Trulicity 1.5mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Trulicity je indikovan za poboljšanje regulacije glikemije kod odraslih osoba sa dijabetesom tipa 2 kao:

Monoterapija

Kada samo ishrana i fizička aktivnost ne omogućavaju dovoljno dobru regulaciju glikemije kod pacijenata kod kojih se primena metformina ne smatra adekvatnom zbog intolerancije ili kontraindikacija.

Dodatna terapija

U kombinaciji sa drugim lekovima za snižavanje koncentracije glukoze, uključujući insulin, kada ti lekovi u kombinaciji sa ishranom i fizičkom aktivnošću ne omogućavaju dovoljno dobru regulaciju glikemije (videti odeljak 5.1 za podatke o različitim kombinacijama).

Doziranje

Monoterapija

Preporučena doza je 0,75 mg jednom nedeljno.

Dodatna terapija

Preporučena doza je 1,5 mg jednom nedeljno.

Za potencijalno osetljive populacije, kao što su pacijenti starosti od ≥ 75 godina, može se uzeti u razmatranje početna doza od 0,75 mg jednom nedeljno.

Kada se lek Trulicity dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili pioglitazonom, može se nastaviti s primenom dotadašnje doze metformina i/ili pioglitazona. Kada se lek Trulicity dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), može se nastaviti sa primenom dotadašnje doze metformina i/ili inhibitora SGLT2i. Kada se dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili insulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina u cilju smanjenja rizika od hipoglikemije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Primena leka Trulicity ne zahteva samokontrolu nivoa glukoze u krvi. Samokontrola nivoa glukoze u krvi je neophodna da bi se odredila doza sulfoniluree ili insulina, posebno kada je terapija lekom Trulicity započeta a doza insulina je smanjena. Preporučuje se postepeno smanjenje doze insulina.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu starosti pacijenta (videti odeljak 5.2). Međutim, kliničko iskustvo kod pacijenata starosti ≥ 75 godina vrlo je ograničeno (videti odeljak 5.1) stoga se kod tih pacijenata može razmotriti početna doza od 0,75 mg jednom nedeljno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 90 i ≥ 15 mL/min/1,73 m2).

Iskustva sa primenom leka Trulicity kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (< 15 mL/min/1,73 m2) vrlo su ograničena pa se zbog toga kod te populacije primena leka Trulicity ne može preporučiti (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Trulicity se primenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, butinu ili nadlakticu. Ne sme se primenjivati intravenski niti intramuskularno.

Doza se može primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Ako pacijent preskoči dozu, mora je primeniti što je pre moguće, ako je do sledeće doze prema uobičajenom rasporedu doziranja ostalo najmanje 3 dana (72 sata). Ako je do sledeće doze prema uobičajenom rasporedu doziranja ostalo manje od 3 dana (72 sata), propuštena doza mora da se preskoči, a sledeću dozu treba primeniti prema uobičajenom rasporedu doziranja. U oba slučaja pacijenti nakon toga mogu da nastave sa uobičajenom primenom leka jednom nedeljno.

Ako je potrebno, može se promeniti dan nedeljne primene leka, pod uslovom da je poslednja doza primenjena pre 3 ili više dana (72 sata).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku odeljku 6.1.

Dulaglutid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 niti za lečenje dijabetesne ketoacidoze. Dulaglutid nije zamena za insulin. Prijavljena je dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata koji su primali insulin nakon naglog prekida ili smanjenja doze insulina (videti odeljak 4.2)

Dehidratacija

Dehidratacija koja ponekada dovodi do akutne insuficijencije ili pogoršanja oštećenja funkcije bubrega, primećena je kod pacijenata lečenih dulaglutidom i to naročito na početku lečenja.Mnogi prijavljeni neželjeni događaji pojavili su se kod pacijenata koji su imali mučninu, povraćanje, proliv ili dehidrataciju. Pacijente koji uzimaju dulaglutid treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije, posebno u vezi sa gastrointestinalnim neželjenim dejstvima i preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako ne bi došlo do gubitka tečnosti.

Dulaglutid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim poremećajima gastrointestinalnog trakta, uključujući tešku gastroparezu, pa se njegova primena kod takvih pacijenata ne preporučuje.

Akutni pankreatitis

Primena agonista GLP-1 receptora dovodi se u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. U kliničkim ispitivanjima je prijavljen akutni pankreatitis povezan sa primenom dulaglutida (videti odeljak 4.8).

Pacijenti moraju biti upozoreni na karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, mora se prekinuti lečenje dulaglutidom. Ako se pankreatitis potvrdi, lečenje dulaglutidom se ne sme ponovno započeti. Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa, povećane vrednosti enzima pankreasa nisu same po sebi pokazatelj akutnog pankreatitisa (videti odeljak 4.8).

Hipoglikemija

Kod pacijenata koji primaju dulaglutid u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se umanjiti smanjenjem doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Populacije kod kojih lek nije ispitivan

Iskustvo sa primenom leka kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom je ograničeno.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma”.

Dulaglutid produžava pražnjenje želuca, što može uticati na brzinu apsorpcije istovremeno primenjenih lekova oralnim putem. Dulaglutid mora da se primjenjuje uz oprez kod pacijenata koji uzimaju lekove oralnim putem i koji zahtevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju. Kod nekih formulacija sa produženim oslobađanjem, duže vreme oslobađanja zbog dugotrajnijeg zadržavanja u želucu može malo povećati izloženost leku.

Paracetamol

Nakon prve doze dulaglutida od 1 mg odnosno 3 mg, C max paracetamola smanjio se za 36% odnosno 50%, dok je srednje tmax nastupilo kasnije (3 odnosno 4 sata, datim redosledom). Nakon istovremene primene sa najviše 3 mg dulaglutida u stanju dinamičke ravnoteže, nisu primećene statistički značajne razlike u PIK(0- 12), Cmax ni tmax paracetamola. Nije potrebno prilagođavati dozu paracetamola kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Atorvastatin

Istovremena primena dulaglutida sa atorvastatinom smanjila je Cmax i PIK(0-∞) atorvastatina i njegovog glavnog metabolita o-hidroksiatorvastatina do 70%,, odnosno do 21%, datim redosledom. Nakon primene dulaglutida, srednje t1/2 atorvastatina povećala se za 17%, a srednja vrednost t1/2 o-hidroksiatorvastatina za 41%. Ova zapažanja nisu klinički značajna. Nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina pri njegovoj istovremenoj primeni sa dulaglutidom.

