Gilestra® Duo T 245mg+200mg film tableta

Terapija infekcije virusom HIV-1:

Lek Gilestra Duo T je indikovan u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za lečenje odraslih osoba koje su inficirane virusom humane imunodeficijencije tip 1 (HIV-1) (videti odeljak 5.1).

Lek Gilestra Duo T je takođe indikovan za lečenje adolescenata koji su inficirani virusom HIV-1 sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ili toksičnošću koja sprečava upotrebu lekova prve linije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lek Gilestra Duo T je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednijeg seksualnog odnosa za preekspozicionu profilaksu kako bi se smanjio rizik od prenosa infekcije virusom HIV-1 koja se prenosi seksualnim putem kod odraslih osoba i adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Gilestra Duo T treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Terapija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Prevencija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Ukoliko je potrebno obustaviti uzimanje ili izmeniti dozu jednog sastavnog dela leka: za lečenje infekcije virusom HIV-1 dostupne su odvojene formulacije tenofovirdizoproksila i emtricitabina. Videti Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

U Republici Srbiji ne postoji registrovan monokomponentni lek sa emtricitabinom.

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Gilestra Duo T, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog

vremena uzimanja, lek Gilestra Duo T treba uzeti što pre je moguće i zatim nastaviti prema uobičajenom rasporedu doziranja. Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka u roku većem od 12 sati od vremena kada je tu dozu trebalo uzeti i uskoro bude vreme za sledeću dozu, propuštenu dozu ne treba uzimati već jednostavno nastaviti sa primenom leka prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako dođe do povraćanja, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja leka Gilestra Duo T, treba uzeti drugu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od sat vremena od uzimanja leka Gilestra Duo T, nije potrebno uzimati drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Tenofovir i emtricitabin se eliminišu putem bubrega i izloženost tenofoviru i emtricitabinu se povećava kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Gilestra Duo T se može primenjivati kod osoba sa klirensom kreatinina (CrCl) < 80 mL/min samo ako se proceni da je potencijalna korist veća od mogućih rizika. Videti Tabelu 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne preporučuje se upotreba kod osoba uzrasta ispod 18 godina, kod kojih je oštećena funkcija bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost primene tenofovira i emtricitabina kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene

(videti odeljak 5.2). Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Preporučuje se da se lek Gilestra Duo T uzima sa hranom.

Film tablete leka Gilestra Duo T se mogu smrviti i rastvoriti u približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili grožđa i rastvor se mora odmah popiti.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Primena leka Gilestra Duo T za preekspozicionu profilaksu kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Pacijenti sa virusom HIV-1 koji nosi mutacije

Primenu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila treba izbegavati kod pacijenata sa HIV-1 koji nosi mutaciju K65R, a koji su prethodno bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1).

Ukupna strategija prevencije infekcije virusom HIV-1

Kombinacija tenofovirdizoproksila i emtricitabina nije uvek efikasna u prevenciji infekcije virusom HIV-1. Nije poznato vreme do javljanja zaštite nakon početka uzimanja kombinacije tenofovira i emtricitabina.

Lek Gilestra Duo T treba primenjivati za preekspozicionu profilaksu samo u sklopu ukupne strategije prevencije infekcije virusom HIV-1, koja uključuje i primenu drugih mera prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1 (npr. dosledna i pravilna upotreba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovno testiranje na druge seksualno prenosive infekcije).

Rizik od rezistencije kod pacijenata sa neotkrivenom infekcijom virusom HIV-1:

Lek Gilestra Duo T se sme primenjivati samo za smanjenje rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 samo kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV-negativne (videti odeljak 4.3). Tokom terapije lekom Gilestra Duo T zbog preekspozicione profilakse, osobe treba često testirati (npr. najmanje na svaka 3 meseca) pomoću kombinovanog testa antigen/antitelo kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV-negativne.

Lek Gilestra Duo T ukoliko se primenjuje sam ne čini potpuni terapijski režim lečenja infekcije virusom HIV-1 i kod osoba kod kojih nije otkrivena infekcija izazvana virusom HIV-1, koje uzimaju samo kombinaciju tenofovira i emtricitabina pojavile su se mutacije povezane sa rezistencijom virusa HIV-1.

Ukoliko su prisutni klinički simptomi konzistentni sa akutnom virusnom infekcijom, a sumnja se na nedavnu (< 1 meseca) izloženost virusu HIV-1, primenu leka Gilestra Duo T treba odložiti za najmanje mesec dana i ponovno proveriti HIV-1 status pre početka primene leka Gilestra Duo T za preekspozicionu profilaksu.

Važnost pridržavanja terapije:

Efektivnost uzimanja kombinacije tenofovira i emtricitabina u smanjivanju rizika od dobijanja infekcije virusom HIV-1 je u visokoj korelaciji sa pridržavanjem terapije što je dokazano merljivim koncentracijama leka u krvi (videti odeljak 5.1).

Osobama koje nisu inficirane virusom HIV-1 treba savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog režima doziranja lekom Gilestra Duo T.

Pacijenti sa infekcijom izazvanom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 i sa hroničnim hepatitisom B ili C lečeni antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih hepatičkih neželjenih reakcija. Lekari treba da se pridržavaju trenutno važećih smernica za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a kod pacijenata

koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Bezbednost i efikasnost primene kombinacije tenofovira i emtricitabina za preekspozicionu profilaksu kod pacijenata sa infekcijom HBV-om ili HCV-om nije ustanovljena.

U slučaju istovremene primene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo da takođe progledate važeći Sažetak karakteristika leka za te lekove. Videti takođe u nastavku odeljak ,,Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom”.

Tenofovirdizoproksil je indikovan za lečenje infekcije izazvane virusom HBV-a, a farmakodinamske studije su pokazale da emtricitabin poseduje aktivnost protiv infekcije izazvane HBV-a, ali bezbednost i efikasnost kombinacije tenofovir i emtricitabin nisu posebno utvrđene kod pacijenata sa hroničnom infekcijom izazvanom HBV-om.

Prekid terapije lekom Gilestra Duo T kod pacijenata inficiranih virusom HBV može biti udružen sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente inficirane HBV-om koji prestanu da uzimaju lek Gilestra Duo T treba pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tokom najmanje nekoliko meseci posle obustavljanja terapije. Ukoliko je adekvatno, nastavak terapije hepatitisa B može biti opravdan. Kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, prekid lečenja se ne preporučuje jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene kombinacije tenofovirdizoproksil i emtricitabin nisu utvrđene kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima jetre. Farmakokinetika tenofovira ispitivana je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i kod tih pacijenata prilagođavanje doze nije potrebno. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Uzimajući u obzir minimalni hepatički metabolizam i eliminaciju emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da bi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre bilo potrebno prilagođavanje doze kombinacije tenofovirdizoproksila i emtricitabina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko kod tih pacijenata postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre, mora se razmotriti privremen ili trajni prekid lečenja.

Dejstvo na bubrege i kosti kod odraslih

Dejstvo na bubrege

Tenofovir i emtricitabin i se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri upotrebi tenofovirdizoproksila zabeleženi su insuficijencija bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećana koncentracija kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Pre nego što se započne terapija lekom Gilestra Duo T za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-1 ili za preekspozicionu profilaksu, preporučuje se da se kod svake osobe izračuna klirens kreatinina.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) posle dve do četiri nedelje primene, posle tri meseca primene a nakon toga na svakih tri do šest meseci.

Kod osoba sa rizikom za oboljenje bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega. Videti takođe odeljak

,,Istovremena primena sa drugim lekovima” u nastavku teksta.

Kontrola funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1:

Ako je kod bilo kog pacijenta koji uzima kombinaciju tenofovirdizoproksila i emtricitabina koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na < 50 mL/min, u roku od nedelju dana treba ponovno proceniti funkciju bubrega, uključujući i koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u

krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe, treba razmotriti mogućnost prekida terapije kombinacijom tenofovirdizoproksil i emtricitabin kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina smanjen na <50 mL/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid terapije kombinacijom tenofovirdizoproksila i emtricitabina takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog smanjenja funkcije bubrega ukoliko nije utvrđen nijedan drugi uzrok.

Bezbednost bubrega pri primeni kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin ispitivana je u veoma ograničenoj meri kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 kod kojih je prisutno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min). Preporučuje se prilagođavanje intervala doziranja kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina između 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na to da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Takođe, u jednoj maloj kliničkoj studiji, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na svaka 24 sata imala je za 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zbog toga je potrebna oprezna procena odnosa koristi i rizika kad se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjuje i kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega. Osim toga, klinički odgovor na terapiju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji uzimaju kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin pri produženom intervalu doziranja. Primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, jer se kombinovanom tabletom ne može postići odgovarajuće smanjenje doze (videti odeljak 4.2 i 5.2).

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega kod preekspozicione profilakse:

Primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije ispitivana kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina < 60 mL/min pa se zbog toga ne preporučuje primena ovog leka kod ove populacije. Ukoliko je kod bilo koje osobe koja prima kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin za preekspozicionu profilaksu, koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 mL/min, u roku od nedelju dana treba ponovno proceniti funkciju bubrega, uključujući određivanje koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti mogućnost prekida uzimanja kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 mL/min ili je koncentracija fosfata u serumu smanjena na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog smanjenja funkcije bubrega i ukoliko nije utvrđen nijedan drugi uzrok.

Dejstvo na kosti

Abnormalnosti na kostima kao što je osteomalacija, koje se mogu manifestovati kao uporni bol u kostima ili bol koji se pogoršava i koje neretko dovode do fraktura, mogu biti udružene sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom izazvanom tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju (eng. bone mineral density – BMD).

Ukoliko se sumnja na oboljenje kostiju, potrebno je odgovarajuće stručno mišljenje.

Terapija infekcije izazvane virusom HIV-1

U kontrolisanoj kliničkoj studiji (GS-99-903) koja je trajala 144 nedelje i u kojoj je tenofovirdizoproksil- poređen sa stavudinom u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima, u obe terapijske grupe su zabeležena mala smanjenja mineralne gustine (engl. bone mineral density, BMD) kostiju kuka i kičme. Smanjenja vrednosti BMD kičme i promene koštanih biomarkera od početne vrednosti bili su značajno veći u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u

144. nedelji. Smanjenja vrednosti BMD kuka bila su do 96. nedelje značajno veća u toj grupi. Međutim, tokom 144 nedelje u ovoj studiji nije bilo povećanog rizika od preloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kostiju.

U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka), najizraženija smanjenja BMD bila su zabeležena kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u okviru terapijskog režima koji je sadržao pojačan inhibitor proteaze. Uopšte, imajući u vidu oboljenja kostiju koja su povezanana sa tenofovirdizoproksilom i

ograničenosti dugoročnih podataka o uticaju primene tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, potrebno je razmotriti alternativne režime lečenja kod pacijenata sa osteoporozom i visokim rizikom od fraktura.

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju, ili su one otkrivene, treba obaviti odgovarajuće konsultacije.

Kombinacija tenofovirdizoproksilemtricitabin za preekspozicionu profilaksu:

U kliničkim studijama kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1 bila su zabeležena mala smanjenja BMD. U jednoj studiji sprovedenoj kod 498 muškaraca, srednja vrednost promene BMD od početne vrednosti do vrednosti u 24. nedelji kretala se u rasponu od - 0,4% do - 1,0% u kuku, kičmi, vratu i trohanteru butne kosti kod muškaraca koji su svakodnevno primali profilaksu kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin (n = 247) u odnosu na one koji su primali placebo (n = 251).

Dejstvo na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji

Postoji nepouzdanost povezana sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti tokom lečenja infekcije izazvane virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji i dugoročnim efektima kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin na bubrege i kosti kada se primenjuje za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji nisu inficirani virusom HIV-a. (videti odeljak 5.1). Osim toga, rne može se u potspunosti utvrditi reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prestanka primene tenofovirdizoproksila za lečenje infekcije virusom HIV-1 ili nakon prestanka primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u preekspozicionoj profilaksi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se od slučaja do slučaja odredio odnos koristi i rizika primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u terapiji infekcije izazvane virusom HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, donela odluka o odgovarajućem praćenju tokom lečenja (uključujući i odluku o prekidu lečenja) i razmotrila potreba za suplementacijom za svaki slučaj pojedinačno.

Kada se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin koristi za preekspozicionu profilaksu, prilikom svake kontrole kod osobe treba izvršiti ponovnu procenu da bi se utvrdilo da li je i dalje pod visokim rizikom od infekcije virusom HIV-1. Rizik od infekcije virusom HIV-1 treba razmotriti u odnosu na potencijalne efekte dugoročne primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin na bubrege i kosti.

Dejstvo na bubrege

Prijavljene su neželjene reakcije na bubrege konzistentne sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do <12 godina, u kliničkoj studiji GS-US- 104-0352 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i koncentracija fosfata u serumu) treba proceniti pre nego što se započne terapija i treba je kontrolisati tokom terapije kao i kod odraslih inficiranih virusom HIV-1 (videti u prethodnom tekstu).

Kontrola funkcije bubrega

Ako je kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji uzima kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin, potvrđena koncentracija fosfata u serumu < 3 mg/dL (0,96 mmol/L), u roku od nedelju dana treba ponovno proceniti funkciju bubrega uključujući određivanje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se sumnja ili se utvdi poremećaj funkcije bubrega potrebno je konsultovati se sa nefrologom kako bi se razmotrio prekid primene terapije tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Prekid terapije kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ukoliko nije utvrđen nijedan drugi uzrok.

Istovremena primene i rizik od toksičnosti za bubrege

Primenljive su iste preporuke kao za odrasle (videti ,,Istovremena primena sa drugim lekovima”) u nastavku teksta.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Terapija kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin se

ne sme započeti kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i mora se prekinuti kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih se tokom lečenja kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin razvije oštećenje funkcije bubrega.

Dejstvo na kosti

Primena tenofovirdizoproksila može izazvati smanjenje BMD-a. Efekti promena BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih fraktura nisu poznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se otkriju ili se posumnja na oboljenja kostiju tokom primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi. Te promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Što se tiče lipida, u nekim slučajevima postoji dokaz o utucaju terapije, dok za povećanje telesne mase nema pouzdanog dokaza povezanog sa ovom ili bilo kojom drugom specifičnom terapijom. Za praćenje koncentracije lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je lečiti na klinički odgovarajući način.

Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, a taj uticaj je najizraženiji pri primeni stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne dece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovi izveštaji su se pretežno odnosili na terapiju režimima koji su sadržali zidovudin. Glavne zabeležene neželjene reakcije su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su često bili prolazni. Retko su beleženi neurološki poremećaji sa kasnim početkom ispoljavanja (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Ovi nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može izazvati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije su tipično beležene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Sve inflamatorne simptome treba proceniti i kada je to potrebno, uvesti terapiju. Autoimunski poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunskog hepatitisa) takođe su zabeleženi u okruženju imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do pojave poremećaja više varira i ti događaji mogu se javiti mnogo meseci nakon početka terapije.

Oportunističke infekcije

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji primaju kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV- om pa zbog toga treba da budu pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa oboljenjima udruženim sa HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), zabeleženi su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART. Pacijente treba savetovati da zatraže savet lekara ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri

kretanju.

