su imali spondilitis sa perifernim artritisom dostigli su 50 i 70 procenata poboljšanja u BASDAI skoru (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indeks, BASDAI) u odnosu na placebo u 24. nedelji.

Odgovori uočeni u grupi pacijenata koja je primala ustekinumab su bili slični odgovorima kod pacijenata koji su primali MTX zajedno ustekinumabom ili nisu primali MTX zajedno sa ustekinumabom i bili su održani tokom 52. i 100. nedelje. Pacijenti koji su prethodno lečeni anti-TNFα i primali su ustekinumab su dostigli bolje odgovore u 24. nedelji nego pacijenti koji su primali placebo (ACR 20 odgovor u 24. nedelji za 45 mg je bio 37%, a za 90 mg 34%, u odnosu 15% postignuto sa placebom; p<0,05) i odgovori su bili održani tokom 52 nedelje.

Za pacijente sa entezitisom i/ili daktilitisom na početku, u kliničkom ispitivanju PsA 1 pokazano je značajno poboljšanje u skoru za entezitis i daktilitis, u grupi koja je dobijala ustekinumab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo u 24 nedelji. U kliničkom ispitivanju PsA 2, značajno poboljšanje u skoru za entezitis kao i numeričko poboljšanje (nije statistički značajno) u daktilitis skoru je pokazano u grupi koja je primala 90 mg ustekinumaba u odnosu na placebo u 24 nedelji. Poboljšanje u entezitis skoru i daktilitis skoru je bilo održano tokom 52 i 100 nedelja.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje na obe šake i oba stopala je bilo izraženo kao promena u ukupnom van der Heijde-Sharp skoru (VdH-S skor), modifikovanom za PsA dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrednosti. Sprovedena je unapred integrisana analiza sa kombinovanim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA ispitivanja, 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajno smanjenje brzine progresije strukturnih oštećenja u odnosu na placebo, mereno promenom u odnosu na početnu vrednost do 24. nedelje u ukupnom modifikovanom vdH-S skoru (srednja vrednost ± SD skor je bio 0,97±3,85 u placebo grupi u odnosu na 0,40 ± 2,11 u grupi na 45 mg (p< 0,05) ustekinumaba, odnosno 0,39±2,40 u grupi na 90 mg (p<0,01) ustekinumaba. Ovaj efekat je vođen PsA kliničkim ispitivanjem 1. Smatra se da se efekat pokazao nezavisno od zajedničke upotrebe sa MTX, i bilo je održan tokom 52 nedelje (integrisane analize) i 100 nedelja (PsA kliničko ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvalitet života

Pacijenti lečeni ustekinumabom su pokazali značajno poboljšanje fizičke funkcije na osnovu procene upitnika indeksa invalidnosti (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) u 24 nedelji. Udeopacijenata koji su dostigli klinički značajno ≥ 0,3 poboljšanje u HAQ-DI skoru u odnosu na početnu vrednost je takođe bio značajno veći u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI skora od početne vrednosti je bilo održano tokom 52 i 100 nedelja.

Postojalo je značajno poboljšanje u DLQI skoru u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24. nedelji, koje je održano tokom 52 i 100 nedelje. U PsA kliničkom ispitivanju 2, postoji značajno poboljšanje u skoru Funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F, scores) u grupi koja je primala ustekinimab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24. nedelji. Udeo pacijenata koji su dostigli klinički značajno poboljšanje za umor (4 poena u FACIT-F) je takođe bio značajano veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo. Poboljšanje u FACIT skorovima je bilo održano tokom 52 nedelje.

15 od 24

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka koji sadrži ustekinumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa juvenilnim idiopatskim artritisom (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene kod pedijatrijskih pacijenata).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Ustekinumab je pokazao poboljšanje znakova i simptoma, i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzrasta od 6 i više godina.

Adolescenti (uzrasta 12-17 godina)

Efikasnost ustekinumaba je ispitivana kod 110 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 do 17 godina sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CADMUS). Pacijenti su bili randomizovani kako bi primili ili placebo (n=37), ili preporučenu dozu ustekinumaba (videti odeljak 4.2; n=36) ili polovinu preporučene doze ustekinumaba (n=37) u obliku supkutane injekcije 0. i 4. nedelje, a zatim je sledilo doziranje na svakih 12 nedelja (q12w). U 12. nedelji, pacijenti lečeni placebom su prebačeni na terapiju ustekinumabom.

Pacijenti sa PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću od najmanje 10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju, su bili prikladni za ispitivanje. Približno 60% pacijenata je bilo prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 11% pacijenata je bilo prethodno izloženo biološkim lekovima.

Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata koji su u 12. nedelji postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametar praćenja je uključivao PASI 75, PASI 90, promenu u odnosu na početnu vrednost dečijeg dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), promenu u odnosu na početnu vrednost skale ukupnog rezultata PedsQL (engl. Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) u 12. nedelji. U 12. nedelji ispitanici lečeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvaliteta života povezane sa zdravstvenim stanjem, u odnosu na placebo(Tabela 6).

Nakon prve primene ispitivanog leka, svim pacijentima je praćena efikasnost terapije do 52. nedelje. Udeo pacijenata sa PGA skorom čist (0) ili minimalan (1) i udelom postignutog PASI 75 pokazao je odvajanje grupa lečenih ustekinumabom i placebom prilikom prve vizite nakon početka lečenja u 4. nedelji, postižući maksimum u 12. nedelji. Poboljšanja u PGA, PASI, CDLQI i PedsQL održana su kroz 52 nedelje (Tabela 6).