Digoksin

Nakon istovremene primene digoksina u stanju dinamičke ravnoteže i 2 uzastopne doze dulaglutida, ukupna izloženost (PIKτ) i t max digoksina ostali su nepromenjeni, dok je Cmax smanjen do 22%. Ne očekuje se da će ta promena imati klinički značaj. Nije potrebno prilagođavati dozu digoksina kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Antihipertenzivi

Istovremena primena višestrukih doza dulaglutida sa lizinoprilom u stanju dinamičke ravnoteže nije uzrokovala klinički značajne promene PIK ni Cmax lizinoprila. Statistički značajno produžavanje vremena do tmax lizinoprila od približno 1 sata primećena su 3. i 24. dana ispitivanja. Kada su istovremeno primenjene po jedna doza dulaglutida i metoprolola, PIK metoprolola povećao se za 19%, a Cmax za 32%. Iako je tmax metoprolola bilo odloženo za 1 sat, ova promena nije bila statistički značajna. Navedene promene nisu bile klinički značajne i zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu lizinoprila i metoprolola kada se primenjuju istovremeno sa dulaglutidom.

Varfarin

Nakon istovremene primene sa dulaglutidom, izloženost S- i R-varfarinu i Cmax R-varfarina ostali su nepromenjeni, dok se Cmax S-varfarina smanjio za 22%. PIK INR povećao se za 2%, što verovatno nije klinički značajno, zbog čega nije bilo odgovora maksimalnog internacionalnog normalizovanog odnosa (INRmax). Vreme do postizanja odgovora internacionalnog normalizovanog odnosa (tINRmax) bilo je produženo za 6 sati, što je bilo u skladu s produžavanjem tmax S- varfarina za približno 4 sata i R-varfarina za približno 6 sati. Navedene promene nisu klinički značajne. Nije potrebno prilagođavati dozu varfarina kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena dulaglutida sa oralnim kontraceptivom (norgestimat 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) nije uticala na ukupnu izloženost norelgestrominu i etinilestradiolu. Primećeno je statistički značajno smanjenje Cmax od 26% i produžavanje tmax od 2 sata za norelgestromin i statistički značajno smanjenje Cmax od 13% i produžavanje tmax od 0,30 sati za etinilestradiol. Primećene promene nisu klinički značajne. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva kada se primenjuju istovremeno sa dulaglutidom.

Metformin

Nakon istovremene primene višestrukih doza dulaglutida sa metforminom u stanju dinamičke ravnoteže (formulacija sa trenutnim oslobađanjem), PIKτ metformina povećao se do 15%, Cmax se smanjio do 12%, a tmax se nije promenio. Te promene su u skladu sa odloženim pražnjenjem želuca koje uzrokuje dulaglutid i nalaze se u rasponu farmakokinetičke varijabilnosti metformina zbog čega nisu klinički značajne. Ne preporučuje se prilagođavanje doze metformina u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Sitagliptin

Istodovremena primena jedne doze dulaglutida nije uticala na izloženost sitagliptinu. Nakon istovremene primene 2 uzastopne doze dulaglutida, PIK(0-τ) sitagliptina smanjio se za približno 7,4%, a Cmax za približno 23,1%. Nakon istovremene primene sa dulaglutidom, tmax sitagliptina se produžio za približno 0,5 sati u odnosu na vrednost nakon primene samog sitagliptina.

Sitagliptinom može postići do 80% inhibicije DPP-4 tokom 24-satnog perioda. Istovremena primena dulaglutida i sitagliptina povećala je izloženost dulaglutidu za približno 38%, a njegov Cmax za približno 27%, dok se srednje t max vreme približno produžilo za 24 sata. Stoga, dulaglutid deluje tako što postiže visok stepen zaštite od inaktivacije DPP-4 (videti odeljak 5.1). Povećana izloženost može pojačati delovanje dulaglutida na nivo glukoze u krvi.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni dulaglutida kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga se ne preporučuje upotreba dulaglutida tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se dulaglutid izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Dulaglutid ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Uticaj dulaglutida na plodnost kod ljudi nije poznata. Kod pacova nije bilo direktnog uticaja na parenje ili plodnost nakon primene dulaglutida (videti odeljak 5.3).

Lek Trulicity nema ili ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kada se koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, pacijentima treba savetovati da preduzmu mere predostrožnosti kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

U završenim ispitivanjima faze II i faze III, 4006 pacijenata je bilo izloženo dulaglutidu u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima za smanjenje vrednosti glukoze. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima bila su gastrointestinalna neželjena dejstva, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Ta neželjena dejstva su u načelu bila blage ili umerene težine i prolaznog karaktera.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su identifikovana na osnovu ocene celokupnog trajanja kliničkih ispitivanja faze II i faze III i iz prijava nakon stavljanja leka u promet, a navedena su u Tabeli 1 kao MedDRA preporučeni pojmovi prema klasifikaciji organskih sistema i u padajućem nizu prema ozbiljnosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100; retko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, veoma retko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema učestalosti.

Tabela 1: Učestalost neželjenih dejstava dulaglutida

# Prijavljeno nakon stavljanja leka u promet.

*Dokumentovana, simptomatska hipoglikemija uz nivo glukoze u krvi od ≤ 3,9 mmol/L.

†Samo za dozu dulaglutida od 1,5 mg. Kod dulaglutida u dozi od 0,75 mg, učestalost neželjenog dejstva odgovarala je sledećoj nižoj kategoriji incidence.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipoglikemija

Kada se dulaglutid u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg primenjivao u monoterapiji ili u kombinaciji sa samim metforminom ili metforminom uz pioglitazon, incidence dokumentovane simptomatske hipoglikemije iznosile su od 5,9% do 10,9%, dok su stope iznosile od 0,14 do 0,62 događaja po pacijent-godini, ali nije prijavljena nijedna epizoda teške hipoglikemije.

Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kod primene dulaglutida u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom iznosila je 39,0% za dozu od 0,75 mg, odnosno 40,3% za dozu od 1,5 mg, dok su stope iznosile 1,67 odnosno 1,67 događaja po pacijent-godini. Incidence događaja teške hipoglikemije za navedene dve doze iznosile su 0% odnosno 0,7%, dok su stope iznosile 0,00 odnosno 0,01 događaja po pacijent-godini. Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kada se dulaglutid u dozi od 1,5 mg primenjivao samo sa sulfonilureom iznosila je 11,3%, dok je stopa iznosila 0,90 događaja po pacijent-godini, a nije bilo epizoda teške hipoglikemije.

Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kada se dulaglutid u dozi od 1,5 mg primenjivao u kombinaciji sa insulinom glarginom iznosila je 35,3%, dok je stopa iznosila 3,38 događaja po pacijent- godini. Incidenca događaja teške hipoglikemije iznosila je 0,7%, dok je stopa iznosila 0,01 događaja po pacijent-godini.

Incidenca hipoglikemije kod primene dulaglutida u kombinaciji sa prandijalnim insulinom bila je 85,3% za dozu od 0,75 mg, odnosno 80,0% za dozu od 1,5 mg, dok su stope iznosile 35,66 odnosno 31,06 događaja po pacijent-godini. Incidence događaja teške hipoglikemije iznosile su 2,4% odnosno 3,4%, dok su stope iznosile 0,05 odnosno 0,06 događaja po pacijent-godini.

Gastrointestinalna neželjena dejstva

Kumulativno prijavljeni gastrointestinalni događaji do 104. nedelje uz primenu dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg uključivali su mučninu (12,9% odnosno 21,2%), dijareju (10,7% odnosno 13,7%) i povraćanje (6,9% odnosno 11,5%). Navedeni događaji su obično bili blage do umerene težine, a vrhunac prijava zabeležen je tokom prve 2 nedelje lečenja, a zatim su tokom naredne 4 nedelje naglo opadale, nakon čega je njihova stopa bila uglavnom nepromenljiva.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u trajanju do 6 nedelja, većina gastrointestinalnih događaja bila je prijavljena tokom prva 2-3 dana nakon početne doze, a sa kasnijim dozama njihova učestalost se smanjivala.

Akutni pankreatitis

Incidenca akutnog pankreatitisa u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III iznosila je 0,07% za dulaglutid u poređenju sa 0,14% za placebo i 0,19% za komparatore, sa ili bez dodatne osnovne antidijabetičke terapije.

Enzimi pankreasa

Dulaglutid se povezuje sa srednjom vrednošću povećanja vrednosti pankreasnih enzima (lipaza i/ili pankreasna amilaza) od 11% do 21% u odnosu na početnu vrednost (videti odeljak 4.4). Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa, povećane vrednosti pankreasnih enzima nisu same po sebi pokazatelj akutnog pankreatitisa.

Ubrzanje srčane frekvencije

Kod primene dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg primećene su male srednje vrednosti ubrzanja srčane frekvencije za 2 do 4 otkucaja u minuti, kao i incidenca sinusne tahikardije od 1,3% odnosno 1,4% praćena ubrzanjem za ≥ 15 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrednost.

AV blok prvog stepena/produženje PR intervala

Kod primene dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg primećene su male prosečne vrednosti produženja PR intervala za 2 do 3 milisekunde u odnosu na početnu vrednost, kao i incidenca AV bloka prvog stepena od 1,5% odnosno 2,4%.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima lečenje dulaglutidom bilo je povezano sa 1,6%-tnom incidencom antitela na dulaglutid nastalih tekom lečenja, što upućuje na to da strukturne modifikacije GLP -1 i modifikovani delovi IgG4 molekula dulaglutida, u kombinaciji sa visokom homolognošću sa nativnim GLP-1 i nativnim IgG4,

minimalizuju rizik od imunskog odgovora na dulaglutid. Pacijenti sa antitelima na dulaglutid su generalno pokazivali nisku titraciju u serumu.. Iako je broj pacijenata kod kojih su se razvila antitela na dulaglutid bio mali, pregled podataka iz ispitivanja faze III nije ukazao na jasan uticaj antitela na dulaglutid na promene vrednosti HbA1c. Ni kod jednog pacijenta sa sistemskom preosetljivošću nisu se razvila antitela na dulaglutid.

Preosetljivost

U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, događaji sistemske preosetljivosti (npr. urtikarija, edem) bili su prijavljeni kod 0,5% pacijenata koji su primali dulaglutid. Kod primene dulaglutida nakon stavljanja leka u promet retko su prijavljeni slučajevi anafilaktičke reakcije.

Reakcije na mestu primene injekcije

Neželjeni događaji na mestu primene injekcije bili su prijavljeni kod 1,9% pacijenata koji su primali dulaglutid. Potencijalni neželjeni događaji na mestu primene injekcije (npr. osip, eritem), koji su bili posredovani imunskim odgovorom, bili su prijavljeni kod 0,7% pacijenata, a obično su bili blagi.

Prekid lečenja zbog štetnih događaja

U 26-nedeljnim ispitivanjima, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja iznosila je 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) za dulaglutid u odnosu na 3,7% za placebo. Tokom celokupnog trajanja ispitivanja (do 104 nedelje), incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja na dulaglutid iznosila je 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja dulaglutidom u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg bile su mučnina (1,0% odnosno 1,9%), dijareja (0,5% odnosno 0,6%) i povraćanje (0,4% odnosno 0,6%), a po pravilu su se prijavljivale unutar prvih 4-6 nedelja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Efekati predoziranja dulaglutidom u kliničkim ispitivanjima uključivali su gastrointestinalne poremećaje i hipoglikemiju. U slučaju predoziranja, potrebno je uvesti odgovarajuće suportivne terapijske mere u skladu sa pacijentovim kliničkim znakovima i simptomima.

Farmakoterapijska grupa: Preparati za lečenje dijabetesa, lekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključ. insuline, analoge glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1);

ATC šifra: A10BJ05

Mehanizam delovanja

Dulaglutid je dugodelujući agonist receptora glukagonu sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1). Molekul se sastoji od dva identična lanca povezana disulfidnom vezom, a svaki od njih sadrži modifikovanu sekvencu analoga humanog GLP-1 koji je malom peptidnom vezom kovalentno vezan sa fragmentom teškog lanca (Fc) modifikovanog humanog imunoglobulina G4 (IgG4). Deo dulaglutida koji čini analog GLP-1 je približno 90% homologan nativnom humanom GLP-1 (7-37). Nativni GLP-1 ima poluvreme eliminacije od 1,5-2 minuta zbog razgradnje enzimom DPP-4 i bubrežnog klirensa. Za razliku od nativnog GLP-1, dulaglutid je otporan na razgradnju enzimom DPP-4, a veća veličina mu usporava resorpciju i smanjuje bubrežni klirens. Ta modifikovana svojstva rezultiraju rastvorljivom formulacijom i produženim poluvremenom eliminacije od 4,7 dana, koji čine lek pogodnim za supkutanu primenu jednom nedeljno. Osim toga, molekul dulaglutida oblikovan je tako da spreči imunski odgovor koji zavisi od Fcγ receptora i smanjuje njegov imunogeni potencijal.

Dulaglutid ispoljava nekoliko antihiperglikemijskih efekata karakterističnih za GLP-1. Kod povećanih koncentracija glukoze, dulaglutid povećava količinu unutarćelijskog cikličnog AMP-a (cAMP) u beta ćelijama pankreasa, što dovodi do otpuštanja insulina. Dulaglutid sprečava lučenje glukagona, čiji su nivoi neodgovarajuće povećani kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Manje koncentracije glukagona dovode do smanjena lučenja glukoze u jetri. Dulaglutid takođe usporava pražnjenje želuca.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 dulaglutid poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim efektima na smanjenje koncentracije glukoze natašte, pre obroka i nakon obroka, koji počinju nakon prve primene dulaglutida, a održani su tokom celog intervala doziranja jednom nedeljno.