Istovremena primena drugih lekova

Treba izbegavati primenu kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin istovremeno sa ili nakon nedavne primene nefrotoksičnih lekova (videti odeljak 4.5). Ako se istovremena primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin i nefrotoksičnih lekova ne može izbeći, potrebno je jednom nedeljno pratiti funkciju bubrega.

Zabeleženi su slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon početka primene velike doze ili većeg broja nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 lečenih tenofovirdizoproksilom koji imaju faktore rizika za poremećaj funkcije bubrega. Ukoliko se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjuje istovremeno sa lekovima NSAIL grupe, potrebno je na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su uzimali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa ritonavirom ili kobicistatom pojačanim inhibitorom proteaze zabeležen je veći rizik od oštećenja funkcije bubrega. Kod tih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa bubrežnim faktorima rizika potrebno je pažljivo proceniti istovremenu primenu tenofovirdizoproksil sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili sa drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, posebno kada se primenjuje zajedno sa HIV terapijom koja sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje istovremeno sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi udružene sa istovremenom primenom, posebno kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze potrebno je pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina

Ne preporučuje se istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina (videti odeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o velikoj stopi virološkog neuspeha i pojavi rezistencije u ranoj fazi kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 kada se tenofovirdizoproksil kombinovao sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom pri režimu primene jednom dnevno. Između lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ta dva leka. Zbog toga se mogu uočiti isti problemi ako se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjuje sa nekim trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije ispitivana kod osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je verovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa je zbog toga potreban oprez kada se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjuje kod starijih osoba.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Gilestra Duo T sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

S obzirom na to da ovaj lek sadrži tenofovirdizoproksil/emtricitabin, sve interakcije koje su utvrđene kod ovih lekova pojedinačno mogu se javiti i pri primeni kombinacije. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Farmakokinetika tenofovirdizoproksil/emtricitabin u stanju ravnoteže (engl. steady-state) nije se promenila kada su tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjivani zajedno, u odnosu na primenu svakog od ovih lekova posebno.

In vitro i kliničke studije farmakokinetičkih interakcija pokazale su da je potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksil/emtricitabin sa drugim lekovima, mali.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Fiksnu kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.4). Kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin ne sme se primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin i didanozina (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).

Lekovi koji se eliminišu putem bubrega: s obzirom na to da se tenofovir i emtricitabin primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin i lekova koji smanjuju funkciju bubrega ili su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primenjenih lekova u serumu.

Treba izbegavati primenu kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin istovremeno sa primenom ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između komponenata fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lekova navedene su u sledećoj Tabeli 2 (povećanje je označeno kao „, smanjenje kao

„" bez promene kao „“, dva puta na dan kao „b.i.d." i jednom na dan kao „q.d."). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tabela 2: Interakcije između fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lekova

NI = nije izračunato.

N/P = nije primenjivo

1 Podaci do kojih se došlo pri istovremenoj primeni sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Primena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati razmaka) daje slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3Studija sprovedena sa dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg da bi se dostigla izložeost voksilapreviru koja se očekuje kod pacijenata inficiranih Hepatitis C virusom (HCV).

Trudnoća

Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost udruženu sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Studije emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga se za vreme trudnoće može razmotriti primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin ako je potrebno.

Dojenje

Utvrđeno je da se tenofovir i emtricitabin izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticajima tenofovira i emtricitabina kod novorođenčadi/odojčadi, zbog toga kombinaciju tenofovirdizoproksil/ emtricitabin ne treba koristiti tokom perioda dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane virusom HIV-a ne pod kojim okolnostima ne doje svoju decu, kako bi se izbegla transmisija HIV-a na dete.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na štetno dejstvo tenofovirdizoproksila ili emtricitabina na plodnost.

Nisu sprovedene bilo kakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente koji uzimaju lek treba upozoriti da je zabeležena vrtoglavica tokom terapije i sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcija izazvana virusom HIV-1: U jednoj otvorenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji kod odraslih osoba (GS-01- 934, videti odeljak 5.1), najčešće beležene neželjene reakcije za koje se smatra da mogu da budu ili da su verovatno u vezi sa emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom, bile su mučnina (12%) i dijareja (7%). Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila i emtricitabina u ovoj studiji je odgovarao prethodnom iskustvu kada je svaki od tih lekova primenjivan sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Preekspoziciona profilaksa: U dve randomizovane, placebom kontrolisane studije (iPrEx, Partners PrEP) u

kojima je 2830 odraslih koji nisu inficirani virusom HIV-1 primalo kombinaciju tenofovirdizoproksil i emtricitabin jednom dnevno za preekspozicionu profilaksu nisu bile zabeležene nove neželjene reakcije na kombinaciju tenofovirdizoproksil i emtricitabin. Pacijenti su bili praćeni tokom medijane od 71 nedelje odnosno 87 nedelja. Najčešća neželjena reakcija prijavljena u grupi koja je primala kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin u studiji iPrEx studiji bila je glavobolja (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se na osnovu kliničke studije i postmarketinškog iskustva kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 smatra da bar mogu da budu povezane sa komponentama kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin navedene su u nastavku u Tabeli 3 po klasama sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100) ili retko ( 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa pojedinačnim komponentama kombinacije emtricitabin i tenofovirdizoproksil, na osnovu kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

1Ova neželjena reakcija može da se javi kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je ona uzročno povezana sa tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2Anemija je bila česta, a promena boje kože (povećana pigmentacija) veoma česta kada se emtricitabin primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata.

3Ova neželjena reakcija prepoznata je tokom postmarketinškog praćenja leka, ali nije zabeležena u randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama emtricitabina kod odraslih ili kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om ili u randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama tenofovirdizoproksila ili programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilom. Kategorija učestalosti procenjena je pomoću statističkog izračunavanja zasnovanog na ukupnom broju pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim studijama i programu proširenog pristupa lečenju (n = 7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega: S obzirom na to da kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin može da prouzrokuje oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Proksimalna bubrežna tubulopatija generalno se povlačila ili poboljšavala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 se smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno korigovalo bez obzira na prekid terapije tenofovirdizoproksilom. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) izloženi su većem riziku od nepotpunog oporavka funkcije bubrega čak i nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza: Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze kod primene tenofovirdizoproksila samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovma. Pacijenti sa faktorima predispozicije kao što su pacijenti sa dekompezovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove koji mogu da izazovu laktatnu acidozu su pod povećanim rizikom od nastanka teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su autoimunski poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunskog hepatitisa); međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja više varira i ovi događaji mogu da se jave više meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza: Zabeleženi su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom zasnovana je na iskustvu tri studije sprovedene sa pedijatrijskim pacijentima inficirani virusom HIV-a, uzrasta od 4 meseca do 18 godina (n=169) u kojima su pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni (n=123) i koji su prethodno lečeni (n=46) emtricitabinom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusim lekovima. Pored neželjenih reakcija koje su zabeležene kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) javili su se češće u kliničkim studijama sprovedenim kod pedijatriskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak Tabelarni prikaz neželjenih reakcija).

Procena neželjenih reakcija koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom je zasnovana na dve randomizovane studije (studije GS-US 104-0321 i GS-US-104-0352) na 184 pedijatrijska pacijenta inficirana virusom HIV-1 (uzrasta od 2 do < 18 godina) koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=93) ili placebom/aktivnim poredbenim lekom (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u periodu od 48 nedjelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije zabeležene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksil bile su konzistentne sa neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksila kod odraslih (videti odeljke Tabelarni prikaz neželjenih reakcija i Farmakodinamski podaci).