Tabela6: Sažetak primarnih i sekundarnih parametar praćenja u 12. i 52. nedelji

16 od 24

a p<0,001

b CDLQI: CDLQI je dermatološki instrument za procenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 ukazuje da nema uticaja na kvalitet života deteta.

c p=0,002

d PedsQL: PedsQL Zbir ukupne skale je opšta mera kvaliteta života povezana sa zdravljem, razvijena za primenu kod dece i adolescenata. Za placebo grupu u 12. nedelji, N=36

e p = 0,028.

Tokom 12-nedeljnog placebo kontrolisanog perioda, efikasnost u obe grupe, sa preporučenom dozom i polovinom preporučene doze, je bila generalno uporediva u odnosu na primarni parametar praćenja (69,4%, odnosno 67,6%) mada je postojao dokaz o odgovoru na dozu za veći stepen kriterijuma efikasnosti (npr. PGA čisti (0), PASI 90). Posle 12 nedelja, efikasnost je uopšteno bila veća i bolje održana u grupi koja je primala preporučenu dozu u odnosu na grupu koja je primala polovinu preporučene doze u kojoj je češće zabeležen umeren gubitak efikasnosti pri kraju svakog dvanaesto nedeljnog intervala primene. Bezbednosni profil preporučene doze i polovine preporučene doze su bili uporedivi.

Deca(6-11 godina)

Efikasnost ustekinumaba ispitivana je kod 44 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 do 11 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom u sklopu otvorenog, neuporednog, multicentričnog ispitivanja faze 3 (CADMUS Jr.). Pacijentisu bili lečeni preporučenom dozom ustekinumaba (videti odeljak 4.2; n=44), koja jeprimenjivana supkutanominjekcijomu 0. i 4. nedelji, a zatimsvakih12 nedelja (q12w).

U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti koji su imali PASI ≥ 12 i PGA ≥ 3, kao i BSA zahvaćenost od najmanje 10% telesne površine i koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju. Približno 43% pacijenata bilo je prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 5% pacijenata bilojeprethodnoizloženobiološkimlekovima.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji su do 12. nedeljepostigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametri praćenja uključivali su PASI 75, PASI 90 i promenu vrednosti dečjeg dermatološkog indeksa kvalitete života (CDLQI) od početka ispitivanja do 12. nedelje. U 12. nedelji ispitanici lečeni ustekinumabom postigli su klinički značajna poboljšanja psorijaze ikvalitet života povezansa zdravljem(Tabela 7).

Kod svih je pacijenata praćena efikasnost lečenja tokom perioda do 52. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka. Udeo pacijenata kod kojih je u 12. nedelji zabeležen PGA skor čist (0) ili minimalan (1) iznosio je 77,3%. Efikasnost (koja se definisala kao PGA 0 ili 1) je opažena već u 4. nedelji, pri prvoj poseti lekaru nakon početka ispitivanja, a udeo ispitanika koji su postigli PGAskor 0 ili 1 povećavao se do 16 nedelje, da bi se zatim održao na relativno stabilnom nivou do 52. nedelje. Poboljšanja PGA, PASIi CDLQIrezultata održala susedo52. nedelje (Tabela 7).

Tabela7: Sažetak primarnihisekundarnihparametara praćenjau12. nedeljii52. nedelji

17 od 24

a CDLQI: CDLQI je dermatološki alat za ocenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 značida nema uticaja nakvalitet života deteta.

Kronova bolest

Bezbednost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivneKronove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primene početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedelja, nakon čega je usledilo randomizovano ispitivanje supkutane primene terapije održavanja u trajanju od 44 nedelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 nedelje terapije.

Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja za oba ispitivanja početne terapije bila je udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6. nedelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8. nedelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih lekova. U oba ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo preporučene doze određene prema telesnoj masi (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka za ustekinumab, koncentrat za rastvor za infuziju), bilofiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. nedelji.

Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNF-alfa terapija je bila neuspešna ili je pacijenti nisu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo je 1 neuspešnu prethodnu anti-TNF-alfa terapiju, a 52% je imalo neuspešne 2 ili 3 prethodne anti-TNF-alfa terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% pacijenata imao je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNF-alfa terapiju.

Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspešnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, prethodno ili nisu primili anti-TNF-alfa terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNF-alfa terapiju koja je bila uspešna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći udeo pacijenata bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi lečenoj ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 8). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. nedelji kod pacijenata lečenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. nedelje. U ovim ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila veća i bolje se održala u grupi sa dozama određenim prema telesnoj masi u poređenju sa grupom sa dozom od 130 mg, pa sezato doziranje određeno prema telesnoj masi preporučuje za intravensku početnu dozu.

Tabela 8: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji.

Odgovor od 70 bodova definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 poena.

18 od 24

* Neuspešno lečenje anti-TNFα terapijom

** Neuspešno lečenje konvencionalnim terapijama a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procenjivano je kod 388 pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedelji početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja, 90 mg ustekinumaba svakih 12 nedelja ili placebo tokom 44 nedelje (za preporučeno doziranje održavanja, videti odeljak 4.2).

Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor u grupama lečenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44. nedelji (videti tabelu 9).

Tabela 9: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. nedelje; 52 nedelje od uvođenja početne doze)

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje100 poena ili biti u kliničkoj remisiji.

* Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

† Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 poena na početku terapije održavanja ‡ Pacijenti kod kojih je konvencionalnaterapija bila neuspešna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNF-alfaterapiju a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab kod lečenja svakih 12 nedelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedelja. Gubitak odgovora bio je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedelja nakon prilagođavanja doze.

