Trientine Waymade 200mg kapsula, tvrda

Lek Trientine Waymade je indikovan za lečenje Wilson-ove bolesti kod pacijenata koji ne podnose terapiju D-penicilaminom kod odraslihosoba, adolescenata i dece uzrasta 5 godina i starije.

Terapiju lekom Trientine Waymade treba da započnu samo lekarispecijalistisa iskustvom u lečenju Wilson-ove bolesti.

Doziranje

Početna doza obično odgovara najmanjoj preporučenoj dozi, nakon čega dozu treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru pacijenta (videti odeljak 4.4).

Odrasli

Preporučena doza je 800 –1600 mg (4-8 kapsula) dnevno podeljenou 2 do 4 doze.

Preporučene doze leka Trientine Waymade su izražene u mg baze trientina (tj. nisu izražene u mg soli trientin- hidrohlorida) (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije Starije osobe

Nema dovoljno dostupnih kliničkih podataka vezanih za primenu leka Trientine Waymade da bi se utvrdilo da li postoje razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih pacijenata. Uopšteno treba biti oprezan pri određivanju doze, pa se obično započinje sa dozom koja odgovara najmanjoj preporučenoj dozi za

1 od 9

odrasle osobe, zbog veće učestalosti smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca i pratećih bolesti ili terapije drugimlekovima kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni podaci o primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Zbog toga je preporučena doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ista kao za odrasle osobe. Za posebne mere opreza videti odeljak 4.4.

Oštećenje funkcijejetre

Dostupni podaci o primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Zbog toga je preporučena doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ista kao za odrasle osobe. Za posebne mere opreza videti odeljak 4.4.

Pacijenti koji primarnoispoljavaju simptome bolestijetre

Preporučena doza kod pacijenata koji primarno ispoljavaju simptome bolesti jetre je ista kao preporučena doza za odrasle osobe. Međutim, savetuje se praćenje pacijenata koji ispoljavaju simptome bolesti jetre svake dve do tri nedelje nakon započinjanja terapije lekomTrientine Waymade.

Pacijenti koji primarnoispoljavaju neurološke simptome

Preporuke za dozu su iste kao za odrasle osobe. Međutim, titraciju na veću dozu treba vršiti postepeno i pažljivo, i prilagoditi je prema kliničkom odgovoru pacijenta, kao što je u slučaju pogoršanja tremora, jer pacijenti mogu biti izloženi riziku od neurološkog pogoršanja na početku terapije (videti odeljak 4.4). Dalje se savetuje praćenje pacijenata kod kojih se javljaju neurološki simptomi svake nedelje do svake dve nedelje nakon započinjanja terapije lekomTrientine Waymade, dok se ne postigne ciljna doza.

Pedijatrijska populacija

Doza je manja nego kod odraslih osoba i zavisi od uzrasta i telesne mase. Dozu treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru; na početku terapije primenjuje se 400 –1000 mg (2-5 kapsula) (videti odeljak 4.4).

Deca uzrasta< 5 godina

Bezbednost i efikasnost primene leka Trientine Waymade kod dece uzrasta od 0 do 5 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele sa vodom.

Važno je da se lek Trientine Waymade uzima na prazan želudac, najmanje jedan sat pre obroka ili dva sata nakon obroka i sa razmakom od najmanje jednog sata od uzimanja bilo kog drugog leka, hrane ili mleka (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada pacijent prelazi sa druge formulacije trientina, savetuje se oprez, jer su dostupne različite soli trientina koje mogu imati različit sadržaj trientina (baze) i različitu bioraspoloživost. Može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Trientin je helatni agens za koji je utvrđeno da smanjuje koncentracije gvožđa u serumu. U nekim slučajevima može biti potrebna suplementacija gvožđa. Gvožđe koje se istovremeno primenjuje oralnim putem treba uzimatiu različito vreme od trientina (videti odeljak 4.5).

2 od 9

Kombinacija trientina sa cinkom se ne preporučuje. Dostupni su samo ograničeni podaci o istovremenoj upotrebi pa se ne mogu dati posebne preporuke o doziranju.

Nema dokaza da antacidi koji sadrže kalcijum i magnezijum menjaju efikasnost trientina, ali se preporučuje da se razdvoji njihova primena (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji D-penicilaminom, prijavljene su reakcije slične lupusu tokom naknadne terapije trientinom, međutim nije moguće utvrditi da li postoji uzročna veza sa trientinom.

Praćenje

Pacijenti koji primenjuju lek Trientine Waymade treba da budu pod redovnim medicinskim nadzorom i njihovo stanje treba pratiti pomoću svih dostupnih kliničkih podataka radi odgovarajuće kontrole kliničkih simptoma i koncentracija bakra, u cilju optimizacije terapije. Preporučuje se da učestalost praćenja bude barem dva puta godišnje. Češće praćenje savetuje se tokom početne faze lečenja i tokom faza progresije bolesti ili kada se prilagođava doza u skladu sa odlukama nadležnog lekara (videti odeljak 4.2).

Cilj terapije održavanja je da se održe koncentracije slobodnog bakra u plazmi (poznat i kao bakar u plazmi koji nije vezan za ceruloplazmin) i izlučivanje bakra u urinu u prihvatljivim granicama.

Određivanje slobodnog bakra u serumu koji se izračunava pomoću razlike između ukupnog bakra i bakra vezanog za ceruloplazmin (normalna koncentracija slobodnog bakra u serumu je obično 100 do 150 mikrograma/L), može biti koristan indeks za praćenje terapije.

Merenje koncentracije izlučenog bakra u urinu može se sprovoditi tokom terapije. Pošto helatna terapija dovodi do povećanja koncentracijebakra u urinu, to možda neće dati tačan odraz viška bakra u telu, ali može biti koristan indikator da se pacijent pridržava terapije(komplijanse).

Upotreba odgovarajućih ciljnih opsega parametara bakra navedena je u smernicama kliničke prakse koje se odnose na Wilson-ovu bolest.

Kao i kod svih lekova koji smanjuju koncentraciju bakra, prekomerna primena terapije nosi rizik od nedostatka bakra, što je posebno štetno za decu i trudnice (videti odeljak 4.6) jer je bakar neophodan za pravilan rast i mentalni razvoj. Zbog toga je potrebnopratiti moguće manifestacijeprekomernog lečenja.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre koji primaju trientin treba da budu pod redovnim medicinskim nadzorom radi odgovarajuće kontrole simptoma i koncentracija bakra. Takođe se preporučuje pažljivo praćenje funkcije bubrega i/ili jetre kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Do pogoršanja neuroloških simptoma može doći na početku helatne terapije zbog viška slobodnog bakra u serumu tokom početnog odgovora na terapiju. Moguće je da će ovaj efekat biti očigledniji kod pacijenata sa postojećim neurološkim simptomima. Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog tih znakova i simptoma i da se razmotri pažljiva titracija kako bi se postigla preporučena terapijska doza i kako bi se po potrebi smanjila doza.

Prilagođavanje doze trientina treba razmotriti u slučaju znakova smanjene efikasnosti kao što su (trajno) povećanje enzima jetre i pogoršanje tremora. Doze trientina treba prilagođavati postepeno. Doza trientina se takođe može smanjiti u slučaju pojave neželjenih dejstava na trientin, kao što su gastrointestinalne tegobe i hematološke promene. Doze trientina treba smanjiti na podnošljiviju dozu i mogu se ponovo povećati kada se neželjena dejstva povuku.

3 od 9

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Cink

Nema dovoljno dostupnih podataka koji bi podržali istovremenu upotrebu cinka i trientina. Kombinacija trientina sa cinkom se ne preporučuje, jer je interakcija cinka sa trientinom verovatna, što smanjuje dejstvo obe aktivne supstance.

Drugi agensi koji smanjuju koncentraciju bakra

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija priistovremenoj primeni trientina sa D-penicilaminom.

Hrana

Trientin se slabo resorbuje nakon oralnog primene, a hrana dodatno inhibira njegovu resorpciju. Specifične studije interakcije pri primeni trientina sa hranom sprovedene kod zdravih ispitanika pokazale su smanjenje stepena resorpcije trientina do 45%. Sistemska izloženost je ključna za glavni mehanizam delovanja trientina, heliranje bakra (videti odeljak 5.1). Zbog toga se preporučuje da se trientin uzima najmanje 1 sat pre obroka ili 2 sata nakon obroka, sa razmakom od najmanje jedan sat od uzimanja bilo kog drugog leka, hrane ili mleka kako bi se omogućila maksimalna resorpcija trientina i smanjila verovatnoća stvaranja kompleksa vezivanjemleka za metaleu gastrointestinalnom traktu (videti odeljak 4.2).

Drugi proizvodi

Utvrđeno je da trientin smanjuje koncentracije gvožđa u serumu. Zbog toga u nekim slučajevima može biti potrebna suplementacija gvožđa. Gvožđe ili drugiteški metali koji se istovremeno primenjuju oralnim putem treba da se uzimaju u različito vreme od primene trientina kako bi se sprečilo stvaranje kompleksa (videti odeljak 4.4).

Iako nema dokaza da antacidi koji sadrže kalcijum i magnezijum menjaju efikasnost trientina, pokazalo se kao dobra praksa odvojiti njihovu primenu (videti odeljak4.4).

Trudnoća

Podacio upotrebi trientina kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, koja je verovatno bila posledica nedostatka bakra izazvanog trientinom(videti odeljak 5.3).

Trientin se u trudnoći sme koristiti samo nakon pažljivog razmatranja koristi u poređenju sa rizicima od prekida terapije kod svake pacijentkinje individualno. Faktori koje treba uzeti u obzir uključuju poznate rizike povezane sa nelečenom ili nedovoljno lečenom Wilson-ovom bolešću, rizike povezane sa stadijumom bolesti, rizike od drugih dostupnihterapija i moguća dejstva trientina (videti odeljak 5.3).

Ako se terapija trientinom nastavi nakon analize rizika i koristi, treba razmotriti smanjenje doze trientina na najmanju efikasnu dozu i praćenje da li se pacijent pridržava režima terapije.

Trudnoću treba pažljivo pratiti kako bi se otkrili mogući poremećaji kod fetusa i procenile koncentracije bakra u serumu majke tokom trudnoće. Dozu trientina koja se koristi treba prilagoditi kako bi se koncentracije bakra u serumu održale unutar normalnog opsega. Pošto je bakar potreban za pravilan rast i mentalni razvoj, možda će biti potrebno prilagođavanje doze kako bi se obezbedilo da ne dođe do nedostatka bakra kod fetusa, pri čemu je ključno pažljivo praćenje pacijentkinje (videti odeljak 4.4).

Bebe koje su rodile majke lečene trientinom potrebno je pratiti zbog koncentracija bakra u serumu i koncentracije ceruloplazmina gde je to potrebno.

4 od 9

Dojenje

Postoje ograničeni klinički podaci koji ukazuju na to da se trientin ne izlučuje u majčino mleko. Međutim, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju trientinom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nije poznato da li trientin ima uticaj na plodnost kodljudi.

Trientin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Mučnina se često može javiti na početku terapije, a povremeno se može javiti osip na koži. Prijavljeni su slučajevi duodenitisa i teškogoblika kolitisa. Na početku terapije može doći do neurološkog pogoršanja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli u nastavku su prikazana neželjena dejstva u skladu sa klasifikacijom sistema organa MedDRA (klasa sistema organa i preporučeni termini). Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne možeseprocenitina osnovu dostupnih podataka).

MedDRA -klasasistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Neželjena reakcija

Povremeno: anemija Povremeno: aplastična anemija

Povremeno: sideroblastična anemija Povremeno: distonija

Povremeno: tremor Nepoznato: dizartrija Nepoznato: ukočenost mišića

Nepoznato: neurološko pogoršanje Nepoznato: sindrom sličan lupusu Nepoznato: lupusni nefritis

Često: mučnina Nepoznato: kolitis Nepoznato: duodenitis Povremeno: osip

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neurološko pogoršanje je prijavljeno na početku lečenja Wilson-ove bolesti kod pacijenata lečenih lekovima za heliranje bakra uključujući trientin, sa simptomima kao što su distonija, ukočenost, tremor i dizartrija (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje sa trientinom koje je uključilo ograničen broj dece uzrasta od 5 do 17 godina na početku terapije ukazalo je na to da se očekuje da će učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod dece biti isti kao kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

5 od 9

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su povremeni slučajevi predoziranja trientinom. U slučajevima predoziranja dozama do 20 g baze trientina nisu prijavljena neželjena dejstva. Predoziranje velikom dozom od 40 g baze trientina izazvalo je vrtoglavicu koja spontano prolazi i povraćanje bez prijavljenih drugih kliničkih posledica ili značajnih biohemijskih poremećaja.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba posmatrati, uraditi odgovarajuću biohemijsku analizu i dati simptomatsku terapiju. Ne postoji antidot.

Hronična prekomerna terapija može dovesti do nedostatka bakra i reverzibilne sideroblastične anemije. Prekomerna terapija i uklanjanje viška bakra može se pratiti pomoću vrednosti bakra koji se izlučuje u urinu i bakra koji nije vezan za ceruloplazmin. Potrebno je pažljivo praćenje radi optimizacije doze ili prilagođavanja terapije ukoliko je potrebno(videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Bioraspoloživost trientina kod ljudi nije još uvek utvrđena. Na osnovu pretkliničkih podataka, mehanizma resorpcije i visokog efekta prvog prolaza, očekuje se mala i veoma varijabilna bioraspoloživost trientina nakon primene oralnim putem. Kliničke studije su pokazale da se trientin kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata resorbuje sa tmax vrednošću između 0,5 i 6 sati nakon primene doze. Izloženost trientinu je veoma varijabilna među ispitanicima, sa variranjemdo 60%.

6 od 9

U slučaju unosa hrane u roku od 30 minuta pre primene trientina odlaže se vreme postizanja maksimalnih koncentracija za 2 sata i smanjuje se stepen resorpcije trientina za približno 45%.

Distribucija

Trientin se u maloj meri vezuje za proteine humane plazme, a široko je rasprostranjen u tkivima sa relativno velikimkoncentracijama izmerenim u jetri, srcu i bubregu pacova.

Biotransformacija

Trientin se acetiluje u dva glavna metabolita, N(1)-acetiltrietilentetramin (MAT) i N(1),N(10)-diacetiltrietilentetramin (DAT). Klinički podaci kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je izloženost metabolitu MAT u plazmi približno 3 puta veća od izloženosti nepromenjenom trientinu, dok je izloženost metabolitu DAT nešto manja u poređenju sa trientinom. Metaboliti trientina imaju helirajuća svojstva u vidu vezivanja bakra, međutim stabilnost tih kompleksa bakra je mala zbog uvođenja acetilnih grupa. Podaci iz kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da metaboliti MAT i DAT samo u ograničenoj meri doprinose helirajućoj aktivnosti. Nije utvrđeno u kojoj meri MAT i DAT utiču na celokupno dejstvo leka Trientine Waymadena koncentracije bakra kod pacijenata sa Wilson-ovom bolešću.

Trientin se metaboliše acetilacijom preko spermidin/spermin N-acetiltransferaze, a ne preko N-acetiltransferaze-2.

Eliminacija

Trientin i njegovi metaboliti se nakon resorpcije brzo izlučuju urinom, bilo vezani ili nevezani za bakar. Neresorbovana frakcija oralno primenjenog trientina vezuje se za bakar u crevima i eliminiše se fekalnom ekskrecijom.

Poluvreme eliminacije trientina je približno 4 sata (srednja vrednost t1/2 od 3,8 ± 1,3 sata izmereno u stanju ravnoteže kod pacijenata sa Wilson-ovom bolešću i 4,4 ± 4,7 sati izmereno nakon jedne doze kod zdravih dobrovoljaca). Poluvreme eliminacije dva metabolita bilo je 14,1 ± 3,7 sati za MAT i 8,5 ± 3,0 sati za DAT nakon primene jedne doze trientina kod zdravih ispitanika.

Posebne populacije Starost /pol/ telesna masa

Podaci iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod zdravih odraslih ispitanika ukazuju na to da starost, pol i telesna masa nemaju očigledanuticajna farmakokinetiku trientina.

Etnička pripadnost

Nije sprovedena farmakokinetička analiza o međuetničkimrazlikama.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu niza ispitivanja kardiovaskularne bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i toksičnosti za embriofetalni razvoj.

Efekti u pretkliničkim studijama su u velikoj meri u skladu sa indukovanim nedostatkom bakra u plazmi i jetri životinja sa inače normalnom koncentracijom bakra, i kao takvi se mogu pripisati farmakološkom delovanju trientina. Glavni toksikološki nalazi povezani sa trientinom, koji su generalno primećeni kod svih ispitivanih vrsta, uključivali su gubitak telesne nase ili manji porast telesne mase, izmenjene koncentracije elektrolita u urinu, male koncentracije bakra u plazmi i razne histopatološke promene u plućima (uglavnom intersticijalni pneumonitis). Svi efekti su bili reverzibilni sa izuzetkom plućnih nalaza; međutim doze pri kojima su ovi efekti primećeni su daleko veće od onih koje se primenjuju klinički. Štaviše, postoji sumnja u pogledu uzročne povezanosti sa trientinom, pošto su plućni nalazi takođe primećeni kod većine pasa u kontrolnoj grupi u 26-nedeljnom ispitivanju. Kod pasa su primećeni ataksija, tremor, nenormalan hod i smanjena aktivnost nakon primene veoma velikih doza trientina. Ustanovljene su i neke funkcionalne neurološke abnormalnosti, posebno kod teško pogođenih životinja, ali nije primećeno nikakvo povezano oštećenje nerava. Elektrokardiografski nalaz je takođe bionepromenjen.

7 od 9

Kod gravidnih životinja, velika doza trientina povezana sa značajnim smanjenjem bakra u serumu, pokazala je rani efekat na preživljavanje embriona i marginalno manju masu fetusa. Nema dokaza o embriofetalnoj toksičnosti pri upotrebi manjih doza leka uprkos smanjenjima bakra u serumu povezanim sa dozom. Ovi efekti su primećeni samo pri izloženostima koje su bile dosta iznad maksimalne izloženosti kod ljudi što ukazuje na mali značaj za kliničku primenu.

Podaci o plodnosti nisu dostupni, ali estrusna cikličnost je bila bez promene i reproduktivni organi nisu utvrđenikao ciljni organi u opštimispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza.

Prema izveštaju OECD SIDS iz 2002. godine o trietilentetraminu, genotoksični profil trientina klasifikovan je kao profil niskog prioriteta/važnosti. Dobijeni su neki pozitivni in vitro podaci o mutagenosti, ali in vivo test sistemi nisu pokazali nikakvu mutagenu aktivnost. Do sada nisu sprovedena dugoročna ispitivanja karcinogenog potencijala kod životinja sa trientinom koji je primenjivan oralnim putem, a pri primeni dermalnim putem nije bilo povećanja broja kancera iznad početne vrednosti. Štaviše, postoje dokazi koji sugerišu da trientin ustvari smanjuje oštećenje endogene DNK kod vrste pacova (Long-Evans Cinnamon) za koju se smatra da predstavlja odgovarajući model za Wilson-ovu bolest. Ovo upućuje na smanjen karcinogenirizik za pacijente sa Wilson-ovom bolešću kao rezultat terapije trientinom.

Trientin-dihidrohlorid je poznat kao iritans, posebno za sluzokožu, gornji respiratorni trakt i kožu, i indukuje osetljivost kože kod zamoraca, miševa i ljudi (izveštaj OECD SIDS za trietilentetramin iz 2002. godine).

Sadržaj kapsule: stearinska kiselina

Teloi kapa kapsule: želatin,

titan-dioksid (E171), voda prečišćena.

Mastiloza štampu: šelak (E904), propilenglikol (E1520),

gvožđe-oksid, crni(E172), kalijum-hidroksid (E525).

Nije primenljivo.

Rok upotrebe neotvorenogleka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 3 meseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Nakonprvog otvaranja bocu čuvati na temperaturi do 30°C.

8 od 9

Čuvati u originalnom pakovanju. Držati bocu dobro zatvorenu, sredstvo za sušenje (silika gel) treba da ostaneu boci, radi zaštite od vlage.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) koja je zatvorena zaštitnom folijom i sa zatvaračem sa navojem od polipropilena, sa kesicom sredstva za sušenje (silika gel) u boci. Veličina pakovanja: jedna boca 100 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi1 boca i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.