Farmakodinamsko ispitivanje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 pokazalo je da uz dulaglutid dolazi do ponovnog uspostavljanja prve faze lučenja insulina na nivo koji je prevazilazio nivoe primećene kod zdravih ispitanika koji su primali placebo, ali i do poboljšanja druge faze lučenja insulina u odgovoru na intravensku bolusnu injekciju glukoze. U istom ispitivanju je jedna doza dulaglutida od 1,5 mg naizgled povećala maksimalno lučenje insulina iz β-ćelija i poboljšala funkciju β-ćelija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na placebo.

U skladu sa farmakokinetičkim profilom, i farmakodinamski profil dulaglutida prikladan je za primenu jednom nedeljno (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kontrola glikemije

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su u osam randomiziranih, kontrolisanih ispitivanja faze III u kojima je učestvovalo 5770 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Među njima, njih 1139 bilo je starosti ≥ 65 godina, a 115 starosti ≥ 75 godina. U navedena ispitivanja je bilo uključeno 3525 pacijenata lečenih dulaglutidom: 2108 pacijenata je primalo Trulicity u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno, a njih 1417 je primalo Trulicity u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno. U svim ispitivanjima dulaglutid je doveo do klinički značajnih poboljšanja regulacije glikemije, koja su se merila nivoom glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c).

Monoterapija

Dulaglutid je ispitivan u aktivno kontrolisanom ispitivanju u kome je monoterapija upoređivana sa metforminom u trajanju od 52 nedelje. Lek Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg je bio superioran u smanjenju nivoa HbA1c u odnosu na metformin (1500-2000 mg/dan), a nakon 26 nedelja značajno veći deo pacijenata koji su primali lek Trulicity 1,5 mg odnosno lek Trulicity 0,75 mg postigao je ciljne vrednosti HbA1c < 7,0% odnosno ≤ 6,5% nego oni koji su primali metformin.

Tabela 2: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kom se monoterapija dulaglutidom u dve doze upoređivala sa metforminom u trajanju od 52 nedelje

† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost;

## jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na metformin, ocenjena samo za HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa metforminom

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz Trulicity 1,5 mg, Trulicity 0,75 mg odnosno metformin iznosila je 0,62, 0,15 odnosno 0,09 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom

Bezbednost i efikasnost dulaglutida procenjene su u placebom i aktivno (sitagliptin 100 mg na dan) kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 104 nedelje; svi su bili primjenjivani u kombinaciji sa metforminom. Lečenje lekom Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg dovelo je do superiornog smanjenja HbA1c u 52. nedelji u poređenju sa sitagliptinom, sa značajno većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5%. Navedeni efekti su se održali do kraja ispitivanja (104 nedelje).

Tabela 3: Rezultati placebom i aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa sitagliptinom u trajanju od 104 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u poređenju sa sitagliptinom, ocenjena samo za HbA1c u 52. i 104. nedelji

‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za HbA1c

**p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa placebom

## p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa sitagliptinom

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz Trulicity 1,5 mg, Trulicity 0,75 mg odnosno sitagliptin iznosila je 0,19, 0,18 odnosno 0,17 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije uz dulaglutid.

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su i u aktivno kontrolisanom ispitivanju (liraglutid 1,8 mg na dan) u trajanju od 26 nedelja; oba leka su bila primjenjivana u kombinaciji sa metforminom. Lečenje lekom Trulicity od 1,5 mg dovelo je do sličnog smanjenja vrednosti HbA1c i dela pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u poređenju sa liraglutidom.

Tabela 4: Rezultati 26-nedeljnog aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome se jedna doza dulaglutida uspoređivala sa liraglutidom

‡ jednostrana p-vrednost p < 0,001, za neinferiornost dulaglutida u poređenju sa liraglutidom, ocenjena samo za HbA1c.

# p < 0,05 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa liraglutidom

+ Pacijenti randomizovani za primanje liraglutida započeli su lečenje dozom od 0,6 mg/dan. Nakon 1. nedelje pacijentima je doza titrirana do 1,2 mg/dan, a zatim u 2. nedelji do 1,8 mg/dan.

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz lek Trulicity 1,5 mg iznosila je 0,12 epizoda po pacijent-godini, a uz liraglutid 0,29 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom i sulfonilureom

U aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 78 nedelja, dulaglutid se upoređivao sa insulinom glarginom; oba leka su se primenjivala uz osnovno lečenje metforminom i sulfonilureom. U 52. nedelji, lek Trulicity u dozi od 1,5 mg pokazao se superiornijim u odnosu na insulin glargin u smanjenju nivoa HbA1c, koji se održao do 78. nedelje; nasuprot tome, smanjeni nivoi HbA1c uz lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bili su neinferiorni u odnosu na insulin glargin. Značajno veći postotak pacijenata postigao je ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 52. i 78. nedelji uz lek Trulicity 1,5 mg u poređenju sa insulin glarginom.

Tabela 5: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulinom glarginom u trajanju od 78 nedelja

†jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost; †† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za HbA1c

# p < 0.05, ## p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/l

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz lek Trulicity 1,5 mg, lek Trulicity 0,75 mg odnosno insulin glargin iznosila je 1,67, 1,67 odnosno 3,02 epizode po pacijent-godini. Zabeležena su dva slučaja teške hipoglikemije primenom leka Trulicity 1,5 mg i dva slučaja teške hipoglikemije uz insulin glargin.

Kombinovana terapija sa sulfonilureom

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatne terapije sulfonilurei ocenjivale su se u placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Lečenje lekom Trulicity 1,5 mg u kombinaciji sa glimepiridom dovelo je do statistički značajnog smanjenja nivoa HbA1c u 24. nedelji u poređenju sa placebom u kombinaciji sa glimepiridom. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Trulicity 1,5 mg u odnosu na one koji su primali placebo.

Tabela 6: Rezultati 24-nedeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja dulaglutida kao dodatka glimepiridu

‡‡ p < 0.001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa grupom koja je primala placebo

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije iznosila je 0,90 epizoda po pacijent-godini uz lek Trulicity 1,5 mg, i 0,04 epizode po pacijent-godini uz placebo. Nisu primećeni slučajevi teške hipoglikemije ni primenom leka Trulicity ni placebom.

Kombinovana terapija inhibitorom SGLT2, uz metformin ili bez njega

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2i) (96% uz metformin, 4% bez metformina) ispitivale su se u placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Lečenje lekom Trulicity 0,75 mg ili Trulicity 1,5 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2 dovelo je do statistički značajnog smanjenja nivoa HbA1c u nedelji u poređenju sa placebom u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Trulicity i u dozi od 0,75 mg i u dozi od 1,5 mg nego onih pacijenata koji su primali placebo.

Tabela 7: Rezultati 24-nedeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom SGLT2

‡‡ p < 0.001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

^ za pacijente koji su isključeni iz randomizovanog lečenja pre 24. nedelje smatra se da nisu postigli cilj

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa lekom Trulicity 0,75 mg, lekom Trulicity 1,5 mg i placebom iznosila je 0,15; 0,16 odnosno 0,12 epizoda po pacijent-godini. Tešku hipoglikemiju prijavio je jedan pacijent lečen lekom lekom Trulicity 0,75 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2, dok ni sa lekom Trulicity 1,5 mg ni sa placebom nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa metforminom i pioglitazonom

U placebom i aktivnim lekom (eksenatid dva puta dnevno) kontrolisanom ispitivanju, u oba slučaja u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom, lek Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg doveo je do superiornog smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom i eksenatidom, sa značajno većim procentom pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5%.

Tabela 8: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa eksenatidom u trajanju od 52 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na eksenatid, ocenjena samo za HbA1c

‡‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za HbA1c

* p < 0.05, **p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa placebom

# p < 0.05, ##p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa eksenatidom

+ doza eksenatida iznosila je 5 mikrograma dva puta dnevno tokom prve 4 nedelje, a nakon toga 10 mikrograma dva puta dnevno.

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa lekom Trulicity 1,5 mg, lekom Trulicity 0,75 mg odnosno eksenatidom dvaput dnevno iznosila je 0,19; 0,14 odnosno 0,75 epizoda po pacijent-godini. Uz dulaglutid nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije, dok su uz eksenatid dvaput dnevno primećena dva slučaja teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa titriranim bazalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U 28-nedeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju poređeni su lek Trulicity 1,5 mg i placebo kao dodatak titriranom bazalnom insulinu glarginu (88% uz metformin, 12% bez metformina) radi ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednost. U cilju optimizacije doze insulina glargina, u obe grupe se sprovodila titracija do ciljne vrednosti glukoze u serumu natašte od < 5,6 mmol/L. Srednja vrednost početne doze insulina glargina bila je 37 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 41 jedinica/dan za pacijente koji su primali lek Trulicity 1,5 mg. Početne doze insulina glargina kod pacijenata kojima je HbA1c iznosio < 8,0% smanjene su za 20%. Na kraju 28-nedeljnog perioda lečenja, doza je bila 65 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 51 jedinica/dan za pacijente lečene lekom Trulicity 1,5 mg. U 28. nedelji, lečenje lekom Trulicity 1,5 mg jednom nedeljno dovelo je do statistički značajnog smanjenja nivoa HbA1c u poređenju sa placebom i značajno većeg procenta pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% (Tabela 9).

Tabela 9: Rezultati 28-nedeljnog ispitivanja dulaglutida kao dodatka titriranom insulinu glarginu u odnosu na placebo

‡‡ p < 0.001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije iznosila je 3,38 epizoda po pacijent-godini sa lekom Trulicity 1,5 mg i insulin glargin u odnosu na 4,38 epizoda po pacijent - godini uz placebo i insulin glargin. Jedan

pacijent lečen lekom Trulicity 1,5 mg u kombinaciji s insulin glarginom prijavio je tešku hipoglikemiju, dok uz placebo nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa prandijalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U ovom ispitivanju ispitanici koji su pre uključivanja u ispitivanje primenjivali 1 ili 2 injekcije insulina dnevno, koji su prekinuli dotadašnji režim lečenja insulinom i koji su randomizovani na primanje dulaglutida jednom nedeljno ili insulin glargina jednom dnevno, oba u kombinaciji sa prandijalnim insulinom lispro tri puta dnevno, uz metformin ili bez njega. U 26. nedelji i lek Trulicity 1,5 mg i lek Trulicity 0,75 mg bili su superiorni u odnosu na insulin glargin s obzirom na smanjenje nivoa HbA1c, a taj efekat se održao do 52. nedelje. Veći procenat pacijenata je postigao ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 26. nedelji i < 7,0% u 52. nedelji sa lekom Trulicity nego uz insulin glargin.

Tabela 10: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulin glarginom u trajanju od 52 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za HbA1c

# p < 0.05, ## p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/L

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije sa lekom Trulicity 1,5 mg, lekom Trulicity 0,75 mg odnosno insulin glargin iznosila je 31,06; 35,66 odnosno 40,95 epizoda po pacijent-godini. Deset pacijenata je prijavilo tešku hipoglikemiju sa lekom Trulicity 1,5 mg, sedam sa lekom Trulicity 0,75 mg i petnaest sa insulin glarginom.

Vrednosti glukoze u krvi natašte

Lečenje dulaglutidom dovelo je do značajnih smanjenja glukoze u krvi natašte u odnosu na početne vrednosti. Najveći deo efekata na koncentracije glukoze u krvi natašte postignut je do 2. nedelje. Poboljšanja nivoa glukoze natašte održala su se tokom najdužeg ispitivanja u trajanju od 104 nedelje.

Postprandijalna glukoza

Lečenje dulaglutidom dovelo je do značajnih smanjenja srednje vrednosti postprandijalne glukoze u odnosu na početne vrednosti (promena od početne vrednosti do primarne vremenske tačke: -1,95 mmol/L do -4,23 mmol/L).

Funkcija beta-ćelija

Klinička ispitivanja dulaglutida ukazala su na poboljšanu funkciju beta-ćelija, koja se meri procenom modela homeostaze (HOMA2-%B). Dugotrajni efekti na funkciju beta-ćelija održali su se tokom najdužeg ispitivanja u trajanju od 104 nedelje.

Telesna masa

Terapija lekom Trulicity od 1,5 mg dovodi se u vezu sa smanjenjem telesne mase koje se održalo tokom trajanja ispitivanja (od početka ispitivanja do završne vremenske tačke: -0,35 kg do -2,90 kg). Promena telesne mase sa lekom Trulicity od 0,75 mg kretale su se u rasponu od 0,86 kg do -2,63 kg. Smanjenje telesne mase primećeno je kod pacijenata lečenih dulaglutidom nezavisno od mučnine, ali je ono bilo brojčano veće u grupi koja je patila od mučnine.

Rezultati koje su prijavljivali pacijenti

Dulaglutid je značajno povećao kvalitet lečenja u poređenju sa eksenatidom dvaput dnevno. Osim toga, primećena učestalost hiperglikemije i hipoglikemije bila je značajno manja nego primenom eksenatida dvaput dnevno.

Krvni pritisak

Efekat dulaglutida na krvni pritisak u kontinuiranim merenjima krvnog pritiska procenjen je u ispitivanju sa 755 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Lečenje dulaglutidom dovelo je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SKP) (razlika od -2,8 mmHg u poređenju sa placebom) u 16. nedelji. Nije primećena razlika u dijastolnom krvnom pritisku (DKP). Slični rezultati za SKP i DKP primećeni su i u završnoj vremenskoj tački u 26. nedelji ispitivanja.

Kardiovaskularna procena

U meta-analizi ispitivanja faze II i III, ukupno 51 pacijent (dulaglutid: 26 [N = 3885]; svi uporedni lekovi: 25 [N = 2125]) su imali najmanje jedan kardiovaskularni događaj (smrt zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine). Rezultati su pokazali da se kardiovaskularni rizik nije povećao uz primenu dulaglutida u poređenju sa kontrolnim terapijama (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Posebne populacije

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

U 52-nedeljnom ispitivanju lek Trulicity 1,5 mg i lek Trulicity 0,75 mg upoređivali su se sa titriranim insulinom glarginom kao dodatkom prandijalnom insulinu lispro u culju ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednosti kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bubrežnom bolešću (eGFR [prema CKD-EPI] 60 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2). Pacijenti koji su randomizovani, prestali su sa primenom dotadašnjeg insulinskog režima. Ukupna srednja vrednost eGFR-a na početku ispitivanja iznosila je 38 mL/min/1,73 m2, a 30% pacijenata je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m2.

U 26. nedelji i lek Trulicity 1,5 mg i lek Trulicity 0,75 mg bili su neinferiorni insulin glarginu s obzirom na smanjenje nivoa HbA1c, a taj efekat je bio održan i u 52. nedelji. Ciljnu vrednost HbA1c od < 8,0% u 26. i

52. nedelji ostvario je sličan procenat pacijenata lečenih obema dozama dulaglutida kao i onih pacijenata koji su primali insulin glargin.

Tabela 11: Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja kontrolisanog lekom; dve doze dulaglutida u poređenju sa insulinom glarginom (kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bubrežnom bolešću)

† jednostrana p-vrednost < 0,025, za neinferiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin

## p < 0.001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od ≤ 8,3 mmol/L

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa lekom Trulicity 1,5 mg i lekom Trulicity 0,75 mg i insulin glargin iznosila je 4,44; 4,34 odnosno 9,62 epizode po pacijent-godini. Nije prijavljen nijedan slučaj teške hipoglikemije sa lekom Trulicity 1,5 mg, ali ih je prijavljeno šest sa lekom Trulicity 0,75 mg i sedamnaest sa insulin glarginom. Bezbednosni profil leka Trulicity kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome opaženom u drugim ispitivanjima leka Trulicity.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Trulicity u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje dijabetesa tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, dulaglutid postiže pik plazma koncentracije za 48 sati. Nakon višestrukih supkutanih doza dulaglutida od 1,5 mg kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, srednja maksimalna izloženost (Cmax) iznosila je približno 114 nanograma/mL, a srednja ukupna izloženost (PIK) približno 14000 mg/h/mL. Stanje dinamičke ravnoteže plazmatskih koncentracija postignuto je između

2. i 4. nedelje primene dulaglutida (1,5 mg) jednom nedeljno. Nivoi izloženosti nakon supkutane primene

jedne doze dulaglutida (1,5 mg) u stomak, butinu ili nadlakticu bile su uporedive. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dulaglutida nakon jednokratne supkutane primene jedne doze od 1,5 mg odnosno 0,75 mg iznosila je 47% odnosno 65%.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije nakon supkutane primene dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 iznosila je približno 19,2 L odnosno 17,4 L.

Biotransformacija

Pretpostavlja se da se dulaglutid razgrađuje na sastavne aminokiseline opštim putevima katabolizma proteina.

Eliminacija

Srednji prividni klirens dulaglutida od 0,75 mg odnosno 1,5 mg u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 0,111 L/h odnosno 0,107 L/h, uz poluvreme eliminacije od 4,5 odnosno 4,7 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Starost pacijenata nije imala klinički značaj delovanja na farmakokinetička ni farmakodinamska svojstva dulaglutida.

Pol i rasa

Pol i rasa nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dulaglutida.

Telesna masa ili indeks telesne mase

Farmakokinetičke analize ukazale su na statistički značajan inverzan odnos između telesne mase ili indeksa telesne mase (ITM) i izloženosti dulaglutidu, iako ni telesna masa ni ITM nisu klinički značajno uticali na kontrolu glikemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju, i generalno je bila slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min), uključujući pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (kojima je potrebna dijaliza). Osim toga, u 52- nedeljnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR [prema CKD-EPI] < 60 i 15 mL/min/1,73 m2), farmakokinetički profil

leka Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg jednom nedeljno bio je sličan onome viđenom u prethodnim kliničkim ispitivanjima. U tom kliničkom ispitivanju nisu učestvovali pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju u kome su kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre zabeležena statistički značajna smanjenja izloženosti dulaglutidu, od čak 30% za srednji Cmax i do 33% za srednji PIK, u odnosu na zdrave ispitanike. Sa povećanjem oštećenja funkcije jetre u načelu se povećavao i tmax dulaglutida. Međutim, nije primećena povećana izloženost dulaglutidu koji bi bio povezan sa stepenom oštećenja jetrene funkcije. Navedeni efekti nisu se smatrali klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se okarakterisala farmakokinetika dulaglutida kod pedijatrijskih pacijenata.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza.

U 6-mesečnom istraživanju kancerogenosti na transgeničnim miševima nije primećen tumorogeni odgovor. U 2-godišnjem istraživanju kancerogenosti kod pacova, pri izloženost ≥ 7 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primene doze od 1,5 mg dulaglutida nedeljno, dulaglutid je uzrokovao statistički značajna i sa dozom povezana povećanja incidence tumora C-ćelija štitaste žlezde (adenoma i karcinoma zajedno). Klinički značaj tih nalaza trenutno je nepoznat.

Tokom studija u kojima je ispitivana plodnosti primećeno je smanjenje broja žutih tela i produžavanje estrusnog ciklusa pri dozama koje su se povezivale sa smanjenim unosom hrane i smanjenim porastom telesne mase ženki i mladunaca; međutim, nisu primećeni uticaji na indeks plodnosti i začeća niti na razvoj embriona. U istraživanjima reproduktivne toksičnosti primećeni su uticaji na koštani sistem i smanjen rast fetusa kod pacova i kunića pri nivoima izloženosti dulaglutidu 11 do 44 puta većim od predložene kliničke izloženosti, ali nisu primećene malformacije ploda. Lečenje ženki pacova tokom graviditeta i laktacije dovelo je do poteškoća sa pamćenjem kod mladunaca ženskog pola pri nivoima izloženosti koji su bili 16 puta veći od predložene kliničke izloženosti. Primena dulaglutida kod juvenilnih mužjaka i ženki pacova nije uzrokovala poteškoće sa pamćenjem pri nivou izloženosti 91 puta većoj od one koja se postiže kod ljudi.

natrijum-citrat

limunska kiselina, bezvodna manitol

polisorbat 80 voda za injekcije

Zbog nedovoljnih podataka o ispitivanju kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

U toku upotrebe:

Lek Trulicity se može čuvati van frižidera najviše 14 dana na temperaturi do 30ºC.

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric (staklo tipa I) smešten u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstva za upotrebu

Pripremljen injekcioni pen namenjen je za jednokratnu upotrebu.