Pacijenti koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. nedelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacijenta) ušli su u ne-randomizovani deo ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam nedelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati dozu održavanja svakih 8 nedelja; među tim pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedelji, u procentima koji su slični pacijentima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 nedelja. Većina pacijenata koji su izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili s ustekinumabom, primili su to tokom 24 nedelje od uvođenja infuzije. Od tih 51

19 od 24

pacijenta, 70,6% je postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16 nedelja nakon primanja prvesupkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, pacijentima koji su bili u studiji tokom 44 nedelje, bilo je omogućeno da nastave sa terapijom tokom produženja studije. Među 567 pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz 252 nedelje u obe grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna TNF terapija bila bezuspešna i u grupi pacijenata koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju.

U ovom produžetku studije nisu identifikovani novi bezbednosni rizici i nakon 5 godina lečenja kod pacijenata sa Kronovom bolešću.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocenjivan kod 252 pacijenta u pod-ispitivanju sa početnom vrednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja bila je promena od početne vrednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu ulkusa, udeo površine sluzokože prekriven ulkusima, udeo površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip suženja/striktura. U 8. nedelji, nakon jedne intravenske početne doze, promena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n=155, srednja vrednost promene=-2,8) nego u placebo grupi (n=97, srednja vrednost promena=-0,7, p=0,012).

Odgovor kod pacijenata sa fistulama

U podgrupi pacijenata koji su na osnovnoj kontroli u studiji imali fistule koje se dreniraju (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata lečenih ustekinumabom tokom 44 nedelje postižese klinički odgovor koji se ogleda u smanjenju broja fistula koje se dreniraju (definisano kao smanjenje broja fistula koje se dreniraju za ≥ 50% u odnosu na početno stanje na početku indukcione studije) u poređenju sa 5/11 (45,5%) izloženihplacebu.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je procenjivan pomoću upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procenu zdravlja. U 8. nedelji, pacijenti koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponente i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponente u UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje održana kod pacijenata lečenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. nedelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem se održavao tokom produžetka studije tokom 252 nedelje.

Imunogenost

Antitela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitela je udruženo sa povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću ustekinumaba, sa izuzetkom kod pacijenata sa Kronovom bolešću gde nije primećena smanjena efikasnost. Ne postoji očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitela i pojave reakcije na mestu primene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lekova koji sadrže ustekinumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za Kronovu bolest (videti odeljak 4.2 Doziranje i načinprimene kod pedijatrijskih pacijenata).

20 od 24

Resorpcija

Medijana vremena dostizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je 8,5 dana nakon jednokratne supkutane primene 90 mg ustekinumaba kod zdravih ispitanika. Medijana vrednosti tmax nakon jedne supkutane primene ustekinumaba, 45 mg ili 90 mg, kod pacijenata sa psorijazom uporediva je sa vrednošću izmerenoj pri primeni leka kod zdravih ispitanika.

Apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon supkutane primene jednokratne doze ustekinumaba procenjena je na 57,2% kod pacijenata sa psorijazom.

Distribucija

Medijana vrednosti volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon jednokratne intravenskeprimene leka kod pacijenata sa psorijazom, u opsegu je od 57 do 83 mL/kg.

Biotransformacija

Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.

Eliminacija

Medijana vrednosti sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primene leka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34 mL/dan/kg. Medijana vrednosti poluvremena eliminacije (t1/2) ustekinumaba iznosila je približno 3 nedelje kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, ili Kronovom bolešću, u opsegu od 15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i psorijatičnog artritisa. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi vrednost prividnog klirensa (CL/F) je 0,465 L/dan, a vrednost prividnog volumena distribucije (V/F) 15,7 L kod pacijenata sa psorijazom. Pol nije uticao na vrednost CL/F ustekinumaba. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je trend većeg klirensa ustekinumaba kod pacijenata koji su bili pozitivni na antitela prema ustekinumabu.

Linearnost doze

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i PIK) povećala se približno proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primene u opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg, odnosno nakon jednokratne supkutane primene u opsegu od 24 mg do 240 mg kod pacijenata sa psorijazom.

Pojedinačna doza u odnosu na višestrukedoze

Profil koncentracija u serumu-vreme ustekinumaba je bio očekivan nakon supkutano primenjene pojedinačne ili višestrukih doza. Kod pacijenata sa psorijazom, stanje ravnoteže koncentracije ustekinumaba u serumu postignuto je do 28. nedelje nakon inicijalne primene supkutane doze u 0. i 4. nedelji, praćene ponovnim dozama svakih 12 nedelja. Medijana najmanje koncentracije u stanju ravnoteže je u opsegu od 0,21 mikrograma/mL do 0,26 mikrograma/mL (45 mg) i od 0,47 mikrograma/mL do 0,49 mikrograma/mL (90 mg). Nije zabeležena jasna akumulacija koncentracije ustekinumaba u serumu tokom vremena kada je primenjivan supkutano svakih12 nedelja.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. nedelji, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primenjena svakih 8 ili 12 nedelja. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. Medijana najmanjih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 mikrograma/mL do 2,24 mikrograma/mL i od 0,61 mikrograma/mL do 0,76 mikrograma/mL za 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja, odnosno svakih 12 nedelja. Najmanje vrednosti ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koji su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja bile su povezane s većim stopama kliničke remisije u poređenju sa najmanjim vrednostima u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 nedelja.

