Triplixam® 10mg+2.5mg+5mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Lek Triplixam je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan istovremenom primenom fiksne kombinacije perindopril/indapamida i amlodipina, uistimdozama.

1 od 28

Doziranje

Jedna Triplixamfilm tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre doručka.

Fiksna kombinacija doza nijepogodna kaoinicijalna terapija. Ukolikojepotrebnoizmenitidoziranje, titraciju treba izvršiti individualnim komponentama.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Triplixam u dozama 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućomdozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu koncentracija kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2) Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Triplixamje kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcije jetre, lekTriplixam treba primenjivati uz oprez s obziromna toda nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Triplixam u skladu sa njihovom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Triplixam kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene

Za oralnu primenu.

- Pacijenti na dijalizi;

- Pacijentisa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom; - Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);

- Umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg);

- Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1;

- Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

- Hereditarni/idiopatski angioedem;

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6); - Hepatička encefalopatija;

- Teška insuficijencija jetre; - Hipokalemija;

- Teška hipotenzija;

- Šok, uključujući i kardiogeni šok;

2 od 28

- Opstrukcija izlaznog trakta leve ventrikule (npr. stenoza aorte velikogstepena);

- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;

- Istovremena primena leka Triplixam sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjemfunkcijebubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

- Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Triplixam se ne sme započeti pre 36 sati od poslednje dozesakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog bubrega u funkciji (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcijebubrega, koncentracije elektrolita ivrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba koristiti sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u kreatininu u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

3 od 28

Hipersenzitivnost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurao potpuni oporavak od simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor adrenalina 1: 1000 (0,3 mL – 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pripadnika crne rase koja prima ACE inhibitore češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem respiratorne funkcije ili bez njega) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, treba sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenom obustavom ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata koji zahtevaju i ACE inhibitore i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze:

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavomACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama velike propustljivosti (npr. AN 69) istovremeno lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupeantihipertenzivnihlekova.

4 od 28

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugomterapijom (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija:

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. U tom slučaju, potrebno je odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Posebne predostrožnosti za primenu Funkcija bubrega:

- U slučajevima teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

- Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila/indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

- Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom. Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje funkcije bubrega je uglavnom prijavljeno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega, uključujući stenozu renalne arterije. Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

- Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemima i ascitom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve aplikacije i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka. U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

- Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivnijedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata koncentraciju kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzime u obzir životna dob, telesna masa i pol pacijenta.

Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracijeuree i

5 od 28

kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjeneposledice kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće već postojeće oštećenjefunkcijebubrega.

- Pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom insuficijencijebubrega.

- Dejstvo leka Triplixam nije testiran kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod insuficijencije bubrega doze leka Triplixam treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:

- Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga, treba sprovesti sistematsko testiranje na kliničke znake gubitka vode i elektrolita, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi. Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

- Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje treba češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9).

- Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

Koncentracija kalijuma:

- Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

- Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno blokatore aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracijekalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

- Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može izazvati poremećaj mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u vezi sa teškom hipokalemijom. Rizik od pojave smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim veoma rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da liuzimaju više lekova ili ne, kodpacijentisa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa koronarnom bolešću i kod pacijenta sa insuficijencijom srca.

6 od 28

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanogritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni.

Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kaofaktorikojipospešuju nastanakteškihporemećaja ritma, posebnopojavu torsade de pointes, štomože imatismrtniishod.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi obaviti u prvojnedeljinakon početka terapije.

Ako je utvrđena mala koncentracijekalijuma, neophodna je korekcija. Hipokalemija otkrivena u vezi sa malom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na lečenje, osim ako se ne koriguje koncentracija magnezijum u serumu.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Koncentracija magnezijuma u plazmi:

Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna insuficijencija bubrega koja je reverzibina kada se terapija prekine.

Kašalj:

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza:

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza:

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.

U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (klasa III i IV prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave edema pluća je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa srčanom insuficijencijom, ne treba obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta blokatorom.

7 od 28

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska /hipertrofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, nego onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave smanjene vrednosti renina kod populacije crne rasesa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija/anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebnokada se kaoanestetik koristileksa hipotenzivnimpotencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo leka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa oštećenjem funkcijom jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Triplixam je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijejetre treba primenjivatiuz oprez.