Uputstva za upotrebu napunjenog injekcionog pena, koja su priložena uz uputstvo za lek, moraju se slediti pažljivo.

Lek Trulicity se ne sme upotrebiti ako sadrži čestice ili ako je rastvor zamućen i/ili je promenio boju. Lek Trulicity koji je bio zamrznut ne sme se primeniti.

Lek Trulicity sadrži aktivnu supstancu dulaglutid i upotrebljava se za smanjenje koncentracije šećera (glukoze) u krvi kod odraslih osoba sa šećernom bolešću (diabetes mellitus) tipa 2.

Diabetes mellitus tipa 2 je bolest kod koje telo ne proizvodi dovoljno insulina, a insulin koji telo proizvede ne deluje na pravi način kako bi trebalo. Postoji mogućnost da Vaše telo poveća stvaranje šećera u krvi. U tom slučaju dolazi do nakupljanja šećera (glukoze) u krvi.

Lek Trulicity se koristi:

• samostalno, ako se nivo šećera u krvi ne može dovoljno dobro regulisati samo ishranom i vežbanjem i ako ne možete uzimati metformin (drugi lek za lečenje šećerne bolesti) ili
• sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti, kada oni nisu dovoljni za regulaciju nivoa šećera u krvi. Ti drugi lekovi mogu biti lekovi koji se uzimaju oralnim putem i/ili insulin koji se daje injekcijom.

Važno je da se pridržavate higijensko –dijetetskog režima unosa hrane i fizičke aktivnosti, koje su Vam propisali lekar, farmacet ili medicinska sestra.

• ako ste preosetljivi (alergični) na dulaglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Trulicity.

Pre nego što počnete sa primenom leka Trulicity, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri:

• ako ste na dijalizi, jer se ovaj lek ne preporučuje kod pacijenata na dijalizi;
• ako imate šećernu bolest tipa 1 (tip koji se obično javlja u mladosti i kod kojeg telo uopšte ne proizvodi insulin), jer ovaj lek možda neće biti prikladan za Vas;
• ako imate dijabetesnu ketoacidozu (komplikacija dijabetesa do koje dolazi kada telo ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina). Znakovi uključuju nagli gubitak telesne mase, mučninu ili povraćanje, zadah iz usta slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja;
• ako imate ozbiljne probleme pri varenju hrane ili ukoliko Vam se hrana zadržava u želucu duže nego što je to normalno (uključujući gastroparezu);
• ako ste ikada imali pankreatitis (zapaljenje gušterače), koji uzrokuje jak bol u trbuhu i leđima koji ne prolazi;
• ako za lečenje šećerne bolesti uzimate sulfonilureu ili insulin, jer može doći do pada nivoa šećera u krvi (hipoglikemije). Lekar će možda morati da Vam promeni dozu drugih lekova kako bi taj rizik smanjio.

Lek Trulicity nije insulin i zbog toga ga ne treba primenjivati kao zamenu za insulin.

Kada započinjete terapiju lekom Trulicity u nekim slučlajevima može doći do prekomernog gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. u slučaju povraćanja, mučnine i/ili proliva (dijareje) što može usloviti smanjenje bubrežne funkcije. Veoma je važno ne dozvoliti da do dehidratacije dođe, tako što ćete unositi dovoljno tečnosti. Kontaktirajte vašeg lekara ukoliko imate bilo kakvih pitanja.

Deca i adolescenti

Primena leka Trulicity ne preporučuje se kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer kod te grupe pacijenata lek nije ispitivan.

Drugi lekovi i Trulicity

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara:

• ukoliko primenjujete druge lekove koji snižavaju nivo šećera u krvi, kao što su insulin ili lek koji sadrži sulfonilureu. Vaš lekar će možda smanjiti dozu tih drugih lekova kako bi sprečio pojavu niskog nivoa šećera u krvi (hipoglikemiju). Ako niste sigurni šta drugi lekovi koje uzimate sadrže, pitajte Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.
• ukoliko primenjujete insulin, Vaš lekar će Vam reći kako da smanjite dozu insulina i preporučiće Vam da češće pratite nivo šećera u krvi kako biste izbegli pojavu hiperglikemije (visok nivo šećera u krvi) i dijabetesnu ketoacidozu (komplikacija dijabetesa koja se javlja kada telo nije sposobno da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nije poznato da li dulaglutid može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi. Žene koje su u reproduktivnom periodu i mogu da zatrudne moraju da koristite kontracepciju tokom lečenja dulaglutidom. Obavestite Vašeg lekara ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se lek Trulicity ne sme primenjivati tokom trudnoće. Razgovarajte sa Vašim lekarom o najboljem načinu regulacije koncentracije šećera u krvi tokom trudnoće.

Dojenje

Pre nego što primenite ovaj lek razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko želite da dojite ili već dojite.

Nemojte primenjivati lek Trulicity ako dojite. Nije poznato da li se dulaglutid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako primenjujete lek Trulicity u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, može doći do pada koncentracije šećera u krvi (hipoglikemije), što može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Imajte to na umu u svim situacijama u kojima sebe i druge možete izložiti riziku (npr. pri upravljanju vozilom ili rukovanju mašinama).

Lek Trulicity sadrži natrijum-citrat

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma”.

Uvek primenite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom

Kada se lek primenjuje samostalno, preporučena doza iznosi 0,75 mg jednom nedeljno.

Kada se primenjuje sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti, preporučena doza iznosi 1,5 mg jednom nedeljno. U određenim situacijama, npr. ako imate 75 ili više godina, lekar će Vam možda preporučiti početnu dozu od 0,75 mg jednom nedeljno.

Jedan pen sadrži jednu nedeljnu dozu leka Trulicity (0,75 mg ili 1,5 mg). Jedan napunjeni injekcioni pen namenjen je za primenu samo jedne doze.

Lek Trulicity možete primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Ako je moguće, trebalo bi ga primenjivati istog dana svake nedelje. Da biste se lakše setili da primenite lek, možete označiti dan u nedelji kada ste primenili prvu dozu na kutiji leka Trulicity ili na kalendaru.

Lek Trulicity se primenjuje potkožno (supkutana injekcija) u područje trbuha (abdomena) ili nadkolenice (butina). Ako Vam injekciju daje neko drugi, može Vam primeniti lek u nadlakticu.

Ako želite, lek možete primeniti svake nedelje na istom delu tela, ali obavezno odaberite drugo mesto za primenu unutar tog područja.

Ako uzimate lek Trulicity sa sulfonilureom ili insulinom, važno je da kontrolišete koncentraciju glukoze u krvi u skladu sa uputstvom lekara, farmaceuta ili medicinske sestre.

Pažljivo pročitajte 'Uputstvo za upotrebu' pena pre nego što primenite lek Trulicity.

Ako ste primenili više leka Trulicity nego što treba

Ako primenite više leka Trulicity nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru. Prekomerna doza leka Trulicity može previše smanjiti koncentraciju šećera u krvi (hipoglikemija) i uzrokovati osećaj mučnine ili povraćanje.

Ako ste zaboravili da primenite lek Trulicity

Ako ste zaboravili da primenite dozu, a do sledeće doze je preostalo još najmanje 3 dana, primenite propuštenu dozu što je pre moguće. Sledeću dozu primenite prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako je do sledeće doze preostalo manje od 3 dana, preskočite propuštenu dozu i primenite sledeću prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Nemojte primeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako je potrebno, možete promeniti dan u nedelji kada primenjujete lek Trulicity, pod uslovom da je od primene poslednje doze leka Trulicity prošlo najmanje 3 dana.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Trulicity

Nemojte prestajati sa primenom leka Trulicity bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako prestanete da primenjujete lek Trulicity, može Vam porasti koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) prijavljene su retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).

Morate se odmah javiti svom lekaru ako primetite simptome kao što su:

• osip, svrab i naglo oticanje tkiva vrata, lica, usta ili grla
• koprivnjača i otežano disanje

Veoma česta neželjena dejstva dulaglutida (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• povraćanje
• proliv
• bol u trbuhu (abdomenu)

Ova neželjena dejstva obično nisu teška. Najčešće se javljaju na početku lečenja dulaglutidom, ali se njihova učestalost kod većine pacijenata vremenom smanjuje.

Hipoglikemija (mala koncentracija šećera u krvi) je veoma česta kada se dulaglutid primenjuje zajedno sa lekovima koji sadrže metformin, sulfonilureu i/ili insulin. Ako uzimate sulfonilureu ili insulin, možda će biti potrebno smanjiti njihovu dozu dok primenjujete dulaglutid.

Hipoglikemija je česta (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) kada se dulaglutid primenjuje samostalno, u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom ili u kombinaciji sa inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), sa metforminom ili bez njega.

Simptomi male koncentracije šećera u krvi mogu uključivati glavobolju, omamljenost, slabost, vrtoglavicu, osećaj gladi, stanje konfuzije, razdražljivost, ubrzane otkucaje srca i znojenje. Lekar će morati da Vam da preporuke kako da lečite male koncentracije šećera u krvi.

Ostala česta neželjena dejstva:

• smanjen osećaj gladi (smanjen apetit)
• probavne tegobe
• otežano pražnjenje creva
• gasovi (flatulencija)
• nadimanje
• gastroezofagealna refluksna bolest - bolest uzrokovana vraćanjem želudačne kiseline iz želuca do usta kroz jednjak
• podrigivanje
• osećaj umora
• ubrzani otkucaji srca
• usporavanje provodljivosti električnih impulsa u srcu

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na mestu primene leka (npr. osip ili crvenilo)
• alergijske reakcije (preosetljivost) po celom telu (npr. oticanje, reljefni kožni osip koji svrbi (koprivnjača))
• dehidratacija, često povezana sa mučninom, povračanjem i/ili dijarejom
• kamen u žučnoj kesi
• zapaljenje žučne kese

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje gušterače (akutni pankreatitis)

Nepoznata učestalost, ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• opstrukcija creva - težak oblik otežanog pražnjenja creva sa dodatnim simptomima kao što su bol u trbuhu, nadutost ili povraćanje

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Trulicity nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Ne zamrzavati.

Lek Trulicity se može čuvati van frižidera najviše 14 dana na temperaturi do 30ºC.

Nemojte primeniti lek ako primetite da je pen oštećen ili ako vidite da je sadržaj leka zamućen, da je promenio boju ili da sadrži mikročestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dulaglutid.

− Trulicity, 0,75 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,75 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.

− Trulicity, 1,5 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 1,5 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.

Pomoćne supstance: natrijum citrat; limunska kiselina, bezvodna;, manitol; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Trulicity i sadržaj pakovanja

Lek Trulicity je bistar i bezbojan rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom penu. Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Napunjen injekcioni pen namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric (staklo tipa I) smešten u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ELI LILLY (SUISSE) SA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Vladimira Popovića 38-40, Beograd

Proizvođač:

ELI LILLY ITALIA S.P.A., Via A.Gramsci, 731-733, Sesto Fiorentino, Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00428-19-001 od 25.12.2019.

Uputstvo za upotrebu

Trulicity 0,75 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

dulaglutid

OVD E OTV ORI TI

Otvoriti i postaviti na ravnu površinu 

Pročitati obe strane za kompletno uputstvo.

OVD E OTV ORI TI

O TRULICITY NAPUNJENOM INJEKCIONOM PENU

Pažljivo pročitajte kompletno Uputstvo za upotrebu i Informacije za pacijente pre nego što upotrebite napunjen pen. Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom o tome kako se pravilno ubrizgava Trulicity.

• Pen je medicinsko sredstvo za jednokratnu primenu leka koja je spremna za upotrebu. Jedan pen sadrži jednu nedeljnu dozu leka Trulicity (0,75 mg). Jedan pen isporučuje samo jednu dozu.
• Lek Trulicity se primenjuje jednom nedeljno. Možda ćete želeti da označite datum na kalendaru kako biste se podsetili kada da ubrizgate sledeću dozu.
• Kada pritisnete zeleno dugme za ubrizgavanje, pen će automatski uvesti iglu u kožu, ubrizgati lek i izvući iglu po završetku ubrizgavanja.

PRE NEGO ŠTO POČNETE

Izvadite Proverite

pen iz frižidera. nalepnicu kako biste bili sigurni da imate pravi lek i da mu nije

Nemojte skidati istekao rok trajanja.

kapicu baze dok ne budete spremni za ubrizgavanje.

Pregledajte Pripremite se

pen. Nemojte ga tako što ćete oprati ruke.

upotrebiti ako primetite da je

oštećen ili ako vidite da je lek zamućen, da je promenio boju ili da sadrži mikročestice.

ODABERITE MESTO ZA UBRIZGAVANJE

• Lekar, farmaceut ili medicinska sestra mogu da Vam pomognu da odaberete mesto za ubrizgavanje koje Vam najviše odgovara.
• Lek možete ubrizgati u trbuh (abdomen) ili butinu.
• Neka druga osoba može da Vam da injekciju u nadlakticu.
• Menjajte (rotirajte) mesto ubrizgavanja svake nedelje. Lek možete primeniti na istom delu tela, ali obavezno odaberite drugo mesto za ubrizgavanje unutar tog područja.

SPREDA OD POZADI

• SKINITE KAPICU BAZE
• NAMESTITE I OTKLJUČAJTE
• PRITISNITE I DRŽITE

gornji deo

dugme za ubrizgavanje prsten za zaključavanje

indikator zaključaj/otključaj

lek

providna baza

donji

kapica baze