Uticaj telesne mase na farmakokinetiku

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi koristeći podatke od pacijenata sa psorijazom, uočeno je da je telesna masa najznačajniji faktor koji utiče na klirens ustekinumaba. Medijana vrednosti CL/F kod

21 od 24

pacijenata telesne mase > 100 kg je približno veća za 55% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrednosti V/F kod pacijenata telesne mase> 100 kg je približno veća za 37% u poređenju sa pacijentima telesne mase ≤ 100 kg. Medijana minimalne vrednosti koncentracije ustekinumaba u serumu kod pacijenata sa većom telesnom masom (> 100 kg) u grupi kojoj je primenjena doza od 90 mg se mogla porediti sa istom vrednošću kodpacijentima manje telesne mase (≤ 100 kg) u grupi kojoj je primenjena jačina od 45 mg. Slični rezultati su dobijeni potvrđujućom populacionom farmakokinetičkom analizom za koju su korišćeni podaci pacijenata sa psorijatičnim artritisom.

Prilagođavanje učestalostiprimeneleka

Prema opaženim podacima i populacijskim farmakokinetičkim analizama, među pacijentima sa Kronovom bolešću, randomizovani ispitanici koji su izgubili odgovor na terapiju imali su manje koncentracije ustekinumaba u serumu tokom vremena u poređenju sa ispitanicima koji nisu izgubili odgovor. Kod Kronove bolesti prilagođavanje doziranja sa 90 mg svakih 12 nedelja na 90 mg svakih 8 nedelja bilo je povezano sa povišenjem najmanjih serumskih koncentracija ustekinumaba i propratnim povećanjem efikasnosti.

Posebne grupe pacijenata

Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega i jetre. Uticaj ovog leka nije ispitivan kod starijih pacijenata.

Farmakokinetika ustekinumaba generalno je uporediva između azijatskih i ne-azijatskih pacijenata koji boluju od psorijaze.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, na varijabilnost klirensa ustekinumaba uticali su telesna masa, vrednost albumina u serumu, pol i status antitela na ustekinumab, kao glavne kovarijante koje su imale uticaja na volumen distribucije. Dodatno, kod Kronove bolesti, CRP, status neuspeha lečenja TNF antagonistima i rasa (azijati naspram ne-azijata) su uticali na klirens. Istovremena primena imunomodulatora nije imala značajan uticaj na dispoziciju ustekinumaba. Uticaj ovih kovarijanti bio je unutar ± 20% uobičajenih ili referentnih vrednosti određenih farmakokinetičkih parametara, te stoga nije potrebno prilagođavanje doze za ove kovarijante. Istovremena primena imunomodulatora nije imala značajan uticaj na raspoloživost ustekinumaba.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nisu uočeni efekti duvana i alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina sa psorijazom, lečenih preporučenom dozom zasnovanom na telesnoj masi, generalno su bile uporedive sa onima u populaciji odraslih pacijenata sa psorijazom lečenih dozom za odrasle. Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata 12-17 godina (CADMUS) sa psorijazom lečenih sa pola preporučene doze koja se zasniva na telesnoj masi bile su uopšteno manje nego kod odraslih pacijenata.

Regulacija enzima CYP450

Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procenjivani su in vitro u studiji na humanim hepatocitima, u kojoj je pokazano da IL-12 i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 nanograma/mL, nisu menjali aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; videti odeljak 4.5).

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude (npr. toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i procenu bezbednosne farmakologije. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima, nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka, kao ni defekti na rođenju ni

22 od 24

razvojna toksičnost. Nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost kod ženki, koristeći analogna antitela za IL-12/23 kod miševa.

Vrednosti doza u ispitivanjima na životinjama su bile prosečno 45 puta veće od najveće ekvivalentne doze koja je namenjena za lečenje pacijenata sa psorijazom, i dovele su do pojave maksimalnih koncentracija u serumu kod majmuna koje su bile do 100 puta veće nego onezabeležene kod ljudi.

Ispitivanja karcinogenosti ustekinumaba nisu sprovedena, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela bez ukrštene reaktivnosti za IL-12/23 p40 glodara.

Histidin;

Histidin-monohidrohlorid, monohidrat; Polisorbat 80;

Saharoza;

Voda za injekcije.

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim proizvodima.

2 godine.

Pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, do najviše 30°C jednokratno tokom perioda do 30 dana, u originalnoj kutiji, radi zaštite od svetlosti. Kada se napunjeni injekcioni špric jednom izvadi iz frižidera, označite datum odbacivanja na predviđenom mestu na spoljašnjoj kutiji. Datum odbacivanja ne sme premašiti izvorni datum isteka roka odštampan na kutiji. Jednom kada je špric izvađen i čuvan na sobnoj temperaturi (do 30°C), ne sme se vraćati u frižider. Odbaciti špric ako se ne upotrebi u roku od 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili nakon isteka roka upotrebe, koji god datum nastupi ranije.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ako je potrebno, pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, do 30°C (videtiodeljak 6.3).

Uzpruvo, 45 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla tipa I, od 1 mL, koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i pasivnim zaštitnikom za iglu, i čepomklipa (bromobutil guma), klipomi krutim zaštitnikom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric sa 0,5 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

23 od 24

Uzpruvo, 90 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla tipa I, od 1 mL, koji sadrži1 mL rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i pasivnim zaštitnikom za iglu, i čepomklipa (bromobutil guma), klipom ikrutim zaštitnikom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Rastvor u napunjenom injekcionom špricu leka Uzpruvo ne treba mućkati. Potrebno je rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promena boje, pre supkutane primene leka. Rastvor je bistar, bezbojan do svetložute boje i praktično je bez vidljivih čestica. Lek ne treba upotrebiti koliko je rastvor zamrznut, promenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su prisutne vidljive čestice. Pre primene, potrebno je da lek Uzpruvo dostigne sobnu temperaturu (oko pola sata). Detaljna uputstva o upotrebi su data u Uputstvu za lek.

Lek koji se zadržao u špricu ne treba ponovo koristiti. Lek Uzpruvo se isporučuje kao sterilni, j napunjeni injekcioni špricza jednokratnu upotrebu.

Špric iigla se nikada ne smeju ponovo koristiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Uzpruvo

Lek Uzpruvosadrži aktivnu supstancu ustekinumab, monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji prepoznaju i specifično se vezuju za druge proteine u organizmu.

Lek Uzpruvopripada grupi lekova koji se zovu imunosupresivi. Ovi lekovi deluju tako što slabe deo imunskog sistema.

Za šta se koristi lek Uzpruvo

Lek Uzpruvose koristi za lečenje sledećih zapaljenskih bolesti:

- Psorijazetipa plaka kod odraslih i dece uzrasta od 6 godina i starijih, - Psorijatičnogartritisa kod odraslih,

- Umerene do teške Kronove bolesti kod odraslih.

Psorijaza tipa plaka

Psorijaza tipa plaka je stanje kože koje uzrokuje zapaljenje kože i noktiju. Lek Uzpruvo će smanjiti zapaljenje i druge znake oboljenja.

Lek Uzpruvo se koristi kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji ne mogu da koriste druge lekove (uključujući ciklosporin i metotreksat) ili fototerapiju, ili kod kojih ovi lekovi nisu delovali.

Lek Uzpruvo se koristi kod dece uzrasta 6 ili više godina sa umerenom ili teškom psorijazom tipa plaka koji ne podnose fototerapiju ili druge sistemske terapije ili kod kojih ove terapije nisu pokazale rezultate.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenska bolest zglobova, i obično prati psorijazu. Ukoliko imate aktivni psorijatični artritis prvo ćete dobiti druge lekove. Ukoliko ne odgovorite dovoljno dobro na te lekove, možda ćete dobiti lek Uzpruvoda bi se:

- smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti, - poboljšale Vaše fizičke funkcije,

- usporilo oštećenje Vaših zglobova.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenska bolest creva. Ako imate Kronovu bolest prvo će Vam biti primenjeni drugi lekovi. Ukoliko ne odgovorite dovoljno dobro na te lekove ili ako ihne podnosite, može Vam biti primenjen lek Uzpruvoza ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Lek Uzpruvo ne smete primenjivati:

- Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ustekinumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- Ukoliko imate aktivnu infekciju, koju Vaš lekar smatra važnom.

Ako niste sigurni da se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim lekaromili farmaceutom pre nego što primenite lek Uzpruvo.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Uzpruvo. Vaš lekar će proveriti Vaše zdravstveno stanje pre svakog započinjanja terapije. Budite sigurni da ste rekli Vašem

2 od 14

lekaru o bilo kojoj bolesti koju imate pre svake terapije. Takođe obavestite svog lekara ako ste nedavno bili u blizini bilo koje osobe koja možda ima tuberkulozu. Lekar će Vas pregledati i uraditi test na tuberkulozu, pre primene leka Uzpruvo. Ukoliko lekar misli da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, možda ćetedobiti lekove za lečenje tuberkuloze.

Obratite pažnju na ozbiljna neželjena dejstva

Lek Uzpruvo može izazvati ozbiljna neželjena dejstva, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate obratiti pažnju na određene znake bolesti dok uzimate lek Uzpruvo. Videti deo „Ozbiljna neželjena dejstva“ uodeljku 4 za listu svih ovih neželjenih dejstava.

Pre upotrebe leka Uzpruvo, recite Vašem lekaru:

- Ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lek Uzpruvo. Pitajte Vašeg lekara ako niste sigurni. - Ako ste ikada imali bilo koju vrstu raka – jer imunosupresivi kao što je lek Uzpruvo oslabljuju

deo imunog sistema. Ovo može povećati rizik od raka.

- Ako ste primali neku drugu biološku terapiju za psorijazu (lek proizveden iz biološkog izvora i obično primenjen u vidu injekcije) – ovo može povećati rizik od raka.

- Ako imate ili ste nedavno imali infekciju.

- Ako imate bilo kakva nova oštećenja kože ili promenu postojećih oštećenja na koži zahvaćenojpsorijazom ili na zdravoj koži.

- Ako ste primali bilo kakvu terapiju za psorijazu i/ili psorijatični artritis - kao što su drugi imunosupresivi ili fototerapija (kada je Vaše telo lečeno ultravioletnim (UV) zračenjem). Ove terapije takođe mogu oslabiti deo Vašeg imunskog sistema. Istovremena primena ovih lekova nije ispitivana. Ipak, moguće je da se zajedničkom terapijom poveća šansa za nastanak bolesti koje oslabljuju imunski sistem.

- Ako primate ili ste ikada primali injekcije za lečenje alergija – nije poznato da li lek Uzpruvo može uticati na njih.

- Ako imate ili ste stariji od 65 godina– možete biti podložniji javljanju infekcije.

Ukoliko niste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim lekarom ilifarmaceutom pre nego što primenitelek Uzpruvo.

Kod nekih pacijenata su se ispoljile reakcije slične lupusu uključujući kožni lupus ili lupusu sličan sindrom tokom lečenja ustekinumabom. Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ako primetite crveni, podignut, ljuskavi osip ponekad sa tamnijim rubom, na delovima kože koji su izloženi suncu ili ukoliko se javibol u zglobovima.

Srčani i moždani udar

Srčani i moždani udari primećeni su u studiji kod pacijenata sa psorijazom lečenih ustekinumabom. Vaš će lekar redovno proveravati faktore rizika za srčane bolesti i moždani udar kako bi obezbedilo da su kontrolisani na odgovarajući način. Odmah potražite pomoć lekara ako osetite bol u grudima, slabost ili neuobičajeni osećaj na jednoj strani tela, opuštenost lica ili poremećaj govora ili vida.

Deca i adolescenti

Lek Uzpruvo se ne preporučuje za primenu kod dece sa psorijazom mlađe od 6 godina ili kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, sa psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću jer nije ispitivana u ovoj populacionoj grupi.

Drugi lekovi, vakcine i lek Uzpruvo Obavestite svog lekara ili farmaceuta:

- ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek,

- ako ste se skorije vakcinisali ili idete na vakcinaciju. Neki tipovi vakcina (žive vakcine) se ne smeju davatidok se primenjuje lek Uzpruvo,

- ako ste tokom trudnoće primali lek Uzpruvo, obavestite detetovog lekara o lečenju lekom Uzpruvom pre nego što beba primi bilo koju vakcinu, uključujući žive vakcine, kao što je BCG

3 od 14

vakcina (koristi se za prevenciju tuberkuloze). Ne preporučuju se žive vakcine za Vašu bebu u prvih šest meseci nakon porođaja ako ste primali lek Uzpruvo tokom trudnoće osim ako lekar Vaše bebepreporučuje drugačije.

Trudnoća i dojenje

- Preporučuje se da se izbegava primena leka Uzpruvo u trudnoći. Efekti leka Uzpruvo kod trudnica nisu poznati. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savetuje Vam se da izbegavate trudnoću dok primenjujete lek Uzpruvo, i morate koristiti odgovarajuću kontracepciju barem 15 nedelja nakon primene poslednje doze leka Uzpruvo.

- Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego štouzmete ovaj lek.

- Lek Uzpruvo može proći kroz placentu do nerođenog deteta. Ako ste primili lek Uzpruvo tokom trudnoće, Vaša beba može imati veći rizik od infekcije.

- Važno je da kažete lekaru Vašeg deteta i drugim zdravstvenim radnicima ako ste primili lek Uzpruvo tokom trudnoće pre nego što beba primi bilo koju vakcinu. Ne preporučuju se žive vakcine, kao što je npr. BCG vakcina (koristi se za prevenciju tuberkuloze) za Vašu bebu u prvih šest meseci nakon porođaja ako ste primali lek Uzpruvo tokom trudnoće, osim ako lekar Vaše bebepreporučidrugačije.

- Ustekinumab može proći u majčino mleko u maloj količini. Ako dojite ili planirate da dojite, obratite se svom lekaru. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete da dojite ili da uzimate lek Uzpruvo jer nebi trebalo oboje istovremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Uzpruvo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Uzpruvo je namenjen za primenu po uputstvima i pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju oboljenja za koje je lek Uzpruvonamenjen.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je lekar rekao. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste

sigurni. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada ćete primiti injekciju i kada ćete imati kontrolni pregled.

Koliko se leka Uzpruvo primenjuje

Vaš lekar će odrediti koliko leka UzpruvoVam je potrebno da primate i koliko dugo će lečenjetrajati.

Odrasli uzrasta18 godina ili stariji

Psorijaza ili psorijatični artritis

- Uobičajena početna doza je 45 mg leka Uzpruvo. Pacijenti čija je telesna masa veća od 100 kilograma mogu započeti lečenje sa dozom od 90 mg, umesto 45 mg.

- Nakon početne doze, sledeću dozu ćete primiti 4 nedelje kasnije, a onda na svakih 12 nedelja. Sledeće doze su obično iste kao početna doza.

Kronova bolest

Lek Uzpruvo nije dostupan za primenu prve doze u vidu infuzije, kap po kap (drip), u venu ruke (intravenska infuzija) nije moguće primeniti. Drugi lek sa aktivnom supstancom ustekinumab će biti primenjen u vidu infuzije kao prva doza.

Lek Uzpruvo se primenjuje u vidu potkožne injekcije (supkutano). Početnu dozu od 90 mg leka Uzpruvo primićete 8 nedelja nakon intravenske infuzije. Nakon toga, primaćete lek Uzpruvo svakih 12 nedelja potkožnom injekcijom(subkutano).

4 od 14

Kod nekih pacijenata, nakon prve potkožne injekcije, može se primenjivati 90 mg leka Uzpruvo svakih 8 nedelja. Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite sledeću dozu.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 i više godina

Psorijaza

Lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, uključujući količinu (zapreminu) leka Uzpruvo koju je potrebno primeniti kako bi se primenila tačna doza. Tačna doza za Vas zavisi od Vaše telesne maseu odnosu na vreme primene svake doze.

Ukoliko je Vaša telesna masa manja od 60 kg, nema farmaceutskog oblika leka Uzpruvo da bi se primenio i kod dece čija je telesna masa manja od 60 kg.

Ukoliko je Vaša telesna masa 60 kg do 100 kg, preporučena doza je 45 mg leka Uzpruvo. Ukoliko je Vaša telesa masa veća od 100 kg, preporučena doza je 90 mg leka Uzpruvo.

