Truvada® 245mg+200mg film tableta

Lečenje infekcije virusom HIV-1:

Lek Truvada je indikovan u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za lečenje odraslih osoba koje su inficirane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) (videti odeljak 5.1).

Lek Truvada je takođe indikovan za lečenje adolescenata koji su inficirani virusom HIV-1, sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ili toksičnošću koja sprečava upotrebu lekova prve linije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lek Truvada je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednijeg polnog odnosa za preekspozicionu profilaksu kako bi se smanjio rizik od prenosa infekcije virusom HIV-1 koja se prenosi seksualnim putem kod odraslih osoba i adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Truvada treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Lečenje HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Prevencija HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno

Za lečenje infekcije virusom HIV-1 dostupni su zasebni lekovi koji sadrže samo emtricitabin i samo tenofovirdizoproksil ako postane neophodno da se prekine primena ili prilagodi doza jedne od komponenti leka Truvada. Pogledati Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Ako se propusti doza leka Truvada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja leka, lek Truvada treba uzeti što pre i potom nastaviti uzimanje leka prema uobičajenom rasporedu doziranja. Ako se propusti doza leka Truvada za više od 12 sati, a već je blizu vreme za sledeću dozu, propuštenu dozu ne treba uzeti, nego jednostavno treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako dođe do povraćanja, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja leka Truvada, treba uzeti drugu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka Truvada, nije potrebno uzeti drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir izlučuju se putem bubrega pa se kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega povećava izloženost emtricitabinu i tenofoviru (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Truvada se sme primenjivati kod osoba sa klirensom kreatinina (CrCl) < 80 mL/min samo ako se proceni da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Videti Tabelu 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne preporučuje se primena leka kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost primene leka Truvada kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđeni (videti odeljak 5.2). Način primene

Oralna primena. Preporučuje se da se lek Truvada uzima sa hranom.

Film tablete leka se mogu smrviti i pomešati sa približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i odmah popiti.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Primena u preekspozicionoj profilaksi kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Prenos HIV-a

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se sprečio prenos HIV-a sa inficiranih osoba, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijenti sa virusom HIV-1 koji nosi mutacije

Primenu leka Truvada treba izbegavati kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R, a koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Generalna strategija prevencije infekcije virusom HIV-1

Lek Truvada nije uvek efikasan u prevenciji infekcije virusom HIV-1. Nije poznato vreme do nastupa zaštite nakon početka primene leka Truvada.

Lek Truvada treba primenjivati za preekspozicionu profilaksu samo u okviru generalne strategije prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1, uključujući primenu drugih mera prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1 (npr. dosledna i pravilna upotreba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovno testiranje na druge polno prenosive bolesti).

Rizik od rezistencije kod neotkrivene infekcije izazvane virusom HIV-1:

Lek Truvada treba primenjivati za smanjenje rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 samo kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV negativne (videti odeljak 4.3). Tokom primene leka Truvada za preekspozicionu profilaksu, te osobe treba redovno da se testiraju (npr. najmanje svaka 3 meseca) pomoću kombinovanog testa na antigen/antitela kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV negativne.

Sam lek Truvada ne čini kompletan HIV-1 terapijski režim i kod osoba kod kojih nije otkrivena infekcija izazvana virusom HIV-1 i koje primaju samo lek Truvada došlo je do pojave mutacija povezanih sa HIV-1 rezistencijom.

Ukoliko su prisutni klinički simptomi koji ukazuju na akutnu virusnu infekciju i postoji sumnja na nedavnu (< 1 mesec) izloženost virusu HIV-1, primenu leka Truvada treba odložiti za najmanje jedan mesec i ponovo potvrditi HIV-1 status pre nego što se započne primena leka Truvada za preekspozicionu profilaksu.

Značaj pridržavanja terapije:

Efikasnost leka Truvada u smanjenju rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 usko je povezana sa pridržavanjem terapije, kao što je pokazano merljivim koncentracijama leka u krvi (videti odeljak 5.1). Osobe koje nisu inficirane virusom HIV-1 treba, u čestim intervalima, savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog dnevnog rasporeda doziranja leka Truvada.

Pacijenti sa infekcijom izazvanom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih hepatičnih neželjenih reakcija. Lekari treba da prate trenutno važeće smernice za terapiju HIV-a, kako bi lečili infekciju izazvanu virusom HIV kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Bezbednost i efikasnost primene leka Truvada u preekspozicionoj profilaksi kod pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom HBV ili HCV nisu utvrđeni.

U slučaju istovremene primene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je takođe pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka za te lekove. Videti takođe i odeljak „Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom“ u nastavku teksta.

Tenofovirdizoproksil je indikovan za lečenje infekcije izazvane virusom HBV-a, a farmakodinamske studije su pokazale da emitricitabin poseduje aktivnost protiv infekcije izazvane virusom HBV-a, ali bezbednost i efikasnost primene leka Truvada nisu posebno utvrđeni kod pacijenata sa hroničnom infekcijom izazvanom virusom HBV.

Prekid terapije lekom Truvada kod pacijenata inficiranih virusom HBV može biti povezan sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente inficirane HBV-om koji prekinu terapiju lekom Truvada treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti tokom najmanje nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Ukoliko je prikladno, može da bude opravdano nastaviti terapiju protiv hepatitisa B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom nije preporučljivo prekidati terapiju, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Truvada nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanje doze nije potrebno. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Truvada (videti odeljke 4.2 i 5.2).

HIV-1 inficirani pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (combination

antiretroviral therapy - CART) i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod tih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Efekti na bubrege i kosti kod odraslih

Efekti na bubrege

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Otkazivanje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećan kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) prijavljeni su prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Pre započinjanja primene leka Truvada u terapiji HIV-1 infekcije ili u preekspozicionoj profilaksi, preporučuje se određivanja klirensa kreatinina kod svih osoba.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenja bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i fosfata u serumu) nakon dve do četiri nedelje primene, nakon tri meseca primene, a zatim svakih tri do šest meseci.

Kod osoba kod kojih postoji rizik od oboljenja bubrega potrebno je češće praćenje funkcije bubrega. Videti odeljak „Istovremena primena drugih lekova“ u nastavku teksta.

