Trimbow® 87mcg/doza+5mcg/doza+9mcg/doza rastvor za inhalaciju pod pritiskom

Hronična obstruktivna bolest pluća (HOBP)

Terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom HOBP koji nisu odgovarajuće lečeni kombinacijom kortikosteroida za inhalacionu primenu i dugodelujućeg beta-2 agoniste ili kombinacijom dugodelujućeg beta-2 agonistei dugodelujućeg muskarinskog antagoniste (za dejstvo na kontrolu simptoma i sprečavanje egzacerbacija, videti odeljak5.1).

Astma

Terapija održavanja kod odraslih sa astmom koja nije odgovarajuće kontrolisana kombinovanom terapijom održavanja dugodelujućimbeta-2 agonistom i srednjom dozom kortikosteroida za inhalacionu primenu i koji su u prethodnih godinu dana imali jednu ili više egzacerbacija astme.

Doziranje

Preporučena doza je dveinhalacije dva puta dnevno. Maksimalna doza je dve inhalacije dva puta dnevno.

Pacijentima treba savetovati da uzimaju lek Trimbowsvakodnevno, čak i kada nemaju simptome.

Ako se u periodu između doza pojave simptomi, treba primeniti kratkodelujući beta-2 agonist za inhalacionu primenu, za brzo olakšavanje simptoma.

Postepeno smanjivanje doza

Lekar treba redovno da procenjuje stanje pacijenta, kako bi doze beklometazona/formoterola/glikopironijuma ostale optimalne i menjale se samo po savetu lekara.

Dozetreba titriratina najmanje dozepri kojima se održava efektivna kontrola simptoma astme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nijepotrebnoprilagođavanje doze kodstarijih pacijenata (65 godina i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Trimbow se može primenjivati u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim (brzina glomerularne filtracije [engl.glomerularfiltration rate, GFR] ≥ 50 do < 80 mL/min/1,73 m2) do umerenim (GFR ≥ 30 do < 50 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Primena kod pacijenata sa teškim (GFR < 30 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom (GFR < 15 mL/min/1,73 m2) bolesti bubrega kojima je potrebna dijaliza, naročito ukoliko je povezana sa značajnim smanjenjem telesne mase, može se uzeti u obzir samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljake 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema relevantnih podataka o primeni leka Trimbow kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovanim kao Child-Pugh klasa C), pa je kod takvih pacijenata lek potrebno primenjivati sa oprezom (videti odeljake4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija HOBP

Nema relevantne primene leka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (uzrasta mlađeg od 18 godina) za indikaciju HOBP.

Astma

Bezbednost i efikasnost leka Trimbow kod dece i adolescenata (uzrasta mlađeg od 18 godina) još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Inhalaciona upotreba.

Da bi se osigurala pravilna primena ovog leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da ispravno koristi inhalator; takođe, treba redovno da proverava ispravnost tehnike inhaliranja koju pacijent primenjuje (videti „Uputstvo za upotrebu” u nastavku teksta). Pacijenta treba savetovati da pročita Uputstvo za lek i pratiuputstva za upotrebu, data u ovom uputstvu za lek.

Na zadnjoj strani inhalatora ovog leka nalazi sepokazivač doza koji pokazuje koliko je potisaka preostalo. Svaki put kada pacijent pritisne kontejner pod pritiskom, oslobodi se doza rastvora i pokazivač se malo zarotira;broj preostalihdoza se prikazuje u intervalima od 20.

Pacijenta je potrebno upozoriti da mu inhalator ne sme ispasti, jer to može uzrokovati odbrojavanje na pokazivaču doza.

Uputstvo za upotrebu

Priprema inhalatora(engl.priming)

Pre prve upotrebe inhalatora, pacijent treba da potiskom oslobodi jednu dozu u vazduh kako bi bio siguran da inhalator pravilno radi (priprema). Pre pripreme, pokazivač doza treba da pokazuje 180. Nakon pripreme, pokazivač doza i dalje treba da pokazuje 180.

Upotreba inhalatora

Pacijent treba da stoji ili uspravno sedi za vreme inhaliranja leka iz inhalatora. Potrebno je slediti opisane korakeu nastavku.

VAŽNO:Korake 2. do 5. ne treba raditi previše brzo:

1. Pacijent treba da skinezaštitni poklopac sa nastavka za usta i proveri da li je nastavak za usta čist i bez prašine, prljavštine ili drugih stranih tela.

2. Pacijent treba da izdahne vazduh polako i što je moguće dublje, do granice nelagode, kako bi ispraznio pluća.

3. Pacijent bi trebalo da drži inhalator u usprav sa telom inhalatora okrenutim prema gore i postavi nastavak za usta između zuba, ali ga ne sme gristi. Nastavak za usta treba da obuhvati usnama, a jezik mora biti u ravnom položaju ispod nastavka.

4. U isto vreme, pacijent treba da polako i duboko udahne na usta sve dok se pluća ne napune vazduhom (za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Odmah nakon što počne da udiše, pacijent treba čvrsto da pritisne gornji deo kontejnera pod pritiskomkako bise oslobodila jedna doza.

5. Pacijent potom treba da zadržati dah što je duže moguće, do granice nelagode i zatim izvadi inhalator iz usta i polako izdahne. Pacijent netreba da izdišeu inhalator.

6. Pacijent zatim treba da proveripokazivač doza da bi se uverio da se pomerio.

Da bi inhalirao drugu dozu, pacijent treba da drži inhalator u uspravnom položaju približno 30 sekundi i ponovi korake od 2. do 6.

Ako se nakon inhalacije pojavi maglica, bilo iz inhalatora bilo sa uglova usana, postupak treba ponoviti počevši od koraka 2.

Nakon upotrebe, pacijent treba da zatvori inhalator zaštitnim poklopcem nastavaka za usta i proveri pokazivač doza.

Nakon inhalacije, pacijent treba da ispere usta vodom ili progrglja vodu u ustima bez gutanja ili da opere zube (videti takođe odeljak4.4).

Kada nabaviti novi inhalator

Pacijenta treba savetovati da nabavi novi inhalator kad pokazivač doza pokaže broj20. Kada pokazivač doza pokaže 0, treba da prestane da koristi inhalator, jer preostala količina leka u inhalatoru može biti nedovoljna za oslobađanje jedne pune dozepo potisku.

Dodatna uputstva za posebne populacijepacijenata

Pacijent sa slabim stisakom ruke, možda će lakše da drže inhalator sa obe ruke. U tu svrhu, potrebno kažiprstestaviti na gornji deo kontejnera pod pritiskom, a palčeve na dno inhalatora.

Pacijenti kojima je teško da usklade potisak i oslobađanje aerosola sa udisajem, mogu koristiti AeroChamber Plus komoru za inhalaciju, temeljno očišćenu kako je opisano u odgovarajućem uputstvu. Lekar ili farmaceut treba da ih posavetuje oko pravilne upotrebe iodržavanja njihovih inhalatora i komora za inhalaciju i provere tehniku inhalacije kako bi osigurali optimalnu isporuku inhalirane aktivne supstance u pluća. To se može postići korišćenjem AeroChamber Plus komore za inhalaciju sa jednim sporim i dubokim udisajem kroz komoru, bez odlaganja između potiska i inhalacije. Alternativno, pacijenti mogu jednostavno udahnuti i izdahnuti (na usta) nakon potiska, kako je opisano u uputstvu za komoru za inhalaciju, kako bi primenili lek (videti odeljake4.4 i5.2).

Čišćenje

Za redovno čišćenje inhalatora, pacijenti treba jednom nedeljno da uklone poklopac sa nastavka za usta i suvom krpicom obrišu nastavak za usta i sa spoljašnje i sa unutrašnje strane. Ne smeju vaditi kontejner pod pritiskom iz aktivatora i ne smeju čistiti nastavak za usta vodom ili nekom drugom tečnošću.

Preosetljivost na aktivnesupstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Nije za akutnu primenu

Ovaj lek nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma ili za terapiju akutne egzacerbacije bolesti (tj. za hitno ublažavanjesimptoma).

Preosetljivost

Nakon primene, zabeležene su rane reakcije preosetljivosti. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijske reakcije, posebnoangioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili osip kože, terapiju treba odmah prekinuti i započeti drugu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Može nastupiti paradoksalnibronhospazamsa naglim pogoršanjemzviždanja u grudima i nedostatkom daha. Ovakvo stanje je potrebno odmah lečiti primenom brzodelujućeginhalacionog bronhodilatatora (lek koji brzo olakšava simptome). Potrebno je odmah prekinuti terapiju, proceniti pacijenta i, ako je potrebno, započeti drugu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekidterapije. Ako pacijenti smatraju da terapija nije efikasna, treba da nastavesa terapijom, ali moraju potražiti savet lekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za brzo olakšavanje simptoma ukazuje na pogoršanje postojećebolesti i zahteva ponovnu procenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma potencijalno je opasno poživot i pacijent mora odmah na lekarski pregled da bi se modifikovala terapija.

Kardiovaskularni uticaji

Usled prisustva dugodelujućegbeta-2 agoniste i dugodelujućeg muskarinskog antagoniste, lek Trimbow je potrebno primenjivati sa oprezom kodpacijenata sa srčanom aritmijom, posebno atrioventrikularnim blokom trećeg stepena i tahikardnom aritmijom(ubrzan i/ili nepravilanradsrca, uključujući atrijalnu fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom stenozomaorte, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (naročitoakutnim infarktom miokarda, ishemijskom srčanom bolešću, kongestivnom srčanom insuficijencijom), okluzivnom vaskularnom bolešću (posebno arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.

Takođe je potreban oprez prilikom terapijepacijenata za koje se zna ili sumnja da imaju produženi QTc interval(QTc > 450milisekundi za muškarce ili > 470milisekundi za žene), bilo kongenitalno ili prouzrokovano lekovima. Pacijenti sa dijagnozomopisanih kardiovaskularnih stanja su bili isključeniiz kliničkih ispitivanja leka Trimbow. Ograničeni podaci kod pacijenata sa astmom i kardiovaskularnim komorbiditetima ili faktorima rizika, upućuju da su takvi pacijenti takođe u većemriziku od neželjenih dejstava kao što su lokalne gljivične infekcije ili disfonija (videti odeljak 4.8).

Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, lek Trimbow se ne sme primenjivati najmanje 12 sati pre početka anestezije, jer postoji rizik za pojavu srčanih aritmija.

Oprez jetakođe potreban kodlečenja pacijenata sa tireotoksikozom, dijabetes melitusom, feohromocitom i nelečenom hipokalemijom.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP-om

Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali kortikosteroide za inhalacionu primenu primećeno je povećanje učestalosti pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtevala bolničko lečenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije uverljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uverljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika od pneumonije između pojedinih kortikosteroida za inhalacionu primenu unutar grupe tih lekova.

Lekari treba da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP-om budući da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju aktivne pušače, starije životno doba, mali indeks telesne mase (engl. body mass index,BMI) i težak oblik HOBP-a.

Sistemska dejstva kortikosteroida

Svi kortikosteroidi za inhalacionu primenu mogu da imaju sistemska dejstva, pogotovo kad se propisuje u velikimdozama tokom dužeg vremenskog perioda. Dnevna doza leka Trimbow odgovara srednjoj dozi kortikosteroida za inhalacionu primenu; osim toga verovatnoća pojave tih dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlezde, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustine kostiju, i ređe, niz dejstava, psiholoških i poremećaja ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (pretežno kod dece). Zatoje važno sprovoditi redovnepreglede pacijenata i prilagoditi dozu kortikosteroida za inhalacionu primenu na najmanju dozu pri kojoj se održava efektivna kontrola astme(videte odeljak 4.2).

Lek Trimbow se mora primenjivati sa oprezomkod pacijenata sa aktivnom ilituberkulozom pluća u stanju mirovanja i kod pacijenata sa gljivičnim i virusnim infekcijama disajnihputeva.

Hipokalemija

Potencijalno ozbiljna hipokalemija može nastati zbog terapijebeta-2 agonistima. To može da dovede do neželjenih kardiovaskularnih dejstava. Posebanoprez se preporučujeu slučaju teškog oblika bolesti jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalemija može biti pojačana i istovremenom primenom drugih lekova koji mogu izazvati hipokalemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (videti odeljak4.5).

Takođese savetuje oprez kada se primenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo olakšavanjesimptoma. U takvim situacijama se preporučuje praćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Hiperglikemija

Inhalacija formoterola može dovesti do povećanja koncentracije glukozeu krvi, pa se tokom terapijeovaj parametar u krvi mora pratitikod pacijenata sa dijabetesom, prema utvrđenim smernicama.

Antiholinergičko dejstvo

Glikopironijum je potrebno primenjivati sa oprezomkod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, hiperplazijom prostate ili retencijom urina. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla iuputiti ih da prestanu sa terapijom i odmah kontaktiraju svog lekara ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Zbog antiholinergičkog dejstva glikopironijuma, dugotrajna istovremena primena sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergikese ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Pacijentisa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu, naročito ukoliko je prisutno i značajno smanjenje telesne mase, lek Trimbow treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogućirizik (videtiodeljak 5.2) Tepacijente treba pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Pacijentisa teškim oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, lek Trimbow treba koristitisamo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak5.2). Ovepacijente je potrebno pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Sprečavanje orofaringealnih infekcija

Pacijentima se savetuje ispiranje usta i grla vodom ili pranje zuba nakon udisanja propisane doze kako bi smanjili rizik od nastanka orofaringealne kandidijaze.

Poremećaji vida

Prilikom sistemske i topikalne primene kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje kod oftalmologa radi procene mogućih uzroka koji mogu uključiti kataraktu, glaukom ili retke bolesti kao što je centralna serotska horioretinopatija (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR) koji su bili prijavljeni nakon sistemske i topikalne primene kortikosteroida.

Postepeno smanjivanje terapije

Pacijenti se moraju redovno javljati na lekarski pregled, tako da se zadrži optimalna doza beklometazon/formoterol/glikopironijum-bromida, koja se može menjati samo po savetu lekara. Doza se mora prilagoditi na najmanju dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola simptoma astme.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 8,856 mg etanola po jednom potisku, što odgovara 17,712 mg po dozi od dva potiska. Teoretski, postoji mogućnost za interakciju kod posebno osetljivih pacijenata koji uzimaju disulfiram ili metronidazol.

Farmakokinetičke interakcije

Budući da se glikopironijum izlučuje uglavnom putem bubrega, mogu nastati interakcije sa lekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u bubregu (videti odeljak5.2). Uticaj inhibicije prenosa organskih katjona (koristeći cimetidin kao inhibitor transportera OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironijuma, pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK0-t) za 16 % i blago smanjenje renalnogklirensa za 20% zbog istovremene primene cimetidina.

Beklometazon je manje zavistan od metabolizma putem CYP3A od nekih drugih kortikosteroida, pa su, uopšteno, interakcije malo verovatne. Međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskog delovanja prilikom istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat), pa se iz tog razloga prilikom upotrebe takvih lekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.

Farmakodinamske interakcije

Formoterol

Kod pacijenata koji uzimaju formoterol za inhalacionu primenu je potrebno izbegavati beta-blokatore koji nisu kardioselektivni (uključujući kapi za oči). Ako se oni moraju primenjivati, dejstvo formoterola će biti smanjeno ili poništeno.

Istovremena primena drugih beta adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivno dejstvo; zato je potreban oprez kada se drugi beta adrenergički lekovi propisuju istovremeno sa formoterolom.

Istovremena terapija hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoamino-oksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produžiti QT interval i povećati rizik od nastanka ventrikularnih aritmija. Osim toga, levodopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu toleranciju prema beta-2 simpatomimeticima.

Istovremena terapija inhibitorima monoamino-oksidaze, uključujući proizvode sa sličnim svojstvima kao što su furazolidon i prokarbazin, mogu izazvati hipertenzivne reakcije.

Postoji povećan rizik od aritmija kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenovanim ugljovodonicima.

Istovremena terapija derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može povećati mogućnost razvoja hipokalemije izazvane delovanjem beta-2 agonista (videti odeljak4.4). Hipokalemija može povećati dispoziciju prema aritmijama kod pacijenata na terapiji glikozidima digitalisa.

Glikopironijum

Dugotrajna istovremena primena leka Trimbow sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se zatone preporučuje(videti odeljak4.4).

Nema iskustava niti dokaza o bezbednosti primene potisnog gasa HFA-134a tokom trudnoće ili dojenja kod ljudi. Međutim, ispitivanja uticaja HFA-134a na reproduktivne funkcije i embriofetalni razvoj kod životinja nisu pokazala nikakva klinički relevantna neželjena dejstva.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su podaci o primeni leka Trimbow kod trudnica ograničeni.

Studije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3). Poznato je da glukokortikoidi ima dejstvo u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju tokolitičke efekte. Iz tih razloga, kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Trimbow tokom trudnoće i tokom porođaja.

Lek Trimbow treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je očekivana korist za pacijentkinju veća od mogućeg rizika za fetus. Odojčad i novorođenčad majki koje primaju značajne doze je potrebno posmatrati zbog moguće adrenalne supresije.

Dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni leka Trimbow kod dojilja.

Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mleko. Logično je pretpostaviti da se i beklometazondipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Nije poznato da li formoterol ili glikopironijum (uključujući njihove metabolite) izlučuju u humano mleko, ali su pronađeni u mleku životinja tokom laktacije. Antiholinergici poput glikopironijuma mogu zaustaviti laktaciju.

Uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i korist od terapije za majku, mora se doneti odluka da li da se prekine sa dojenjem ili da se obustavi terapija lekomTrimbow.

Plodnost

Nisu sprovedena posebna ispitivanja leka Trimbow koja se odnose na bezbednost primene u pogledu plodnostikodljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (videti odeljak5.3).

Lek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnogprofila

Najčešće zabeležena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP-om ili astmom bila su: disfonija (0,3% i 1,5%) i oralna kandidijaza (0,8 % i 0,3%), koje se tipično povezuju sa kortikosteroidima za inhalacionu primenu; grčevi u mišićima (0,4 % i 0,2%), koji se mogu pripisati komponenti dugodelujućeg beta-2 agoniste; i suva usta (0,4 %i 0,5%), što je uobičajenoantiholinergičkodejstvo.

Kod pacijenata sa astmom, neželjene reakcije su pokazala sklonost ka grupisanju tokom prva 3 meseca terapije, ali su sa dugotrajnom primenom (nakon 6 meseci terapije) postajala manje učestala.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijumom, koje su se javile tokom klinčkih ispitivanja leka i nakon stavljanja leka u promet, kao i neželjene reakcije navedene za pojedinačne komponente dostupne na tržištu, navedene su u nastavku teksta, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1Neželjene reakcije prijavljene u sažetku karakteristika leka najmanje jedne od pojedinačnih supstanci, ali nisu uočene kao neželjene reakcijeu kliničkom razvoju leka Trimbow.

Među zapaženim neželjenim reakcijama, sledeća se tipično povezuju sa:

Beklometazondipropionatom

Pneumonija, gljivične infekcije usne duplje, gljivične infekcije donjih disajnih puteva, disfonija, iritacija grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, smanjena vrednost kortizola, zamućen vid.

Formoterolom

Hipokalemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, grčevi u mišićima, produžen QT interval na elektrokardiogramu, povišen arterijski pritisak, snižen arterijski pritisak, atrijalna fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.

Glikopironijumom

Glaukom, atrijalna fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suva usta, karijes zuba, disurija, retencija urina, infekcija urinarnog trakta.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje lekom Trimbow može izazvati znakove i simptome zbog farmakološkog dejstva pojedinačnih supstanci, uključujući one zapažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima ili antiholinergicima i u skladu sa poznatim dejstvima grupe kortikosteroida za inhalacionu primenu (videti odeljak4.4). U slučaju predoziranja, indikovano je suportivno lečenje simptoma pacijenta uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se primenjuju u opstruktivnimbolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC šifra: R03AL09

Mehanizamdejstva ifarmakodinamskodejstvo

Lek Trimbow sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironijum-bromid (BDP/FF/G) u obliku rastvora što omogućuje distribuciju u obliku veoma sitnih čestica aerosola sa prosečnim srednjim aerodinamičkim prečnikom (engl. mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i istovremenim taloženjem sve tri komponente. Čestice aerosola u leku Trimbow su u proseku dosta sitnije u odnosu na čestice u drugim preparatima čija formulacija omogućava distribuciju čestica koje nisu izrazito sitne. Ovo omogućuje jače dejstvot beklometazondipropionata u odnosu na formulacije sa distribucijom čestica koje nisu izrazito sitne (100 mikrograma beklometazondipropionata u obliku veoma sitnih čestica u leku Trimbow odgovara 250 mikrograma beklometazondipropionata u formulacijama sa česticama koje nisu izrazito sitne).

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat, primenjen inhalacijom u preporučenim dozama, ima protivzapaljensko glukokortikoidno delovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primenjuju za smanjenje zapaljenja kod hroničnih zapaljenskih bolesti disajnih puteva. Njihovo delovanje posredovano je vezivanjem za glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protivzapaljenskeproteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva opuštanje glatkih mišića bronha kod pacijenata sa reverzibilnomopstrukcijomdisajnihputeva. Bronhodilatatorno dejstvo nastupa brzo, unutar 1-3 minuta nakoninhalacije, a traje12 satinakonjednokratne doze.

Glikopironijum

Glikopironijum je dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) velikog afiniteta i primenjuje se inhalaciono kao bronhodilatatorna terapija. Glikopironijum deluje tako da blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskihreceptora velikogafiniteta, a dokazano je da ima više negočetiri puta veću selektivnost za humaneM3 receptore nego za humaneM2 receptore.

Klinička efikasnost i bezbednost

HOBP

Program faze III kliničkog razvoja u u HOBP-u je sproveden sa fiksnom kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i uključivao je dva ispitivanja sa aktivnom kontrolom u trajanju od 52 nedeljna. U ispitivanju TRILOGY, fiksna kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola 100/6 mikrograma primenjenom dva udaha dva puta dnevno (1368 randomizovanih pacijenata). U ispitivanju TRINITY, fiksna kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa tiotropijumom u dozi od 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primenjenim kao jedan udah jednom dnevno; osim toga, efekti su bili upoređeni sa efektima slobodno pripremljene (engl. ex tempore) trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola 100/6 mikrograma (odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma), primenjene kao dva udaha dva puta dnevno i tiotropijuma 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primenjenog kao jedan udah jednom dnevno (2691 randomizovanih pacijenata). Oba ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a sa teškim do veoma teškim ograničenjem protoka vazduha (FEV1 manji od 50 % od predviđenog), uz simptome procenjene pomoću CAT testa (engl. COPD Assessment Test, CAT) rezultatom ≥10, i koji su imali najmanje jednu egzacerbaciju HOBP-a u prethodnih godinu dana. U ova dva ispitivanja je bilo uključeno oko 20% pacijenata koji su koristili komoru za olakšano udisanje AeroChamber Plus.

Pored toga, sprovedena su dva klinička ispitivanja fazeIIIb da bisepodržala klinička efikasnost ibezbednost fiksne kombinacije BDP/FF/G. TRISTAR je bilo aktivno kontrolisano otvoreno ispitivanje u trajanju od

26 nedelja u kome se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore fiksnom kombinacijom flutikazona/vilanterola od 92/22 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, primenjenom kao jedan udah jedanput dnevno, u kombinaciji sa tiotropijumom od 18 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, u tvrdim kapsulama, primenjenim kao jedan udah jedanput dnevno (kod1157 randomizovanih pacijenata). TRIBUTE jebilo aktivnokontrolisanoispitivanjeu trajanju od52nedeljeu komesefiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa fiksnomkombinacijomindakaterola/glikopironijuma od85/43 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, u tvrdimkapsulama, primenjenom kao jedan udah jedanput dnevno(kod1532randomizovanih pacijenata). Oba ova ispitivanja su sprovedena na sličnojpopulacijipacijenata sa HOBP-omkaoi ispitivanja TRILOGYiTRINITY.

Smanjenje egzacerbacija HOBP

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedelje za 23% (stopa: 0,41 u odnosu na 0,53 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,005). U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedelje za 20% (stopa: 0,46 u odnosu na 0,57 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,003). U poređenju sa fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedelje za 15% (stopa: 0,50 prema 0,59 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,043). U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je takođe smanjila stopu teških egzacerbacija (tj. isključujući umerene egzacerbacije) za 32% (stopa: 0,067 u odnosu na 0,098 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,017). Nisu bile zapažene razlike kad se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom napravljenom od fiksne kombinacije belometazondipropionata i formoterola plus tiotropijum (stopa umerenih/teških egzacerbacija: 0,46 u odnosu na 0,45 događaja po pacijentu godišnje).

Osim toga, u poređenju i sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, i sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno produžila vreme do prve egzacerbacije (hazard ratio od 0,80 odnosno 0,84; p=0,020 odnosno p = 0,015), s tim da nije bilo razlika prilikom poređenja fiksne kombinacije BDP/FF/G i ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije belometazondipropionata i formoterola plus tiotropijum (hazardratio1,06).

Dejstva na funkciju pluća

Pre-dozni FEV1

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je povećala pre-dozni FEV1 za 81 mL nakon 26 nedelja terapije, odnosno za 63 mL nakon 52 nedelje terapije. U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je povećala pre-dozni FEV1 za 51 mL nakon 26 nedelja terapije i za 61mL nakon 52 nedelje terapije. Ova povećanja su se pokazala kao statistički značajna (p < 0,001). U poređenju sa fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna kombinacija BDP/FF/G je poboljšala prosečni pre-dozniFEV1 tokom perioda lečenja od 52 nedelje za 22 mL (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nisu statistički značajna, primećena su u 26. i 52. nedelji lečenja.

Nisu bile zapažene razlike kad se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom napravljenom od fiksne kombinacije belometazondipropionata i formoterola plus tiotropijum (razlika u pre-doznom FEV1 nakon 52 nedelje terapijeiznosila je 3 mL).

FEV1 dva sata nakondoziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno povećala posle-dozni FEV1, izmeren dva sata nakon doziranja, i to za 117mL nakon 26 nedelja terapije, odnosno za 103 mL nakon 52 nedelje terapije (p < 0,001). Ovaj ishod je meren samo u ispitivanju TRILOGY.

Inspiratornikapacitet

U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno poboljšala inspiratorni kapacitet i toza 39 mL (p = 0,025), odnosno 60 mL (p = 0,001) nakon26, odnosno 52 nedelje terapije. Slična dejstva su zapažena kada se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom. Ovaj ishod je meren samo u ispitivanju TRINITY.

Simptomatski ishodi

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno poboljšala dispneju (fokalni rezultat izražen tranzitornim indeksom dispneje [engl. Transition Dyspnoea Index, TDI]) nakon 26 nedelja terapije u poređenju sa početnim vrednostima (za 1,71 jedinica; p < 0,001), dok prilagođena srednja vrednost razlike naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola nije bila statistički značajna (0,21 jedinica; p = 0,160). Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (fokalni rezultat veći ili jednak 1) bio značajno veći nakon 26 nedelja terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G nego fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (57,4 % u odnosu na 51,8%; p =0,027). TDI je meren samo u ispitivanju TRILOGY.

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je takođe bila statistički značajno superiornija, kako od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola i tiotropijuma, tako i od fiksne kombinacije indakaterola i glikopironijuma u pogledu poboljšanja kvaliteta života (meren pomoću respiratornog upitnika bolnice Saint George, SGRQ – totalni rezultat). Nisu zabeležene razlike prilikom poređenja fiksne kombinacije BDP/FF/G i slobodno pripremljene trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije flutikazona i vilanterola plus tiotropijum.

Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (smanjenje ≥4, u odnosu na početne vrednosti) bio značajno veći nakon 26 i 52 nedelje terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G u poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola ili tiotropijumom.

Astma

Program faze III kliničkog razvoja u astmijeuključio dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja sa aktivnom kontrolom u trajanju od 52 nedelje, jedno sprovedeno sa srednjom dozom

kortikosteroida za inhalacionu primenu (BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma; TRIMARAN) i drugo sprovedeno sa velikomdozom kortikosteroida za inhalacionu primenu (BDP/FF/G 172/5/9mikrograma; TRIGGER).

Oba ispitivanja su sprovedena na odraslim pacijentima sa kliničkom dijagnozom astme koji nisu bili dobro kontrolisani dvojnom terapijom održavanja kombinacijom kortikosteroida za inhalacionu primenu i dugodelujućeg beta-2 agonisteu srednjoj (TRIMARAN) ili velikoj dozi (TRIGGER) (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5). Da bi mogli biti uključeni u ispitivanje, pacijenti su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtevala terapiju sistemskim kortikosteroidima ili odlazak u hitnu pomoć ili hospitalizaciju u prethodnih godinu dana.

U ispitivanju TRIMARAN je poređena fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma primenjena u dve doze dva puta dnevno (N = 579) sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata (BDP) i formoterola (FF) 100/6 mikrograma (isporučena doza od 84,6/5,0) primenjenom u dve doze dva puta dnevno (N = 576). U ispitivanju TRIGGER je poređena fiksna kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma primenjena u dve doze dva puta dnevno (N = 573) sa fiksnom kombinacijom BDP i FF 200/6 mikrograma (isporučena doza od 177,7/5,1) primenjenom u dve doze dva puta dnevno (N = 576) ili sa istom kombinacijom kojoj je dodat tiotropijum u dozi od 2,5 mikrograma (N = 288) primenjenim u dve doze jednom dnevno u otvorenoj grupi kao ex tempore trostruka kombinacija.

Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost bilo fiksne kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma, bilo fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma (dva udaha dva puta dnevno) nad odgovarajućom fiksnom dvojnom kombinacijom lekova (srednja ili velika doza kortikosteroida za inhalacionu primenu i dugodelujućeg beta-2 agoniste) u okviru koprimarnih parametara praćenja (promena od početne vrednosti FEV1 pre doziranja u 26. nedeljii stopa umerenihi teškihegzacerbacija tokom 52 nedelje).

Ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da uporedi efikasnost fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na kombinaciju BDP/FF + tiotropijum2,5 mikrograma. Opisni rezultatisu uključeni u Tabelu 1.

Medijana starostipacijenata uključenih u ova dva pivotalna ispitivanja je bila 54 godine. Manje od 20 % pacijenata je bilo starosti od 65 godina ili starije i približno 60 % pacijenata su bile žene. Tokom ispitivanja, približno 16 % (TRIMARAN), odnosno 23 % (TRIGGER) pacijenata je koristilo AeroChamber Plus komoru za olakšano udisanje.

Smanjenje egzacerbacija astme

U studiji TRIMARAN, fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograna je značajno smanjila stopu umerenih/teških egzacerbacija u poređenju sa fiksnom kombinacijom BDP/FF 100/6 mikrograma (prilagođeniodnos stopa 0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]).

U studiji TRIGGER, fiksna kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma je takođe smanjila stopu umerenih/teških egzacerbacija više nego fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrograma, ali ovajrezultat nije bio statistički značajan (prilagođeni odnos stopa 0,880; 95 % CI [0,751; 1,030], p=0,11). Usled hijerarhijskog testiranja, svi parametri praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i unapred definisana analiza teških egzacerbacija (objedinjeni podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER) su rezultirali samo nominalnimp-vrednostima (Tabela 1).

Podaci iz studija TRIMARAN i TRIGGER upućuju na produženo vreme do prve umerene/teške egzacerbacije (sekundarni parameter praćenja) u grupi koja je primala trostruku kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala odgovarajuću dvojnu kombinaciju.

Dejstva na funkciju pluća

U oba ispitivanja fiksnih kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma su poboljšale parametre funkcije pluća FEV1 pre doziranja (koprimarni parametar praćenja ishoda), vršni0-3h FEV1 i jutarnji vršni ekspirijumski protok (engl. peak expiratory flow, PEF) (ključni sekundarni parametri praćenja ishoda), u poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6

mikrograma, odnosno 200/6 mikrograma, nakon 26 nedelja terapije. Sva poboljšanja su bila statistički značajna (videti Tabelu 1).

Tabela1 - Rezultatiprimarnihisekundarnih parametara praćenja ishoda

Koprimarni parametri praćenja ishoda (FEV1 pre doziranja u 26. nedelji i stopa umerenih i teških egzacerbacija tokom 52 nedelje) i ključni sekundarni parametri praćenja ishoda (PIK0-3h FEV1 u 26. nedelji, jutarnji PEF tokom 26 nedelje i stopa teških egzacerbacija [objedinjena analiza ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER] tokom 52 nedelje) bili su deo strategije postupnog zatvorenog potvrdnog testiranja i tako kontrolisanina višestrukost.

Budući da test superiornosti jedne od koprimarnih parametara praćenja ishoda u studiji TRIGGER nije postigao statističku značajnost, rezultati za parameter praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i stopu teških egzacerbacija (objedinjena analiza) su nominalne p-vrednosti i prikazani su u opisnesvrhe.

S obzirom na to da studija TRIGGER nije imalo snagu da uporedi efikasnost fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na fiksnu kombinaciju BDP/FF 177,7/5,1 mikrograma sa tiotropijumom 2,5 mikrograma, nije jasno je li opažena razlika stvarna ili je rezultat slučajan.

n.p. = nije primenjivo

n.s. = nije statistički značajno

1 = fiksna kombinacija beklometazondipropionata (BDP) i formoterolfumarata (FF) 2 = otvorena grupa lečena ex tempore kombinacijom

* = nominalne p-vrednosti

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Trimbow u svim podgrupama pedijatrijske populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP).

Bezbednost i efikasnost leka Trimbow kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još uvek nisu utvrđene (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Trimbow- fiksna kombinacija

Sistemska izloženost beklometazondipropionatu, formoterolu i glikopironijumu ispitana je u farmakokinetičkoj studiji sprovedenom na zdravim ispitanicima. Ispitivanje je poredilo podatke dobijene nakon terapije pojedinačnom dozom leka Trimbow (4 udaha od 100/6/25 mikrograma, formulacija sa dvostruko većom jačinom glikopironijuma od odobrene i koja nije na tržištu) ili pojedinačnom dozom ex tempore kombinacije beklometazondipropionat/formoterol (4 udaha od 100/6 mikrograma) i glikopironijum-bromida (4 raspršene doze od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i sistemska izloženost glavnog aktivnog metabolita beklometazondipropionata (beklometazon-17-monopropionatu) i formoterola bile su slične nakon primene fiksne, odnosno ex tempore kombinacije. Maksimalna koncentracija glikopironijuma u plazmi bila je slična onoj nakon primene gotove ili ex tempore kombinacije, a sistemska izloženost bila je malo veća nakon primene leka Trimbow nego ex tempore kombinacije. U ovoj se studiji takođe istraživala moguća farmakokinetička interakcija između aktivnih supstanci leka Trimbow tako što su se poredili farmakokinetički podaci dobijeni nakon primene pojedinačne doze ex tempore kombinacije i nakon primene pojedinačne doze pojedinačnih supstanci beklometazondipropionata/formoterola ili glikopironijuma. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije, međutim, pokazalo se da su kod ex tempore kombinacije koncentracije formoterola i glikopironijuma neposredno nakon doziranja privremeno bile nešto veće u poređenju sa pojedinačnim supstancama. Potrebno je napomenti da glikopironijum kao zasebna supstanca u obliku merno doznog inhalera pod pritiskom, koji se koristio u farmakokinetičkim ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.

Proporcionalnost doze kod sistemske i plućne izloženosti beklometazondipropionatu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom na zdravim ispitanicima pomoću formulacija leka Trimbow koja nisu na tržištu i sadrže jačinu glikopironijuma (datog kao odmerena doza) dvostruko veću od odobrene. U ispitivanju su poređeni podaci dobijeni nakon terapije pojedinačnom dozom (4 udaha) leka Trimbow 200/6/25 mikrograma ili pojedinačnom dozom (4 udaha) leka Trimbow 100/6/25 mikrograma (nijedna formulacija nije na tržištu i obe sadrže dvostruko veću jačinu glikopironijuma od odobrene). Terapija lekom Trimbow 200/6/25 mikrograma rezultiralo je dva puta većom sistemskom i plućnom izloženošću beklometazondipropionatu i njegovom glavnom metabolitu (beklometazon 17-monopropionatu) u poređenju sa lekom Trimbow 100/6/25 mikrograma, što je u skladu sa različitim jačinama ove dve formulacije. Nakon ove dve terapije, sistemska i plućna izloženost glikopironijumu i formoterolu bila je slična, iako je zapažena velika varijabilnost za Cmax glikopironijum-bromida.

Poređenje različitih ispitivanja je pokazalo da je farmakokinetika beklometazon-17-monopropionata, formoterola i glikopironijuma slična kod pacijenata sa HOBP-om, kod pacijenata sa astmom i kod zdravih ispitanika.

Dejstvokomoreza inhaliranje

Kod pacijenata sa HOBP-om, primena leka Trimbow sa komorom za inhalaciju AeroChamber Plus je povećala dopiranje beklometazon-17-monopropionata, formoterola i glikopironijuma do pluća (maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 15%, 58% odnosno 60%). Ukupna sistemska izloženost (merena kao vrednost PIK0-t) bila je nešto smanjena za beklometazon-17-monopropionat (za 37%) i formoterol (za 24%), dok je za glikopironijumbila povećana (za 45%). Videti takođeodeljak4.2.

Dejstvooštećenja funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na sistemsku izloženost (PIK0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon-17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo dejstva na glikopironijum kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, bilo je zapaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 mL/min/1,73 m2), kao posledica značajnog smanjenja količine izlučene u mokraći (smanjenje renalnog klirensa glikopironijuma za približno 90%). Simulacije sprovedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrednosti (telesna masa manja od 40 kg i istovremeno brzina glomerularne filtracije manja od 27 mL/min/1,73 m²), izloženost aktivnim supstancama leka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u poređenju sa izloženošću koduobičajenog pacijenta sa srednjim vrednostima kovarijata.

Beklometazondipropionat (BDP)

Beklometazondipropionat (BDP) je neaktivnilek(prolek) sa malimafinitetom vezivanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizuje pomoću enzima esteraza do aktivnog metabolita, beklometazon-17-monopropionata (B-17-MP), koji ima jače lokalno protivzapaljensko delovanje nego neaktivni lek beklometazondipropionat.

Resorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti BDP se brzo resorbuje kroz pluća; pre resorpcije postoji obimna konverzija BDP-a u njegov aktivni metabolit, B-17-MP, putem esteraza koje su prisutne u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita rezultat je resorpcije iz pluća (36%) i gastrointestinalne resorpcije progutane doze. Bioraspoloživost progutanog BDP-a je zanemarljiva, međutim, zbog predsistemske konverzije u B-17-MP, 41% dozeseresorbuje kaoaktivni metabolit.

Sistemska izloženost približnoselinearnopovećava sa povećanjemudahnutedoze.

Apsolutna bioraspoloživost nakon udisanja iznosi približno 2% nominalne doze za nepromenjeni BDP, odnosno62% nominalne dozeza B-17-MP.

Nakon intravenske primene, raspoloživost beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita odlikuje se velikim klirensom iz plazme (klirens BDP-a je150 L/h, a B-17-MP je 120 L/h), uz mali volumen raspodelepristanju ravnotežeza BDP (20 L) ivećomraspodelomu tkiva za B-17-MP(424 L).

Vezivanje za proteineplazmejeumereno veliko.

Eliminacija

Eliminacija putem stolice je glavni put eliminacije BDP-a, uglavnom u obliku polarizovanih metabolita. Eliminacija BDP-a i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarljivo. Krajnje poluvreme eliminacije za BDP iznosi0,5 sati, a za B-17-MPiznosi2,7 sati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazondipropionata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije se ispitivala. S obzirom na to da se BDP veoma brzo razgrađuje putem enzima esteraza prisutnih u intestinalnoj tečnosti, serumu, plućima i jetri, čime nastaju polarniji proizvodi beklometazon-21-monopropionat, beklometazon-17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre modifikovati farmakokinetiku i promeniti bezbedonosni profil beklometazondipropionata.

Formoterol

Resorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se resorbuje kako iz pluća, tako i iz gastrointestinalnog trakta. Udeo udahnute doze kojise proguta nakon primene pumpicomfiksne doze MDI, možese kretati u rasponu od 60% do90%. Najmanje se 65% oralne doze formoterola resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Nepromenjena koncentracija aktivne supstance u plazmi postiže najveću vrednost u roku od 0,5 do 1 sat nakon oralne primene. Vezivanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64%, a 34% se veže za albumin. Mesta vezivanja nisu zasićena pri terapijskom doziranju. Poluvreme eliminacije nakon oralne primene iznosi 2-3 sata. Resorpcija formoterola je linearna nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterol- fumarata.

Biotransformacija

Formoterol se znatno metaboliše, a glavni put uključuje direktnu konjugaciju na fenolnoj hidroksilnoj grupi. Konjugat glukuronske kiseline nije aktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju nakon koje sledi konjugacija na fenolnoj 2'-hidroksilnoj grupi. Izoenzimi citohroma P450, CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9, uključeni su u O-demetilaciju formoterola. Čini se da je jetra glavno mesto razgradnje. Formoterol ne inhibira CYP450 enzime pri terapijski relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jedne inhalacije (udaha) iz DPI linearno se povećavalo u rasponu doze od 12 do 96 mikrograma. U proseku, 8% doze izlučilo se u neizmenjenom obliku u odnosu na 25% ukupno izlučenog formoterola. Na osnovu koncentracija u plazmi izmerenih nakon inhalacije pojedinačne doze od 120 mikrograma kod 12 zdravih ispitanika, srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosio je 10 sati. (R,R)-enantiomer činio je 40%, a (S,S)-enantiomer 60% nepromenjene aktivne supstance koja se izlučila urinom. Relativni udeo ova dva enantiomera ostao je konstantan tokom ispitivanog raspona doza i nije bilo dokaza da se jedan enantiomer akumulirao više od drugog nakon ponovljenog doziranja. Nakon oralne primene (40 do 80 mikrograma) kod zdravih ispitanika, 6% do 10% doze otkriveno je u urinu u obliku neizmenjenog leka, a najviše 8% u obliku glukuronida.

Urinom se izlučuje ukupno 67% oralne doze formoterola (uglavnom u obliku metabolita), a ostatak se izlučuje stolicom. Renalni klirens formoterola je 150 mL/min.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije se ispitivala kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; međutim, kako se formoterol primarno eliminiše metabolizmom u jetri, povećana izloženost može se očekivati kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.

Glikopironijum

Resorpcija i distribucija

Glikopironijum ima kvaternarnu amonijumsku strukturu koja mu ograničava prolazak kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna resorpcija spora, promenljiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironijuma, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5% (uz uzimanje aktivnog uglja), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8% (bez uzimanja aktivnog uglja), što potvrđuje njegovu ograničenu resorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80% sistemske izloženosti glikopironijumu proizilazi iz njegove resorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz MDI pod pritiskom kod pacijenata sa HOBP-om, glikopironijum je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju ravnoteže (srednji promer nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironijuma je bio povećan u poređenju sa intravenskom (i.v.) infuzijom (6420 L naspram 323 L), što ukazuje na sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironijuma in vitro (mikrozomi i hepatociti ljudske, pseće, mišje i jetre pacova i kunića) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija bila je hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Nađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironijuma.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije glikopironijuma kod zdravih dobrovoljaca iznosio je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije kod pacijenata sa HOBP-om iznosio 5 do 12 sati u stanju ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironijuma, 40% doze se izlučilo u urinu unutar 24 sata. Kod pacijenata sa HOBP-om kod kojih se udahnuti glikopironijum ponovljeno primenjivao dva puta dnevno, udeo doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0% do 14,5% u stanju ravnoteže. Srednja vrednost renalnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon pojedinačne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 mL/min).

Bezbednosna farmakologija

U ispitivanju na telemetrijski praćenim psima pri inhalacionoj primeni leka, glavni ciljni sistem za praćenje akutnih dejstava leka Trimbow bio je kardiovaskularni sistem (povećanje srčane frekvence, sniženje arterijskog pritiska, promene u EKG-u pri većim dozama); dejstva uglavnom povezani sa beta-2 adrenergičkim delovanjem formoterola i antimuskarinskim delovanjem glikopironijuma. Nije bilo dokaza za prekomerna aditivna dejstva trojne kombinacije u poređenju sa pojedinačnim supstancama.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima ponovljene inhalacione doze sa lekom Trimbow kod pacova i pasa u trajanju do 13 nedelja, glavne uočene promene su bile povezane sa dejstvima na imunski sistem (verovatno zbog sistemskih dejstava kortikosteroida beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita beklometazon-17-monopropionata) i na kardiovaskularni sistem (verovatno povezanih sa beta-2 adrenergičkim delovanjem formoterola i antimuskarinskim delovanjem glikopironijuma). Toksikološki profil trojne kombinacije odraz jepojedinačnih komponenti, bez značajnog povećanja toksičnosti i bez neočekivanih nalaza.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Smatra se da je beklometazondipropionat/beklometazon-17-monopropionat odgovoran za efekte reproduktivne toksičnosti poput smanjenja stope začeća, indeksa plodnosti i parametara ranog embrionalnog razvoja (pobačaj), kasne osifikacije i povećane incidence visceralnih varijacija kod pacova; S druge strane, tokolitički i antimuskarinski efekti pripisani beta-2 adrenergičkom delovanju formoterola i antimuskarinskom delovanju glikopironijuma javili su se kod gravidnih ženki pacova u kasnoj fazi gestacije i/ili ranoj fazi laktacije, što je dovelo do gubitka potomstva.

Genotoksičnost

Genotoksičnost leka Trimbow nije ispitivana, međutim, pojedinačne aktivne supstance nisu pokazale genotoksično delovanjeu konvencionalnimsistemima ispitivanja.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti leka Trimbow nije ispitivana. Međutim, u ispitivanju kancerogenosti pri inhalacionoj primeni leka kod pacova, u trajanju od 104 nedelje, kao i u ispitivanju kancerogenosti pri oralnoj primeni leka kod transgenih miševa Tg.rasH2 u trajanju od 26 nedelje, glikopironijum-bromid nije pokazao kancerogeni potencijal, a objavljeni podaci iz dugoročnih ispitivanja sprovedenih sa beklometazondipropionatom i formoterol-fumaratom kod pacova ne upućuju na klinički značajan kancerogeni potencijal.

Etanol, bezvodni; Hlorovodonična kiselina; Norfluran (potisni gas).

Nije primenljivo.

22 meseca (videti odeljak 6.4).

Hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe leka je potvrđena za 4 meseca na temperaturi do 25°C. Nakon izdavanja pacijentu, lek se može čuvati najviše 4 meseca na temperaturi do 25°C. Drugačiji uslovi i vreme čuvanja u toku upotrebe leka su odgovornost korisnika.

Pre izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru). Nakon izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 meseca. Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većojod 50°C. Kontejner sene sme probušiti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je uložen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcemnastavka za usta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena za farmaceute:

Zapišite pacijentu datum izdavanja leka na pakovanju.

Lek Trimbow je rastvor za inhalaciju pod pritiskom koji se koristi za olakšavanje disanja i koji sadrži tri aktivne supstance:

beklometazondipropionat,

formoterol-fumarat, dihidrat i glikopironijum.

Beklometazondipropionat pripada grupi lekova koji se zovu kortikosteroidi i deluju tako što smanjuju otok i iritaciju u plućima.

Formoterol-fumarat, dihidrat i glikopironijum pripadaju grupi lekova koji se zovu dugodelujući bronhodilatatori. Oni na različite načine opuštaju glatke mišiće u disajnim putevima i na taj način ih proširuju, što Vam olakšava disanje.

Redovnom terapijom sa ove tri aktivne supstance postiže se ublažavanje i sprečavanje simptoma kao što su gubitak daha, zviždanje u plućima i kašalj kod odraslih pacijenata sa opstruktivnom bolesti pluća.

Lek Trimbow se koristiza redovno lečenje:

hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih astme kod odraslih.

Lek Trimbow može smanjiti egzacerbacije (razbuktavanje) simptoma HOBP-a i astme.

HOBP je ozbiljna dugotrajna bolest u kojoj dolazi do začepljenja disajnih puteva i oštećenja vazdušnih kesa u plućima, štodovodi do otežanog disanja.

Astma je ozbiljna, dugotrajna bolest pluća u kojoj dolazi do stezanja (bronhokonstrikcija) iotečenostii nadraženosti (zapaljenja) mišića oko disajnih puteva. Simptomi kao što su gubitak daha, zviždanje u plućima, stezanje u grudima i kašalj se pojavljuju i nestaju.

Lek Trimbowtreba da primenjujete svaki dan, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ilidruge simptome astme. Ovim ćete osigurati odgovarajuću kontrolu astme. Nemojte primenjivatiovaj lekza olakšanje iznenadnognapada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

LekTrimbow ne smete primenjivati

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na beklometazondipropionat; formoterol-fumarat, dihidrat; glikopironijumili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovogleka (navedene u odeljku 6).

Upozorenjai mere opreza

Lek Trimbow se primenjuje kao terapija održavanja kod opstruktivne bolesti pluća. Nemojte primenjivati ovaj lek za lečenje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Ako Vam se disanje pogoršava

Ako neposredno nakon udisanja leka dođe do pogoršanja simptoma kao što su gubitak daha ili zviždanje u plućima, prestanite da koristite lek Trimbow i odmah upotrebite inhalator sa brzodelujućim lekom za brzo ublažavanje simptoma. Odmah se obratite svom lekaru. Vaš lekar će proceniti simptome i ukoliko je potrebno, odmah propisati drugi lek.

Viditetakođe odeljak

Uvek primenjujteovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ilifarmaceutom.

Preporučena doza je dva udaha ujutru i dva udaha uveče.

Nemojte primenjivati više leka nego što Vam je propisao lekar.

Lek Trimbow treba da primenjujete svaki dan, čak ikada Vam astma ne stvara probleme.

Nemojte primenjivati ovaj lek za olakšanje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Ako osećate da lek nije efikasan, obavezno se obratite Vašem lekaru.

Ako ste prethodno koristili drugačiju inhalator koji je sadržao beklometazondipropionat, potražite savet Vašeg lekara, jer doza beklometazondipropionata u leku Trimbow, efikasna u lečenju Vaše opstruktivne bolesti pluća može biti manja od one u nekim drugim inhalatorima.

Način primene

Lek Trimbow je namenjen za inhalacionu upotrebu..

Treba da udahnete lek kroz usta i na taj način lek dopire direktno u Vaša pluća.

Ovaj lekse nalazi u kontejneru pod pritiskomu plastičnom inhalatoru sa nastavkom za usta.

Lek Trimbow je dostupan kao:

Lek Trimbow, 1 x 180 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka.

Na zadnjoj strani inhalatora postoji pokazivač doza koji pokazuje preostali broj doza. Svaki put kad pritisnete kontejner pod pritiskom, oslobodi se jedna doza leka i pokazivač se malo zaokrene. Broj preostalih doza prikazuje se u intervalima od 20. Pazite da Vam inhalator ne ispadne jer to može prouzrokovati odbrojavanje na pokazivaču doza.

Proveravanje inhalatora

Ako imate novi inhalator leka Trimbow, morate ga isprobati da bi se proverilo da inhalator besprekorno radi i to na sledeći način:

1. Proverite da li pokazivač doza pokazuje 180. 2. Uklonite zaštitni poklopac sa nastavka za usta.

3. Držite inhalator uspravno, tako da je nastavak za usta dole.

4. Usmerite nastavak za usta od sebe i čvrsto pritisnite kontejner pod pritiskom kako biste oslobodili jednu dozu.

5. Proverite pokazivač doza. Ako prvi put proveravate svoj inhalator, pokazivač doza mora pokazati:

POKAZIVAČ DOZA

Kako da koristite svoj inhalator

Za vreme udisanja stojte ili sedite u uspravnom položaju. VAŽNO: Korake 2. do 5. sprovedite bez žurbe.

1. Uklonite zaštitni poklopac sa nastavka za usta i proverite da li je nastavak za usta čist i da na njemu nema prašine, ida nije prljav.

2. Polako i što je moguće dublje izdahnite, kako bi ispraznili pluća.

3. Držite inhalator uspravno, tako da mu telo bude okrenuto prema gore, i postavite nastavak za usta između zuba. Ne grizite nastavak za usta. Usnama obuhvatite nastavak za usta, a jezik mora biti u ravnom položaju ispod nastavka.

4. Polako i duboko udahnite na usta sve dok se pluća ne napune vazduhom (za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Nakon što počnete tako da udišete, čvrsto pritisnite gornji deo raspršivača kako biste oslobodili sadržaj jednog potiska iz nastavka.

5. Zadržite dah što je duže moguće i na kraju izvadite nastavak iz usta i polako izdahnite. Ne izdišite u inhalator.

6. Zatim proverite pokazivač doza (180 doza) da li se malo zaokrenuo.

Ako morate da uzmete još jednu dozu leka, držite inhalator u uspravnom položaju oko pola minuta, a zatim ponovite korake od br. 2. do br. 6.

Ako vidite „maglicu“ kako izlazi sa vrha inhalatora ili iz uglova Vaših usana, to znači da lek Trimbow neće stići do Vaših pluća kako bi trebalo. Uzmite sledeću inhalaciju, prateći instrukcije i ponovite postupak od 2. koraka nadalje.

Nakon upotrebe, vratite zaštitni poklopac.

Da biste sprečili gljivičnu infekciju u ustima i grlu, nakon svakog korišćenja pumpice, isperite usta vodom, progrgljajte vodu u ustima bez gutanja ili operite zube.

Kada nabaviti novi inhalator

Pacijente treba savetovati da nabave novi inhalator kad pokazivač doza pokaže broj 20. Kada pokazivač pokaže 0, prestanite da koriste inhalator jer preostala količina leka u inhalatoru može biti nedovoljna za oslobađanje jedne pune doze.

Ako nemate dovoljno jak stisak ruke, biće Vam lakše da držite inhalator sa obe ruke, tako da oba kažiprsta stavite na gornji deo kontejnera pod pritiskom, a palčeve na donji deo.

Ako Vam je teško pokrenuti pumpicu istovremeno sa početkom udaha možete koristiti AeroChamber Plus komoricu za olakšano disanje. Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za tu komoricu.

Važno je da pročitate uputstvo priloženo uz komoricu za olakšano udisanje AeroChamber Plus i da pažljivo sledite uputstva o tome kako se koristi komorica za olakšano udisanjeAeroChamber Plus i kako se čisti.

Čišćenje Trimbow inhalatora

Inhalator treba da čistitejednom nedeljno.

1. Nemojte vaditi kontejner pod pritiskom iz inhalatora i nemojte koristiti vodu ili druge tečnostiza čišćenje inhalatora.

2. Uklonite zaštitni poklopac sa nastavka za usta tako što ćete ga povući sa inhalatora.

3. Obrišite nastavak za usta sa spoljašnje i unutrašnje strane, kao i inhalator čistom, suvom krpicom ili maramicom.

4. Vratite poklopac na nastavak za usta.

Ako ste primeniliviše leka Trimbow nego što treba

Važno je da uzimate dozu koju Vam je savetovao Vaš lekar. Nemojte prekoračiti propisanu dozu ako prethodno o tome niste porazgovarali sa Vašim lekarom.

Ako primenite više leka Trimbow nego što treba, može doći do neželjenih dejstava koja su opisane u odeljku 4. Ako ste primenili više leka Trimbow nego što treba i ako Vam se javi bilo koji od tih simptoma, obratite se Vašem lekaru. Vaš lekar ćemožda zahtevati da se uradeneke analizekrvi.

Ako ste zaboravili da primenite lekTrimbow

Primenite lek čim se setite. Ako je uskoro vreme za sledeću dozu, ne uzimajte dozu koju ste propustili, nego jednostavno uzmite sledeću dozu.

Ne uzimajteduplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Trimbow

Izuzetno je važno da redovno primenjujete lek Trimbow. Čak i ako se osećate bolje ili nemate nikakve simptome, ne smete prestati sa primenom leka Trimbow, niti smanjiti dozu. Ako želite da prestanete sa primenomleka Trimbowili da ga koristite u manjoj dozi, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatnihpitanja oprimeniovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Postoji rizik od pogoršanja gubitka daha i zviždanja u plućima neposredno nakon upotrebe leka Trimbow, što se zove paradoksalni bronhospazam (može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata). U tom slučaju, odmah prestanite da uzimate lek Trimbow i upotrebite svoj inhalator sa brzodelujućim lekom koji odmah olakšava disanje kako biste ublažili simptome gubitka daha i zviždanja u plućima. Bez odlaganja se javite lekaru.

Odmah obavestite svoglekara:

ako nastupebilo kakve reakcije preosetljivosti poput alergija na koži, koprivnjače, svraba kože, osip kože(mogu se javiti kod najviše1 na 100 pacijenata), crvenila kože, oticanja kože ili sluzokože, posebnoočiju, lica, usana i grla (mogu se javiti kod najviše1 na 1000pacijenata)

ako osetite bol ili nelagodnost u očima, privremeno zamagljenje vida, vidite svetlosne krugove oko predmeta ili jako obojene slike udruženesa crvenilomočiju. Tomogu biti znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla (možese javiti kod najviše1 na 10000 pacijenata).

Obratite se svom lekaru ako za vreme primene leka Trimbow imate neke od sledećih simptoma, jer to mogu biti simptomi infekcije pluća (mogu se javiti kod najviše1 na 10 pacijenata):

groznica ili drhtavica

pojačano lučenje sluzi, promena boje sluzi

pojačani kašalj ili pogoršanje problema sa disanjem.

Moguća neželjena dejstvanavedena su u daljem tekstu prema učestalosti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) zapaljenje grla

curenje ili zapušenost nosa i kijanje

gljivične infekcije usta. Ispiranje usta vodom ili grgljanje vode ili pranje zuba neposredno nakon svakog korišćenja pumpice mogu pomoći u sprečavanju ovih neželjenih dejstava.

promuklost glavobolja

infekcija urinarnog trakta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata) grip iritacija grla

zapaljenjesinusa krvarenje iz nosa svrab, curenje ili zapušenost nosa crvenilo ždrela

gljivične infekcije grla ili jednjaka suva usta (ezofagusa) proliv

gljivične infekcijevagine otežano gutanje nemir mučnina

drhtavica iritacija želuca

vrtoglavica nelagodnost u stomaku nakon obroka promenjenoili oslabljenočulo ukusa osećaj pečenja usana

utrnulost kvarenje zuba (zubni karijes)

zapaljenjeuha osip na koži, koprivnjača, svrabkože

nepravilni otkucaji srca zapaljenje sluzokože usta sa ulceracijama promene u elektrokardiogramu (EKG-u) (čirevima) ili bez njih

neobično ubrzan rad srca i poremećaji pojačano znojenje

srčanog ritma grčevi u mišićima i bol u mišićima palpitacije (osećaj lupanjesrca) bol u rukama ili nogama

crvenilo lica bol u mišićima, kostima ili zglobovima povećan protok krvi kroz neka tkiva u grudnog koša

telu zamor

astmatični napad povećanje krvnogpritiska

kašalj i produktivni kašalj smanjenje broja nekih komponenti krvi:

određenih belih krvnih zrnaca koje se nazivaju granulociti, kalijuma ili kortizola

povećanje broja nekih komponenti krvi: šećera (glukoze), C-reaktivnog proteina, trombocita, insulina, slobodnih masnih kiselina ili ketona.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata)

gljivične infekcije u plućima smanjen apetit

poremećaji spavanja (premalo ili previše spavanja)

osećaj stezanja u grudima

osećaj „preskakanje“ srca ili ubrzan rad srca, neobično spori otkucaji srca

pogoršanje astme

propuštanje krvi iz krvnih sudova u okolno tkivo

pad krvnog pritiska slabost

bol u zadnjem delu usta i grla zapaljenje ždrela

suvo grlo

bolno i učestalo mokrenje

poteškoće i bol pri mokrenju zapaljenjebubrega.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata) smanjenje broja trombocita

osećaj zadihanosti ili nedostatak vazduha oticanje šaka i stopala

zastoj u rastu dece i adolescenata.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

zamućen vid

Upotreba velikih doza kortikosteroida za inhalacionu primenu tokom dužeg vremenskog perioda može, u veoma retkim slučajevima, uticati na Vaš organizam i izazvati:

probleme u radu nadbubrežne žlezde (adrenosupresija)

smanjenje mineralne gustine kostiju (smanjenje čvrstine kostiju) zamućenje očnog sočiva (katarakta).

Lek Trimbow ne sadrži velike doze kortikosteroida za inhalacionu primenu, međutim, lekar će možda hteti povremeno da proveri vrednost kortizola u Vašoj krvi.

Uz velike doze kortikosteroida za inhalacionu primenu koji se primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda mogu nastati i sledeća neželjena dejstva, ali njihova učestalost je za sada nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

depresija

osećaj zabrinutosti, nervoza, uzbuđenost ili razdražljivost. Ova neželjena dejstva imaju veću učestalost kod dece.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trimbow posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebese odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većoj od 50°C. Kontejner se ne sme probušiti.

Pre izdavanja leka pacijentu:

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C).

Nakon izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekTrimbow

Aktivnesupstancesu: beklometazondipropionat, formoterol-fumarat, dihidrat i glikopironijum.

Jedna oslobođena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta) sadrži 87 mikrograma beklometazondipropionata, 5 mikrograma formoterol-fumarat, dihidrata i 9 mikrograma glikopironijuma (u obliku 11 mikrograma glikopironijum-bromida).

Jedna odmerena doza (doza koja izađe iz ventila) sadrži 100 mikrograma beklometazondipropionata, 6 mikrograma formoterol-fumarat, dihidrata i 10 mikrograma glikopironijuma (u obliku 12,5 mikrograma glikopironijum-bromida).

Pomoćnesupstance su: etanol, bezvodni; hlorovodonična kiselina, norfluran(potisni gas).

Kako izgledalekTrimbow isadržaj pakovanja

Rastvor za inhalaciju pod pritiskom. Bezbojan do žućkast rastvor.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je uložen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcem nastavka za usta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

PROVIDENS D.O.O., BEOGRAD, Alekse Nenadovića 15/15, Beograd

Proizvođač:

CHIESI PHARMACEUTICALS GMBH Gonzagagasse 16/16, Beč Austrija

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Decembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj idatumdozvola:

001069087 2024 od 09.12.2024.