Percarnil® Trio 10mg+2.5mg+5mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Lek Percarnil Trio je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan fiksnom kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim u istim

1 od28

dozama.

Doziranje

Jedna film tableta leka Percarnil Triodnevnokaopojedinačna doza. Najboljejeuzetiujutru, pre obroka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titraciju treba izvršitiindividualnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenjefunkcijebubrega(videtiodeljak4.3i4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Percarnil Trio u dozama 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu koncentracija kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak4.3).

Promene u koncentraciji amlodipina u serumu nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Zato se preporučuje normalno doziranje. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom(videti odeljak 5.2).

Oštećenjefunkcijejetre(videtiodeljke4.3,4.4i5.2) Kodteškogoštećenja funkcijejetre, lekPercarnil Trioje kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Percarnil Trio treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Starijipacijenti(videtiodeljak4.4)

Eliminacijaperindoprilatajesmanjena kodstarijihpacijenata (videtiodeljak5.2).

Terapiju treba započeti nakon uzimanja procene odgovora krvnog pritiska i funkcije bubrega.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost fiksnih kombinacija perindopril/indapamid/amlodipin kod dece i adolescenata nije utvrđena.Podacinisuraspoloživi.

Načinprimene

Za oralnuupotrebu.

- Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, bilo koji ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1;

- Podaci o angioedemu u anamnezi (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4);

- Pacijentina dijalizi;

- Pacijenatisanelečenomdekompenzovanomsrčanominsuficijencijom; - Teška insuficijencija bubrega(klirenskreatininaispod30mL/min);

- Umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Percarnil Trio koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Percarnil Trio10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg);

- Hereditarni/idiopatskiangioedem;

- Drugiitrećitrimestar trudnoće(videtiodeljke4.4i4.6);

2 od28

- Hepatičkaencefalopatija; - Teškainsuficijencijajetre; - Hipokalemija;

- Teška hipotenzija;

- Šok, uključujućiikardiogenišok;

- Opstrukcijaizlaznogtraktaleveventrikule(npr. stenozaaortevelikogstepena);

- Hemodinamičkinestabilnasrčanainsuficijencijanakonpreživljenogakutnoginfarktamiokarda;

- Istovremena primena leka Percarnil Trio sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

- Istovremenaprimenasasakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Percarnil Trio se ne sme započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videtiodeljke4.4i4.5);

- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog bubrega u funkciji(videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Percarnil Triokao fiksnu kombinaciju.

Posebnaupozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sakombinacijomperindoprila iindapamida običnosenepreporučuje(videtiodeljak4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Akoseterapija dvostrukomblokadomsmatra apsolutno neophodnom, smesesprovoditisamopod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovikojištedekalijum, suplementikalijuma ilisupstituentisolikojisadržekalijum:

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena soli koji sadrže kalijumse običnone preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba koristiti sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u kreatininu u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

3 od28

Hipersenzitivnost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurao potpuni oporavak od simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL – 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pripadnika crne rasekoja prima ACE inhibitore češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko primaju ACE inhibitore(videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javljao bol u stomaku (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih); ponekad bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima i prijavljuju bol u stomaku.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivatidok se ne navrši 36 sati oduzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakonposlednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem respiratorne funkcije ili bez njega) (videti odeljak 4.5). Prema tome, potreban je oprez pre započinjanja terapije sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidnareakcijatokomdesenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali trajne, životno ugrožavajućeanafilaktoidnereakcijedok su primali ACE inhibitore, tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata sa alergijom, i izbegavati njihovu primenu kod pacijenata koji su trenutnona imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenom obustavomACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojizahtevaju i ACE inhibitore i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidnareakcija tokomLDLafereze:

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijentina hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69) istovremeno lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarnialdosteronizam:

4 od28

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbedonosni profil za primenu tokom trudnoće. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Hepatičkaencefalopatija:

Kod oštećene funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati, posebno u slučaju elektolitnog disbalansa, hepatičnu encefalopatiju, koja može progredirati u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, potrebno je odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima- slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Posebnepredostrožnostizaprimenu

Funkcija bubrega

- U slučajevima teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

- Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Percarnil Trio koji sadrži kombinaciju perindoprila/indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno Percarnil Trio10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

- Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom. Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje funkcije bubrega je uglavnom prijavljeno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega, uključujući stenozu renalne arterije. Upotreba ovog leka se nepreporučuje kodbilateralnestenozerenalnearterije, kao ikodpacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

- Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (zato dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemom i ascitom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

- Tiazidnidiuretici idiureticisličnitiazidima u potpunosti su efektivni jedinokada jefunkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L zaodrasle).

Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinina u plazmi treba da bude usklađena sa godinama, telesnommasom i polom.

Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije

5 od28

bubrega.

- Pacijenti koji pate od insuficijencije bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom insuficijencije bubrega.

- Dejstvo leka Percarnil Trio nije testiran kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod insuficijencije bubrega doze leka Percarnil Trio treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija igubitakvodeinatrijuma:

- Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga, treba sprovesti sistematsko testiranje na kliničke znake gubitka vode i elektrolita, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kodtakvih pacijenata treba redovnopratiti koncentraciju elektrolita u plazmi. Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo jednom aktivnom supstancom.

- Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje treba češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

Koncentracija kalijuma:

- Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinomne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

- Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju zato što oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati teške aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angitenzinskih receptora treba kotistiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, uz praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

- Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može izazvati poremećaj mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize uglavnom u vezi sa teškom hipokalemijom. Rizik od pojave smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim veoma rizičnim populacijama, kao što su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovimslučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju

6 od28

nastanakteškihporemećaja ritma, posebno pojavu torsades de pointes, štomože imatismrtniishod. U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmitreba uraditiu prvojnedelji nakon početka terapije. Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodna je korekcija. Hipokalemija koja je povezana sa malom koncentracijom magnezijuma u serumu može bitirefraktorna na terapiju, osim ukoliko se ne koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Serumski magnezijum

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici uključujući indapamid, pokazali su povećanje izlučivanja magnezijuma urinom, koje može dovesti do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Percarnil Trio propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna insuficijencija bubrega koja je reverzibina kada se terapija prekine.

Kašalj:

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza:

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivnakriza:

Bezbednostiefikasnostprimeneamlodipina uhipertenzivnojkrizinisuutvrđene.

Srčanainsuficijencija/teškasrčanainsuficijencija: Pacijentesa srčanominsuficijencijomtreba lečitisa oprezom.

U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (klasa III i IV prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave edema pluća je bila veća u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa srčanom insuficijencijom, ne treba obustavljati terapiju beta blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta blokatorom.

Stenozaaortnogimitralnogzaliska /hipertofična kardiomiopatija:

ACEinhibitoretreba sa oprezomkoristitikodpacijenatasaopstrukcijomprotoka krviulevojkomori.

Pacijentisa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom. U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

7 od28

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajnoza pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Etničkerazlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave smanjene vrednosti renina kod populacije crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija/anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Percarnil Trio je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba primenjivatiuz oprez.

Mokraćna kiselina:

Verovatnoćaza pojavunapada gihta možebitipovećana kodpacijenata sahiperurikemijom.

Starijipacijenti:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kodstarijihpacijenata dozuamlodipina treba opreznopovećavati(videtiodeljke4.2i5.2).

Pomoćnesupstance:

LekPercarnil Triosadržimanjeod1 mmolnatrijuma (23mg)pofilm tableti, tj. suštinskije„beznatrijuma“.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti dohoroidalne efuzije uz oštećenje vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podataci o alergijama na sulfonamide ili peniciline.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dovesti do pozitivne reakcije kod testiranja na doping testu.

8 od28

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema:

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Primena sakubitrila/valsartana se ne sme započinjati do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije perindoprilom. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati tokom 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovikoji dovodedohiperkalemije:

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih vrednosti, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata koji uzimaju lek Percarnil Trio. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Zato se kombinacija leka Percarnil Trio sa prethodno pomenutim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je potrebna istovremena primena, treba ih koristiti sa oprezom uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremenaprimenakojajekontraindikovana(videtiodeljak4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) iafereza lipoproteina male gustine dekstran-sulfatomusledpovećanogrizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremenaprimenakojasenepreporučuje

Komponenta

perindopril/ indapamid

perindopril

Poznata interakcija sasledećimlekom Litijum

Aliskiren

Istovremena terapija sa ACEinhibitorima i blokatorima

Interakcija sa drugim lekovima

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, treba pažljivo pratititi koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

U literaturi je prijavljeno da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, istovremena terapija sa ACE

9 od28

angiotenzinII receptora inhibitorima i antagonistima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Estramustin Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što

Lekovi koji štede kalijum (triamteren, amilorid...), kalijum (soli)

amlodipin Dantrolen(infuzija)

je angioneurotski edem (angioedem)

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) naročito u kombinaciji sa insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti„Istovremene primene koje zahtevaju posebnupažnju“.

Kod životinja se uočavaju ventrikularne fibrilacije sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps povezan sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenski dantrolena. Usled rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u lečenju maligne hipertermije.

Grejpfrut ili sok grejpfruta

od Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim dejstvom smanjenja krvnog pritiska.

Istovremeneprimenekojezahtevajuposebnupažnju

Komponenta

perindopril/ indapamid

Poznata interakcija sasledećimlekom Baklofen

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu

Interakcija sa drugim lekovima

Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva.

u velikim dozama) Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL mogu dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremeneterapije, i povremeno nakon toga.

perindopril Antidijabetici(insulin, oralnihipoglikemici)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin ili oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem

10 od28

Diuretici koji ne štede kalijum

funkcijebubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE

inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

Usvimslučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama kalijum (eplerenon, od 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE spironolakton) inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanihza primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije

indapamid Lekovi koji izazivaju torsadesde pointes

jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a potom jednom mesečno.

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su, ali nisu ograničeni na:

- antiaritmiciklaseIA(hinidin,hidrohinidin,dizopiramid);

- antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

- neki neuroleptici:

Fenotiazini (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali neuroleptici(pimozid);

- drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v.

eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

Prevencija male koncentracije kalijuma i korekcija ako je

Amfotericin način

B (i.v. primene),

neophodno: monitoring QT intervala.

Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po

glukokortikoidi mineralokortikoidi

i potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti

11 od28

(sistemska primena), nestimulantne laksative. tetrakosaktid,

stimulantni laksativi

Kardiotonični Hipokalemija i/ili hipomagnezemija potencira toksično glikozidi dejstvo kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo

proceniti terapiju.

Alopurinol Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do

amlodipin InduktoriCYP3A4

InhibitoriCYP3A4

povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol. Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak treba pratiti i razmotriti prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primene sa lekovima koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum perforatum).

Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungalni lekovi, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti

amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu bitineophodni.

Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se amlodipin primenjuje sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

Komponenta

perindopril/ indapamid/ amlodipin

perindopril

indapamid

Poznata interakcija sasledećimlekom Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici

Drugi antihipertenzivni lekovi

Kortikosteroidi, tetrakosaktid Antihipertenzivni lekovi ivazodilatatori Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Anestetici

Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleovepetlje) Simpatomimetici

Zlato

Metformin

Interakcija sa drugim lekovima

Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećanje rizika od ortostatskehipotenzije(aditivno dejstvo).

Upotreba drugih antihipertenzivnih lekova može dodatno snizitikrvnipritisak.

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvanakortikosteroidima).

Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ilidrugimvazodilatatorima možedodatnosnizitikrvnipritisak. Istovremena primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik odnastanka leukopenije.

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkihlekova.

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapijeperindoprilom.

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACEinhibitora.

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata koji su bili na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i na istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujućiiperindopril.

Laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom insuficijencijom bubrega povezanom sa primenom diuretika, i posebno diuretika Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je koncentracija kreatinina u plazmi

12 od28

Jodirana kontrastna sredstva

Kalcijum(soli)

Ciklosporin

amlodipin Atorvastatin, digoksin, varfarin

Takrolimus

Mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitora

Ciklosporin

Simvastatin

iznad 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se koriste velike doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba sprovoditi rehidrataciju pre primene jodiranih jedinjenja.

Rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacijekalcijumaurinom.

Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promena cirkulišuće koncentracije ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstratiza CYP3A. Amlodipin je slap inhibitor CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima. Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina

sa 80 mg simvastatina je rezultovala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipintrebalo ograničiti na 20 mgna dan.

Na osnovu podataka o dejstvu pojedinačnih aktivnih supstanci na trudnoću i dojenje, primena leka Percarnil Trio se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Percarnil Trio je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Percarnil Triojekontraindikovana tokomdojenja.Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Percarnil Trio mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za majku.

Trudnoća:

Perindopril:

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne

13 od28

može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primena ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivopratitizbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Indapamid:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima tokomtrećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta. Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred rođenje.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Amlodipin:

Bezbednostprimeneamlodipina tokomtrudnoćekodljudinijeutvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Primenaleka Percarnil Triose ne preporučujetokomperioda dojenja.

Perindopril:

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, primena perindoprila se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Indapamid:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivatesulfonamida i hipokalemije. Ne možese isključiti rizikpo novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada seprimenjuju tokom dojenja.

Amlodipin:

Amlodipinseizlučujeu majčino mleko. Udeo doze koju dobijeodojčeu odnosu na dozu koju primimajka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznato.

Plodnost

Zajedničko zaperindopriliindapamid:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Amlodipin:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapijiblokatorima kalcijumskihkanala. Kliničkipodaci kojise odnosena potencijalno dejstvoamlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videtiodeljak5.3).

14 od28

Nisu sprovođene studije uticaja fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa padomkrvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešćeprijavljivaneneželjene reakcijepri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačnosu: hipokalemija, vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i zamor.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primećena su sledeća neželjena dejstva, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000),veoma retko(<1/10000);nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

MedDRA klasa sistema organa

Infekcijeiinfestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokriniporemećaji

Poremećaj metabolizma i ishrane

Neželjenadejstva

Rinitis Eozinofilija

Agranulocitoza(videtiodeljak4.4)

Aplastičnaanemija

Pancitopenija Leukopenija(videtiodeljak4.4)

Neutropenija(videtiodeljak4.4) Hemolitičkaanemija

Trombocitopenija(videtiodeljak4.4)

Hipersenzitivnost

Sindrom nedovoljne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate antidiuretic

hormone secretion, SIADH) Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Hiperkalemija, reverzibilna po obustaviterapije(videtiodeljak4.4)

Perindopril

Veoma retko Povremeno*

Veoma retko

Veoma retko Veoma retko Veoma retko Veoma retko

Veoma retko

Retko

Povremeno*

Učestalost

Indapamid

Veoma retko Veoma

retko

Veoma retko

Povremeno

Amlodipin

Povremeno

Veoma retko

15 od28

Hiponatremija(videtiodeljak4.4)

Hiperglikemija

Hiperkalcemija

Hipokalemija (videti odeljak 4.4)

Hipohloremija

Hipomagnezemija

Insomnija

Povremeno*

Povremeno

Veoma retko

Često

Retko

Veoma retko

Povremeno

Promene raspoloženja (uključujući anksioznost)

Psihijatrijski poremećaji Depresija Poremećajspavanja

Konfuzija

Povremeno

Veoma retko

- Povremeno

- -

- Retko

Poremećaji sistema

nervnog Vrtoglavica

Glavobolja

Parestezija

Somnolencija

Hipoestezija

Disgeuzija

Tremor

Sinkopa

Hipertonija

Perifernaneuropatija

Ekstrapiramidalni poremećaji (ekstrapiramidalni sindrom)

Moždani udar, moguće kao

posledica prekomerne hipotenzije kod

pacijenata sa velikim rizikom (videti odeljak 4.4)

Mogućnost nastanka hepatičke encefalopatije u slučaju

insuficijencije jetre (videti odeljke 4.3

i 4.4) Oštećenje vida

Akutni glaukom zatvorenog ugla

Često

Povremeno*

Često

Povremeno*

Veoma retko

Često

Retko

Nepoznato

Često

Povremeno

Često

Povremeno

Veoma retko

Nepoznato

Često

Poremećajioka Horoidalna efuzija Diplopija

Miopija

- Nepoznato -

- - Često

- Nepoznato -

16 od28

Poremećajiuhai labirinta

Kardiološkiporemećaji

Zamućenvid

Tinitus

Vertigo

Palpitacije

Tahikardija

Anginapektoris(videtiodeljak4.4)

Aritmija (uključujući bradikardiju ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)

Infarkt miokarda, moguće zbog

prekomerne hipotenzije kod

pacijenata sa velikim rizikom (videti odeljak 4.4)

Torsades de pointes (potencijalno sa

smrtnim ishodom) (videtiodeljak4.4) Naleticrvenila

Često

Povremeno*

Veoma retko

Retko

Nepoznato

Retko

Veoma

retko

Nepoznato

Povremeno

Često

Povremeno

Veoma retko

Često

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Hipotenzija (i dejstva povezana sa hipotenzijom)(videtiodeljak4.4)

Vaskulitis

Raynaud-ov fenomen

Kašalj(videtiodeljak4.4)

Dispneja

Bronhospazam

Eozinofilnapneumonija

Boluabdomenu

Konstipacija

Dijareja

Dispepsija

Mučnina

Povraćanje

Suvoća usta

Poremećajpražnjenjacreva

Hiperplazijagingiva

Pankreatitis

Gastritis

Hepatitis(videtiodeljak4.4)

Često

Povremeno*

Nepoznato

Često

Povremeno

Veoma retko

Često

Povremeno

Veoma retko

Veoma

retko

Retko

Povremeno

Retko

Veoma retko

Nepoznato

Povremeno

Veoma retko

Povremeno

Često

Povremeno

Često

Veoma retko

17 od28

Poremećaji kožei potkožnog tkiva

Žutica

Poremećajfunkcija jetre

Pruritus

Osip

Makulopapularni osip

Urtikarija(videtiodeljak4.4)

Angioedem(videtiodeljak4.4)

Alopecija

Purpura

Promenabojekože

Hiperhidroza

Egzantem

Često

Povremeno

Veoma retko

Često

Veoma

retko

Veoma

retko

Povremeno

Veoma retko

Povremeno

Veoma retko

Povremeno

Reakcijafotosenzitivnosti

Pogoršanjepsorijaze

Povremeno*

Retko

Nepoznato

(videti Veoma retko odeljak4.4)

- -

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubregai urinarnog sistema

Pemfigoid

Erythemamultiforme

StevensJohnson-ovsindrom

Eksfolijativni dermatitis

Toksičnaepidermalnanekroliza

Quincke-ovedem

Grčeviumišićima

Otokuzglobovima

Artralgija

Slabost mišića

Mijalgija

Rabdomioliza

Bolu leđima

Moguće pogoršanje postojećeg sistemskoglupusaeritematozusa

Poremećaj mikturicije

Nokturija

Povremeno*

Veoma retko

Često

Povremeno*

Veoma retko

Nepoznato

Veoma retko

Nepoznato

Veoma retko

Često

Povremeno

18 od28

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opštiporemećajii reakcijenamestu primene

Polakiurija

Anurija/Oligurija

Akutnainsuficijencijabubrega

Insuficijencijabubrega

Poremećaj erektilne funkcije

Ginekomastija

Astenija

Zamor

Edem

Bolu grudima

Bol

Malaksalost

Periferniedem

Pireksija

Povećanatelesna masa

Smanjenatelesna masa

Povećana koncentracija ureeukrvi

Retko

Povremeno

Često

Povremeno*

Veoma retko

Povremeno

Retko

Povremeno

Često

Veoma često

Povremeno

Povremena

Povremeno

Povećana

krvi

Povećana

krvi

koncentracija

kreatinina u

bilirubina u

Povremeno* - -

Retko - -

Ispitivanja Povećanavrednostenzimajetre

Smanjena koncentracija

hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita (videti odeljak 4.4) Produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Povećanakoncentracija glukozeukrvi

Retko

Veoma retko

Nepoznato

Veoma retko

Povrede, trovanje proceduralne

Povećana koncentracija mokraćne kiselineu krvi

i Padovi

Povremeno*

Nepoznato -

- -

komplikacije

*Učestalost izračunataizkliničkih ispitivanjazaneželjene događaje,zabeleženeizspontanihprijava.

Opis određenih neželjenih reakcija

U toku faze II i faze III studija koje su upoređivale indapamid u dozi 1,5 mg i 2,5 mg, analize koncentracije kalijuma u serumu su pokazale dozno-zavisan efekat indapamida:

- Indapamid 1,5 mg: Koncentracije kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je zabeležena kod 10% pacijenata i <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata posle 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, glavni pad u koncentraciji kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

- Indapamid 2,5 mg: Koncentracije kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je zabeležena kod 25% pacijenata i <3,2

19 od28

mmol/L kod 10% pacijenata posle 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednja vrednost pada koncentracije kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/L.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nepostojepodaciopredoziranjufiksnom kombinacijom lekova perindopril/indapamid/amlodipin kodljudi.

Perindopril/indapamid kombinacija: Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (smanjene koncentracije natrijuma, smanjene koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostavljanje ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrednosti.

Ukoliko dođe do značajne hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkograstvora ilise možeprimeniti neki drugi metodkoji dovodi do ekspanzije volumena. Perindoprilat,aktivnioblikperindoprila,možeseuklonitidijalizom(videtiodeljak5.2).

Amlodipin

Iskustvasa namernimpredoziranjemamlodipinomkodljudisuograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnimishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog edema pluća kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući hipervolemiju) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti od koristi.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Vazokonstriktor može biti koristan za ponovno uspostavljanje vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti

20 od28

od koristi prilikomotklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, kombinacije ACE inhibitora, blokatora kalcijumskih kanala i diuretika

ATC šifra: C09BX01

Lek Percarnil Trioje kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom. Soperindopril-arginina jeinhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamid jehlorosulfamoilnidiuretik i amlodipin blokator kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina.

Farmakološke osobine leka Percarnil Trio potiču od svake aktivne supstance uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril/indapamid daje aditivno sinergističko dejstvo antihipertenzivnog efekta dve komponente.

Mehanizamdejstva

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovorezultira:

- smanjenjemsekrecijealdosterona,

- povećanjemaktivnostirenina uplazmi, poštoaldosteronneutičena negativnupovratnuspregu,

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa smanjenom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjujesrčani rad:

- preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenjeprethodnog opterećenja (engl. preload),

- prekosmanjenjaukupnogperifernogvaskularnogotpora:redukcijanaknadnogopterećenja(engl. afterload).

Studijesprovedenena pacijentima sainsuficijencijomsrcasupokazale: - smanjenjepritiska punjenja ulevojidesnojkomori,

- smanjenjeukupnogperifernogvaskularnogotpora,

- povećanjeminutnogvolumena srcaipoboljšanjesrčanogindeksa, - povećanjeregionalnogprotoka krviumišiću.

Rezultatitestovaopterećenja,takođe,pokazujupoboljšanje.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

21 od28

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamsko dejstvo

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni uticaj na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od životnog doba pacijenta. U kliničkim studijama istovremena upotreba perindoprila i indapamida dala je sinergističko antihipertenzivno dejstvou odnosu na svaki lek primenjenpojedinačno.

Perindopril:

Perindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost posle pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 sata.

Postoji velikistepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle 1 meseca i održava se bez tahifilakse.

Obustavaterapijenema povratnodejstvona hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do redukcije hipertrofije leve komore.

Akojeneophodno, dodavanjetiazidnihdiuretika dovodidoaditivnogsinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid, primenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamidredukujehipertrofijulevekomore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenihdejstava nastavlja. Ako terapija nije efektivna, dozu ne treba povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umerenog i dugog trajanja, indapamid: - nemadejstvona metabolizamlipida:triglicerida,LDL-holesterolaiHDL-holesterola,

- nema dejstvona metabolizamugljenihhidrata, čaknikodhipertenzivnihpacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (engl. afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u

22 od28

normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka delovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Primena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promenama koncentracije lipida u plazmi i pogodna je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnostibezbednost

LekPercarnil Trionijebioispitivanukontekstu morbiditeta imortaliteta.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju leve komore) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, pacijenti sa hipertenzijom i sa LVH (definisan kao indeks mase leve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju lečenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi lečenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Međugrupna razlika u promeni LVMI jebila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama perindoprila/indapamida od odobrenih doza perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg i perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg.

Kada jeupitanjukrvnipritisak, procenjena srednja razlika između grupa urandomizovanojpopulacijijebila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizirana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid naspram placebo kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostruko slepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu koncentracije glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) naspram standardne kontrole glukoze (PROBE [engl. Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni ishod je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, šlog bez smrtnog ishoda) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP/DKP 145/81 mmHg) je uključeno u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Istovremena terapija je uključivala lekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za smanjenje koncentracije lipida (35 %, uglavnom statini 28%), acetilsalicilnu kiselinu ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).

Posle srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultirala značajnimsmanjenjem relativnog rizika od 9% za primarni ishod (95 % CI [0,828; 0,996], p = 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI

23 od28

[0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95 % CI [0,74; 0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi pacijenata sa hipertenzijom, došlo je do smanjenja relativnog rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim bubrežnim događajima (95% CI [0,73; 0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu koncentracije glukoze u krvi.

Amlodipin:

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se uporedile novije terapije u blagoj do umerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom životnog doba 55 godina ili starijih je randomizovano i praćeno tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 meseci pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%). Primarni parametar praćenja je bio složen od CHD sa smrtnim ishodom i infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07), p = 0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52], p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).

Podaciizkliničkihispitivanjadvostrukeblokaderenin-angiotenzin-aldosteronssistema(RAAS):

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET jebila studija sprovedena kodpacijenata sa kardiovaskularnom ilicerebrovaskularnombolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnomnefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajano povoljno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, i neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

24 od28

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka oupotrebifiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin koddece.

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Percarnil Trio u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Fiksna kombinacijaperindopril/indapamid/amlodipin:

Istovremena primena perindoprila/indapamida sa amlodipinom ne menja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.

Perindopril:

Resorpcija ibioraspoloživost

Nakon oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolek, a perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je1 sat. Unos hranesmanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time ibioraspoloživost, pa so perindopril-arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosečno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata unete doze perindoprila dospeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još pet metabolita, ali neaktivnih. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3-4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u periodu od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazanjelinearanodnosizmeđudozeperindoprila injegovogprisustva uplazmi.

Posebne populacije

- Stariji pacijenti: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa insuficijencijomsrca ili bubrega.

- Oštećenje funkcije bubrega: Prilagođavanje doze u insuficijenciji bubrega je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

- Uslučajudijalize:Klirensperindoprilatapri dijalizi je70mL/min.

- Kod pacijenata sa cirozom: Farmakokinetika perindoprila je izmenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Indapamid:

Resorpcija Indapamidsekompletnoibrzoresorbujeizdigestivnogtrakta.

Kodljudisemaksimalna koncentracija uplazmipostiže1satposleoralneprimeneleka.

Distribucija

Vezivanjeza proteineplazmeje79%.

25 od28

Metabolizamieliminacija

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebnepopulacije Kodpacijenatasainsuficijencijombubregafarmakokinetikajenepromenjena.

Amlodipin:

Resorpcija ibioraspoloživost

Amlodipinsedobroresorbuje nakon oralneprimeneterapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Uzimanjehraneneutičena bioraspoloživostamlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je približno 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se ekstezivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. Šezdeset procenata primenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a deset procenata kao neizmenjeni lek.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Posebne populacije

- Primena kod starijih pacijenata: vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja što dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na uzrasnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.

- Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do većeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK približno 40-60 %.

Perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Niu invitro, niuin vivostudijama nijeprimećenomutagenodejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni razvoj fetusa što dovodi do smrti fetusa i kongenitalna dejstva kod kunića i glodara: primećene su renalne lezije i povećani peri- i postnatalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Karcinogenadejstva nisuprimećena udugotrajnimstudijama na pacovima imiševima.

Indapamid:

Najveće doze primenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja u studijama akutne toksičnosti indapamida primenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamidnijepokazaomutagena nikancerogena svojstva utestovima.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksične ili teratogene efekte na pacovima, miševima 26 od28

i kunićima.

Nijebilouticaja na plodnostkod mužjaka niženkipacova.

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne supstance. Izgleda da renalne promene nisu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksična dejstva na majkama mogu biti pojačana kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim rasponima koji odgovaraju veoma izraženoj granici bezbednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nisu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na bazi mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbeđuju dnevne koncentracije od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu primećena kancerogena dejstva. Najveća doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 mg na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali ne i za pacove. Studijemutagenostinisuotkrilebilokakva dejstva vezana za leknina nivougena nina nivou hromozoma. *Zasnovanona telesnojmasipacijenta od50kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna; Kalcijum-karbonat; Skrob, preželatinizovani; Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid,koloidni,bezvodni;

Filmobloga (za jačine5 mg/1,25 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg):

Makrogol-poli(vinil alkohol) graft-kopolimer; Talk;

Titan-dioksid (E171); Glicerolkaprilokaprat (tip I);

Polivinilalkohol

Filmobloga (za jačine5 mg/1,25 mg/10 mg i 10 mg/2,5 mg/5 mg):

Makrogol-poli(vinil alkohol) graft-kopolimer; Talk;

Titan-dioksid (E171); Glicerolkaprilokaprat (tip I);

Polivinilalkohol;

27 od28

Gvožđe-oksid, žuti (E172); Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Nijeprimenljivo.

3 godine

Leknezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanjejeblister (OPA/Alu/PE-Alu) sa integrisanim slojem sredstva za sušenjesa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Percarnil® Trio 10mg+2.5mg+5mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Percarnil® Trio 10mg+2.5mg+5mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

film tableta; 10mg+2.5mg+5mg; blister, 3x10kom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka