Trimbow® 5mcg/doza+9mcg/doza+87mcg/doza rastvor za inhalaciju pod pritiskom

Lek Trimbow je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) koji nisu odgovarajuće lečeni kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodelujućeg beta-2 agoniste (za dejstvo na kontrolu simptoma i sprečavanje egzacerbacija, videti odeljak5.1).

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je dveinhalacije leka Trimbow dva puta dnevno. Maksimalna doza je dve inhalacije leka Trimbow dva puta dnevno.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema potrebe prilagođavati doze kodstarijih pacijenata (65 godina starosti i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Trimbow se može primenjivati u preporučenoj dozi kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena leka Trimbow kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je potrebna dijaliza, naročito ukoliko je povezana sa značajnim smanjenjemtelesne mase, može se uzeti u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (videti odeljak4.4 i odeljak5.2).

1 od 16

Oštećenje funkcije jetre

Nema relevantnih podataka oprimeni leka Trimbow kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je kod takvih pacijenata lek potrebno primenjivati s oprezom (videti odeljak4.4 i odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina) za indikaciju hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).

Način primene

Inhalaciona upotreba.

Da bi se osigurala pravilna primena ovog leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da ispravno koristi pumpicu; takođe, treba redovno da proverava ispravnost tehnike inhaliranja koju pacijent primenjuje. Pacijente treba savetovati da pročitaju Uputstvo za lek i pažljivo prate uputstva za upotrebu, data u ovom uputstvu.

Nakon udisanja, pacijenti treba da isperu usta vodom ili progrgljaju vodu bez gutanja ili operu zube (videti odeljak4.4 i odeljak 6.6).

Na zadnjoj strani inhalatora Trimbow nalazi se brojač doza ili pokazivač doza koji pokazuje koliko je potisaka preostalo. Kod kontejnera pod pritiskom koji sadrži 120 doza, svaki put kada pacijent pritisne kontejner pod pritiskom, oslobodi se odmerena doza raspršenog rastvora i brojač pokaže jedanbroj manje. Kod kontejnera pod pritiskom koji sasdrži180 doza, svaki put kada pacijent pritisne kontejner pod pritiskom, oslobodi se odmerena doza raspršenog rastvora i brojač se malo zarotira; broj preostalih inhalacija se prikazuje u intervalima od 20.

Pacijente je potrebno upozoriti da im inhalator ne sme ispasti, jer to može uzrokovati odbrojavanje na brojaču.

Za uputstva o upotrebi, videti odeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnesupstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Nije za akutnu primenu

Lek Trimbow nije indikovan za terapiju akutnihepizoda bronhospazma ili za terapiju akutne egzacerbacije HOBP-a (tj. za hitno olakšavanje simptoma).

Preosetljivost

Nakon primene leka Trimbow, zabeležene su rane reakcije preosetljivosti. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijske reakcije, posebnoangioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, terapiju treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Nakon primene leka Trimbow, može nastupiti paradoksalnibronhospazamsa naglim pogoršanjemzviždanja u grudima i ubrzanim disanjem. Ovakvo stanjeje potrebno odmah lečiti primenom brzodelujućeg inhalacionog bronhodilatatora (lekkoji brzo olakšava simptome). Potrebno je odmah prekinuti terapiju, proceniti pacijenta i, ako je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

2 od 16

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekidterapijelekom Trimbow. Ako pacijenti smatraju da terapija nije efikasna, treba da nastavesa terapijom, ali moraju potražiti savet lekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za brzo olakšavanjesimptoma ukazuje na pogoršanje postojeće bolesti i zahteva ponovnu procenu terapije. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma HOBP-a potencijalno je opasno poživot i pacijent mora odmah na lekarski pregledda bi se modifikovala terapija.

Kardiovaskularni efekti

Lek Trimbow je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa srčanom aritmijom, posebno atrioventrikularnim blokom trećeg stepena i tahikardnom aritmijom (ubrzan i/ili nepravilanradsrca), idiopatskom subvalvularnom stenozomaorte, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (naročitoakutnim infarktom miokarda, ishemijskom srčanom bolešću, kongestivnom srčanom insuficijencijom), okluzivnom vaskularnom bolešću (posebno arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.

Takođe je potreban oprez prilikom terapijepacijenata za koje se zna ili sumnja da imaju produženi QTc interval(QTc > 450milisekundi za muškarce ili > 470milisekundi za žene), bilo kongenitalno ili prouzrokovano lekovima, jer su ti pacijentibili isključeni iz kliničkih ispitivanja leka Trimbow.

Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, lek Trimbow se ne sme primenjivati najmanje 12 sati pre početka anestezije, jer postoji rizik za pojavu srčanih aritmija.

Oprez jetakođe potreban kad se lek Trimbow primenjuje kodpacijenata sa tireotoksikozom, dijabetes melitusom, feohromocitom i nelečenom hipokalemijom.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP-om

Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide primećeno je povećanje učestalosti pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtevala bolničko lečenje. Postoje neki dokazi povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije uverljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uverljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika od pneumonije između pojedinih inhalacionihkortikosteroida iz ove grupe lekova.

Lekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP-om budući da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju aktivne pušače, starije životno doba, niski indeks telesne mase (BMI) i teški oblik HOBP-a.

Sistemski efekti kortikosteroida

Svaki inhalacioni kortikosteroid ima sistemske efekte, pogotovo kad se propisuje u visokim dozama tokom dužeg vremenskog perioda. Dnevna doza leka Trimbow odgovara srednjoj dozi inhalacionog kortikosteroida. Pojava takvih efekata manje je verovatna kad se koriste inhalacioni kortikosteroidi nego kad se kortikosteroidi primenjuju per os. Mogući sistemski efekti uključuju: Cushing-ov sindrom, Cushing-oidni izgled, supresiju nadbubrežne žlezde, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustinekostiju, kataraktu, glaukom, i ređe, niz dejstava, psiholoških i poremećaja ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (pretežno kod dece). Iz tih razloga je važno sprovoditi redovnepreglede pacijenata.

Lek Trimbow se mora primenjivati sa oprezomkod pacijenata s aktivnom ili mirujućom tuberkulozom pluća, gljivičnim i virusnim infekcijama disajnihputeva.

3 od 16

Hipokalemija

Potencijalno teška hipokalemija može nastati zbog terapijebeta-2 agonistima. To može izazvati štetne kardiovaskularne efekte. Posebanoprez se preporučuje u slučaju teškeHOBP jer taj efekat može biti pojačan hipoksijom. Hipokalemija može biti pojačana i istovremenom primenom drugih lekova koji mogu izazvati hipokalemiju, kao što su ksantinski derivati, steroidi i diuretici (videti odeljak4.5).

Takođese savetuje oprez kada se primenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo olakšavanjesimptoma. U takvim situacijama se preporučuje praćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Hiperglikemija

Inhalacija formoterola može dovesti do povećanja koncentraciješećera u krvi, pa se ovaj parametar u krvi mora strogo nadzirati kod pacijenata sa dijabetesom, prema utvrđenim smernicama.

Antiholinergičko dejstvo

Glikopironijum je potrebno primenjivati sa oprezomkod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, hiperplazijom prostate ili retencijom urina. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla iuputiti ih da prestanu sa korišćenjem leka Trimbowi odmah kontaktiraju svog lekara ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma..

Zbog antiholinergičkog dejstva glikopironijuma, dugotrajna istovremena primena leka Trimbow sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergikese ne preporučuje (videti odeljak4.5).

Pacijentisa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu, naročito ukoliko je prisutno i značajno smanjenje telesne mase, lek Trimbow treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogućirizik (videtiodeljak 5.2) Tepacijente treba pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Pacijentisa teškim oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcijejetre, lek Trimbow treba koristitisamo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak5.2). Ovepacijente je potrebno pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Upotreba sa komoricomza olakšano udisanje

Farmakokinetički podaci ispitivanja jednokratne doze (videti odeljak5.2) pokazuju da upotreba leka Trimbow s AeroChamber Plus komoricom za olakšano udisanje, u poređenju sa standardnom pumpicom, povećava ukupnu sistemsku izloženost (PIK0-t) glikopironijumu. Međutim, dostupni podaci o bezbednosti primene iz dugotrajnih kliničkih ispitivanja nisu dali nikakav značajan razlog za zabrinutost u pogledu bezbednosti primene (videti odeljak5.1).

Sprečavanje orofaringealnih infekcija

Pacijentima se savetuje ispiranje usta i grla vodom ili pranje zuba nakon udisanja propisane doze kako bi smanjili rizik od nastanka orofaringealne kandidijaze

Farmakokinetičke interakcije

Budući da se glikopironijum eliminiše uglavnom putem bubrega, mogu nastati interakcije sa lekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u bubregu (videti odeljak5.2). Efekat inhibicije transporta organskih katjona (koristeći cimetidin kao inhibitor transportera OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog

4 od 16

glikopironijuma, pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK0-t) za 16 % i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20% zbog istovremeneprimene cimetidina.

Beklometazon je manje zavistan od metabolizma putem CYP3A od nekih drugih kortikosteroida, pa su, uopšteno, interakcije malo verovatne. Međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskog delovanja prilikom istovremene primene jakih inhibitora CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat), pa se iz tog razloga prilikom upotrebe takvih lekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.

Farmakodinamske interakcije

Formoterol

Kod pacijenata koji uzimaju inhalacioni formoterol je potrebno izbegavati beta-blokatore koji nisu kardioselektivni (uključujući kapi za oči). Ako se oni moraju primenjivati, dejstvo formoterola će biti smanjeno ili poništeno.

Istovremena primena drugih beta adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivni efekat; zato je potreban oprez kada se drugi beta adrenergički lekovi propisuju istovremeno sa formoterolom.

Istovremena terapija hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoamino-oksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produžiti QT interval i povećati rizik od nastanka ventrikularnih aritmija. Osim toga, levodopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu toleranciju prema beta-2 simpatomimeticima.

Istovremena terapija inhibitorima monoamino-oksidaze, uključujući proizvode sa sličnim svojstvima kao što su furazolidon i prokarbazin, mogu izazvati hipertenzivne reakcije.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju s halogenovanim ugljovodonicima postoji povećan rizik od aritmija.

Istovremena terapija derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može povećati mogućnost razvoja hipokalemije izazvane delovanjem beta-2 agonista (videti odeljak4.4). Hipokalemija može povećati dispoziciju prema aritmijama kod pacijenata na terapiji glikozidima digitalisa.

Glikopironijum

Dugotrajna istovremena primena leka Trimbow sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje(videti odeljak4.4).

Pomoćne supstance

Lek Trimbow sadrži male količine etanola. Teoretski, postoji mogućnost za interakciju kod posebno osetljivih pacijenata koji uzimaju disulfiram ili metronidazol.

Nema iskustava niti dokaza o bezbednosti primene potisnog gasa HFA-134a kod trudnica ili dojilja. Međutim, ispitivanja uticaja HFA-134a na reproduktivne funkcije i embriofetalni razvoj kod životinja nisu pokazala nikakva klinički relevantna neželjena dejstva.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka za delovanje leka Trimbowkod trudnica ili su podaci ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3). Poznato je da glukokortikoidni lekovi uzrokuju efekte u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetički lekovi poput formoterola imaju tokolitičke efekte. Iz tih razloga, kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Trimbow tokom trudnoće i tokom porođaja.

5 od 16

Lek Trimbow bi trebalo koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je očekivana korist za pacijentkinju veća od mogućeg rizika za fetus. Odojčad i novorođenčad majki koje primaju značajne doze leka Trimbow potrebno je posmatrati zbog moguće adrenalne supresije.

Dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni leka Trimbow kod dojilja.

Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mleko. Logično je pretpostaviti da se i beklometazondipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Nije poznato da li formoterol ili glikopironijum (uključujući njihove metabolite) izlučuju u humano mleko, ali su pronađeni u mleku životinja tokom laktacije. Antiholinergici poput glikopironijuma mogu zaustaviti laktaciju.

Uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i korist od terapije za majku, mora se doneti odluka da li da se prekine sa dojenjem ili da se obustavi terapija lekomTrimbow.

Plodnost

Nisu sprovedena posebna ispitivanja leka Trimbow koja se odnose na bezbednost primene u pogledu plodnostikodljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (videti odeljak5.3).

Lek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnogprofila

Najčešće zabeležena neželjena dejstva leka Trimbow bila su oralna kandidijaza (zabeležena kod 0,5 % izloženih ispitanika), koja se tipično povezuje s inhalacionim kortikosteroidima; grčevi u mišićima (0,5 %), koji se mogu pripisati komponenti dugodelujućeg beta-2 agonista; suva usta (0,5%), što je uobičajeno antiholinergičko dejstvo.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Program kliničkog razvoja leka Trimbow sproveden je kod pacijenata sa umerenom, teškom ili vrlo teškom HOBP. U ispitivanjima sa primenom višestrukih doza, ukupno je 2004 pacijenata bilo na terapiji beklometazondipropionatom/ formoterol-fumarat, dihidratom/ glikopironijumom - 87 mikrograma/ 5 mikrograma/ 9 mikrograma, prema ciljnom režimu doziranja (dva udaha dva puta dnevno).

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA sistemu klase organa. Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

6 od 16

1Neželjene reakcije prijavljene u sažetku karakteristika leka najmanje jedne od pojedinačnih komponenti, ali nisu uočene kao neželjenereakcijeu kliničkom razvoju leka Trimbow.

Među zapaženim neželjenim dejstvima, sledeća se tipično povezuju sa:

Beklometazondipropionatom: pneumonija, gljivične infekcije usne duplje, gljivične infekcije donjih disajnih puteva, disfonija, iritacija grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, smanjena vrednost kortizola u krvi.

7 od 16

Formoterolom: hipokalemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, grčevi u mišićima, elektrokardiogram QT korigovani interval produžen, povišen arterijski pritisak, snižen arterijski pritisak, atrijalna fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.

Glikopironijumom: glaukom, atrijalna fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suva usta, zubni karijes, disurija, retencija urina, infekcija urinatrnog trakta.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje lekom Trimbow može izazvati znakove i simptome usled dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući one zapažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima ili antiholinergicima i u skladu sa poznatim dejstvima grupe inhalacionih kortikosteroida (videti odeljak4.4). U slučaju predoziranja, indikovano je suportivno lečenje simptoma pacijenta uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva;, adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC šifra: R03AL09

Mehanizamdejstva ifarmakodinamskodejstvo

Lek Trimbow sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironijum-bromid u obliku rastvora što omogućuje distribuciju u obliku vrlo sitnih čestica aerosola sa prosečnim srednjim aerodinamičkim prečnikom(engl. mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i ko-depoziciju sve tri komponente. Čestice aerosola u leku Trimbow su u proseku dosta sitnije u odnosu na čestice u drugim preparatima čija formulacija omogućava distribuciju čestica koje nisu izrazito sitne. Ovo omogućuje jači efekat beklometazondipropionata u odnosu na formulacije sa distribucijom čestica koje nisu izrazito sitne (100 mikrograma beklometazondipropionata u obliku vrlo sitnih čestica u leku Trimbow odgovara 250 mikrograma beklometazondipropionata u formulacijama sa česticama koje nisu izrazito sitne).

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat, koji se daje inhalacijom u preporučenoj dozi, ima protivzapaljensko glukokortikoidno delovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primenjuju za smanjenje zapaljenja kod hroničnih zapaljenskih bolesti disajnih puteva kao što je HOBP. Njihovo delovanje posredovano je vezivanjem za glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protivzapaljenskeproteine.

8 od 16

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva opuštanje glatkih mišića bronha kod pacijenata s reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilatatorno dejstvo nastupa brzo, unutar 1-3 minuta nakoninhalacije, a traje12 satinakonjednokratne doze.

Glikopironijum

Glikopironijum je dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) visokog afiniteta i primenjuje se inhalaciono kao bronhodilatatorna terapija HOBP-a. Glikopironijum deluje tako da blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta, a dokazano je da ima više negočetiri puta veću selektivnost za humane M3 receptore nego za humaneM2 receptore.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički razvojni program fazeIII u HOBP-u uključivao je dva 52 nedeljna aktivno- kontrolisana ispitivanja. U ispitivanju TRILOGY, lek Trimbow se upoređivao sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola 100/6 mikrograma primenjenom dva udaha dva puta dnevno (1368 randomizovanih pacijenata). U ispitivanju TRINITY, lek Trimbow se upoređivao sa tiotropijumom, 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda , primenjenim kao jedan udah jednom dnevno; osim toga, efekti su bili upoređeni sa efektima slobodno pripremljene trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola 100/6 mikrograma, primenjene kao dva udaha dva puta dnevno i tiotropijuma 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primenjenog kao jedan udah jednom dnevno (2691 randomizovanih pacijenata). Oba ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a sa teškim do vrlo teškim ograničenjem protoka vazduha (FEV1 manji od 50 % od predviđenog), uz simptome procenjene pomoću CAT testa (engl. COPD Assessment Test, CAT) rezultatom ≥10, i koji su imali najmanje jednu egzacerbaciju HOBP-a u prethodnih godinu dana. U ova dva ispitivanja je bilo uključeno oko 20% pacijenata koji su koristili komoricu za olakšano udisanje AeroChamber Plus.

Smanjenje egzacerbacija HOBP

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, lek Trimbow je smanjio stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedelje za 23% (stopa: 0,41 u odnosu na 0,53 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,005). U poređenju sa tiotropijumom, lek Trimbow je smanjio stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedelje za 20% (stopa: 0,46 u odnosu na 0,57 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,003). U poređenju sa tiotropijumom, lek Trimbow je takođe smanjio stopu teških egzacerbacija (tj. isključujući umerene egzacerbacije) za 32% (stopa: 0,067 u odnosu na 0,098 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,017). Nisu bile zapažene razlike kad se lek Trimbow upoređivao sa ex tempore trostrukom kombinacijom (stopa umerenih/teških egzacerbacija: 0,46 u odnosu na 0,45 događaja po pacijentu godišnje). Osim toga, u poređenju i sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, i sa tiotropijumom, lek Trimbow je značajno produžio vreme do prve egzacerbacije (hazard ratio od 0,80 odnosno 0,84; p = 0,020 odnosno p = 0,015), s tim da nije bilo razlika prilikom poređenja leka Trimbow i slobodno pripremljenetrostruke kombinacije (hazardratio1,06).

Efekti na funkciju pluća Pre-dozni FEV1

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, lek Trimbow je povećao pre-dozni FEV1 za 81 mL nakon 26 nedelja terapije, odnosno za 63 mL nakon 52 nedelje terapije. U poređenju sa tiotropijumom, lek Trimbow je povećao pre-dozni FEV1 za 51 mL nakon 26 nedelja terapije i za 61mL nakon 52 nedelje terapije. Ova povećanja suse pokazala kaostatistički značajna (p <0,001).

Nisu bile zapažene razlike kad se lek Trimbow upoređivao sa slobodno pripremljenom trostrukom kombinacijom (razlika u pre-doznom FEV1 nakon 52 nedelje terapijeiznosila je 3 mL).

FEV1 dva sata nakondoziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, lek Trimbow je značajno povećao posle-dozni FEV1, izmeren dva sata nakon doziranja, i to za 117 mL nakon 26 nedelja terapije, odnosno za 103 mL nakon 52 nedelje terapije (p < 0,001). Ovaj ishod je meren samo u ispitivanju TRILOGY.

9 od 16

Inspiratornikapacitet

U poređenju sa tiotropijumom, lek Trimbow je značajno poboljšao inspiratorni kapacitet i to za 39 mL (p = 0,025), odnosno 60 mL (p = 0,001) nakon 26, odnosno 52 nedelje terapije. Slični efekti su zapaženi kada se lek Trimbow upoređivao sa slobodno pripremljenom trostrukom kombinacijom. Ovaj ishod je meren samo u ispitivanju TRINITY.

Simptomatski ishodi

Lek Trimbow je značajno smanjio nedostatak vazduha, odnosno poboljšao dispneju (fokalni rezultat izražen tranzitornim indeksom dispneje [engl. Transition Dyspnoea Index, TDI]) nakon 26 nedelja terapije u poređenju sa početnim vrednostima (za 1,71 jedinica; p < 0,001), dok prilagođena srednja vrednost razlike naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola nije bila statistički značajna (0,21 jedinica; p =0,160). Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (fokalni rezultat veći ili jednak 1) bio značajno veći nakon 26 nedelja terapije lekom Trimbow nego fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (57,4% u odnosu na 51,8%; p =0,027). TDI je meren samo u ispitivanju TRILOGY.

Lek Trimbow je takođe bio statistički značajno superiorniji, kako od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola, tako i od tiotropijuma u pogledu poboljšanja kvaliteta života (meren pomoću respiratornog upitnika bolnice Saint George, SGRQ – totalni rezultat). Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (smanjenje ≥4, u odnosu na početne vrednosti) bio značajno veći nakon 26 i 52 nedelje terapije lekom Trimbow u poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola ili tiotropijumom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Trimbow u svim podgrupama pedijatrijske populacije za hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti odeljak4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Trimbow

Sistemska izloženost beklometazondipropionatu, formoterolu i glikopironijumu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom na zdravim ispitanicima. Ispitivanje je poredilo podatke dobijene nakon terapije jednostrukom dozom leka Trimbow (4 raspršene doze od 100/6/25 mikrograma, formulacija sa dvostruko većomjačinom glikopironijuma od odobrene i koja nije na tržištu) ili jednostrukom dozom slobodno pripremljene kombinacije beklometazondipropionat/formoterol (4 raspršene doze od 100/6 mikrograma) i glikopironijum-bromida (4 raspršene doze od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i sistemska izloženost glavnog aktivnog metabolita beklometazondipropionata (beklometazon-17-monopropionatu) i formoterola bile su slične nakon primene fiksne, odnosno slobodno pripremljene kombinacije. Maksimalna koncentracija glikopironijuma u plazmi bila je slična onoj nakon primene gotove ili slobodno pripremljene kombinacije, a sistemska izloženost bila je malo viša nakon primene leka Trimbow nego slobodno pripremljene kombinacije. U ovom se ispitivanju takođe istraživala moguća farmakokinetička interakcija između aktivnih supstanci leka Trimbow tako što su se poredili farmakokinetički podaci dobijeni nakon primene jednostruke doze slobodno pripremljene kombinacije i nakon primene jednostruke doze pojedinačnih komponenti beklometazondipropionata/formoterola ili glikopironijuma. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije, međutim, pokazalo se da su kod slobodno pripremljene kombinacije koncentracije formoterola i glikopironijuma neposredno nakon doziranja privremeno bile nešto veće u poređenju sa pojedinačnim komponentama. Potrebno je napomenti da glikopironijum kao zasebna komponenta u obliku merno doznog inhalera pod pritiskom, koji se koristio u farmakokinetičkim ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.

Poređenje različitih ispitivanja je pokazalo da je farmakokinetika beklometazon-17-monopropionata, formoterola i glikopironijuma slična kod pacijenata saHOBP-om i zdravih ispitanika.

10 od 16

Efekat komorice za olakšano udisanje

Primena leka Trimbow sa komoricom za olakšano udisanje AeroChamber Plus kod pacijenata sa HOBP-om je povećala dopiranje beklometazon-17-monopropionata, formoterola i glikopironijuma do pluća (maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 15%, 58% odnosno 60%). Ukupna sistemska izloženost (merena kao PIK0-t) bila je nešto smanjena za beklometazon-17-monopropionat (za 37%) i formoterol (za 24%), dok je za glikopironijumbila povećana (za 45%). Videti takođe odeljak4.4.

Pacijenti sa oštećenjemfunkcije bubrega

Blago do teško oštećenje bubrega nije uticalo na sistemsku izloženost (PIK0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon-17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo efekta na glikopironijum kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je zapaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta kodispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 mL/min/1,73 m2), kao posledica značajnog smanjenja količine izlučene u mokraći (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironijuma za približno 90%). Simulacije sprovedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrednosti (telesna težina manja od 40 kg i istovremeno brzina glomerularne filtracije manja od 27 mL/min/1,73 m²), izloženost aktivnim supstancama leka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u poređenju s izloženošću kod uobičajenog pacijenta sa srednjim vrednostima kovarijata.

Beklometazondipropionat (BDP)

Beklometazondipropionat (BDP) je neaktivni lek (prolek) s niskim afinitetom vezivanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizuje pomoću enzima esteraza do aktivnog metabolita, beklometazon-17-monopropionata (B-17-MP), koji ima jače lokalno protivzapaljensko delovanje nego neaktivni lek beklometazondipropionat.

Resorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti BDP se brzo resorbuje kroz pluća; pre resorpcije postoji obimna konverzija BDP-a u njegov aktivni metabolit, B-17-MP, putem esteraza koje su prisutne u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita rezultat je resorpcije iz pluća (36%) i gastrointestinalne resorpcije progutane doze. Bioraspoloživost progutanog BDP-a je zanemarljiva, međutim, zbog predsistemske konverzije u B-17-MP, 41% dozeseresorbuje kaoaktivni metabolit.

Sistemska izloženost približnoselinearnopovećava s povećanjemudahnutedoze.

Apsolutna bioraspoloživost nakon udisanja iznosi približno 2% nominalne doze za nepromenjeni BDP, odnosno62% nominalne dozeza B-17-MP.

Nakon intravenske primene, raspoloživost beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita odlikuje se visokim klirensom iz plazme (klirens BDP-a je150 L/h, a B-17-MP je120 L/h), uz malivolumen raspodelepriravnotežnomstanju za BDP (20 L) ivećomraspodelomu tkiva za B-17-MP (424 L).

Vezivanje za proteineplazmejeumereno visoko.

Eliminacija

Eliminacija putem stolice je glavni put eliminacije BDP-a, uglavnom u obliku polarizovanih metabolita. Eliminacija BDP-a i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarljivo. Krajnje poluvreme eliminacije za BDP iznosi0,5 sati, a za B-17-MPiznosi2,7 sati.

Pacijentisa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazondipropionata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije se ispitivala. Obzirom da se BDP vrlo brzo razgrađuje putem enzima esteraza prisutnih u intestinalnoj tečnosti, serumu, plućima i jetri, čime nastaju polarniji proizvodi beklometazon-21-monopropionat, beklometazon-17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre modifikovati farmakokinetiku i promeniti bezbedonosni profil beklometazondipropionata.

11 od 16

Formoterol

Resorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se resorbuje kako iz pluća, tako i iz gastrointestinalnog trakta. Udeo udahnute doze kojise proguta nakon primene pumpicomfiksne doze MDI, možese kretati u rasponu od 60% do90%. Najmanje se 65% peroralne doze formoterola resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Koncentracija nepromenjenog leka u plazmi postiže najvišu vrednost u roku od 0,5 do 1 sat nakon peroralne primene. Vezivanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64%, a 34% se veže za albumin. Mesta vezivanja nisu zasićena pri terapijskom doziranju. Poluživot eliminacije nakon peroralne primene iznosi 2-3 sata. Resorpcija formoterola je linearna nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterol- fumarata.

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metaboliše, a glavni put uključuje direktnu konjugaciju na fenolnoj hidroksilnoj grupi. Konjugat glukuronske kiseline nije aktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju nakon koje sledi konjugacija na fenolnoj 2'-hidroksilnoj grupi. Izoenzimi citohroma P450, CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9, uključeni su u O-demetilaciju formoterola. Čini se da je jetra glavno mesto razgradnje. Formoterol ne inhibira CYP450 enzime pri terapijski relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednokratne inhalacije iz DPI linearno se povećavalo u rasponu doze od 12 do 96 mikrograma. U proseku, 8% doze izlučilo se u neizmenjenom obliku u odnosu na 25% ukupno izlučenog formoterola. Na osnovu koncentracija u plazmi izmerenih nakon inhalacije jednokratne doze od 120 mikrograma kod 12 zdravih ispitanika, srednji terminalni poluživot eliminacije iznosio je 10 sati. (R,R)-enantiomer činio je 40%, a (S,S)-enantiomer 60% nepromenjenog leka koji se izlučio urinom. Relativni udeo ova dva enantiomera ostao je konstantan tokom ispitivanog raspona doza i nije bilo dokaza da se jedan enantiomer akumulirao više od drugog nakon ponovljene doze.

Nakon peroralne primene (40 do 80 mikrograma) kod zdravih ispitanika, 6% do 10% doze otkriveno je u urinu u obliku neizmenjenog leka, a najviše 8% u obliku glukuronida.

Urinom se izlučuje ukupno 67% peroralne doze formoterola (uglavnom u obliku metabolita), a ostatak se izlučuje stolicom. Klirens formoterola putem bubrega je 150 mL/min.

Pacijentisa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije se ispitivala kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; međutim, kako se formoterol primarno eliminiše metabolizmom u jetri, povećana izloženost može se očekivati kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.

Glikopironijum

Resorpcija i distribucija

Glikopironijum ima kvaternarnu amonijumsku strukturu koja mu ograničava prolazak kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna resorpcija spora, promenljiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironijuma, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5% (uz uzimanje aktivnog uglja), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8% (bez uzimanja aktivnog uglja), što potvrđuje njegovu ograničenu resorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80% sistemske izloženosti glikopironijumu proizilazi iz njegove resorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz MDI pod pritiskom kod pacijenata sa HOBP-om, glikopironijum je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (srednji promer nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironijuma je bio povećan u poređenju s intravenskom (i.v.) infuzijom (6420 l naspram 323 l), što ukazuje na sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironijuma in vitro (mikrozomi i hepatociti ljudske, pseće, mišje i jetre pacova i kunića) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija bila je hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Nađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironijuma.

12 od 16

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije glikopironijuma kod zdravih dobrovoljaca iznosio je približno 6 sati nakon i.v. injekcije, dok je nakon inhalacije kod pacijenata sa HOBP-om iznosio 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne i.v. injekcije glikopironijuma, 40% doze se izlučilo u urinu unutar 24 sata. Kod pacijenata sa HOBP-om kod kojih se udahnuti glikopironijum ponovljeno primenjivao dva puta dnevno, udeo doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0% do 14,5% u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 mL/min).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne i razvojne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Bezbednost primene

U ispitivanju na telemetrijski praćenim psima pri inhalacionoj primeni leka, glavni ciljni sistem za praćenje akutnih dejstava leka Trimbow bio je kardiovaskularni sistem (povećanje srčane frekvence, sniženje arterijskog pritiska, promene u EKG-u pri višim dozama); efekti uglavnompovezani sa beta-2 adrenergičkim delovanjem formoterola i antimuskarinskim delovanjem glikopironijuma. Nije bilo dokaza za prekomerne aditivne efekte trojne kombinacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima ponovljene inhalacione doze s lekom Trimbow kod pacova i pasa u trajanju do 13 nedelja, glavne uočene promene su bile povezane sa dejstvima na imunološki sistem (verovatno zbog sistemskih dejstava kortikosteroida beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita beklometazon-17-monopropionata) i na kardiovaskularni sistem (verovatno povezanih sa beta-2 adrenergičkim delovanjem formoterola i antimuskarinskim delovanjem glikopironijuma). Toksikološki profil trojne kombinacije odraz jepojedinačnih komponenti, bez značajnog povećanja toksičnosti i bez neočekivanih nalaza.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Smatra se da je beklometazondipropionat/beklometazon-17-monopropionat odgovoran za efekte reproduktivne toksičnosti poput smanjenja stope začeća, indeksa plodnosti i parametara ranog embrionalnog razvoja (pobačaj), kasne osifikacije i povećane incidence visceralnih varijacija kod pacova; S druge strane,tokolitički i antimuskarinski efekti pripisani beta-2 adrenergičkom delovanju formoterola i antimuskarinskom delovanju glikopironijuma javili su se kod gravidnih ženki pacova u kasnoj fazi gestacije i/ili ranoj fazi laktacije, što je dovelo do gubitka potomstva.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal leka Trimbow nije se ispitivao, međutim, pojedinačne aktivne supstance nisu pokazalegenotoksično delovanjeu konvencionalnimsistemima ispitivanja.

Kancerogenost

Kancerogeni potencijal leka Trimbow nije se ispitivao. Međutim, u ispitivanju kancerogenosti pri inhalacionoj primeni leka kod pacova, u trajanju od 104 nedelje, kao i u ispitivanju kancerogenosti pri peroralnoj primeni leka kodtransgenih miševa Tg.rasH2 u trajanju od 26 nedelje, glikopironijum-bromid nije pokazao kancerogeni potencijal, a objavljeni podaci iz dugoročnih ispitivanja sprovedenih sa beklometazondipropionatom i formoterol-fumaratom kod pacova ne upućuju na klinički značajan kancerogeni potencijal.

13 od 16

etanol, bezvodni hlorovodonična kiselina norfluran (potisni gas)

Nije primenljivo.

22 meseca (videti odeljak 6.4).

Hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe leka je potvrđena za 4 meseca na temperaturi do 25°C. Nakon izdavanja pacijentu, lek se može čuvati najviše 4 meseca na temperaturi do 25°C. Drugačiji uslovi i vreme čuvanja u toku upotrebe leka su odgovornost korisnika.

Pre izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru). Nakon izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 meseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većojod 50°C. Kontejner sene sme probušiti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je uložen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i brojačem doza (120 doza po kontejneru pod pritiskom) ili pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcemnastavka za usta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom i Uputstvo za lek.

Trimbow, 1 x 120 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 120 potisaka, ili Trimbow, 1 x 180 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena za farmaceute:

Zapišite pacijentu datum izdavanja leka na pakovanju.

14 od 16

UPUTSTVO ZA UPOTREBU INHALATORA:

Proveravanje inhalatora

Ako imate novi inhalator leka Trimbow, jednu dozu treba osloboditi u vazduh da bi se proverilo da inhalator besprekorno radi (provera). Pre provere inhalatora sa 120 ili 180 doza, brojač/pokazivač doza treba da pokazuje121 odnosno 180. Nakon provere, brojač/pokazivač doza treba da pokazuje120 odnosno 180.

Trimbow je rastvor za inhalaciju pod pritiskom koji se koristi za olakšavanje disanja i koji sadrži tri aktivne supstance:

• beklometazondipropionat,
• formoterol-fumarat, dihidrat i
• glikopironijum.

Beklometazondipropionat pripada grupi lekova koji se zovu kortikosteroidi i deluju tako što smanjuju otok i iritaciju u plućima.

Formoterol-fumarat, dihidrat i glikopironijum pripadaju grupi lekova koji se zovu dugodelujući bronhodilatatori. Oni na različite načine opuštaju glatke mišiće u disajnim putevima i na taj način ih proširuju, što Vam olakšava disanje.

Redovnom terapijom sa ove tri aktivne supstance postiže se ublažavanje i sprečavanje simptoma kao što su gubitak daha, zviždanje u plućima i kašalj kod odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP). Lek Trimbow može smanjiti egzacerbacije (razbuktavanje) simptoma HOBP-a. HOBP je ozbiljna dugotrajna bolest u kojoj dolazi do začepljenja disajnih puteva i oštećenja vazdušnih kesa u plućima, što dovodi do otežanog disanja.

Ukoliko ste alergični na beklometazondipropionat; formoterol-fumarat, dihidrat; glikopironijum ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Trimbow.

Lek Trimbow se primenjuje kao kontinuirana terapija za Vašu HOBP. Ne koristite ovaj lek za lečenje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Ako Vam se disanje pogoršava:

Ako neposredno nakon udisanja leka dođe do pogoršanja simptoma kao što su gubitak daha ili zviždanje u plućima, prestanite sa uzimanjem ovog leka i odmah uzmite „pumpicu“ sa brzodelujućim lekom za brzo ublažavanje simptoma. Odmah se obratite svom lekaru. Vaš lekar će proceniti simptome i ukoliko je potrebno, odmah propisati drugi lek.

Pogledajte takođe odeljak 4. Moguća neželjena dejstva.

Ako Vam se HOBP pogoršava:

Ako Vam se simptomi pogoršavaju ili ih je teško kontrolisati (npr. ako češće koristite „pumpicu“ sa lekom za brzo ublažavanje simptoma) ili ako Vam „pumpica“ sa lekom za brzo ublažavanje simptoma ne olakšava simptome, odmah se obratite lekaru. Moguće je da se Vaša HOBP pogoršava i lekar će možda morati da Vam propiše drugu terapiju.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što primenite lek Trimbow:

• ako imate bilo kakvih problema sa srcem, na primer, anginu (bol oko srca, bol u grudima), ako ste nedavno imali srčani udar (infarkt miokarda), ako imate srčanu slabost, suženje arterija srca (bolest koronarnih krvnih sudova), bolest srčanih zalistaka ili neki drugi poremećaj srca ili ako imate bolest koja se zove hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija (engleska skraćenica je HOCM; to je bolest u kojoj je patološki promenjen srčani mišić)
• ako imate poremećaje srčanog ritma, kao što je ubrzan ili nepravilan rad srca, ubrzan puls ili palpitacije, ili ako su Vam rekli da imate poremećen elektrokardiografski (EKG) nalaz
• ako imate suženje arterija (tzv. arteriosklerozu), povišen krvni pritisak ili aneurizmu (neprirodno proširenje krvnog suda)
• ako imate pojačanu aktivnost štitaste žlezde
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalemija). Kombinacija leka Trimbow sa nekim drugim lekovima za HOBP ili lekovima kao što su diuretici (lekovi koji izazivaju izbacivanje vode iz tela, za lečenje bolesti srca ili visokog krvnog pritiska), može uzrokovati nagli pad nivoa kalijuma u krvi. Zbog toga Vaš lekar može povremeno zahtevati kontrolu nivoa kalijuma u krvi
• ako imate neku bolest jetre ili bubrega
• ako imate šećernu bolest (udisanje visokih doza formoterola može povećati nivo šećera u krvi, zbog čega ćete na početku korišćenja ovog leka morati napraviti neke dodatne krvne analize da bi se proverilo koliki Vam je šećer u krvi, a takve analize ćete morati ponavljati s vremena na vreme i tokom lečenja)
• ako imate tumor nadbubrežne žlezde (feohromocitom)
• ako morate primiti anestetik. Zavisno od vrste anestetika, možda nećete smeti uzimati lek Trimbow najmanje 12 sati pre anestezije
• ako se lečite ili ste se lečili od tuberkuloze (TBC) ili ako imate infekciju pluća i disajnih puteva
• ako imate problem s očima koji se naziva glaukom uskog ugla
• ako imate teškoća sa mokrenjem
• ako imate infekciju usta ili grla.

Ako se gore navedene informacije odnose na Vas, obavestite o tome svog lekara pre nego što počnete da uzimati lek Trimbow.

Ako imate ili ste imali neke zdravstvene probleme ili alergije ili niste sigurni smete li primenjivati lek Trimbow, posavetujte se o tome sa svojim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe leka Trimbow.

Ako već uzimate lek Trimbow

Ako uzimate lek Trimbow ili veće doze drugih inhalacionih kortikosteroida tokom dužeg perioda, možda ćete imati povećanu potrebu za kortikosteroidima u stresnim situacijama (npr. odlazak u bolnicu nakon nezgode, ozbiljna povreda ili vreme pre operacije). U tom slučaju, lekar koji će Vas lečiti odlučiće treba li Vam povećati dozu kortikosteroida i možda propisati neke steroide u tabletama ili injekcijama.

Deca i adolescenti

Lek Trimbow nemojte davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i Trimbow

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove slične leku Trimbow koje koristite zbog bolesti pluća.

Neki lekovi mogu povećati dejstvo leka Trimbow i Vaš lekar će možda želeti da vas pažljivo prati ako uzimate ove lekove (uključujući neke lekove za HIV: ritonavir, kobicistat).

Ne koristite beta blokatore (lekovi koji se koriste za lečenje određenih srčanih problema kao što su angina ili za smanjenje krvnog pritiska) uz ovaj lek, osim ako Vam lekar nije propisao beta blokator koji ne utiče na disanje.

Beta-blokatori su lekovi koji se koriste za lečenje mnogih bolesti, uključujući srčane bolesti ili visok krvni pritisak. Pri ustovremenoj primeni leka Trimbow sa beta blokatorom (uključujući kapi za oči sa beta blokatorom), dejstvo formoterola može biti oslabljeno ili formoterol uopšte neće delovati. S druge strane, uzimanje drugih beta-adrenergičkih lekova (lekova koji deluju na isti način kao i formoterol) može pojačati njegova dejstva.

Primena leka Trimbow zajedno sa:

• lekovima za lečenje
• poremećaja srčanog ritma (hinidin, dizopiramid, prokainamid),
• alergijskih reakcija (antihistaminici),
• simptoma depresije ili duševnih bolesti, kao što su inhibitori monoaminooksidaze (fenelzin i izokarboksazid), triciklični antidepresivi (amitriptilin i imipramin) ili fenotiazidi,

može prouzrokovati neke promene u elektrokardiogramu (EKG nalazu), a može i povećati rizik od poremećaja srčanog ritma (ventrikularne aritmije).

• lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti (L-dopa), lekovima za lečenje smanjene aktivnosti štitaste žlezde (L-tiroksin), lekovima koji sadrže oksitocin (koji izaziva kontrakcije materice) i alkoholom, može povećati verovatnoću pojave neželjenih dejstava formoterola na srce.
• inhibitorima monoaminooksidaze (MAO), uključujući lekove sa sličnim svojstvima poput furazolidina i prokarbazina, koji se koriste za lečenje mentalnih poremećaja, može prouzrokovati povišenje krvnog pritiska
• lekovima za lečenje srčanih bolesti (digoksin) može prouzrokovati pad nivoa kalijuma u krvi. To može povećati verovatnoću nastanka poremećaja srčanog ritma
• drugim lekovima koji se koriste za lečenje HOBP-a (teofilin, aminofilin ili steroidi) i diureticima (tablete za mokrenje) može prouzrokovati pad nivoa kalijuma u krvi
• nekim anesteticima može povećati rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma
• disulfiramom, lekom koji se koristi za lečenje osoba sa alkoholizmom (problem sa pićem) ili metronidazolom, antibiotikom koji se primenjuje za lečenje infekcija, može prouzrokovati neželjena dejstva (npr. mučninu, povraćanje, bol u trbuhu) zbog male količine alkohola u leku Trimbow.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Trimbow smete uzimati tokom trudnoće samo ako Vam je tako savetovao lekar. Poželjno je izbegavati primenu leka Trimbow tokom porođaja zbog inhibitornih dejstava formoterola na kontrakcije materice.

Ne smete uzimati lek Trimbow tokom dojenja. Vi i Vaš lekar ćete doneti odluku da li ćete prestati sa dojenjem i nastaviti terapiju lekom Trimbow, ili ćete prestati sa uzimanjem leka Trimbow u toku perioda dojenja, uzimajući u obzir korist od dojenja za Vaše dete i koristi od terapije za Vas..

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Preporučena doza je dva udaha ujutru i dva udaha uveče.

Ako osećate da lek nije efikasan, obavezno se obratite Vašem lekaru.

Ako ste prethodno koristili drugačiju „pumpicu“ koja takođe sadrži beklometazondipropionat, potražite savet Vašeg lekara, jer doza beklometazondipropionata u leku Trimbow, efikasna u lečenju HOBP-a može biti niža od one u nekim drugim inhalatorima.

Način primene

Lek Trimbow se inhalira.

Treba da udahnete lek kroz usta i na taj način on dopire direktno u Vaša pluća.

Lek Trimbow se nalazi u kontejneru pod pritiskom u plastičnom inhalatoru s nastavkom za usta. Lek Trimbow je dostupan u 2 veličine pakovanja:

• Trimbow, 1 x 120 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 120 potisaka, ili

Trimbow, 1 x 180 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka.

Ako Vam je propisan kontejner sa 120 doza

Na zadnjoj strani inhalatora postoji brojač doza koji pokazuje preostali broj doza. Svaki put kad pritisnete kontejner pod pritiskom, oslobodi se jedna doza leka i brojač pokaže jedan broj manje. Pazite da Vam inhalator ne ispadne jer to može prouzrokovati odbrojavanje na brojaču.

Ako Vam je propisan kontejner sa 180 doza

Na zadnjoj strani inhalatora postoji pokazivač doza koji pokazuje preostali broj doza. Svaki put kad pritisnete kontejner pod pritiskom, oslobodi se jedna doza leka i pokazivač se malo zaokrene. Broj preostalih doza prikazuje se u intervalima od 20. Pazite da Vam inhalator ne ispadne jer to može prouzrokovati odbrojavanje na pokazivaču.

Proveravanje inhalatora

Ako imate novi inhalator leka Trimbow, morate ga isprobati da bi se proverilo da inhalator besprekorno radi i to na sledeći način:

• Zavisno od veličine kontejnera koji Vam je propisan, proverite da li brojač doza pokazuje 121, odnosno pokazivač doza 180.
• Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta.
• Držite inhalator uspravno, tako da je nastavak za usta dole.
• Usmerite nastavak za usta od sebe i čvrsto pritisnite kontejner pod pritiskom kako biste oslobodili jednu dozu.
• Proverite brojač doza ili pokazivač doza. Ako prvi put proveravate svoj inhalator, brojač/pokazivač doza mora pokazati:

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Postoji rizik od pogoršanja gubitka daha i zviždanja u plućima neposredno nakon upotrebe leka Trimbow, što se zove paradoksalni bronhospazam (može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). U tom slučaju, odmah prestanite da uzimate lek Trimbow i upotrebite svoju pumpicu s brzodjelujućim lekom koji odmah olakšava disanje kako biste ublažili simptome gubitka daha i zviždanja u plućima. Bez odlaganja se javite lekaru.

Odmah obavestite svog lekara:

• ako nastupe bilo kakve reakcije preosetljivosti poput alergija na koži, koprivnjače, svraba kože, kožnog osipa (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), crvenila kože, oticanja kože ili sluznica, posebno očiju, lica, usana i grla (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• ako osetite bol ili nelagodnost u očima, privremeno zamagljenje vida, vidne aure ili jako obojene slike zajedno sa crvenim očima. Ovo bi mogli biti znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla (može se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Obratite se svom lekaru ako za vreme primene leka Trimbow imate neke od sledećih simptoma, jer to mogu biti simptomi infekcije pluća (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica ili drhtavica
• pojačano lučenje sluzi, promena boje sluzi
• pojačani kašalj ili pogoršanje problema sa disanjem.

Moguća neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu prema učestalosti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje grla
• curenje ili zapušenost nosa i kijanje
• gljivične infekcije usta. Ispiranje usta vodom ili grgljanje vode ili pranje zuba neposredno nakon svakog korišćenja pumpice mogu pomoći u sprečavanju ovih neželjenih dejstava.
• promuklost
• glavobolja
• infekcija urinarnog trakta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• grip
• zapaljenje sinusa
• svrab, curenje ili zapušenost nosa
• gljivične infekcije grla ili jednjaka (ezofagusa)
• gljivične infekcije vagine
• nemir
• drhtavica
• vrtoglavica
• promenjeno ili oslabljeno čulo ukusa
• utrnulost
• upala uha
• nepravilni otkucaji srca
• promene u elektrokardiogramu (EKG-u)
• neobično ubrzan rad srca i poremećaji srčanog ritma
• palpitacije (lupanje srca)
• crvenilo lica
• povećan protok krvi kroz neka tkiva u telu
• kašalj i produktivni kašalj
• iritacija grla
• krvarenje iz nosa
• suva usta
• proliv
• otežano gutanje
• mučnina
• iritacija želuca
• nelagodnost u stomaku nakon obroka
• osećaj pečenja usana
• kvarenje zuba (zubni karijes)
• osip na koži, koprivnjača, svrab kože
• pojačano znojenje
• grčevi u mišićima i bol u mišićima
• bol u rukama ili nogama
• bol u mišićima, kostima ili zglobovima grudnog koša
• bolno i učestalo mokrenje
• poteškoće i bol pri mokrenju
• umor i slabost
• sniženje nivoa nekih komponenti krvi: određenih belih krvnih zrnaca koje se nazivaju granulociti, kalijuma ili kortizola
• povišenje nivoa nekih komponenti krvi: šećera (glukoze), C-reaktivnog proteina, trombocita, insulina, slobodnih masnih kiselina ili ketona.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivične infekcije u plućima
• smanjen apetit
• poremećaji spavanja (premalo ili previše spavanja)
• osećaj stezanja u grudima
• „preskakanje“ srca, neobično spori otkucaji srca
• propuštanje krvi iz krvnih sudova u okolno tkivo
• povećanje ili pad krvnog pritiska
• bol u zadnjem delu usta i grla
• zapaljenje bubrega.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja trombocita
• osećaj zadihanosti ili nedostatak vazduha
• oticanje šaka i stopala
• zastoj u rastu dece i adolescenata.

Upotreba visokih doza inhalacionih kortikosteroida tokom dužeg vremenskog perioda može, u vrlo retkim slučajevima, uticati na Vaš organizam i izazvati:

• probleme u radu nadbubrežne žlezde (adrenosupresija)
• smanjenje mineralne gustine kostiju (smanjenje čvrstine kostiju)
• zamućenje očnog sočiva (katarakta).

Lek Trimbow ne sadrži visoke doze inhalacionog kortikosteroida, međutim, lekar će možda hteti povremeno da proveri nivo kortizola u Vašoj krvi.

Uz visoke doze inhalacionih kortikosteroida koji se primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda mogu nastati i sledeća neželjena dejstva, ali njihova učestalost je za sada nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• depresija
• osećaj zabrinutosti, nervoza, uzbuđenost ili razdražljivost. Ova neželjena dejstva imaju veću učestalost kod dece.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Datum isteka roka upotrebe

Ne smete koristiti lek Trimbow posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja

Pre izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru). Nakon izdavanja leka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 meseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većoj od 50°C. Kontejner se ne sme probušiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: beklometazondipropionat, formoterol-fumarat, dihidrat i glikopironijum.

Jedna oslobođena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta) sadrži 87 mikrograma beklometazondipropionata, 5 mikrograma formoterol-fumarat, dihidrata i 9 mikrograma glikopironijuma (u obliku 11 mikrograma glikopironijum-bromida).

Jedna odmerena doza (doza koja izađe iz ventila) sadrži 100 mikrograma beklometazondipropionata, 6 mikrograma formoterol-fumarat, dihidrata i 10 mikrograma glikopironijuma (u obliku 12,5 mikrograma glikopironijum-bromida).

Pomoćne supstance su: etanol, bezvodni; hlorovodonična kiselina; norfluran (potisni gas).

Kako izgleda lek Trimbow i sadržaj pakovanja

Rastvor za inhalaciju pod pritiskom. Bezbojan do žućkast rastvor.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je uložen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i brojačem doza (120 doza po kontejneru pod pritiskom) ili pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcem nastavka za usta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom i Uputstvo za lek.

Trimbow, 1 x 120 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 120 potisaka, ili Trimbow, 1 x 180 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PROVIDENS D.O.O., BEOGRAD, Alekse Nenadovića 15/15, Beograd

Proizvođač:

CHIESI PHARMACEUTICALS GMBH,

Gonzagagasse 16/16, Beč, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvola:

120 doza: 515-01-01879-18-001 od 24.06.2019.

180 doza: 515-01-01883-18-001 od 24.06.2019.