Kontrola funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1

Ako su fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na < 50 mL/min kod bilo kog pacijenta koji prima lek Truvada, funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8,

proksimalna tubolupatija). Treba razmotriti prekid terapije lekom Truvada kod pacijenata sa klirensom kreatinina smanjenim na < 50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid terapije lekom Truvada treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Bezbednost bubrega prilikom primene leka Truvada ispitivana je samo u veoma ograničenoj meri kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min). Podešavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih studija pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Osim toga, u maloj kliničkoj studiji, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na svaka 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zato je potrebna pažljiva procena odnosa koristi i rizika kada se lek Truvada primenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min i potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega. Dodatno, klinički odgovor na terapiju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji primaju lek Truvada pri produženom intervalu doziranja. Primena leka Truvada ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, jer se odgovarajuća smanjenja doze ne mogu postići kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kontrola funkcije bubrega pri preekspozicionoj profilaksi

Lek Truvada nije ispitan kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina < 60 mL/min i zato se ne preporučuje njegova primena kod ove populacije. Ako je koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 mL/min kod osobe koja prima lek Truvada za preekspozicionu profilaksu, funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Potrebno je razmotriti prekid primene leka Truvada kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 mL/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene leka Truvada takođe treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Efekti na kosti

Abnormalnosti kostiju (koje neretko doprinose frakturama) mogu biti povezane sa proksimalnom renalnom tubulopatijom (videti odeljak 4.8). Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebno je odgovarajuće stručno mišljenje.

Lečenje infekcije izazvane virusom HIV-1

U kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 144 nedelje i koja je poredila tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom, uočeno je malo smanjenje mineralne gustine kosti (bone mineral density - BMD) kuka i kičme u obe terapijske grupe. Smanjenja BMD-a kičme i promene biomarkera kostiju u odnosu na početne vrednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil u 144. nedelji. Smanjenja BMD-a kuka bila su značajno veća u ovoj grupi do 96. nedelje. Međutim, tokom 144 nedelje nije bilo povećanog rizika od fraktura ni dokaza klinički relevantnih abnormalnosti kostiju.

U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka), najizraženija smanjenja BMD-a uočena su kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u okviru terapijskog režima koji sadrži pojačani inhibitor proteaze. Potrebno je razmotriti alternativne terapijske režime kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od fraktura.

Preekspoziciona profilaksa

U kliničkim studijama sa osobama koje nisu inficirane virusom HIV-1, uočena su mala smanjenja BMD-a. U studiji sprovedenoj na 498 muškaraca, srednje vrednosti promene BMD-a od početne vrednost do vrednosti u 24. nedelji bile su u opsegu od -0,4% do -1,0% na kukovima, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su svakodnevno primali lek Truvada kao profilaksu (n=247) u odnosu na placebo (n=251).

Efekti na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoji nepouzdanost povezana sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti tokom lečenja infekcije izazvane virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije. Nema podataka o dugoročnim efektima leka Truvada na bubrege i kosti kada se primenjuje u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji nisu inficirani (videti odeljak 5.1). Osim toga, ne može se u potpunosti utvrditi reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prekida primene tenofovirdizoproksil u terapiji HIV-1 ili nakon prekida primene leka Truvada u preekspozicionoj profilaksi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio odnos koristi i rizika primene leka Truvada u terapiji infekcije izazvane virusom HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, donela odluka o odgovarajućem praćenju tokom lečenja (uključujući odluku o prekidu lečenja) i razmotrila potreba za suplementacijom za svaki slučaj pojedinačno.

Kada se lek Truvada primenjuje u preekspozicionoj profilaksi, prilikom svake posete kod osoba treba izvršiti ponovnu procenu da bi se utvrdilo da li je i dalje pod visokim rizikom od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na moguće efekte na bubrege i kosti prilikom dugotrajne primene leka Truvada.

Efekti na bubrege

Renalne neželjene reakcije koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji prijavljene su kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina u kliničkoj studiji GS-US-104- 0352 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba proceniti pre početka primene leka Truvada u terapiji HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, i treba je kontrolisati tokom terapije kao i kod odraslih (videti iznad).

Kontrola funkcije bubrega

Ako je kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima lek Truvada potvrđena koncentracija fosfata u serumu < 0,3 mg/dL (0,96 mmol/L), funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja na ili se otkriju abnormalnosti funkcije bubrega, potrebno je konsultovati nefrologa o mogućnosti prekida primene leka Truvada. Prekid primene leka Truvada takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti „Istovremena primena drugih lekova“ u nastavku teksta).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Truvada se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Lek Truvada ne treba uvoditi u terapiju kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i treba prekinuti primenu kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih dođe do oštećenja funkcije bubrega tokom primene leka Truvada.

Efekti na kosti

Primena tenofovirdizoproksila može da izazove smanjenje BMD-a. Efekti promena BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih fraktura trenutno nisu poznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se otkriju ili se posumnja na abnormalnosti kostiju tokom primene leka Truvada kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanja telesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi mogu da se pojave tokom antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu delimično da budu povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o efektu terapije, dok za povećanje telesne mase ne postoje snažni dokazi kojima bi se ovo povezalo sa bilo kojom određenom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u

ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički prikladan način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu da imaju uticaj na funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje nalazi o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne dece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; oni su se prevashodno odnosili na terapijske režime koji su sadržali zidovudin. Glavne zabeležene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su zabeleženi neurološki poremećaji sa kasnim početkom ispoljavanja (hipertonija, konvulzija, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su ovi neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koji je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, pogotovo neurološke nalaze. Ovi nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprečavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i da dovede do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma. Ove reakcije se tipično javljaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Sve inflamatorne simptome treba proceniti i, kada je to neophodno, treba započeti odgovarajuću terapiju.

Autoimunski poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimunski hepatitis) takođe su bili zabeleženi u kontekstu imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo meseci nakon započinjanja lečenja.

Oportunističke infekcije

HIV-1 inficirani pacijenti koji primaju lek Truvada ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje da razvijaju oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije izazvane virusom HIV-a i zato treba da ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa oboljenjima povezanim sa HIV- om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženošću CART-u. Pacijente treba savetovati da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Istovremena primena drugih lekova

Treba izbegavati primenu leka Truvada istovremenom sa ili nakon nedavne primene nefrotoksičnih lekova (videti odeljak 4.5). Ako istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima ne može da se izbegne, potrebno je pratiti funkciju bubrega na nedeljnom nivou.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon početka primene visoke doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) prijavljeni su kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 lečenih tenofovirdizoproksilom sa prisutnim faktorima rizika od disfunkcije bubrega. Ukoliko se lek Truvada primenjuje istovremeno sa NSAIL, potrebno je pratiti funkciju bubrega na odgovarajući način.

Zabeležen je povećan rizik od oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Kod tih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa faktorima rizika za bubrege, potrebno je pažljivo proceniti istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Lek Truvada ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Lek Truvada ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Primena sa ledipasvirom i sobosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom, ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, posebno kada se primenjuje zajedno sa HIV terapijom koja sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Nije ustanovljena bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje istovremeno sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze, potrebno je pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina

Istovremena primena se ne preporučuje, jer vodi do 40–60% povećanja sistemske izloženosti didanozinu koje može da poveća rizik od neželjenih reakcija povezanih sa didanozinom (videti odeljak 4.5). Retko su prijavljivani pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad sa smrtnim ishodom. Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg dnevno povezana je sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, verovatno zbog intraćelijske interakcije koja povećava fosforilisani (tj. aktivni) didanozin. Smanjena doza od 250 mg didanozina primenjena istovremeno sa terapijom tenofovirdizoproksilom, povezana je sa izveštajima o visokoj stopi virusološkog neuspeha u nekoliko ispitivanih kombinacija.

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virusološkog neuspeha i pojavi rezistencije u ranoj fazi kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 kada je tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom primenjivan u terapijskom režimu jednom dnevno. Postoje bliska strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici, između lamivudina i emtricitabina ta dva leka. Zato se mogu uočiti isti problemi ako se lek Truvada primenjuje sa trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Lek Truvada nije ispitivan kod osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je verovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa je zato potreban oprez prilikom primene leka Truvada kod starijih osoba.

Pomoćne supstance

Lek Truvada sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Pošto lek Truvada sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije identifikovane pojedinačno sa ovim aktivnim supstancama se mogu javiti i sa lekom Truvada. Ispitivanja interakcija sa ovim aktivnim supstancama su sprovedena samo na odraslima.

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u stanju ravnoteže nije se promenila kada su emtricitabin i tenofovirdizoproksil primenjivani zajedno u odnosu na primenu svakog leka posebno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da postoji nizak potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju emtricitabin i tenofovirdizoproksil sa drugim lekovima.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lek Truvada se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.4). Lek Truvada se ne sme primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primena leka Truvada i didanozina (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).

Lekovi koji se eliminišu putem bubrega: Pošto se emtricitabin i tenofovir eliminišu prvenstveno putem bubrega, istovremena primena leka Truvada sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili su u konkurenciji za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može da poveća koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primenjenih lekova u serumu.

Treba izbegavati primenu leka Truvada istovremeno ili nakon nedavne primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između leka Truvada ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lekova, navedene su u tabeli 2 u nastavku (povećanje je označeno znakom „↑“, smanjenje znakom „↓“, bez promene znakom „↔“, dva puta dnevno skraćenicom „b.i.d.“ i jednom dnevno skraćenicom „q.d.“). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tabela 2: Interakcije između leka Truvada ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lekova

NC = nije izračunato N/A = nije primenljivo

1 Podaci generisani prilikom istovremene primenom ledipasvira/sofosbuvira. Postepena primena (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Studija je sprovedena uz dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izlaganja voksilapreviru koja se očekuju kod pacijenata inficiranih HCV-om.

Trudnoća

Opsežni podaci o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na pojavu malformacija i feto/neonatalno toksičnog efekta povezanih s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja na životinjama sa

emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga se upotreba leka Truvada tokom trudnoće može razmotriti, ako je to neophodno.

Dojenje

Dokazano je da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o efektima emtricitabina i tenofovira na novorođenčad/odojčad. Zato se lek Truvada ne sme primenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje decu ni pod kakvim okolnostima kako bi se izbegla transmisija HIV-a na dete.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu leka Truvada na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, potrebno je informisati pacijente da je tokom terapije kako emtricitabinom, tako i tenofovirdizoproksilom, zabeležena vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcija izazvana virusom HIV-1: U otvorenom randomizovanom kliničkom ispitivanju na odraslima (GS-01- 934), najčešće prijavljivane neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom bile su mučnina (12%) i dijareja (7%) (videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ovom ispitivanju bio je konzistentan sa ranijim iskustvom sa ovim lekovima kad se svaki od njih primenjivao sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Preekspoziciona profilaksa: U dve randomizovane, placebo kontrolisane studije (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji nisu inficirani virusom HIV-1 primalo lek Truvada jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu, nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek Truvada. Pacijenti su praćeni sa medijanom od 71 nedelje, odnosno 87 nedelja. Najčešća neželjena reakcija prijavljena u grupi koja je primala lek Truvada u iPrEx studiji bila je glavobolja (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa lečenjem komponentama leka Truvada, zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i tokom perioda praćenja nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 navedene su u tabeli 3, u nastavku teksta, prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem redosledu ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa pojedinačnim komponentama leka Truvada na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva

1 Ova neželjena reakcija može se javiti kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. U odsustvu tog stanja ne smatra se uzročno povezanom sa tenofovirdizoproksilom.

2 Anemija je bila česta i diskoloracija kože (pojačana pigmentacija) je bila veoma česta kada je emtricitabin primenjivan kod pedijatrijskih pacijenata.

3 Ova neželjena reakcija je utvrđena kroz postmarketinško praćenje, ali nije primećena u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa HIV-om za emtricitabin ili u randomizovanim kliničkim ispitivanjima ili u

programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilu za tenofovirdizoproksil. Kategorija učestalosti procenjena je iz statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega: Pošto lek Truvada može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Proksimalna renalna tubulopatija se generalno povukla ili poboljšala posle prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, smanjenja klirensa kreatinina nisu u potpunosti rešena uprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim renalnim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega uprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4.)

Interakcija sa didanozinom: Ne preporučuje se istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina jer dovodi do 40-60% povećanja sistemske izloženosti didanozinu, koje može da poveća rizik od neželjenih reakcija povezanih sa didanozinom (videti odeljak 4.5). Retko su zabeleženi slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije mogu da se povećaju telesna masa i nivoi lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza: Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa opštepoznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom zasniva se na iskustvu iz tri pedijatrijske studije (n = 169), u kojima su prethodno nelečeni (n = 123) i prethodno lečeni (n = 46) pedijatrijski pacijenti inficirani HIV-om uzrasta od 4 meseca do 18 godina primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pored neželjenih reakcija prijavljenih kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) javili su se češće u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.8,

„Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“).

Procena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom zasniva se na dva randomizovana ispitivanja (studije GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 inficirana pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u periodu od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije uočene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom bile su konzistentne sa neželjenim reakcijama uočenim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksilom kod odraslih (videti odeljke 4.8, „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1).

Smanjenja BMD-a su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) inficiranih virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži nego oni uočeni kod ispitanika koji su primali placebo. Kod dece (uzrasta 2 do 15 godina) inficirane virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil bili su niži nego oni uočeni kod ispitanika koji su ostali na režimu koji sadrži stavudin ili zidovudin (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata srednjeg uzrasta od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) inficiranih virusom HIV-1 bili su izloženi tenofovirdizoproksilu tokom perioda sa srednjim trajanjem od 331 nedelje. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prestalo je sa uzimanjem ispitivanog leka zbog renalnih neželjenih događaja. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj

tubulopatiji, od čega je njih 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedmoro pacijenata je imalo procenjene vrednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, kod 3 pacijenta se javilo klinički značajno smanjenje procenjene GFR tokom terapije, koja se poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom.