Nakon početne doze, sledeću dozu ćete dobiti 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja.

Kako se primenjuje lek Uzpruvo

Lek Uzpruvo se primenjuje u obliku potkožne injekcije (supkutano). Na početku Vašeg lečenja injekciju leka Uzpruvo mogu Vam primenitilekar ili medicinska sestra.

Međutim, Vi i Vaš lekar možete odlučiti da Vi sami možete primenjivatisebi lek Uzpruvo. U tom slučaju pružiće Vam se obuka kako bi naučili da sami sebi primenitelek Uzpruvo.

Za uputstva za primenu leka Uzpruvo, videti deo„Instukcije za primenu“ na kraju ovoguputstva. Obratite se svom lekarom ukoliko imate bilo kakvih pitanja o primeniinjekcije sami sebi.

Ako ste uzeli više leka Uzpruvo nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli ili Vam je dato više leka Uzpruvo, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Uvek ponesite kartonsku kutiju leka (spoljašnje pakovanje leka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Uzpruvo

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta. Ne uzimajte duplu dozu leka kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete sa uzimanjem leka Uzpruvo

Nije opasno naglo prestati sa uzimanjem leka Uzpruvo. Međutim, simptomi zbog kojih Vam je lek Uzpruvopropisan se mogu ponovo pojaviti.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Kod nekih pacijenata se mogu javiti ozbiljna neželjena dejstva koja zahtevaju hitno lečenje.

Alergijske reakcije – možda će biti potrebno hitno lečenje. Obavestite Vašeg lekara ili odmah tražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od sledećih znakova:

Ozbiljne alergijske reakcije (anafilaksa) su retke kod osoba koje koriste ustekinumab (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koju uzimaju lek). Znaci uključuju:

o teškoće pri disanju ili gutanju,

o nizak krvni pritisak, koji može izazvati vrtoglavicu ili ošamućenost, o oticanje lica, usana, usta ili grla.

5 od 14

Osip na koži i koprivnjača kao znaci alergijske reakcije se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 od100 pacijenata koju uzimaju lek).

U retkim slučajevima, zabeležene su plućne alergijske reakcije i zapaljenje na plućima kod pacijenata koji primaju ustekinumab. Odmah se obratite lekaru ukoliko se kod Vas jave kašalj, nedostatak vazduha i povišena telesna temperatura.

Ako imate ozbiljne alergijske reakcije, Vaš lekar može odlučiti da ne smete ponovo da primite lek Uzpruvo.

Infekcije – mogu zahtevati hitno lečenje. Obratite se odmah Vašem lekaru ako primetite bilo koji odsledećih znakova:

infekcije nosa ili grla i prehlada su česte (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek),

zapaljenje grudnog koša je povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek),

zapaljenje tkiva ispod kože (celulitis) je povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek),

herpes zoster (tip bolnog osipa sa plikovima) je povremen (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lek Uzpruvo može oslabiti mogućnost borbe organizma protiv infekcija. Neke infekcije mogu da postanu ozbiljne i uključuju infekcije izazvane virusima, gljivicama, bakterijama (uključujući tuberkulozu) ili parazitima, uključujući infekcije koje se obično javljaju kod ljudi koji imaju oslabljen imuni sistem (oportunističke infekcije). Oportunističke infekcije mozga (encefalitis, meningitis), pluća i očiju su prijavljene kod pacijenata koji su primali ustekinumab.

Morate posebno obratiti pažnju na znake infekcije dok upotrebljavate lek Uzpruvo. Ovi znakovi uključuju:

povišenu telesnu temperaturu, simptome slične gripu, noćno znojenje, gubitak telesne mase, osećaj umora ili nedostatak vazduha, kašalj koji ne prolazi,

toplu, crvenu bolnu kožu ili bolni osip na koži sa plikovima, peckanje pri mokrenju,

proliv,

poremećaj vida ili gubitak vida,

glavobolja, ukočenost vrata, osetljivost na svetlo, mučnina ili zbunjenost.

Recite odmah Vašem lekaru ako primetite bilo koji od ovih znakova infekcije. Ovo mogu biti znaci infekcije kao što su infekcije grudnog koša, ili infekcije kože, herpes zostera ili oportunističkih infekcija koje mogu izazvati ozbiljne komplikacije. Obavestite Vašeg lekara ako imate bilo koju vrstu infekcije koja neće da prođe ili se stalno vraća. Možda će Vaš lekar odlučiti da ne uzimate lek Uzpruvo dok infekcije ne prođu. Takođe obavestite Vašeg lekara ako imate otvorene posekotine ili rane, jer se one mogu inficirati.

Ljuštenje kože – pojačano crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tela mogu biti simptomi eritrodermijske psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, koji predstavljaju ozbiljne poremećaje na nivou kože. Odmah obavestite Vašeg lekaraako primetite bilo koji od ovih znakova.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek): proliv,

mučnina,

povraćanje,

6 od 14

osećaj umora, vrtoglavica,

glavobolja,

svrab (pruritus),

bol u leđima, mišićima ili zglobovima, bol u grlu,

crvenilo i bol na mestu primene injekcije, infekcija sinusa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek): infekcija zuba,

vaginalna gljivična infekcija, depresija,

zapušen ili pun nos,

krvarenje, modrice, otvrdnuće, oticanje i svrab na mestu primene injekcije, osećaj slabosti,

spušten kapak i opušteni mišići jedne strane lica (facijalna paraliza ili Bell-ova paraliza), koja je obično privremena,