Zabeleženo je smanjenje BMD-a kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolesenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do <18 godina), Z-vrednost BMD-a koja je zabeležena kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bila je manja nego ona uočena kod ispitanika koji su primali placebo. Kod dece inficirane virusom HIV-1 (uzrasta od 2 do 15 godina), Z-vrednost BMD-a zabeležen kod ispitanika koji su prešli na terapiju tenofovirdizoproksilom bila je manja nego ona uočena kod ispitanika koji su ostali na režimu stavudinom ili zidovudinom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa medijanom uzrasta od 7 godina (opseg od 2 do 15 godina) bili su izloženi tenofovirdizoproksilu tokom perioda medijane od 331 nedelje. Osam od 89 pacijenata (9%) prestalo je sa uzimanjem ispitivanog leka, zbog neželjenih reakcija povezanih sa bubrezima. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih četvoro prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedmoro pacijenata je imalo procenjene brzine glomerularne filtracije između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Kod troje od njih se pojavilo klinički značajno smanjenje u procenjenoj brzini glmerularne filtracije tokom terapije, koja se poboljšala nakon obustave terapije tenofovirdizoproksila.

Druge posebne populacije

Osobe sa oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil može da prouzrokuje bubrežnu toksičnost savetuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod svih odraslih osoba sa oštećenom funkcijom bubrega koji primaju kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Upotreba kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U studiji GS-01-934, profil neželjenih reakcija tenofovirdizoproksila/emtricitabina kod ograničenog broja pacijenata inficiranih virusom HIV-a koji su istovremeno bili inficirani HBV-om (n = 13) ili HCV-om (n = 26) bio je sličan profilu koji je zabeležen kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim kao što se kod te populacije pacijenata moglo očekivati, povećanje vrednosti AST i ALT bilo je češće nego u opštoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije: Kod pacijenata inficiranih HBV-om, nakon prekida lečenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, treba primeniti standardnu suportivnu terapiju.

Hemodijalizom se može eliminisati do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato da li se tenofovir ili emtricitabin mogu eliminisati peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu; antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcije, kombinacije

ATC šifra: J05AR03

Mehanizam dejstva

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil se in vivo konvertuje u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tenofovir i emtricitabin imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Tenofovir i emtricitabin se fosforilišu pomoću ćelijskih enzima u tenofovir difosfat odnosno emtricitabin trifosfat, Prilikom in vitro studija je pokazano da i tenofovir i emtricitabin mogu u potpunosti biti fosforilisani kada se kombinuju zajedno unutar ćelija. Tenofovir difosfat i emtricitabin trifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I tenofovir difosfat i emtricitabin trifosfat su slabi inhibitori DNK polimeraze sisara, a toksično dejstvo na mitohondrije in vitro i in vivo nije potvrđeno.

Antivirusno dejstvo in vitro

Sinergističko antivirusno delovanje zabeleženo je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivna do sinergistička dejstva zabeležena su u studijama kombinacije sa inhibitorima proteaze i sa nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

In vitro: Rezistencija je bila zabeležena u in vitro i kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja M184V/I mutacije sa emtricitabinom ili K65R mutacije sa tenofovirom. Virusi rezistentni na emtricitabin sa M184V/I mutacijom bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R se može takođe selektovati sa abakavirom ili didanozinom, a ona dovodi do smanjenja osetljivosti na ove lekove i lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata sa virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Osim toga, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što dovodi do blagog smanjenja osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Pacijenti sa virusom HIV-1 koji je eksprimirao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (engl. thymidine-analoque associated mutations, TAMs), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali su smanjenu osetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo – terapija za infekcije izazvane virusom HIV-1: U jednoj otvorenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji (GS-01-934) kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, izvršena je genotipizacija na HIV-1 izolatima iz plazme za sve pacijente sa potvrđenim HIV RNK > 400 kopija/mL u 48., 96. ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog obustavljanja ispitivanog leka. Nakon 144. nedelje:

• Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, kao i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe koja je primala lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrednost < 0,05, Fisher´s Exact-ovog egzaktnog testa koji upoređuje grupu emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa grupom lamivudin/zidovudin između svih ispitanika).
• Nijedan analizirani virus nije sadržao mutaciju K65R ili K70E.
• Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se u virusima kod 13/19 (68%) pacijenata u grupi koja je uzimala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz kao i u virusima kod 21/29 (72%) pacijenata u uporednoj grupi.

In vivo - preekspoziciona profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-1 iz 2 kliničke studije, iPrEx i Partners PrEP, bili su analizirani na 4 varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkoj studiji iPrEx nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vreme serokonverzije kod ispitanika koji su se zarazili virusom HIV-1 nakon uključivanja u studiju. Kod 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u studiju imali akutnu HIV- infekciju, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a kod 2 od 2 ispitanika u grupi koja je primala kombinaciju emtricitabin i tenofovirdizoproksil kod 1 od 8 ispitanika u placebo grupi.

U kliničkoj studiji Partners PrEP nisu pronađene varijante virusa HIV-1 koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u vreme serokonverzije kod ispitanika koji su infekciju virusom HIV-1 dobili tokom ispitivanja. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u studiji, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 5 ispitanika u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, a mutacija M184V (udružena sa rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u grupi koja je primala kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin.

Klinički podaci

Terapija infekcije virusom HIV-1: U jednoj otvorenoj randomizovanoj kliničkoj studiji (GS-01-934), odrasli pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n = 255) po režimu doziranja jednom dnevno, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina primenjivanu dva puta dnevno odnosno efavirenz jednom dnevno (n = 254). Pacijenti iz grupe koja je uzimala emtricitabin i tenofovirdizoproksil dobijali su kombinaciju emtricitabin i tenofovirdizoproksil i efavirenz od 96. do 144. nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu medijanu plazmatske HIV-1 RNK (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3). Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je postizanje i održavanje potvrđene koncentracije HIV-1 RNK <400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelje su uključivale udeo pacijenata sa HIV-1 RNK koncentracijama <400 ili < 50 kopija/mL kao i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti.

Podaci primarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veću antivirusnu efikasnost u poređenju sa fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom, kako je pokazano u Tabeli 4. Podaci sekundarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 144 nedelje takođe su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji studije GS-01-934 u kojoj su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz davani pacijentima sa HIV-1 infekcijom, koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom

* Pacijenti koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, dobijali su kombinaciju emtricitabin i tenofovirdizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. nedelje.

** p-vrednost je zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovanom prema početnom broju CD4 ćelija TLOVR = vreme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomizovanoj kliničkoj studiji (M02-418) 190 odraslih osoba, koje ranije nisu primale antiretrovirusnu terapiju bilo je lečeno tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom jednom dnevno u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom koji su primenjivani jednom ili dva puta dnevno. U 48. nedelji 70% odnosno 64% pacijenata je pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/mL pri režimu doziranja lopinavira/ritonavira jednom odnosno dva puta dnevno. Srednje promene broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti bile su +185 ćelija/mm3 odnosno +196 ćelija/mm3 tim redosledom.

Ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata koji su bili istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da lečenje emtricitabinom ili tenofovirdizoproksilom u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontrole infekcije HIV-om, dovodi do smanjenja HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10 tim redosledom) (videti odeljak 4.4).

Preekspoziciona profilaksa: U studiji iPrEx (C0-US-104-0288) ispitivana je primena kombinacije emtricitabin i tenofovirdizoproksil ili placeba kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) koji nisu bili inficirani virusom HIV-a koji su imali seksualne odnose sa muškarcima i za koje se smatralo da imaju veliki rizik od infekcije HIV-om. Ispitanici su praćeni tokom 4237 pacijent-godina. Početne karakteristike su objedinjene u Tabeli 5.

Tabela 5: Ispitivana populacija iz studije CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI (engl. unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni seksualni odnos.