Druge posebne populacije

Osobe sa oštećenjem funkcije bubrega: Pošto tenofovirdizoproksil može izazvati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod svake odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega koja primenjuje lek Truvada (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Primena leka Truvada se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti sa istovremenom infekcijom izazvanom virusom HIV-a/HBV-a ili HCV-a: Profil neželjenih reakcija emtricitabina i tenofovirdizoproksila kod ograničenog broja pacijenata inficiranih virusom HIV-a u studiji GS-01- 934, koji su istovremeno inficirani virusom HBV-a (n=13) ili HCV-a (n=26), bio je sličan profilu primećenom kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kako bi se i očekivalo u ovoj populaciji pacijenata, povećanje vrednosti AST i ALT se javljalo češće nego u opštoj populaciji inficiranoj virusom HIV-a.

Pogoršanja hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata inficiranih virusom HBV, klinički i laboratorijski dokazi hepatitisa su se javili nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, osoba se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.

Do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira se može ukloniti hemodijalizom. Nije poznato da li se emtricitabin ili tenofovir mogu ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije.

ATC šifra: J05AR03

Mehanizam dejstva:

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil se in vivo konvertuje u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin-monofosfata. I emtricitabin i tenofovir ispoljavaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Emtricitabin i tenofovir se fosforilišu pomoću ćelijskih enzima u emtricitabin-trifosfat i tenofovir-difosfat. In vitro studije su pokazale da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilisati kada se kombinuju zajedno unutar ćelija. Emtricitabin-trifosfat i tenofovir-difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I emtricitabin-trifosfat i tenofovir-difosfat, predstavljaju slabe inhibitore DNK polimeraza sisara, a toksičnost za mitohondrije nije dokazana in vitro i in vivo.

Antivirusna aktivnost in vitro:

Sinergistička antivirusna aktivnost zapažena je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički efekti zabeleženi su u studijama kombinacije sa inhibitorima proteaze i sa nukleozidnim i nenukleozidnim analozima inhibitora rezervne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija:

In vitro: Rezistencija je zapažena in vitro i kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I kod emtricitabina ili mutacije K65R kod tenofovira. Virusi rezistentni na emtricitabin sa mutacijom M184V/I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R se takođe može izazvati abakavirom ili didanozinom, a dovodi do smanjenja osetljivosti na ove lekove i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata sa virusom HIV-1 koji su nosioci mutacije K65R. Pored toga, tenofovir je selektovao K70E supstituciju u HIV-1 reverznoj transkriptazi, što je dovelo do blagog smanjenja osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Virus HIV-1 koji je eksprimirao tri ili više mutacija povezanih sa anologom timidina (eng. thymidine-analogue associated mutations, TAMs), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazao je smanjenu osetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo lečenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenoj randomizovanoj kliničkoj studiji (GS-01-934) kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, sprovedeno je određivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih pacijenata sa potvrđenim HIV RNK > 400 kopija/mL u 48, 96. ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog prekida primene ispitivanog leka. Počevši od 144. nedelje:

• Mutacija M184V/I se razvila u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, kao i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe koja je primala lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrednost < 0,05, Fisher-ov egzaktni test koji upoređuje grupu emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa grupom lamivudin+zidovudin među svim pacijentima).
• Nijedan analizirani virus nije sadržao mutaciju K65R ili K70E.
• Genotipska rezistencija na efavirenz, pretežno mutacija K103N, razvila se u virusima kod 13/19 (68%) pacijenata iz grupe koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, kao i u virusima kod 21/29 (72%) pacijenata u uporednoj grupi.

In vivo – preekspoziciona profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-1 iz 2 kliničke studije, iPrEx i Partners PrEP, analizirani su na 4 varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkoj studiji iPrEx nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vreme serokonverzije kod ispitanika koji su se inficirali virusom HIV-1 nakon uključivanja u studiju. Kod 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u studiju imali akutnu infekciju virusom HIV, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a kod 2 od 2 ispitanika u grupi koja je primala lek Truvada i kod 1 od 8 ispitanika u grupi koja je primala placebo.

U kliničkoj studiji Partners PrEP, nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vreme serokonverzije među ispitanicima koji su se inficirali virusom HIV-1 tokom studije. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u studiju, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV- u kod 1 od 5 ispitanika u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u grupi koja je primala lek Truvada.

Klinički podaci:

Lečenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenoj randomizovanoj kliničkoj studiji (GS-01-934), odrasli pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n=255) po režimu doziranja jednom dnevno, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina primenjivanu dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijenti iz grupe koja je primala emtricitabin i tenofovirdizoproksil dobijali su lek Truvada i efavirenz od 96. do 144. nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu medijanu plazmatske HIV-1 RNK (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3). Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je postizanje i održavanje potvrđene HIV-1 RNK koncentracije < 400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelja su uključivale udeo pacijenata sa HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/mL, kao i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti.

Podaci primarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veću antivirusnu efikasnost u poređenju sa fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom, kako je prikazano u Tabeli 4. Podaci sekundarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 144 nedelje, takođe su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji studije GS-01-934 u kojoj su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz primenjivani kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom

* Pacijenti koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, dobijali su lek Truvada plus efavirenz od 96. do 144. nedelje.

** p-vrednost je zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovano prema početnom broju CD4 ćelija TLOVR (eng. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response) = vreme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomizovanoj kliničkoj studiji (M02-418), 190 odraslih osoba, koje prethodno nisu primale antiretrovirusnu terapiju, bilo je lečeno emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom jednom dnevno u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom datim jednom ili dva puta dnevno. U 48. nedelji je 70% odnosno 64% pacijenata pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/mL pri režimu doziranja lopinavira/ritonavira jednom, odnosno dva puta dnevno. Srednje promene broja CD4 ćelija u odnosu na početnu vrednost bile su +185 ćelija/mm3, odnosno +196 ćelija/mm3.

Ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata koji su bili istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da lečenje emtricitabinom ili tenofovirdizoproksilom u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontrolisanja infekcije HIV-a, dovodi do smanjenja HBV DNK (smanjenje od 3 log10, odnosno smanjenje 4 do 5 log10) (videti odeljak 4.4).

Preekspoziciona profilaksa: U studiji iPrEx (CO-US-104-0288) ispitivana je primena leka Truvada ili placeba kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) koji nisu inficirani virusom HIV-1, koji su imali polne odnose sa muškarcima i za koje se smatralo da imaju visok rizik od HIV infekcije. Ispitanici su bili praćeni tokom 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 5.

Tabela 5: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI (engl. Unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni polni odnos

Učestalost serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni polni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, što je procenjivano određivanjem koncentracije leka u plazmi ili intracelularno u okviru jedne case-control studije (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

a P-vrednosti prema log-rang testu. P-vrednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (URAI, bez URAI).

b Relativno smanjenje rizika izračunato za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. koja se javlja nakon osnovne posete do prve posete nakon terapije (približno 1 mesec nakon uzimanja poslednje doze ispitivanog leka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx, usklađena case-control

analiza)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka studije) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom 8-nedeljnog perioda praćenja. Merljive koncentracije TDF-DP-a u plazmi ili intracelularno bile su procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala lek Truvada.

U kliničkoj studiji Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivan je lek Truvada, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-1 iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tokom 7830

osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Učestalost serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina izloženosti leku Truvada, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina izloženosti leku Truvada. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno određivanjem koncentracije leka u plazmi ili intracelularno, i bila je viša među ispitanicima u podstudiji koji su aktivno savetovani o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na incidentne serokonverzije (nakon početka studije). Ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a ‘Slučaj’ = osoba sa serokonverzijom HIV-a; ‘Kohorta’ = 100 nasumično izabranih ispitanika iz grupe koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i grupe koja je primala lek Truvada. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitivane samo u uzorcima, ,slučajeva’ i ,kohorte’ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je primala lek Truvada.

b Kod ispitanika u podstudiji aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, i savetovanja radi poboljšanja saradnje u uzimanju ispitivanog leka.

Pedijatrijska populacija:

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost leka Truvada kod dece mlađe od 12 godina.

Lečenje infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije

Nisu sprovedene kliničke studije sa lekom Truvada u pedijatrijskoj populaciji inficranoj virusom HIV-1.

Klinička efikasnost i bezbednost leka Truvada ustanovljeni su u studijama sprovedenim sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom kao pojedinačnim lekovima.

Studije sa emtricitabinom

Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK u periodu od 48 nedelja (89% je postiglo ≤ 400 kopija/mL, a 77% je postiglo ≤ 50 kopija/mL).

Studije sa tenofovirdizoproksilom

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina inficiranih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (eng. optimised background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije dokazana na osnovu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Međutim, korist za adolescentsku populaciju se očekuje na osnovu ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil ili placebo, početna srednja z-vrednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,004 i -0,809, a početna srednja z-vrednost ukupnog BMD-a bila je -0,866, odnosno - 0,584. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj dvostruko slepe faze) bile su -0,215, odnosno -0,165 u z- vrednosti BMD-a u području lumbalne kičme i -0,254, odnosno -0,179 u z-vrednosti ukupnog BMD-a u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil, odnosno placebo. Srednja vrednost stope povećanja BMD-a bila je manja u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedelji šestoro adolescenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je dobijala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kičme (definisano kao gubitak od > 4%). Kod 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja, z-vrednosti BMD-a u području lumbalne kičme su smanjene za - 0,341, a vrednosti za celo telo za -0,458.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, lečenih lekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizovano je u grupu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u grupu koja je nastavila da prima svoje prvobitne lekove (n = 49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i 92% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udelu pacijenata koji su održali < 400 kopija/mL u 48. nedelji uglavnom je posledica većeg broja odustajanja u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata prijavljena su smanjenja BMD-a. Kod pacijenata koji su dobijali tenofovirdizoproksil, odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja z-vrednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a za celo telo -0,471, odnosno -0,386. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj randomizovane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u z-vrednostima BMD-a u području lumbalne kičme i -0,184 odnosno -0,027 u z-vrednostima ukupnog BMD-a celog tela za grupu koja je primala tenofovirdizoproksil, odnosno grupu koja je primala stavudin ili zidovudin. U 48. nedelji, srednja vrednost stope povećanja BMD-a u području lumbalne kičme u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična onoj u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil nego u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom (nijedan ispitanik iz grupe lečene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kičme u 48. nedelji. Kod 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja z-vrednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kičme, a z-vrednosti BMD-a celog tela smanjile su se za -0,338. Z-vrednosti BMD-a nisu prilagođene u odnosu na visinu i masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog leka zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo

lečenje tenofovirdizoproksilom (medijana izlaganja tenofovirdizoproksilu: 331 nedelja).

Preekspoziciona profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekuje se da su efikasnost i bezbednost primene leka Truvada za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji se pridržavaju rasporeda dnevnog doziranja slične onima kod odraslih sa istim nivoom pridržavanja doziranja. Potencijalni efekti na bubrege i kosti kod dugotrajne primene leka Truvada za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata nisu poznati (videti odeljak 4.4).

Resorpcija:

Bioekvivalencija jedne film tablete leka Truvada sa jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg i jednom film tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primene pojedinačne doze kod zdravih ispitanika natašte. Nakon oralne primene leka Truvada kod zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se vrlo brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil se konvertuje u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapažaju se u serumu u roku od 0,5 do 3,0 sata od primene natašte. Primena leka Truvada sa hranom dovela je do odlaganja od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porasta vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek primenjen sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem natašte. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje leka Truvada sa hranom.

Distribucija:

Nakon intravenske primene, volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je približno 1400 mL/kg za emtricitabin, odnosno 800 mL/kg za tenofovir. Nakon oralne primene emtricitabina i tenofovirdizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je < 4% i nije zavisilo od koncentracije u rasponu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7% odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija:

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze), i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O glukuronid (oko 4% doze). In vitro studije pokazale su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nisu inhibirali metabolizam lekova koji je posredovan bilo kojom od glavnih izoformi humanog CYP450 uključenih u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil-transferazu, enzim koji je odogovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija:

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega, pri čemu se kompletna doza izlučuje urinom (oko 86%) i fecesom (oko 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina se javlja u urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina je u proseku iznosio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, filtracijom, i aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu nakon intravenske primene. Prividni klirens tenofovira iznosio je približno 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 mL/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Starije osobe:

Nisu sprovedene farmakokinetičke studije emtricitabina ili tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) kod starijih osoba (starijih od 65 godina).

Pol:

Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola. Etnička pripadnost:

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane za etničku pripadnosti. Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije posebno ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija:

Nisu sprovedene farmakokinetičke studije sa lekom Truvada kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procenjivana je kod 8 adolescenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) telesne mase ≥ 35 kg i kod 23 deteta inficirana virusom HIV-1 uzrasta od 2 do

< 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pacijenata koji su oralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su jednom dnevno primali doze od 245 mg tenovofirdizoproksila. Farmakokinetičke studije tenofovirdizoproksila nisu sprovedene kod dece mlađe od 2 godine. Uopšte uzev, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (starosti 4 meseca do 18 godina) slična je kao kod odraslih.

Na osnovu sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod adolescenata i odraslih inficiranih virusom HIV-1 i sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod odraslih koji su inficirani i koji nisu inficirani virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) slična i kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 i kod onih koji nisu inficirani virusom HIV-1.

Oštećenje funkcije bubrega:

Ograničeni farmakokinetički podaci su dostupni za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primene u obliku odvojenih lekova ili u obliku leka Truvada kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene pojedinačnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega je definisan na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje funkcije bubrega kada je CrCl=50-79 mL/min; umereno oštećenje funkcije bubrega kada je CrCl=30-49 mL/min i teško oštećenje funkcije bubrega kada je CrCl=10-29 mL/min).

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu povećala se sa 12 (25%) mikrogram•h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrogram•h/mL kod ispitanika sa blagim, 25 (23%) mikrogram•h/mL kod ispitanika sa umerenim i 34 (6%) mikrogram•h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru povećala se sa 2185 (12%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 3064 (30%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa blagim, 6009 (42%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa umerenim i 15985 (45%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da produženi interval između doza za lek Truvada kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovede do viših maksimalnih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (eng. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza značajno se povećala tokom 72 sata na 53 (19%) mikrogram•h/mL za emtricitabin, i tokom 48 sati na 42857 (29%) nanogram•h/mL za tenofovir.

Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje za procenu bezbednosti primene, antivirusne aktivnosti i farmakokinetike

tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji imaju različit stepen oštećenja funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su lek dobijali jednom dnevno, imala je 2 do 4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitivana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata jer nema dovoljno podataka (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Farmakokinetika leka Truvada nije procenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod ispitanika koji nisu inficirani hepatitis B virusom, a koji imaju različite stepene oštećenja funkcije jetre. Generalno je farmakokinetika emtricitabina kod ispitanika inficiranih hepatitis B virusom bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod ispitanika inficiranih virusom HIV-a.

Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika koji nisu inficirani HIV-om i sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavanje doze. Kod zdravih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanogram/mL, odnosno 2050 (50,8%) nanogram•h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanogram/mL i 2310 (43,5%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 305 (24,8%) nanogram/mL i 2740 (44,0%) nanogram•h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na posebne rizike za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Tenofovirdizoproksil: Pretkliničke studije bezbednosne farmakologije tenofovirdizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene na pacovima, psima i majmunima, pri nivoima izloženosti višim ili jednakim kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena BMD (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod pacijenata). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje gustine kostiju.

U studijama genotoksičnosti otkriveni su pozitivni rezultati u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdani rezultati u jednom od sojeva korišćenih u Amesovom testu i slabo pozitivni rezultati UDS testa (test neplanirane DNK sinteze; engl. unscheduled DNA synthesis, UDS) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Studije karcinogenosti oralne primene kod pacova i miševa pokazale su samo nisku učestalost duodenalnih tumora, pri izuzeto visokoj dozi kod miševa. Ti tumori verovatno nisu relevantni za ljude.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale bilo kakav uticaj na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Međutim, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i težinu mladunaca u perinatalnim i postnatalnim studijama toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila: U studijama genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog meseca ili kraće sa kombinacijom ove dve komponente nije pokazano pogoršanje

toksikoloških efekata u poređenju sa studijama sprovedenih sa svakom komponentom leka odvojeno.

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat (E572) Celuloza, mikrokristalna (E460)

Skrob, preželatinizovan (bez glutena)

Film obloga:

Glicerol triacetat (E1518) Hipromeloza (E464)

Indigo karmin aluminijum lake (E132) Laktoza, monohidrat

Titan-dioksid (E171)

Nije primenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje (silika gel).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Truvada sadrži dve aktivne supstance, emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Obe ove aktivne supstance su antiretrovirusni lekovi koji se koriste za lečenje infekcije virusom HIV-a. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, a tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. Ipak, oba su u načelu poznata kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. NRTIs) i deluju tako što ometaju normalnu funkciju enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za reprodukciju virusa.

• Lek Truvada se primenjuje za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih.
• Takođe se koristi za lečenje HIV-a kod adolescenata koji imaju od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, i već su lečeni drugim lekovima za HIV koji više nisu delotvorni ili koji su izazivali neželjena dejstva.
• Lek Truvada treba uvek koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.
• Lek Truvada se može primenjivati umesto emtricitabina i tenofovirdizoproksila korišćenih zasebno u istim dozama.

Ljudi koji su HIV pozitivni i dalje mogu preneti HIV drugima dok uzimaju ovaj lek, mada se rizik smanjuje efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Posavetujte se sa lekarom o potrebnim merama predostrožnosti kako ne biste inficirali druge osobe.

Ovaj lek ne može izlečiti HIV infekciju. Dok uzimate lek Truvada i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su udružena sa HIV infekcijom.

• Lek Truvada se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja infekcije virusom HIV-1 kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, kada se uzima svakog dana, zajedno sa sprovođenjem mera bezbednijeg polnog odnosa:

Videti odeljak 2 za listu mera zaštite od infekcije virusom HIV.

Ne smete uzimati lek Truvada za lečenje HIV-a ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a, ukoliko ste alergični (preosetljivi) na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

 Ukoliko se ovo odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre nego što uzmete lek Truvada za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

Lek Truvada može samo da pomogne u smanjenju rizika od dobijanja HIV-a pre nego što se inficirate.

• Morate biti HIV negativni pre nego što počnete da uzimate lek Truvada kako biste smanjili rizik od dobijanja HIV-a. Morate se testirati da biste bili sigurni da već nemate HIV infekciju. Ne uzimajte lek Truvada da biste smanjili rizik ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Ljudi koji imaju HIV moraju da uzimaju lek Truvada u kombinaciji sa drugim lekovima.
• Mnogi testovi na HIV možda neće otkriti nedavnu infekciju. Ako dobijete oboljenje nalik gripu, to bi moglo da znači da ste nedavno inficirani HIV-om.

Ovo mogu biti znaci HIV infekcije:

• umor
• groznica
• bolovi u zglobovima ili mišićima
• glavobolja
• povraćanje ili dijareja
• osip
• znojenje tokom noći
• uvećane limfne žlezde na vratu ili preponama

 Obavestite Vašeg lekara o oboljenju nalik gripu – u toku meseca pre početka uzimanja leka Truvada ili u bilo kom trenutku dok uzimate lek Truvada.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Truvada

Kada uzimate lek Truvada za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• Uzimajte lek Truvada svakog dana da biste smanjili rizik, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od HIV infekcije. Nemojte da preskačete nijednu dozu leka Truvada ili da prestajete sa uzimanjem. Preskakanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.
• Redovno se testirajte na HIV.
• Ako mislite da ste inficirani HIV-om, odmah se obratite Vašem lekaru. Možda će hteti da uradite još testova da bi bio siguran da ste još uvek HIV negativni.
• Samo uzimanje leka Truvada možda neće sprečiti dobijanje HIV-a.
• Uvek upražnjavajte bezbedan seks. Koristite kondome da biste sprečili kontakt sa spermom, vaginalnim tečnostima ili krvlju.
• Nemojte deliti lične predmete na kojima se može nalaziti krv ili tečnosti koje sadrže krv, kao što su četkice za zube i žileti.
• Nemojte deliti ili ponovo koristiti igle ili drugi pribor za injekcije ili ubrizgavanje droge.
• Testirajte se na druge polno prenosive bolesti, kao što su sifilis i gonoreja. Te infekcije mogu da olakšaju da se inficirate HIV-om.

Obratite se Vašem lekaru ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako da sprečite dobijanje HIV-a ili prenošenje HIV-a drugim ljudima.

Kada uzimate lek Truvada za lečenje HIV-a ili smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• Lek Truvada može uticati na Vaše bubrege. Pre početka i tokom terapije, Vaš lekar može zatražiti testove krvi kako bi izmerio funkciju bubrega. Recite Vašem lekaru ukoliko ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problema sa bubrezima. Lek Truvada se ne sme davati adolescentima sa postojećim problemima sa bubrezima. Ako imate problema sa bubrezima, lekar Vas može posavetovati da prekinete sa uzimanjem leka Truvada ili, ukoliko već imate HIV, da lek Truvada uzimate ređe. Primena leka Truvada se ne preporučuje ako imate teško oboljenje bubrega ili ako ste na dijalizi.

Problemi sa kostima (koji ponekad mogu dovesti do preloma) mogu se takođe javiti i zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića (vidi odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“).

• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti inficirani HIV-om koji imaju i oboljenje jetre (uključujući hronični hepatitis B ili C) i koji se leče antiretrovirusnim lekovima, izloženi su većem riziku od teških i potencijalno fatalnih komplikacija oboljenja jetre. Ako imate hepatitis B ili C, lekar će pažljivo razmotriti najbolji terapijski režim za Vas.
• Saznajte Vaš status infekcije virusom hepatitisa B (HBV) pre nego što počnete da uzimate lek Truvada. Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od pojave problema sa jetrom kada prestanete da uzimate lek Truvada, bez obzira na to da li imate i HIV. Važno je da ne prestanete sa uzimanjem leka Truvada pre nego što razgovarate sa Vašim lekarom: videti odeljak 3. „Ne prekidajte sa uzimanjem leka Truvada“.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste stariji od 65 godina. Lek Truvada nije ispitivan na pacijentima starijim od 65 godina.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako imate intoleranciju na laktozu (videti „Lek Truvada sadrži laktozu“ u nastavku teksta).

Deca i adolescenti

Lek Truvada nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Truvada

Ne uzimajte lek Truvada ukoliko već uzimate druge lekove koji sadrže aktivne supstance leka Truvada (emtricitabin i tenofovirdizoproksil) ili bilo koji drugi lek protiv virusa koji sadrži tenofoviralafenamid, lamivudin ili adefovirdipivoksil.

Uzimanje leka Truvada sa drugim lekovima koji mogu da oštete funkciju bubrega: posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova, koji uključuju:

• aminoglikozide (za lečenje bakterijskih infekcija)
• amfotericin B (za lečenje gljivičnih infekcija)
• foskarnet (za lečenje virusnih infekcija)
• ganciklovir (za lečenje virusnih infekcija)
• pentamidin (za lečenje infekcija)
• vankomicin (za lečenje bakterijskih infekcija)
• interleukin-2 (za lečenje raka)
• cidofovir (za lečenje virusnih infekcija)
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL, za ublažavanje bola u mišićima ili kostima)

Ako uzimate drugi antivirusni lek koji se zove inhibitor proteaze za lečenje HIV-a, Vaš lekar može da zatraži testove krvi kako bi pažljivo pratio funkciju Vaših bubrega.

Takođe je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije hepatitisa C.

Uzimanje leka Truvada sa drugim lekovima koji sadrže didanozin (za lečenje HIV infekcije):

Uzimanje leka Truvada sa drugim antivirusnim lekovima koji sadrže didanozin može dovesti do povećanja nivoa didanozina u krvi i smanjenja broja CD4 ćelija. Zapaljenje pankreasa i laktatna acidoza (povećana koncentracija mlečne kiseline u krvi), koji su ponekad dovodili do smrtnog ishoda, prijavljeni su u retkim slučajevima prilikom istovremene primene lekova koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li će Vas lečiti kombinacijom tenofovira i didanozina.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Truvada sa hranom i pićima

Kada god je to moguće, lek Truvada treba uzimati sa hranom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste uzimali lek Truvada tokom trudnoće, Vaš lekar može zatražiti redovne testove krvi i druge dijagnostičke testove kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije su majke uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) tokom trudnoće, korist od zaštite od HIV infekcije prevagnula je u odnosu na rizik od neželjenih dejstava.

• Ne smete dojiti tokom terapije lekom Truvada. Razlog za to je činjenica da aktivne supstance ovog leka prelaze u majčino mleko.
• Ukoliko ste žena sa HIV-om, preporučuje se da ne dojite kako bi se izbeglo prenošenje virusa putem mleka na odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Truvada može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko tokom uzimanja leka Truvada osećate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom niti rukovati nikakvim alatima ili mašinama.

Lek Truvada sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Lek Truvada sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

• Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Truvada za lečenje HIV-a je:

• Odrasli: jedna tableta svakog dana, ako je moguće sa hranom.
• Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Preporučena doza leka Truvada za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a je:

• Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.
• Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Ukoliko imate teškoće sa gutanjem, možete upotrebiti vrh kašičice da smrvite tabletu. Zatim pomešajte dobijeni prašak sa oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i popijte odmah.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. To je potrebno da biste bili sigurni da je terapija lekom u potpunosti delotvorna, kao i da bi se umanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Ne smete menjati dozu leka, osim ako Vam lekar to ne kaže.
• Ako se lečite zbog infekcije virusom HIV-a, Vaš lekar će propisati lek Truvada sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pročitajte Uputstvo za lek za druge antiretrovirusne lekove radi informisanja o načinu primene tih lekova.
• Ako lek Truvada uzimate da biste smanjili rizik od dobijanja HIV-a, uzimajte lek Truvada svakog dana, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako sprečiti dobijanje HIV-a ili sprečiti prenos HIV-a drugim osobama, pitajte Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Truvada nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete više od preporučene doze leka Truvada, obratite se lekaru ili najbližoj hitnoj službi radi savetovanja. Ponesite sa sobom bocu sa tabletama kako biste mogli lako da opišete šta ste uzeli.

Ako ste preskočili dozu leka Truvada

Važno je da ne propustite dozu leka Truvada.

• Ukoliko primetite pre nego je proteklo 12 sati od vremena kada obično uzimate lek Truvada, uzmite tabletu ako je moguće sa hranom što pre. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ukoliko primetite nakon 12 ili više sati od vremena kada obično uzimate lek Truvada, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu po mogućnosti sa hranom u uobičajeno vreme.

Ukoliko povraćate u periodu manje od 1 sata nakon što ste uzeli lek Truvada, uzmite drugu tabletu.

Ne morate da uzmete drugu tabletu ukoliko je do povraćanja došlo više od 1 sata nakon uzimanja leka Truvada.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Truvada

• Ako lek Truvada uzimate za lečenje infekcije virusom HIV-a, prestanak uzimanja tableta može umanjiti delotvornost terapije protiv HIV-a koju Vam je preporučio lekar.
• Ako lek Truvada uzimate da smanjite rizik od dobijanja HIV-a, ne prestajte sa uzimanjem leka Truvada i ne propuštajte doze. Prestanak uzimanja leka Truvada ili preskakanje doza može povećati rizik od inficiranja HIV virusom.

 Ne prekidajte sa uzimanjem leka Truvada a da se prethodno ne obratite lekaru.

• Ukoliko imate hepatitis B, posebno je važno da ne prekidate Vašu terapiju lekom Truvada bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Možda će Vam biti potrebno testiranje krvi nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid lečenja jer može prouzrokovati pogoršanje hepatitisa, što može biti opasno po život.

 Odmah obavestite lekara o novim ili neuobičajenim simptomima nakon prestanka terapije, naročito o simptomima koje povezujete sa infekcijom hepatitisom B.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

• Laktatna acidoza (povećana koncentracija mlečne kiseline u krvi) je retko, ali potencijalno životno- ugrožavajuće neželjeno dejstvo. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, naročito ako su gojazne, i kod ljudi sa oboljenjem jetre. Sledeći simptomi mogu ukazivati na razvoj laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje
• pospanost
• mučnina, povraćanje
• bol u želucu

 Ako mislite da imate simptome laktatne acidoze, odmah potražite pomoć lekara.

• Bilo koji znakovi zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i istorijom oportunističkih infekcija (infekcije koje se javljaju kod ljudi sa slabim imunskim sistemom), znakovi i simptomi zapaljenja od prethodnih infekcija mogu se javiti ubrzo nakon početka anti-HIV terapije. Smatra se da su ti simptomi posledica poboljšanja imunskog odgovora organizma, što omogućava telu da se bori protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez vidljivih simptoma.
• Autoimunski poremećaji, kada imunski sistem napada zdravo tkivo u organizmu, takođe se mogu javiti nakon početka uzimanja lekova za terapiju HIV infekcije. Autoimunski poremećaji mogu se javiti mnogo meseci nakon početka terapije. Pratite pojavu bilo kakvih simptoma infekcije ili drugih simptoma kao što su:
• slabost u mišićima
• slabost koja počinje od šaka i stopala i napreduje prema trupu
• osećaj lupanja srca, drhtavica ili hiperaktivnost

 Ako primetite ove simptome ili bilo koji simptom zapaljenja ili infekcije, odmah potražite pomoć lekara.

Moguća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• proliv, povraćanje, mučnina
• vrtoglavica, glavobolja
• osip
• osećaj slabosti

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenje fosfata u krvi
• povećanje kreatin-kinaze

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol, bol u želucu
• teškoće sa spavanjem, neuobičajeni snovi
• problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osećaj nadutosti, gasovi
• osipi (uključujući crvene tačke ili mrlje, ponekad sa plikovima i otokom kože), koji mogu biti alergijske reakcije, svrab, promene boje kože, uključujući potamnjivanje kože u vidu fleka
• druge alergijske reakcije, kao što su vizing (zviždanje u plućima pri disanju), oticanje ili osećaj ošamućenosti

Testovi takođe mogu pokazati:

• nizak broj belih krvnih zrnaca (smanjenje broja belih krvnih zrnaca može uzrokovati veću sklonost ka infekciji)
• povećanje nivoa triglicerida (masnih kiselina), bilirubina ili šećera u krvi
• probleme sa jetrom i pankreasom (gušteračom)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u stomaku usled zapaljenja pankreasa (gušterače)
• oticanje lica, usana, jezika ili grla
• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca)
• razgradnja mišića, bol ili slabost u mišićima, koja može nastati kao posledica oštećenja ćelija bubrežnih kanalića

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi
• povećanje koncentracije kreatinina u krvi
• promene u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• laktatna acidoza (videti „Moguća ozbiljna neželjena dejstva“)
• masna jetra
• žuta prebojenost kože ili očiju, svrab ili bol u stomaku izazvan zapaljenjem jetre
• zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi, otkazivanje bubrega, oštećenje ćelija bubrežnih kanalića
• omekšavanje kostiju (sa bolom u kostima i, ponekad, posledičnim prelomima)
• bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima

Oštećenje ćelija bubrežnih kanalića može se povezati sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (sa bolom u kostima i, ponekad, posledičnim prelomima), bolom u mišićima, slabošću u mišićima i smanjenjem vrednosti kalijuma ili fosfata u krvi.

 Ako primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava ili ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata.

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovane antiretrovirusne lekove, kao što je lek Truvada, može doći do oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva kao posledica gubitka prokrvljenosti kosti). Uzimanje ove vrste lekova tokom dužeg vremena, uzimanje kortikosteorida, konzumiranje alkohola, veoma oslabljen imunski sistem i gojaznost mogu biti neki od brojnih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znaci osteonekroze su:
• ukrućenost zglobova
• bolovi u zglobovima (naročito u kuku, kolenu i ramenu)
• poteškoće pri kretanju

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Tokom terapije za HIV, može se javiti povećanje telesne mase i povećanje nivoa masnoća i šećera u krvi. Ovo je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju masnoća u krvi ponekad povezano i sa samim lekovima za lečenje HIV-a. Vaš lekar će obaviti testove za ove promene.

Ostala dejstva kod dece

• Deca koja dobijaju emtricitabin veoma često su imala promene boje kože, uključujući
• potamnjivanje kože u vidu fleka
• Deca su često imala mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), što može dovesti do
• umora ili gubitka daha

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Truvada posle isteka roka upotrebe naznačenog na boci i kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: tenofovirdizoproksil i emtricitabin. Jedna film tableta leka Truvada sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (što odgovara 300 mg tenofovirdizoproksil-fumarata ili 136 mg tenofovira) i 200 mg emtricitabina.
• Pomoćne supstance su: kroskarmeloza–natrijum; glicerol triacetat (E1518); hipromeloza (E464); indigo karmin aluminijum lake (E132); laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat (E572); celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizovan (bez glutena) i titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Truvada i sadržaj pakovanja

Duguljaste film tablete zaobljenih ivica, plave boje sa utisnutom oznakom “701” na jednoj strani i “GILEAD” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje (silika gel). Silika gel se nalazi u posebnoj kesici ili posudici i ne sme se gutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD

Partizanske Avijacije 4, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC,

IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00383-20-001 od 06.01.2021.