promena u psorijazi sa crvenilom i novim sitnim, žutim ili belim kožnim plikovima, nekada praćeni povišenom telesnom temperaturu (pustularna psorijaza),

ljuštenje kože (eksfolijacija kože), akne.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tela, koji mogu biti udruženi sa svrabom ili bolom (eksfolijativni dermatitis). Slični simptomi se ponekad razviju kao prirodna izmena simptoma same bolesti psorijaze (eritrodermijska psorijaza),

zapaljenje malih krvnih sudova, što može dovesti do osipa na koži sa malim crvenim ili ljubičastim čvorićima, groznicom ili bolom u zglobovima (vaskulitis).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek):

mehurići na koži koji mogu biti crveni, praćeni svrabomi bolni (bulozni pemfigoid),

kožni lupus ili sindrom sličan lupusu (crveni, uzdignuti ljuskasti osip na delovima kože izloženim suncu, moguće s bolovima u zglobovima).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

7 od 14

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Pre primene, potrebno je da lek Uzpruvo dostigne sobnu temperaturu (oko pola sata).

Ako je potrebno, pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, do 30°C jednokratno tokom perioda do 30 dana, u originalnoj kutiji, radi zaštite od svetlosti. Kada se napunjeni injekcioni špric jednom izvadi iz frižidera, označite datum odbacivanja na predviđenom mestu na spoljašnjoj kutiji. Datum odbacivanja ne sme premašiti izvorni datum isteka roka odštampan na kutiji. Jednom kada je špric izvađen i čuvan na sobnoj temperaturi (do 30°C), ne sme se vraćati u frižider. Odbacite špric ako ga ne upotrebite u roku od 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili nakon isteka roka upotrebe, koji god datum nastupi ranije.

Nemojte mućkati napunjen injekcioni špric. Dugotrajno snažno mućkanje može oštetiti ovaj lek.

Nemojte koristiti ovaj lek:

- Posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

- Ukoliko je rastvor promenio boju, zamućen je ili ukoliko su prisutne vidljive čestice u špricu (videtideou odeljku 6. „Kako izgleda lek Uzpruvo i sadržaj pakovanja“).

- Ukoliko znate ili mislite da je lek bio izložen ekstremnoj temperaturi (kao što su slučajno zamrzavanje ili pregrevanje).

- Ukoliko je preparat bio mućkan.

Lek Uzpruvoje namenjen za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekUzpruvo

- Aktivna supstanca je ustekinumab.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 mL rastvora.

- Pomoćne supstance su: histidin, histidin-monohidrohlorid, monohidrat, polisorbat 80, saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lekUzpruvo i sadržaj pakovanja

Lek Uzpruvoje rastvor bistar, bezbojan do svetložute boje, praktično bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla tipa I, od 1 mL koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i pasivnim zaštitnikom za iglu, i čepomklipa (bromobutil guma), klipom i krutim zaštitnikom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač

8 od 14

ALVOTECH HF,

Saemundargata 15-19, Reykjavik, Island

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

000586425 2024 od04.07.2024.

9 od 14

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INSTRUKCIJE ZA PRIMENU LEKA

Uzpruvo, 90 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu ustekinumab

za potkožnu primenu

Pročitajte pažljivo Instrukcije za primenu leka pre primene leka Uzpruvo, rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Na početku lečenja, zdravstveni radnik će Vam pomoći oko Vaše prve primene injekcije. Međutim, Vi i Vaš doktor možete odlučiti da Vi sami možete primenitisebi lek Uzpruvo. Ukoliko tako odlučite, biće Vam pružena obuka kako bi naučili da sami sebi primenite lek Uzpruvo. Obratite se Vašem lekaru ukoliko imatebilo koje pitanje u vezi sa primenominjekcije sami sebi.

Važne informacije koje je potrebno da znate pre primene leka Uzpruvo, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Uzpruvo, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu nije pogodan za intravensku primenu, tako da se za započinjanje terapije Kronove bolesti mora primeniti drugi lek sa aktivnom supstancom ustekinumab.

Lek Uzpruvo, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu nije pogodan za decu čija je telesna masa manja od 60 kg, tako da treba koristiti drugi proizvod ustekinumaba koji će obezbediti doziranje na osnovu telesne mase.

Važne informacije

- Samo za potkožnu primenu.

- Ne mešajte lek Uzpruvosa drugim rastvorima za injekciju.

- Ne mućkajte napunjeni injekcioni špric sa lekom Uzpruvo. To je zato što jako mućkanje može oštetiti lek. Ne koristite lek ukoliko je bio jako mućkan. U tom slučaju, uzmite nov napunjeni injekcioni špric.

Proverite napunjeni injekcioni špric(eve) da biste bili sigurni:

- da je broj napunjenih injekcionih špriceva i jačina leka ispravna:

o ukoliko je Vaša doza leka 90 mg uzećete jedan napunjen injekcioni špric leka Uzpruvo od 90 mg;

- da je pravi lek u pitanju;

- da nije istekao rok upotrebe leka;

- da napunjeni injekcioni špric nije oštećen;

- da je rastvor u napunjenom injekcionom špricu bistar i bezbojan do svetložute boje i praktično ne sadrži vidljive čestice;

- da rastvor u napunjenom injekcionom špricu nije smrznut;

- da je napunjeni injekcioni špric pre primene dostigao sobnu temperaturu (oko pola sata).

Slika 1 pokazuje kako izgleda napunjeni injekcioni špric:

10 od 14

Klip Telo šprica Igla Zaštitnik za iglu Slika 1