Incidenca serokonverzije HIV-a sveukupno i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni seksualni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, što je procenjivano određivanjem koncentracije leka u plazmi ili intracelularno u okviru jedne case-control studije (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

a P-vrednosti prema log-rank testu. P-vrednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između slojeva podgrupa (URAI, bez URAI).

b Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one koja je nastupila u periodu nakon početka studije do prve kontrole nakon početka lečenja (približno 1 mesec nakon poslednjeg izdavanja ispitivanog leka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx, usklađena case-control

analiza)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka studije) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom 8-nedeljnog perioda praćenja. Merljive koncentracije tenofovirdizoproksil-DP-a u plazmi ili intracelularno bile su procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin.

Klinička studija Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivana je kombinacija tenofovirdizoproksil/ emtricitabin, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika koji nisu bili inficirani HIV-om iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tokom 7830 pacijent-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Incidenca serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 pacijent-godina izloženosti kombinaciji tenofovirdizoproksil/emtricitabin a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 pacijent-godina izloženosti kombinaciji tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno određivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelije i bila je veća među ispitanicima koji su imali aktivno savetovanje o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na osnovu incidentne serokonverzije (nakon početka studije). Aktivne ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji C0-US-104-0380 (Partners PrEP)

a 'Slučaj' = osoba sa serokonverzijom HlV-a; 'Kohorta' = 100 nasumično odabranih ispitanika iz grupe koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i grupe koja je primala kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitivane samo u uzorcima ,slučajeva' i ,kohorte' uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupu koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je primala kombinaciju tenofovirdizoproksil i emtricitabin.

b Kod ispitanika u podstudiji aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, i savetovanja radi poboljšanja saradnje u uzimanju ispitivanog leka.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod dece mlađe od 12 godina nije potvrđena.

Terapija infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije

Nisu sprovedene kliničke studije kombinacije tenofovirdizoproksila/emtricitabina u pedijatrijskoj populaciji inficiranoj virusom HIV-1.

Klinička efikasnost i bezbednost kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin utvrđene su na osnovu studija sprovedenih sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom koji su primenjivani pojedinačno.

Studije sa emtricitabinom

Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koja je bila na terapiji emtricitabinom postigla je ili održala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK tokom 48 nedelja (89% je dostiglo ≤ 400 kopija/mL, a

77% je dostiglo ≤ 50 kopija/mL).

Studije sa tenofovirdizoproksilom

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina inficiranih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimizovanom osnovnom terapijom (engl. Optimised background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije dokazana na osnovu koncentracija plazmatske HIV-1 RNK u 24. nedelji. Međutim, korist za adolescentsku populaciju se očekuje na osnovu ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil ili placebo, početna srednja Z-vrednost BMD-a u području lumbalnog dela kičme bila je -1,004 odnosno -0,809, a početna srednja Z-vrednost ukupnog BMD- a bila je -0,866 odnosno -0,584. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj dvostruko slepe faze) bile su - 0,215 odnosno -0,165 za Z-vrednosti BMD-a u području lumbalne kičme i -0,254 odnosno -0,179 za Z- vrednosti ukupnog BMD-a u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil odnosno placebo. Srednja vrednost stope povećanja BMD-a bila je manja u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedelji, šestoro adolescenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalnog dela kičme (definisano kao gubitak > 4%). Kod 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja, Z-vrednosti BMD-a smanjile su se za -0,341 u području lumbalnog dela kičme, a vrednosti koje se odnose na celo telo za -0,458.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, lečenih lekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizovano je u grupu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u grupu koja je nastavila sa primenom svoje prvobitne terapije (n = 49) u toku 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i 92% pacijenata u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udelu pacijenata koji su održali < 400 kopija/mL u 48. nedelji uglavnom je bila posledica većeg broja odustajanja od terapije u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata zabeležena su smanjenja BMD-a. Kod pacijenata koji su bili na terapiji tenofovirdizoproksil odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja Z-vrednost BMD-a u lumbalnom delu kičme bila je -1,034 odnosno -0,498, a početna srednja Z-vrednost BMD-a koja se odnosi na celo telo bila je

-0,471 odnosno -0,386. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj randomizovane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 za Z-vrednosti BMD-a u lumbalnom delu kičme i -0,184 odnosno -0,027 u ukupnoj Z- vrednosti BMD-a za celo telo za grupu koja je primila tenofovirdizoproksil odnosno za grupu koja je primila stavudin ili zidovudin. U 48. nedelji, srednja vrednost stope povećanja BMD-a u lumbalnom delu kičme u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična onoj u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil nego u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom (nijedan iz grupe lečene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u lumbalnom delu kičme u 48. nedelji. Kod 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedjelja Z-vrednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u lumbalnom delu kičme, a Z-vrednosti BMD-a celog tela smanjile su se za -0,338. Z-vrednosti BMD-a nisu prilagođene u odnosu na visinu i telesnu masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0 %) izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog leka zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Petoro ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom (medijana izloženosti tenofovirdizoproksilu bila je 331 nedelja).

Preekspoziciona profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekuje se da su efikasnost i bezbednost primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji se pridržavaju rasporeda dnevnog doziranja slične onima

kod odraslih sa istim stepenom adherence. Potencijal za izazivanje efekata na bubrezima i kostima kod dugotrajne upotrebe kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod adolescenata nisu poznati (videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Bioekvivalentnost jedne film tablete tenofovirdizoproksil/emtricitabin u odnosu na jednu tvrdu kapsulu emtricitabina od 200 mg i jednu film tabletu tenofovirdizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primene pojedinačne doze kod zdravih ispitanika natašte. Nakon oralne primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod zdravih ispitanika, tenofovirdizoproksil i emtricitabin se veoma brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije tenofovira i emtricitabina su zabeležene u serumu u roku od 0,5 do 3,0 sata od primene natašte. Primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin sa hranom dovela je do odlaganja od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i povećanja vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek uziman sa obrokom bogatim mastima ili laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem natašte. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin uz obrok.

Distribucija

Nakon intravenske primene volumen distribucije tenofovira i emtricitabina je bio približno 1,4 L/kg odnosno 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila ili emtricitabina, tenofovir i emtricitabin se u velikoj meri distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je

< 4% i nije zavisilo od koncentracije u opsegu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolskog dela molekula pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereoizomeri (približno 9% doze), i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (približno 4% doze). In vitro studije pokazale su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir nisu in vitro doveli do inhibicije metabolizma lekova koji je posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP450 koje su inače uključene u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega pri čemu se kompletna doza izlučuje urinom (oko 86%) i fecesom (približno 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina nađeno je u urinu u vidu tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u proseku je iznosio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je približno oko 10 sati.

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom, kao i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene približno 70-80% doze izluči u nepromenjenom obliku u urin. Prividni klirens tenofovira je u proseku iznosio oko 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 mL/min, što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Farmakokinetičke studije sa tenofovirom (primenjenim u obliku tenofovirdizoproksila) i emtricitabinom nisu sprovedene kod starijih pacijenata (iznad 65 godina starosti).

Pol

Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina su slične kod pacijenata muškog i ženskog pola.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički važne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane za etničku pripadnost.

Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije posebno ispitivana u grupama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičke studije nisu sprovođene sa kombinacijom tenofovirdizoproksila i emtricitabina kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bila je ispitivana kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do < 18 godina) telesne mase ≥ 35 kg i kod 23 dece inficirane virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pedijatrijskih pacijenata koji su oralno uzimali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su jednom dnevno primali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila. Farmakokinetičke studije sa tenofovirdizoproksilom nisu sprovedene kod dece mlađe od 2 godine. Generalno, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (uzrasta 4 meseca do 18 godina) slična je onoj koja je zabeležena kod odraslih osoba.

Na osnovu sličnosti izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod adolescenata i odraslih inficiranih virusom HIV-1 i sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod odraslih koji su inficirani i koji nisu inficirani virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) slična i kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 i kod onih koji nisu inficirani virusom HIV-1.

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za tenofovir i emtricitabin nakon istovremene primene odvojenih lekova ili u obliku fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene pojedinačnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različit stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (očuvana funkcija bubrega kada je CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje kada je CrCl = 50-79 mL/min; umereno oštećenje kada je CrCl = 30-49 mL/min i teško oštećenje kada je CrCl = 10-29 mL/min).

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu se povećala sa 12 (25%) mikrograma•h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrograma•h/mL, 25 (23%) mikrograma•h/mL i 34 (6%) mikrograma•h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije CV) izloženosti tenofoviru se povećala sa 2185 (12%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega na 3064 (30%) nanograma•h/mL, 6009 (42%) nanograma•h/mL i 15985 (45%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će povećani interval između kombinacije doza tenofovirdizoproksil i emtricitabin kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do većih maksimalnih koncentracija u plazmi i manjih vrednosti Cmin u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa bubrežnom bolešću u terminalnoj fazi (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je potrebna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza znatno se povećala tokom 72 sata na 53 (19%) mikrograma•h/mL emtricitabina, a tokom 48 sati na 42857 (29%) nanograma•h/mL tenofovira.

Sprovedena je jedna mala klinička studija da bi se procenila bezbednost, antivirusno dejstvo i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenata koji su inficirani HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su primali dozu jednom dnevno, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitivana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se mogle napraviti preporuke za doziranje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije procenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod ispitanika koji nisu imali HBV infekciju sa različitim stadijumima oštećenja funkcije jetre. Generalno je farmakokinetika emtricitabina kod ispitanika inficiranih HBV virusom bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod HlV-om inficiranih pacijenata.

Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika bez HIV infekcije sa različitim stadijumima oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmenila kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da kod tih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Kod zdravih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK0. tenofovira bile su 223 (34,8%) nanograma/mL odnosno 2050 (50,8%)

nanograma•h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma•h/mL kod

ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, potencijala karcinogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Tenofovirdizoproksil: Pretkliničke studije bezbednosne farmakologije tenofovirdizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene na pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti većim ili jednakim kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena BMD (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti javila se pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri veoma velikoj izloženosti nakon supkutane primene (≥ 40 puta veća izloženost nego kod pacijenata). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustine kostiju.

U studijama genotoksičnosti otkriveni su pozitivni rezultati u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdani rezultati u jednom od sojeva korišćenih u Ames-ovom testu i slabo pozitivni rezultati u UDS (test neplanirane DNK sinteze; engl. unscheduled DNA synthesis, UDS) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miševa.

Studije kancerogenosti oralne primene kod pacova i miševa samo su pokazale malu incidencu tumora duodenuma pri ekstremno velikim dozama kod miševa. Ti tumori verovatno nisu relevantni za ljudsku populaciju.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale bilo kakav uticaj na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i telesnu masu mladunaca u studiji perinatalne i postnatalne toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija tenofovirdizoproksila i emtricitabina: U studijama genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog meseca ili manje sa kombinacijom ove dve aktivne supstance nisu pokazana pogoršanja toksikoloških efekata u poređenju sa studijama sprovedenim sa odvojenim komponentama.

Jezgro tablete:

Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;

Hipromeloza;

Natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: Opadry II85F210064 green FD&C blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132); Titan-dioksid (E171);

Polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Makrogol 3350 (E1521);

Talk.

Nije primenjivo.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja boce: 2 godine. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 100 mL, sa 38 mm polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i 3 g desikanta u posebnom kontejneru koji se nalazi u boci. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ili

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 100 mL, sa 38 mm polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i 4 g molekularnog sita. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gilestra Duo T sadrži dve aktivne supstance, tenofovirdizoproksil i emtricitabin. Obe ove aktivne supstance su antiretrovirusni lekovi koji se upotrebljavaju za lečenje infekcije virusom HlV-a. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor) a emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Međutim, obe supstance su generalno poznate kao lekovi NRTI grupe i deluju tako što utiču na normalan rad enzima (reverzna transkriptaza) koji je ključan za reprodukciju virusa.

• Lek Gilestra Duo T se koristi za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tip 1 (HIV-1) kod odraslih osoba.
• Takođe se koristi za lečenje HIV infekcije kod adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg, i koji su prethodno već koristili druge lekove za lečenje HIV

infekcije a koji više nisu efikasni ili su prouzrokovali neželjena dejstva.

• Lek Gilestra Duo T treba uvek da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.
• Lek Gilestra Duo T se može primjenjivati umesto tenofovirdizoproksila i emtricitabina koji se primjenjuju zasebno u istim dozama.

Osobe koje su HIV pozitivne mogu i dalje da prenesu HIV kada uzimaju ovaj lek, mada je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Razgovarajte sa lekarom o merama opreza koje morate preduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Ovaj lek neće izlečiti HIV infekciju. Kod osoba koje uzimaju lek Gilestra Duo T i dalje se mogu razviti infekcije ili druga oboljenja povezana sa HIV infekcijom.

- Lek Gilestra Duo T se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja HIV- 1 infekcije kod odraslih i kod adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina čija je telesna masa najmanje 35 kg, kad se uzimaju svakodnevno, uz sprovođenje mera bezbednog seksualnog odnosa: Videti odeljak 2 za listu mera zaštite od infekcije virusom HIV.

• Lek Gilestra Duo T ne smete uzimati za lečenje HIV infekcije ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije ako ste alergični na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil-fosfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

 Ako se ovo odnosi na Vas, ODMAH se obratite lekaru.

Pre nego što uzmete lek Gilestra Duo T radi smanjenja rizika od dobijanja HIV infekcije:

Lek Gilestra Duo T može da smanji rizik od dobijanja HIVinfekcije samo pre nego što se inficirate.

• Pre nego što počnete da uzimate lek Gilestra Duo T radi smanjenja rizika od dobijanja HIV infekcije, morate biti HIV-negativni. Morate se testirati kako biste bili sigurni da već nemate HIV infekciju. NE SMETE uzimati lek Gilestra Duo T da biste smanjili rizik osim ako nije potvrđeno da ste HIV-negativni. Osobe koje imaju HIV moraju uzimati lek Gilestra Duo T u kombinaciji s drugim lekovima.
• Mnogi HIV testovi mogu dati netačne rezultate kada je u pitanju nedavna infekcija. Ako dobijete simptome nalik gripu, može da znači da ste se nedavno zarazili HIV virusom.

Ovo mogu biti znaci infekcije virusom HIV-a:

• zamor,
• povišena telesna temperatura,
• bolovi u zglobovima ili mišićima,
• glavobolja,
• povraćanje ili dijareja,
• osip,
• noćno znojenje,
• uvećani limfni čvorovi na vratu ili u preponama.

 Obavestite lekara ako imate simptome oboljenja slične gripu- bilo da su se oni javili u roku od mesec dana pre nego što ste počeli da uzimate lek Gilestra Duo T ili u bilo kom trenutku dok ste uzimali lek Gilestra Duo T.

Upozorenja i mere opreza

Dok uzimante lek Gilestra Duo T za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije:

• Uzimajte lek Gilestra Duo T svakoga dan kako biste smanjili rizik, ne samo kada mislite da ste imali rizik od dobijanja HIV infekcije. Nemojte da propustite ni jednu dozu leka Gilestra Duo T i nemojte prestajati da ga uzimate. Propuštanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.
• Redovno se testirajte na HIV.
• Ako mislite da ste bili zaraženi HIV virusom, odmah obavestite lekara. Lekar će možda želeti sa uradi dodatne testove kako bi bio siguran da ste i dalje HIV-negativni.
• Samo uzimanje leka Gilestra Duo T neće sprečiti inficiranje HIV virusom.
• Uvek praktikujte bezbedan seksualni odnos. Koristite prezervative (kondome) kako biste smanjili kontakt sa spermom, vaginalnim tečnostima ili krvlju.
• Nemojte sa drugima deliti lične predmete koji mogu da imaju krv ili telesnu tečnost na sebi, kao što su četkice za zube i žileti za brijanje.
• Nemojte deliti ni ponovo koristiti igle ili drugu opremu za injekcije ili ubrizgavanje drugih lekova ili droge.
• Testirajte se na druge seksualno prenosive bolesti kao što su sifilis i gonoreja. Ako imate ove infekcije lakše ćete dobiti HIV infekciju.

Obratite se svom lekaru ako imate dodatnih pitanja o tome kako da sprečite da dobijete HIV ili da prenesete HIV drugim osobama.

Dok uzimate lek Gilestra Duo T za lečenje HIV infekcije ili za smanjivanje rizika od dobijanja HIV infekcije:

• Lek Gilestra Duo T može da utiče na bubrege. Pre početka i tokom terapije, lekar može tražiti da obavite analize krvi kojima se procenjuje funkcija bubrega. Obavestite lekara ukoliko ste ranije imali neko oboljenje bubrega ili ako su analize ukazivale na probleme sa bubrezima. Lek Gilestra Duo T ne treba propisivati pacijentima sa postojećim problemima bubrega. Ako imate probleme sa bubrezima, lekar Vam može savetovati da prestanete da uzimate lek Gilestra Duo T ili ako već imate HIV, da ređe uzimate lek Gilestra Duo T. Lek Gilestra Duo T se ne preporučuje ukoliko imate teško oštećenje bubrega ili ste na dijalizi.
• Problemi sa kostima (koji se manifestuju stalnim ili pogoršavajućim bolom u kostima i ponekad mogu dovesti do preloma) mogu takođe da se jave zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića (videti odeljak: „Moguća neželjena dejstva“). Recite Vašem lekaru ako imate bolove u kostima ili prelome.

Tenofovirdizoproksil može uzrokovati smanjenje gustine kostiju. Najizraženije smanjenje gustine kostiju je registrovano u kliničkim studijama gde su pacijenti lečeni protiv HIV infekcije tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa pojačivačima inhibitora proteaze.

Generalno, uticaj tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od fraktura kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata nije poznat.

Obavestite svog lekara ako bolujete od osteoporoze. Pacijenti sa osteoporozom imaju veći rizik od preloma.

• Ako ste imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis, porazgovarajte sa svojim lekarom. Pacijenti zaraženi HIV virusom koji imaju i oboljenje jetre (uključujući hronični hepatitis B ili C), a lečeni su antiretrovirusnim lekovima, imaju veći rizik od ozbiljnih i potencijalno sa smrtnim ishodom

komplikacija sa jetrom. Ako imate hepatitis B ili C, lekar će pažljivo razmotriti koji režim terapije je najbolji za Vas.

• Morate prvo saznati da li ste inficirani virusom hepatitisa B (HBV) pre nego što počnete da uzimate lek Gilestra Duo T. Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od problema sa jetrom kada prestanete da uzimate lek Gilestra Duo T, bez obzira na to da li imate ili nemate HIV infekciju. Važno je da ne prestanete da uzimate lek Gilestra Duo T bez prethodnog razgovora sa lekarom; pogledajte odeljak:

„Nemojte prestajati da uzimate lek Gilestra Duo T“.

• Ako ste stariji od 65 godina, porazgovarajte sa svojim lekarom. Kombinacija tenofovirdizoproksila i emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina.

Deca i adolescenti

Lek Gilestra Duo T nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Gilestra Duo T

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Gilestra Duo T nemojte da uzimate ako već uzimate druge lekove koji sadrže tenofovirdizoproksil i emtricitabin ili bilo koje druge antivirusne lekove koji sadrže tenofoviralafenamid, lamivudin ili adefovirdipivoksil.

Uzimanje leka Gilestra Duo T sa drugim lekovima koji mogu da Vam oštete funkciju bubrega: posebno je važno da obavestite lekara ako uzimate neki od ovih lekova, uključujući:

• aminoglikozide (za lečenje bakterijske infekcije),
• amfotericin B (za lečenje gljivične infekcije),
• foskarnet (za lečenje virusne infekcije),
• ganciklovir (za lečenje virusne infekcije),
• pentamidin (za lečenje infekcije),
• vankomicin (za lečenje bakterijske infekcije),
• interleukin-2 (za lečenje raka),
• cidofovir (za lečenje virusne infekcije),
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (lekovi NSAIL grupe, za ublažavanje bolova u kostima i mišićima)

Ako uzimate drugi antivirusni lek koji se zove inhibitor proteaze za lečenje HIV infekcije, lekar može da zatraži analizu krvi kako bi pažljivo pratio funkciju bubrega.

Takođe je važno da kažete lekaru ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije virusom hepatitisa C.

Uzimanje leka Gilestra Duo T sa drugim lekovima koji sadrže didanozin (za lečenje HIV infekcije): Ukoliko uzimate lek Gilestra Duo T sa drugim antivirusnim lekovima koji sadrže didanozin može doći do povećanja koncentracije didanozina u krvi i smanjenja broja CD4 ćelija. U retkim slučajevima su zabeleženi zapaljenje pankreasa i laktatna acidoza (povećana koncentracija mlečne kiseline u krvi), što je ponekad rezultiralo smrtnim ishodom, kada su istovremeno primenjivani lekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Lekar će pažljivo razmotriti da li da Vam propiše terapiju sa kombinacijom tenofovira i didanozina.

→ Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od ovih lekova. Obavestite lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek.

Uzimanje leka Gilestra Duo T sa hranom i pićima

• Kad god je to moguće, lek Gilestra Duo T bi trebalo uzimati uz obrok.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste lek Gilestra Duo T uzimali tokom trudnoće, lekar može da traži redovne analize krvi i druge dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj deteta. Kod dece čije su majke tokom trudnoće uzimale lekove NRTI grupe, korisna dejstva zaštite od HIV infekcije bila su veća od rizika neželjenih dejstava.

• Nemojte dojiti bebu tokom terapije lekom Gilestra Duo T. Razlog za to je što se aktivne supstance iz ovog leka izlučuju u majčino mleko kod ljudi.
• Dojenje se ne preporučuje ženama koje su zaražene virusom HIV-a jer se infekcija virusom HIV-a može preneti na bebu putem majčinog mleka.
• Ako dojite ili razmišljate o dojenju, trebalo bi da o tome razgovarate sa svojim lekarom što je pre moguće.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gilestra Duo T može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko osećate vrtoglavicu prilikom uzimanja leka Gilestra Duo T, nemojte upravljati vozilima, niti rukovati nikakvim alatima ili mašinama.

Lek Gilestra Duo T sadrži natrijum

Lek Gilestra Duo T sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Gilestra Duo T za lečenje HIV infekcije je:

• Odrasli: jedna tableta, jednom dnevno, kad god je moguće uz obrok.
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.

Preporučena doza leka Gilestra Duo za smanjenje rizika od HIV infekcije je:

• Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.

Ako imate teškoće pri gutanju, tabletu možete smrviti vrhom kašike. Prašak onda pomešajte sa oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i odmah popijte.

• Uvek uzimajte onu dozu koju Vam je propisao lekar. Tako možete biti sigurni da je lek u potpunosti efikasan i da smanjuje rizik od razvoja rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu, osim ako Vam to nije rekao lekar.
• Ako uzimate terapiju za HIV infekciju lekar će Vam propisati lek Gilestra Duo T sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pogledajte Uputstva za lek za te druge antiretrovirusne lekove gde ćete pronaći smernice o tome kako se oni uzimaju.
• Ako ste odrasla osoba i uzimate lek Gilestra Duo T zbog smanjenja rizika od dobijanja HIV infekcije, uzimajte lek Gilestra Duo T svakoga dana, ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od dobijanja HIV infekcije.

Razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakva pitanja o tome kako da sprečite da dobijete HIV ili da sprečite prenošenje HIV-a drugim osobama.

Ako ste uzeli više leka Gilestra Duo T nego što treba

Ako slučajno uzmete veću dozu leka Gilestra Duo T od preporučene, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj službi hitne medicinske pomoći za savet. Ponesite sa sobom kutiju ili bočicu sa tabletama, tako da možete lako objasniti šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Gilestra Duo T

Važno je da ne propustite nijednu dozu leka Gilestra Duo T.

• Ako ste to primetili u roku od 12 sati od vremena kada obično uzimate lek Gilestra Duo T, uzmite tabletu što pre, ukoliko je moguće uz obrok. Zatim sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ako ste to primetili posle 12 ili više sati od vremena kada obično uzimate lek Gilestra Duo T, zaboravite na propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu, najbolje uz obrok, u uobičajeno vreme.

Ako povratite pre nego što istekne sat vremena od uzimanja leka Gilestra Duo T, uzmite drugu tabletu. Ne treba da uzimate drugu tabletu ako ste povratili nakon što je prošlo više od 1 sata od uzimanja leka Gilestra Duo T .

Nemojte naglo prestajati sa uzimanjem leka Gilestra Duo T.

• Ako uzimate lek Gilestra Duo T zbog lečenja HIV infekcije, prestanak uzimanja tableta može smanjiti efektivnost anti-HIV terapije koju Vam je propisao lekar.
• Ako uzimate lek Gilestra Duo T zbog smanjenja rizika od dobijanja HIV infekcije, nemojte prestajati da uzimate lek Gilestra Duo T i nemojte propustiti nijednu dozu. Prestanak uzimanja leka Gilestra Duo T ili propuštanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.

 Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Gilestra Duo T bez prethodne konsultacije sa lekarom.

Ako imate hepatitis B, posebno je važno da ne prekidate svoju terapiju lekom Gilestra Duo T bez prethodnog razgovora sa lekarom. Možda će biti potrebno da se vrše analize krvi nekoliko meseci nakon prekida terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije se ne preporučuje zato što to može da dovede do pogoršanja hepatitisa, što može biti životno ugožavajuće.

 Odmah obavestite lekara ako primetite nove ili neuobičajene simptome nakon prekida terapije, naročito ako su ti simptomi povezani sa virusom hepatitis B infekcijom.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

• Laktatna acidoza (prekomerna količina mlečne kiseline u krvi) je retko neželjeno dejstvo ali ono može da bude opasno po život. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, posebno ukoliko imaju prekomernu telesnu masu i kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre. Znakovi laktatne acidoze su sledeći:
• duboko, ubrzano disanje,
• pospanost,
• mučnina, povraćanje,
• bol u želucu.

 Ako mislite da možda imate laktatnu acidozu, odmah potražite pomoć lekara.

• Bilo koji znaci zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA) koji su ranije imali neku oportunističku infekciju u anamnezi (infekcije koje se javljaju kod osoba sa slabim imunskim sistemom), ubrzo nakon započinjanja terapije protiv HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja. Smatra se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja odgovora imunskog sistema koji omogućava organizmu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.
• Autoimunski poremećaji, kada imunski sistem napada zdravo tkivo u organizmu, takođe se mogu javiti pošto počnete da uzimate lekove za lečenje HIV infekcije. Autoimunski poremećaji mogu se javiti čak i mesecima nakon početka lečenja. Obratite pažnju na simptome infekcija ili druge simptome kao što su:
• mišićna slabost,
• slabost koja započinje u šakama i stopalima i kreće se prema centralnom delu tela,
• palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), tremor (nevoljno drhtanje) ili hiperaktivnost.

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma ili bilo koji simptom zapaljenja ili infekcije, odmah potražite medicinsku pomoć.

Moguća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv, povraćanje, mučnina,
• vrtoglavica, glavobolja,
• osip,
• osećaj slabosti,

Analize takođe mogu da pokažu:

• smanjenje koncentracije fosfata u krvi,
• povećanje vrednost kreatin kinaze.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol, bol u želucu,
• problemi sa spavanjem, neuobičajeni snovi,
• problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osećaj nadutosti, nadimanja,
• osipi (uključujući crvene tačkice ili mrlje, ponekad sa plikovima i oticanjem kože), što može biti znak alergijske reakcije, svrab, promene boje kože, uključujući tamnu prebojenost delova kože u vidu fleka,
• druge alergijske reakcije, kao što su otežano disanje, oticanje ili osećaj nesvestice.

Analize mogu takođe pokazati:

• s m a n j e n broj belih krvnih ćelija (zbog smanjenog broja belih krvnih ćelija možete postati podložniji infekcijama),
• povećane vrednosti triglicerida (masne kiseline), bilirubina (žučne kiseline) ili šećera u krvi,
• problemi sa jetrom ili pankreasom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa,
• oticanje lica, usana, jezika ili grla,
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija),
• razgradnja mišića, bol u mišićima ili slabost mišića, koji mogu nastati zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića.

Analize mogu takođe pokazati:

• smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi,
• povećanu koncentraciju kreatinina u krvi,
• promene u urinu.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• laktatna acidoza (videti odeljak „Moguća ozbiljna neželjena dejstva“a)
• masna jetra,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, svrab ili bol u stomaku izazvan zapaljenjem jetre,
• zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi, slabost bubrega, oštećenje ćelija bubrežnih kanalića,
• omekšavanje kostiju (sa bolom u kostima i ponekad sa posledičnim prelomima),
• bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima.

Oštećenje ćelija bubrežnih kanalića može biti udruženo sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (koje prati bol u kostima i ponekad posledičnim prelomima), bolom u mišićima, slabošću mišića i smanjenjem koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi.

 Ako primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava ili ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Učestalost javljanja sledećih neželjenih dejstava je nepoznata.

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju kao što je lek Gilestra Duo T može se razviti bolest kostiju koja se naziva osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva izazvano gubitkom dotoka krvi u kost). Dugotrajno uzimanje ove vrste leka, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jako oslabljen imunski sistem i prekomerna telesna masa mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znaci osteonekroze su:
• ukočenost zglobova,
• bol u zglobovima (posebno kuka, kolena i ramena),
• otežan kretanje.

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se lekaru.

Tokom HIV terapije može doći do povećanja telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi. To je delimično povezano sa poboljšanjem zdravstvenog stanja i stila života, a u slučaju lipida u krvi ponekad sa samim lekovima protiv HIV-a. Lekar će ispitati ove promene.

Ostala neželjena dejstva kod dece

• Kod dece koja uzimaju emtricitabin veoma često se mogu javiti promene boje kože uključujući

- potamnjivanje kože u vidu pečata,

• Kod dece se povremeno može javiti smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija),

- ovo može dovesti do umora ili nedostatka vazduha,

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gilestra Duo T posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem

pakovanju nakon ,,Važi do’’. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 30 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: tenofovirdizoproksil i emtricitabin.

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku 291,22 mg tenofovirdizoproksil-fosfata) i 200 mg emtricitabina.

Pomoćne supstance su:

• jezgro film tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; hipromeloza; natrijum-stearilfumarat.
• film (obloga) tablete: Opadry II85F210064 green; FD&C blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132); titan-dioksid (E171); polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Makrogol 3350 (E1521); talk.

Kako izgleda lek Gilestra Duo T i sadržaj pakovanja

Zelene do svetlozelene film tablete, ovalnog oblika, sa utisnutom oznakom ''E T'' sa jedne strane i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 100 mL, sa 38 mm polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i 3 g desikanta u posebnom kontejneru koji se nalazi u boci. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

ili

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 100 mL, sa 38 mm polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i 4 g molekularnog sita. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđra Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00290-23-001 od 30.11.2023.