Mokraćna kiselina:

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Stariji pacijenti:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance: Natrijum:

Lek Triplixam sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa oštećenjem vidnog polja, prolaznom kratkovidnošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla.

8 od 28

Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Možda će se morati razmotriti brzi medicinski ili hirurški tretmani ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podaci o alergijama na sulfonamide ili peniciline.

Sportisti

Sportisti treba da imaju na umu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može izazvati pozitivnu reakciju na doping testovima.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovodedo hiperkalemije:

Iako koncentracije kalijuma u serumu ostaje u okviru referentnih vrednosti, hiperkalemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Triplixam. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,

triamteren ili amilorid), imunosupresivni lekovi,

ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol

(trimetoprim/sulfametoksazol), s obzirom na to da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Zato, kombinacija leka Triplixam sa prethodno navedenim lekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcijebubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama velikogprotoka (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teškihanafilaktoidnihreakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupeantihipertenzivnih lekova.

9 od 28

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Komponenta

perindopril/ indapamid

perindopril

Poznata interakcija sa sledećim lekom litijum

aliskiren

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima

Interakcija sa drugim lekovima

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.

Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, treba pažljivo pratititi koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

U literaturi je prijavljeno da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa

i blokatorima krajnjim oštećenjem organa, istovremena terapija sa ACE

angiotenzin receptora

II inhibitorima i antagonistima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

estramustin Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je

diuretici koji štede kalijum (triamteren, amilorid...), kalijum (soli)

angioneurotski edem (angioedem).

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) naročito u kombinaciji sa insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za

upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti „Istovremene primene koje zahtevaju posebnu pažnju“.

amlodipin dantrolen (infuzija)

grejpfrut ili sok od grejpfruta

Kod životinja se uočavaju ventrikularne fibrilacije sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps nakon primene verapamila i intravenskidantrolena.

Usled rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u lečenju maligne hipertermije.

Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim dejstvomsmanjenja krvnog pritiska.

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

Komponenta

perindopril/ indapamid

Poznata interakcija sa sledećim lekom baklofen

Interakcija sa drugim lekovima

Pojačava antihipertenzivnodejstvo.

Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

10 od 28

nesteroidni antiinflamatorni

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno

lekovi (uključujući dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do

acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena, ACE inhibitori i NSAIL mogu dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga.

perindopril antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabeticima (insulin ili oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

diuretici koji ne štede Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je

kalijum

diuretici koji štede

zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepenojepovećavati.

Kod srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započetisa veoma malomdozom, po mogućstvu nakonsmanjenja dozepovezanog diuretika koji neštedikalijum. U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od

kalijum (eplerenon, spironolakton)

12,5 mg do 50 mg na dan i sa malimdozama ACE inhibitora: U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno

lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik odpojave hiperkalemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročitou slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanihza primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije

bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i

indapamid lekovi koji izazivaju torsades de pointes

kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca, a potom jednom mesečno.

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su, ali nisu ograničeni na:

- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); -antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid,

11 od 28

bretilijum, sotalol);

-neki antipsihotici (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), drugiantipsihotici(pimozid);

- drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin,

amfotericin B (i.v. način primene),

sparfloksacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija male koncentracije kalijuma i korekcija ako je neophodno: monitoring QT intervala.

Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po

glukokortikoidi i potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u

mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi

slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

kardiotonični glikozidi

Hipokalemija i/ili predispozicije za

hipomagnezemija mogu da dovedu do nastanak toksičnih efekata digitalisa.

alopurinol

amlodipin induktori CYP3A4

Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma i magnezijuma u plazmi, i EKG i ukolikoje potrebno prilagođavanje terapije.. Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol.

Nakon istvremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primene sa lekova koji su

naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion -Hypericum perforatum).

inhibitori CYP3A4 Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli antifungalni lekovi, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se amlodipin primenjuje sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

Komponenta Poznata interakcija Interakcija sa drugim lekovima sa sledećim lekom

perindopril/ indapamid/ amlodipin

imipraminu antidepresivi (triciklični), neuroleptici drugi

slični Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Upotreba drugih antihipertenzivnih lekova može dodatno sniziti

antihipertenzivni lekovi kortikosteroidi, tetrakosaktid

krvni pritisak.

Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode izazvana kortikosteroidima).

perindopril antihipertenzivni lekovii vazodilatatori

Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak.

alopurinol, citostatici Istovremena primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik

12 od 28

ili imunosupresivi, od nastanka leukopenije. sistemski

kortikosteroidi prokainamid anestetici

ili

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkih lekova.

diuretici (tiazidni Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do

diuretici ili diuretici Henleove petlje)

simpatomimetici

zlato

smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapije perindoprilom.

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje ihipotenziju) kodpacijenata koji su bili na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat)

i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril

indapamid metformin Laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom insuficijencijom bubrega povezanom sa primenom diuretika, i posebno diuretika Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je koncentracija kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

jodirana kontrastna U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji sredstva povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se koriste velike doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba

sprovoditi rehidrataciju pre primene jodiranih jedinjenja. kalcijum (soli) Rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene

eliminacije kalcijuma urinom.

ciklosporin

amlodipin atorvastatin, digoksin, varfarin

Takrolimus

Mehanistička meta rapamicina (mTOR)

Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promena cirkulišuće koncentracije ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina. Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori kao što su sirolimusa, temsirolimusa i everolimusa su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slap inhibitor

inhibitora CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

simvastatin Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina je rezultovala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa

13 od 28

simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti na 20 mg na dan.

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje:

Primena leka Triplixam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Triplixam se ne preporučujetokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekomTriplixam, mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za majku.

Trudnoća:

Perindopril:

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).

Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primena ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcijebubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majkeuzimale ACE inhibitore, treba pažljivopratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Indapamid:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima tokomtrećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Dodatno, prijavljenisu retkislučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Amlodipin:

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Primena leka Triplixam se ne preporučujetokom perioda dojenja.

Perindopril:

14 od 28

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenihbeba.

Indapamid:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Amlodipin:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobijeodojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodpina na odojče nije poznato.

Plodnost

Zajedničko zaperindopril i indapamid:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Amlodipin:

Reverzibilnebiohemijskepromene u glavispermatozoida su prijavljene kodnekihpacijenata kojisu bilina terapijiblokatorima kalcijumskihkanala. Kliničkipodacikojise odnosena potencijalno dejstvoamlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije uticaja leka Triplixam na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edemizamor.

Tabelarniprikaz neželjenihreakcija

Utoku terapijeperindoprilom, indapamidomiliamlodipinomprimećena su sledeća neželjena dejstva, pri čemu jeučestalost definisana na sledećinačin:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko(<1/10000); nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

15 od 28

MedDRA klasasistema organa Infekcije i infestacije Endokrini poremećaji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neželjena dejstva

Rinitis

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate antidiuretic

hormone secretion, SIADH) Eozinofilija

Agranulocitoza (videti odeljak 4.4)

Aplastična anemija

Učestalost Perindopril

Veoma retko Retko

Povremeno* Veoma retko

Indapamid

Veoma retko Veoma retko

Amlodipin Povremeno

Poremećaji sistema

Pancitopenija

Leukopenija (videti odeljak 4.4)

Neutropenija (videti odeljak 4.4) Hemolitička anemija

Trombocitopenija (videti odeljak 4.4)

imunskog Hipersenzitivnost

Veoma retko

Veoma retko Veoma retko

Veoma retko

- -

Veoma Veoma retko retko

- -

Veoma -retko

Veoma Veoma retko retko Povremeno Veoma

retko

Poremećaj metabolizma i ishrane

Hipokalemija (videti odeljak 4.4) Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5)

- Često -Povremeno* - -

Hiperkalemija, reverzibilna po Povremeno* - -

obustavi terapije (videti odeljak 4.4) Hiponatremija (videti odeljak 4.4) Hipohloremija

Hipomagnezemija Hiperglikemija

Hiperkalcemija

Povremeno*

Povremeno -Retko -Retko -

- Veoma retko

Veoma -retko

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji sistema

Insomnija

Promene raspoloženja anksioznost)

Depresija Poremećaj spavanja Konfuzija

nervnog Vrtoglavica Glavobolja Parestezija Somnolencija Hipoestezija Disgeuzija Tremor Sinkopa Hipertonija

(uključujući Povremeno

Povremeno* Povremeno

Često Često Često

Povremeno*

Često

Povremeno*

Retko Retko

Nepoznato

Povremeno Povremeno

Povremeno

Retko Često Često Povremeno Često Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Veoma retko

o Periferna neuropatija - - Veoma retko

16 od 28

Ekstrapiramidalni poremećaji (ekstrapiramidalni sindrom)

Moždani udar, moguće kao posledica

- -

Veoma retko -

Nepoznato

prekomerne hipotenzije kod pacijenata sa velikim rizikom (videti odeljak 4.4)

Mogućnost nastanka hepatičke - Nepoznato -encefalopatije u slučaju insuficijencije

jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Poremećaji oka Oštećenje vida Često Nepoznato Često

Akutni glaukom zatvorenog ugla -Horoidalna efuzija -Diplopija -Miopija -Zamućen vid -

Nepoznato -Nepoznato -- Često Nepoznato -Nepoznato -

Poremećaji uha labirinta

i Tinitus Vertigo

Često -Često Retko

Povremeno

Kardiološki poremećaji Palpitacije Tahikardija

Angina pektoris (videti odeljak 4.4) Aritmija (uključujući i bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)

Povremeno* -Povremeno* -Veoma retko -Veoma retko Veoma

retko

Često

Povremeno

Infarkt miokarda, moguće zbog Veoma retko - Veoma prekomerne hipotenzije kod retko pacijenata sa velikim rizikom (videti

odeljak 4.4)

Torsade de pointes (potencijalno sa - Nepoznato -

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

smrtnim ishodom) (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Naleti crvenila

Hipotenzija (i dejstva povezani sa hipotenzijom) (videti odeljak 4.4) Vaskulitis

Raynaud-ov fenomen Kašalj (videti odeljak 4.4) Dispneja

Bronhospazam Eozinofilna pneumonija Bol u abdomenu Konstipacija

Dijareja Dispepsija Mučnina Povraćanje Suvoća usta

Poremećaj pražnjenja creva Hiperplazija gingiva

Pankreatitis

Gastritis

Retko* Često

Povremeno*

Nepoznato Često Često Povremeno

Veoma retko Često

Često Često Često Često Često Povremeno

Veoma retko

Retko

Retko Povremeno Retko

Veoma retko

Često Povremeno

Veoma retko

Povremeno Često

Često Često Često Često Često Povremeno Povremeno Često Veoma retko Veoma retko Veoma retko

17 od 28

Hepatobilijarni poremećaji

Hepatitis (videti odeljak 4.4)

Žutica

Poremećaj funkcija jetre

Veoma retko

Nepoznato Veoma retko

- Veoma retko

Veoma -retko

Poremećaji kože i Pruritus Često - Povremeno

potkožnog tkiva Osip Makulopapularni osip

Urtikarija (videti odeljak 4.4)

Angioedem (videti odeljak 4.4)

Alopecija Purpura

Promena boje kože Hiperhidroza Egzantem

Reakcija fotosenzitivnosti

Pogoršanje psorijaze Pemfigoid

Erythema multiforme

Stevens Johnson-ov sindrom

Eksfolijativni dermatitis

Toksična epidermalna nekroliza

Quincke-ov edem

Često

Povremeno

Povremeno*

Retko Povremeno* Veoma retko

Često Veoma retko Veoma retko

Povremeno

Nepoznato (videti odeljak 4.4)

Veoma retko

Povremeno

Veoma retko Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Veoma retko

Veoma retko Veoma retko Veoma retko Nepoznato

Veoma retko

Poremećaji mišićno- Grčevi u mišićima Često Nepoznato Često

koštanog sistema vezivnog tkiva

i Otok u zglobovima Artralgija

Mišićna slabost Mijalgija Rabdomioliza Bol u leđima

Povremeno*

Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Često Povremeno

Povremeno

Moguće pogoršanje postojećeg - Nepoznato -sistemskog lupusa eritematozusa

Poremećaji bubrega i Poremećaj mikturicije - - Povremeno

urinarnog sistema Nokturija Polakiurija Anurija/oligurija

i Insuficijencija bubrega

Akutna insuficijencija bubrega

- -

Retko* -Povremeno Veoma

retko Retko -

Povremeno Povremeno

Poremećaji Poremećaj erektilne funkcije reproduktivnog sistema Ginekomastija

i dojki

Povremeno

Povremeno Povremeno

Opšti poremećaji i Astenija Često - Često

18 od 28

reakcije na primene

mestu Zamor Edem

Bol u grudima Bol Malaksalost Periferni edem Pireksija

- Retko

- -

Povremeno* -

- -

Povremeno* -Povremeno* -Povremeno* -

Često Veoma često Povremeno Povremeno Povremeno

Ispitivanja Povećana telesna masa Smanjena telesna masa

Povečana koncentracija uree u krvi Povećana koncentracija kreatinina u

krvi

Povećana koncentracija bilirubina u krvi

Povećana vrednost enzima jetre

Smanjena koncentracija hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita (videti odeljak 4.4)

Povremeno* Povremeno*

Retko

Veoma retko

Nepoznato

Povremena Povremena

Veoma retka

Produžen QT interval na - Nepoznato -elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4

i 4.5)

Povećana koncentracija glukoze u krvi - Nepoznato -Povećana koncentracija mokraćne - Nepoznato -kiseline u krvi

Povrede, trovanje i Padovi Povremeno* - -proceduralne

komplikacije

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenihreakcija:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/L.

- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

19 od 28

Nepostojepodaciopredoziranju lekomTriplixamkod ljudi.

Perindopril/indapamid kombinacija Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja perindopril/indapamid kombinacijom je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemijom). Mogu se javiti poremećajivodei elektrolita (smanjene koncentracije natrijuma, smanjene koncentracijekalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostavljanje ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vratena normalne vrednosti.

Ukoliko dođe doznačajne hipotenzije, pacijenta treba postavitiu ležećipoložajsa spuštenomglavom. Ukolikoje neophodno, možesedatiintravenska infuzija fiziološkograstvora ilise možeprimeniti nekidrugi metodkoji dovodido ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblikperindoprila, možeseukloniti dijalizom(videtiodeljak5.2).

Amlodipin

Iskustvosa namernimpredoziranjemamlodipinom kod ljudisu ograničena. Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujućistanješoka sa smrtnimishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnostiiizlučivanja mokraće.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može bitiod koristiprilikomotklanjanja dejstva blokadekalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnoguglja do2 sata nakomadministracije10 mgamlodipina smanjujeresorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist oddijalize.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijskagrupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije

ATC šifra: C09BX01

Lek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom. So perindopril-arginina je inhibitor

20 od 28

angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamid je hlorosulfamoilni diuretik i amlodipin blokator kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina.

Farmakološke osobine leka Triplixam potiču od svake aktivne supstance uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril/indapamid daje aditivno sinergističko dejstvo antihipertenzivnog efekta dve komponente.

Mehanizam dejstva

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

- smanjenjemsekrecije aldosterona,

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nijepraćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa smanjenom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjujesrčani rad:

- preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjujeprethodnog opterećenja (engl. pre-load),

- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (engl. after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale: - smanjenjepritiska punjenja u levoj i desnoj komori,

- smanjenjeukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamsko dejstvo

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni utiocaj na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od životnog doba pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba perindoprila i indapamida dala sinergističko antihipertenzivno dejstvou odnosu na svaki lekprimenjenpojedinačno.

Perindopril:

21 od 28

Perindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost posle pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle 1 meseca i održava se bez tahifilakse.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do redukcije hipertrofije leve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid, primenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju leve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati. Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umerenog i dugog trajanja, indapamid:

- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesterola,

- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka delovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Primena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Triplixam nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i mortaliteta.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju leve komore) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

22 od 28

U PICXEL studiji, pacijenti sa hipertenzijom sa LVH (definisan kao indeks mase leve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju lečenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi lečenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovani pacijenata. Međugrupna razlika u promeniLVMI jebila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizirana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid naspram placebo kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostrukoslepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu koncentracije glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) naspram standardne kontrole glukoze (PROBE [engl.Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni ishod je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, šloga bez smrtnog ishoda) i mikrovaskularnih (nova ilipogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP/DKP 145/81 mmHg) su uključeni u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna terapija je uključivala lekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za smanjenje koncentracije lipida (35 %, uglavnom statini 28%), acetilsalicilnu kiselinu ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamidgrupu (n= 5569).

Posle srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultirala značajnimsmanjenjem relativnog rizika od9% za primarni ishod (95 % CI [0,828; 0,996], p= 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95 % CI [0,74; 0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi pacijenata sa hipertenzijom, došlo je do smanjenja relativnog rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI[0,82; 1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim bubrežnim događajima (95% CI [0,73; 0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu koncentracije glukoze u krvi.

Amlodipin:

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se

23 od 28

uporedile novije terapije u blagoj do umerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom životnog doba 55 godina ili starijih je randomizovano i praćeno tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 meseci pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarni parametar praćenja je bio složen od hronične CHD i smrtnim ishodom i infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07), p = 0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52], p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom RR 0,96 (95% CI[0,89-1,02], p = 0,20).

Podaci iz kliničkihispitivanjadvostruke blokaderenin-angiotenzin-aldosteronssistema (RAAS):

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnomnefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajano povoljno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka o upotrebi leka Triplixamkoddece.

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Triplixam:

Istovremena primena perindoprila/indapamida sa amlodipinom ne menja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.

Perindopril:

24 od 28

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril-arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosečno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata unete doze perindoprila dospeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još pet metabolita neaktivnih. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3-4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u periodu od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva u plazmi.

Posebnepopulacije

- Stariji pacijenti: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa insuficijencijomsrca ili bubrega.

- Oštećenje funkcije bubrega: Prilagođavanje doze u insuficijenciji bubrega je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

- U slučaju dijalize: Klirens perindoprilata pri dijalizi je 70 mL/min.

- Kod pacijenata sa cirozom: Farmakokinetika perindoprila je izmenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Indapamid:

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 satposle oralne primene leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Metabolizam i eliminacija

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebnepopulacije

Kod pacijenata sa insuficijencijombubrega farmakokinetika je nepromenjena.

Amlodipin:

25 od 28

Resorpcija i bioraspoloživost

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je približno 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intezivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. Šezdeset procenata primenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a deset procenata kao neizmenjeni lek.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Posebnepopulacije

- Primena kod starijih pacijenata: vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja što dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.

- Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK približno40-60 %.

Perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivostudijama nije primećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni razvoj fetusa koji dovodi do smrti fetusa i kongenitalna dejstva na kunićima i glodarima: primećene su renalne lezije i povećani peri i post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.

Karcinogena dejstva nisu primećena u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

Indapamid:

Najveće doze primenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja u studijama akutne toksičnosti indapamida primenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksične ili teratogene efekte na pacovima, miševima i kunićima.

Nije bilo uticaja na plodnost kod mužjaka ni ženki pacova.

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne supstance. Izgleda da renalne promene nisu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu

26 od 28

toksičnost kod pasa i izgleda da toksična dejstva na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim rasponima koji odgovaraju veoma izraženoj granici bezbednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nisu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbeđuju dnevne koncentracije od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu primećena kancerogena dejstva. Najviša doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 mg na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu otkrila bilokakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena nina nivou hromozoma. *Zasnovano na telesnoj masi pacijenta od 50 kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgro tablete:

Kalcijum-karbonat, skrob, smeša: kalcijum-karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%; Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat (E572); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Skrob, preželatinizovani.

Film obloga: Glicerol (E422); Hipromeloza (E464); Makrogol 6000;

Magnezijum-stearat (E572); Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Posle prvog otvaranja upotrebiti u roku od 30 dana.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

27 od 28

Triplixam, 30x(5 mg/1,25 mg/5 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30x(5 mg/1,25 mg/10 mg), film tablete:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10 mg/2,5mg/5mg), film tablete,:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10mg/2,5mg/10 mg), film tablete:

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Neupotrebljenilekseuništava u skladu sa važećimpropisima.

Triplixam® 10mg+2.5mg+5mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Triplixam® 10mg+2.5mg+5mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

film tableta; 10mg+2.5mg+5mg; kontejner za tablete, 1x30kom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka