Tremfya® 100mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Tremfya je indikovan za lečenje odraslih osoba sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Lek Tremfya je namenjen za primenu prema uputstvu i pod nadzorom lekara iskusnog u postavljanju dijagnoze i lečenju psorijaze tipa plaka.

Doziranje

Preporučena doza leka Tremfya je 100 mg supkutanom injekcijom u nultoj (0.) i 4. nedelji, nakon čega se primenjuje doza održavanja na svakih 8 nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se nije javio odgovor na terapiju posle 16 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.

Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Postoje ograničene informacije kod ispitanika starosti ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Lek Tremfya nije ispitivan kod ove grupe pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje. Za dodatne informacije o eliminaciji guselkumaba videti odeljak 5.2.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tremfya kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Supkutana primena. Ukoliko je moguće, površinu kože koja je zahvaćena psorijazom, treba izbegavati kao mesto primene injekcije.

U slučaju kada lekar odredi da je primenljivo, pacijenti mogu sami sebi dati lek Tremfya, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o tehnici primene supkutane injekcije. Međutim, lekar mora na odgovarajući način da prati pacijente. Pacijente treba obučiti da primene celokupnu dozu leka Tremfya prema Instrukcijama za primenu leka koje se nalaze u pakovanju leka.

Za dalja uputstva o pripremi i posebnim merama upozorenja pri rukovanju, videti odeljak 6.6.i Instrukcije za primenu leka.

Teška preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku

6.1. Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Infekcije

Lek Tremfya može da poveća rizik od infekcija. Terapija lekom Tremfya ne sme se uvoditi kod pacijenata sa bilo kakvom klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne leči na odgovarajući način.

Pacijente na terapiji lekom Tremfya treba savetovati da potraže pomoć lekara ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne hronične ili akutne infekcije. Ako se kod pacijenta razvije klinički relevantna ili ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju, treba ga pažljivo nadzirati, a primenu leka Tremfya prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Testiranje na tuberkulozu pre lečenja

Pre početka terapije lekom Tremfya, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od tuberkuloze. Pacijente koji primaju lek Tremfya treba pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon lečenja. Primenu antituberkulozne terapije je potrebno razmotriti pre primene leka Tremfya kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može utvrditi da li je primenjen odgovarajući terapijski tretman.

Preosetljivost

Ozbiljne reakcije preosetljivosti su bile prijavljene u postmarketinškom periodu. Nekoliko dana nakon primene terapije sa guselkumabom javile su se reakcije preosetljivosti uključujući slučajeve urtikarije i dispneje.

U slučaju pojave ozbiljne reakcije preosetljivosti, treba odmah prekinuti primenu leka Tremfya i primeniti odgovarajuću terapiju.

Imunizacija

Pre početka terapije lekom Tremfya, potrebno je razmotriti završetak primene svih potrebnih vakcina u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju. Pacijenti koji primaju lek Tremfya ne smeju istovremeno da primaju žive vakcine. Nema dostupnih podataka o odgovoru na žive ili inaktivirane vakcine.

Pre imunizacije živom virusnom ili živom bakterijskom vakcinom potrebno je obustaviti terapiju lekom Tremfya najmanje 12 nedelja nakon poslednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedelje nakon vakcinacije. Potrebno je da lekari koji propisuju lek pročitaju Sažetke karakteristika leka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije o istovremenoj primeni imunosupresiva nakon vakcinacije.

Interakcije sa supstratima CYP450

U ispitivanju faze I sprovedenom kod ispitanika sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka promene u sistemskoj izloženosti (Cmax i PIKbesk) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeinu posle jednokratne doze guselkumaba nisu bile klinički značajne, što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) nisu verovatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istovremenoj primeni guselkumaba i supstrata CYP450.

Istovremena imunosupresivna terapija ili fototerapija

Nisu ocenjivani bezbednost i efikasnost leka Tremfya u kombinaciji sa imunosupresivima,uključujući biološke lekove, ili fototerapijom.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciiju tokom lečenja i do 12 nedelja nakon lečenja.

Trudnoća

Nema podataka o primeni guselkumaba kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje mladih ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primene leka Tremfya tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se guselkumab izlučuje u humano majčino mleko. Pošto se imunoglobulini izlučuju u humano majčino mleko, ne može se isključiti rizik za novorođenče. Odluka o prestanku dojenja tokom lečenja i nakon 12 nedelja od prestanka terapije ovim lekom, odnosno prestanka primene leka Tremfya tokom dojenja, se mora doneti nakon procene koristi dojenja za novorođenče i koristi od terapije lekom Tremfya za dojilju. Videti odeljak 5.3 za informacije o izlučivanju guselkumaba u mleko životinja (makaki majmuna).

Plodnost

Efekat guselkumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna, a ni na posredna štetna dejstva po plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Tremfya nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena reakcija ovog leka bila je infekcija gornjih disajnih puteva.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukupno je lekom Tremfya lečeno 1748 pacijenata sa psorijazom tipa plaka u jednom kliničkom ispitivanju faze II i tri klinička ispitivanja faze III . Među njima su 1393 ispitanika sa psorijazom bila izložena leku Tremfya tokom najmanje 6 meseci, dok je njih 728 bilo izloženo najmanje 1 godinu (tj. lečeno tokom 48 nedelja).

Učestalost navedenih neželjenih reakcija utvrđena je na osnovu analize objedinjenih podataka prikupljenih kod 823 pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji su primali lek Tremfya tokom placebom kontrolisanih perioda dva klinička ispitivanja faze III.

U tabeli 1 navedena je lista Neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja sa psorijazom i takođe iz postmarketinškog perioda. (Tabela 1). Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa (System Organ Class) i učestalosti, po principu: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do <1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nije poznato (ne može se procenii na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Pregled neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastroenteritis

U dva klinička ispitivanja faze III tokom placebom kontrolisanog perioda, gastroenteritis se češće javljao u grupi koja je primala lek Tremfya (1,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,7%). Gastroenteritis nije bio ozbiljna neželjena reakcija i nije bio uslovljen prekidom terapije lekom Tremfya tokom 48 nedelja.

Reakcije na mestu primene injekcije

U 48 nedelji, u dva klinička ispitivanja faze III, javile su se neželjene reakcije na mestu primene leka i to kod 0,7% primenjenih injekcija leka Tremfya i kod 0,3% primenjenih injekcija placeba. Neželjene reakcije u vidu eritema na mestu primene injekcije i bola na mestu primene injekcije bile su blage do umerene težine, nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije vodila do prekida terapije lekom Tremfya.

Imunogenost

Imunogenost leka Tremfya je evaluirana upotrebom osetljivog i dobro podnošljivog imunoeseja. Prema analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze II i III, manje od 6% ispitanika

lečenih lekom Tremfya su razvili antitela na lek do 52. nedelje lečenja.. Među ispitanicima kod kojih su se razvila antitela na lek približno 7%, svih ispitanika koji su primali lek Tremfya je imalo antitela koja su klasifikovana kao neutrališuća, što čini 0,4% svih ispitanika koji su lečeni lekom Tremfya. Antitela na lek nisu bila udružena sa smanjenjem efikasnosti ili sa razvojem reakcija na mestu primene injekcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima, jednokratne intravenske doze guselkumaba do 987 mg (10 mg/kg) kod zdravih dobrovoljaca i jednokratne supkutane doze guselkumaba do 300 mg su se primenjvale kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primenila odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC16

Mehanizam dejstva

Guselkumab je humano IgG1λ monoklonsko antitelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin

23 (IL-23) sa velikom specifičnošću i afinitetom. IL-23, koji je regulacioni citokin, utiče na diferencijaciju, ekspanziju i preživljavanje podgrupa T-ćelija (npr. Th17 ćelija i Tc17 ćelija) i podgrupa prirodnih imunskih ćelija, koje predstavljaju izvore efektorskih citokina, uključujući IL- 17A, IL-17F i IL-22 - interleukina koji podstiču zapaljenjsku bolest. Pokazalo se da selektivna blokada IL-23 kod ljudi dovodi do normalizacije stvaranja tih citokina.

Koncentracije IL-23 su povećane u koži pacijenata sa psorijazom tipa plaka. U in vitro modelima, prikazano je da guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije sa receptorom za IL-23 na površini ćelije, čime ometa signalizaciju, aktivaciju i citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničko dejstvo kod psorijaze tipa plaka ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.

Farmakodinamska dejstva

U kliničkom ispitivanju faze I, lečenje guselkumabom je smanjilo ekspresiju gena za signalni put IL- 23/Th17 i profile genske ekspresije povezane sa psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz

biopsijskih uzoraka kožnih lezija pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzetih 12. nedelje u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom kliničkom ispitivanju faze I, lečenje guselkumabom je dovelo do poboljšanja histoloških merenja psorijaze 12. nedelje, uključujući smanjenje debljine epiderma i gustine T-ćelija. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima faze II i III primećeno je i smanjenje nivoa IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu pacijenata lečenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ovi rezultati su u skladu sa kliničkom koristi zabeleženom kod lečenja psorijaze tipa guselkumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost guselkumaba je bila procenjena u tri randomizovana, dvostruko slepa, aktivno-kontrolisana klinička ispitivanja faze III koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.

VOYAGE 1 i VOYAGE 2

U dva klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i VOYAGE 2) procenjeni su efikasnost i bezbednost guselkumaba u odnosu na placebo i adalimumab kod 1829 odraslih pacijenata. Pacijenti randomizovani u grupe koje su primale guselkumab (N=825), dobijali su 100 mg guselkumaba u 0. nedelji i 4. nedelji, a zatim na svakih 8 nedelja tokom 48. nedelja (VOYAGE 1) odnosno 20. nedelja (VOYAGE 2). Pacijenti randomizovani u grupe koje su primale adalimumab (N=582) dobijali su 80 mg adalimumaba u 0. nedelji i 40 mg adalimumaba u 1. nedelji, a zatim 40 mg svake druge nedelje tokom 48. nedelja (VOYAGE 1) odnosno 23. nedelja (VOYAGE 2). U oba ispitivanja pacijenti randomizovani za primanje placeba (N=422) primili su 100 mg guselkumaba 16. i 20. nedelje, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. Pacijenti randomizovani za primanje guselkumaba 0. nedelje ispitivanja VOYAGE 2 koji su 28. nedelje postigli odgovor PASI 90 prema indeksu telesne mase i raširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) bili su ponovo randomizovani za nastavak terapije guselkumabom svakih 8 nedelja (terapija održavanja) ili za primanje placeba (povlačenje terapije). Pacijenti iz grupe lečene adalimumabom koji nisu postigli odgovor PASI 90 počeli su da primaju guselkumab 28. i 32. nedelje, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. Svi pacijenti su praćeni do 48 nedelja nakon prve primene ispitivanog leka.

Početne karakteristike bolesti ispitivanih populacija u studijama VOYAGE 1 i 2 bile su ujednačene, pa je medijana zahvaćene površine tela iznosila 22% odnosno 24%, medijana početnog PASI rezultata bila je 19 u oba ispitivanja, medijana početnog rezultata prema indeksu dermatološkog kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) iznosila je 14 odnosno 14,5; tešku bolest na početku ispitivanja prema opštoj oceni ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA) imalo je 25% odnosno 23% pacijenata, dok je psorijatični artritis u anamnezi imalo 19% odnosno 18% pacijenata.

Među pacijentima uključenim u klinička ispitivanja VOYAGE 1 i 2, njih 32% odnosno 29% prethodno nije primalo konvencionalnu sistemsku terapiju, a ni biološku terapiju, dok je 54% odnosno 57% pacijenata prethodno primalo fototerapiju a 62% odnosno 64% pacijenata je prethodno bilo lečeno konvencionalnom sistemskom terapijom. U oba ispitivanja 21% pacijenata su prethodno primali biološku terapiju, uključujući 11% njih koji su primili najmanje jedan inhibitor faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumour necrosis factor alpha, TNFa), dok je približno 10% primalo inhibitor IL-12/IL-23.

Efikasnost guselkumaba je bila procenjena u odnosu na sveukupno oboljenje kože, regionalna zahvaćenost (kosmati deo glave, šake, stopala, i nokti) i kvalitet života i ishode po oceni samih pacijenata. Ko-primarne mere ishoda u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 su bile procenat pacijenata koji su postigli IGA rezultat 0/1 (bez bolesti ili minimalna bolest) i odgovor 16. nedelje po kriterijumu PASI 90 u odnosu na placebo (videti Tabelu 2).

Sveukupno oboljenje kože

Lečenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja u merenjima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo i adalimumab 16. nedelje i u odnosu na adalimumab 24. i 48. nedelje. Ključni rezultati za efikasnost kod primarnih i glavnih sekundarnih mera ishoda navedeni su u Tabeli 2 dole.

Tabela 2: Sažeti prikaz rezultata kliničkih odgovora u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

a p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.

b p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba kod glavnih sekundarnih mera ishoda.

c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod koprimarnih mera ishoda.

d Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.

e p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba

Odgovor tokom vremena

Guselkumab je pokazao brz početak efikasnosti, uz značajno veći procenat poboljšanja PASI skora u poređenju sa placebom već u 2. nedelji (p < 0,001). Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 bio je brojčano veći sa guselkumabom nego sa adalimumabom počevši od 8. nedelje, a razlika je bila najveća oko 20. nedelje (VOYAGE 1 i 2) i održala se tokom 48. nedelje (VOYAGE 1).

Slika 1: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 tokom 48. nedelje po poseti (ispitanici randomizovani u 0. nedelji) u kliničkom ispitivanju VOYAGE 1

Efikasnost i bezbednost guselkumaba dokazana je nezavisno od godina starosti, pola, rase, telesne mase, lokacije lezija, početne težine bolesti prema rezultatu PASI, istovremenog psorijatičnog artritisa i prethodnog lečenja biološkom terapijom. Guselkumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali konvencionalnu sistemsku terapiju, onih koji prethodno nisu primali biološku terapiju i pacijenata koji su prethodno bili izloženi biološkim lekovima.

Tokom 48. nedelje kliničkog ispitivanja VOYAGE 2, odgovor PASI 90 postiglo je 88,6% pacijenata koji su primali guselkumab kao terapiju održavanja, u poređenju sa 36,8% onih kojima je terapija obustavljena 28. nedelje (p < 0,001). Gubitak odgovora PASI 90 je zabeležen već 4 nedelje posle obustave terapije guselkumabom, a medijana vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosila je približno 15 nedelja.

U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, od 112 ispitanika lečenih adalimumabom koji nisu uspeli da postignu odgovor PASI 90 do 28. nedelje, njih 66% postiglo je odgovor PASI 90 posle 20 nedelja lečenja guselkumabom. Kod pacijenata koji su prešli sa adalimumaba na guselkumab nisu zabeleženi novi nalazi vezani za bezbednost.

Regionalna zahvaćenost

U 16. nedelji kliničkog ispitivanja VOYAGE 1 i 2 zabeležena su značajna poboljšanja u psorijazom zahvaćenim delovima uključujući kosmati deo glave, šake, stopala i nokte (što je mereno opštom procenom kosmatog dela glave od strane ispitivača [engl. Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA], opštom procenom šaka i/ili stopala od strane lekara [engl. Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA], opštom procenom noktiju na prstima ruku od strane lekara [engl. Fingernail Physician 's Global Assessment, f-PGA] odnosno indeksom težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI],) kod pacijenata lečenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo (p < 0,001, Tabela 3). Guselkumab se pokazao superiornim u odnosu na adalimumab kod psorijaze kosmatog dela glave, šaka i stopala u 24. nedelji (VOYAGE 1 i 2) i 48. nedelji (VOYAGE 1) (p < 0,001, osim za psorijazu šaka i stopala 24. nedelji [VOYAGE 2] i 48. nedelji [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabela 3: Sažeti prikaz odgovora kod regionalne zahvaćenosti u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

a Uključuje samo ispitanike koji su na početku ispitivanja imali ss-IGA, f-PGA ili hf-PGA rezultat ≥ 2 ili NAPSI rezultat >0

b Uključuje samo ispitanike koji su ostvarili poboljšanje početnog ss-IGA i/ili hf-PGA rezultata za ≥ 2 stepena.

c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavne sekundarne mere ishoda.

d Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.

e p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.

Kvalitet života povezan sa zdravljem /Ishodi po oceni samih pacijenata

U oba klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i 2), u 16. nedelji, zabeležena su značajno veća poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, mereno indeksom dermatološkog kvaliteta života (DLQI), i simptomima psorijaze prijavljenih od strane pacijenta (svrab, bol, osećaj pečenja, peckanje i zatezanje kože) odnosno znakova psorijaze prijavljenih od strane pacijenta (suvoća kože, pucanje, ljuspanje, ljuštenje ili perutanje, crvenilo i krvarenje kože) merenih na osnovu praćenja simptoma i znakova psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) kod pacijenata lečenih guselkumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Tabela 4). Znaci poboljšanja ishoda po oceni samih pacijenata održali su se tokom 24. nedelje (VOYAGE 1 i 2) i 48. nedelja (VOYAGE 1).

Tabela 4: Sažeti prikaz ishoda prijavljenih od strane pacijenta u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

a p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.

b Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.

c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavnih sekundarnih mera ishoda

U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, pacijenti lečeni guselkumabom ostvarili su, u poređenju sa placebom, značajno veće poboljšanje rezultata za kvalitet života povezan sa zdravljem, za anksioznost i depresiju, kao i merila ograničenja pri radu od početka ispitivanja do 16. nedelje, što se merilo kratkim upitnikom o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. 36-item Short Form, SF-36), Skalom bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) odnosno Upitnikom o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ). Poboljšanja rezultata po SF-36, HADS i WLQ održala su se tokom 48. nedelja među ispitanicima randomizovanim da primaju terapiju održavanja 28. nedelja.

NAVIGATE

U kliničkom ispitivanju NAVIGATE, efikasnost guselkumaba je bila procenjena kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na ustekinumab u 16. nedelji (tj. pacijenata koji nisu ostvarili odgovor „bez bolesti“ ili „minimalna bolest“, definisan rezultatom IGA ≥ 2). Svi pacijenti (N=871) su primili ustekinumab u otvorenom kliničkom ispitivanju (45 mg ≤ 100 kg i 90 mg > 100 kg) u 0. i 4. nedelji. Šesnaeste nedelje, 268 pacijenata sa rezultatom IGA ≥ 2 bilo je randomizovano za nastavak terapije ustekinumabom (N=133) na svakih 12 nedelja ili za početak terapije guselkumabom (N=135), sa primenom u 16. i 20. nedelji, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Početne karakteristike randomizovanih ispitanika bile su slične onima zabeleženim u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2.

Posle randomizacije, primarna mera ishoda bio je broj poseta posle randomizacije između 12. i 24. nedelje pri kojima su pacijenti postigli rezultat IGA 0/1 i poboljšanje od ≥ 2 stepena. Pacijenti su procenjivani na svake četiri nedelje, tokom ukupno četiri posete. Među pacijentima koji su na randomizaciji imali neadekvatan odgovor na ustekinumab, značajno veće poboljšanje efikasnosti je zabeleženo kod pacijenata koji su prešli na guselkumab nego kod onih koji su nastavili terapiju ustekinumabom. Između 12. i 24. nedelje posle randomizacije, pacijenti lečeni guselkumabom postizali su rezultat IGA 0/1 uz poboljšanje za ≥ 2 stepena dvostruko češće nego pacijenti lečeni ustekinumabom (srednja vrednost: 1,5 prema 0,7 poseta; p < 0,001). Osim toga, u 12. nedelji posle randomizacije veći deo pacijenata lečenih guselkumabom nego onih koji su primali ustekinumab postigao je rezultat IGA 0/1 i poboljšanje za ≥ 2 stepena (31,1% prema 14,3%; p = 0,001) kao i odgovor PASI 90 (48% prema 23%, p < 0,001). Razlike u stopama odgovora između pacijenata lečenih guselkumabom i onih koji su primali ustekinumab bile su uočljive već u 4. nedelji posle randomizacije (11,1% odnosno 9,0%), a najveće su bile u 24. nedelji posle randomizacije (videti Sliku 2). Kod pacijenata koji su prešli sa ustekinumaba na guselkumab nisu primećeni novi nalazi vezani za bezbednost.

Slika 2: Procenat ispitanika koji su postigli rezultat IGA „bez bolesti“ (0) ili „minimalna bolest“ (1) kao i poboljšanje IGA rezultata za najmanje 2 stepena od 0. nedelje do 24. nedelje po poseti posle randomizacije u ispitivanju NAVIGATE

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Tremfya u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju psorijaze tipa plaka (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Posle jednokratne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg kod zdravih ispitanika, srednja vrednost (±SD) maksimalnih koncentracija u serumu (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 mikrograma/mL postignuta je približno 5,5 dana posle primene doze.

Posle supkutane primene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. nedelji pa zatim na svakih 8 nedelja, serumske koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. nedelje. Srednja vrednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže u dva klinička ispitivanja faze III iznosila je 1,15 ± 0,73 mikrograma/mL odnosno 1,23 ± 0,84 mikrograma/mL.

Procenjena apsolutna biološka raspoloživost guselkumaba posle jednokratne supkutane injekcije od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz) posle jednokratne intravenske primene kod zdravih ispitanika kretala se u rasponu od približno 7 do 10 litara u svim ispitivanjima.

Biotransformacija

Tačan put kojim se guselkumab metaboliše nije utvrđen. Budući da je guselkumab humano IgG monoklonsko antitelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednja vrednost sistemskog klirensa (CL) posle jednokratne intravenske primene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 L/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrednost poluvremena eliminacije (T1/2) guselkumaba u svim ispitivanjima iznosila je približno 17 dana kod zdravih ispitanika, a približno 15 do 18 dana kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost guselkumabu (Cmax i PIK) posle jednokratne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg kod zdravih ispitanika ili pacijenata sa psorijazom tipa plaka povećavala se približno proporcionalno dozi.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena specifična klinička ispitivanja kod starijih pacijenata. Od 1384 pacijenata sa psorijazom tipa plaka koji su bili izloženi guselkumabu i uključeni u populacionu farmakokinetičku analizu, 70 pacijenata imalo je 65 ili više godina, uključujući 4 pacijenta starosti od 75 ili više godina. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da nema očiglednih promena procenjene vrednosti CL/F kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata .

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije sprovedeno specifično kliničko ispitivanje kojim bi se ocenilo dejstvo oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će eliminacija nepromenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, preko bubrega biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska antitela uglavnom se eliminišu intraćelijskim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre da utiče na klirens guselkumaba.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti kao i prenatalnog i postnatalnog razvoja, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima guselkumab se dobro podnosio i posle intravenske i posle supkutane primene. Nedeljna supkutana primena doze od 50 mg/kg majmunima dovela je do izloženosti (PIK) i vrednosti Cmax koje su bile najmanje 49 puta odnosno > 200 puta veće od onih zabeleženih u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom kod ljudi. Osim toga, tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ili ciljanog farmakološkog ispitivanja bezbednosti za kardiovaskularni sistem sprovedenog na makaki majmunima nisu primećena štetna imunotoksična ni kardiovaskularna dejstva.

Nisu zabeležene predneoplastične promene u histopatološkim ispitivanjima životinja lečenih do 24 nedelje kao ni posle 12-nedeljnog perioda oporavka tokom koga su nivoi leka u serumu bili u merljivom rasponu.

Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenosti guselkumaba.

Guselkumab nije pronađen u mleku ženki makaki majmuna pri merenju sprovedenom 28. dana postpartalno.

histidin

L-histidin monohidrohlorid, monohidrat polisorbat 80

saharoza

voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima.

2 godine

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je jednodozni stakleni napunjeni injekcioni špric sa pričvršćenom iglom i štitnikom za iglu u kome se nalazi 1 mL rastvora.

Lek Tremfya je dostupan u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog šprica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan stakleni napunjeni injekcioni špric sa pričvršenom iglom i štitnikom za iglu i Uputstvo za lek.

Posle vađenja iz frižidera napunjeni špric treba ostaviti u kutiji i pričekati 30 minuta da se ugreje do sobne temperature pre nego što se ubrizga lek Tremfya. Rastvor u napunjenom injekcionom špricu ne treba mućkati

Preporučuje se da se napunjeni špric pažljivo pregleda pre primene. Rastvor treba da bude bistra i bezbojna do svetložuta tečnost, a sme da sadrži i nekoliko malih belih ili prozirnih čestica. Lek Tremfya se ne treba primeniti ako je rastvor mutan, ako je promenio boju ili ako sadrži velike čestice.

U svakoj kutiji leka Tremfya nalaze se “Instrukcije za primenu leka“, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primene leka napunjenim injekcionim špricem.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tremfya sadrži aktivnu supstancu guselkumab, što je vrsta proteina koja se zove „monoklonsko antitelo“.

Deluje tako što blokira aktivnost proteina pod nazivom IL-23, čiji su nivoi povećani kod pacijenata sa psorijazom.

Lek Tremfya se koristi za lečenje odraslih osoba sa umerenom do teškom „psorijazom tipa plaka“ - zapaljenjskim stanjem koje zahvata kožu i nokte.

Lek Tremfya može da poboljša stanje kože i izgled noktiju i da ublaži simptome kao što su ljuspanje, perutanje, ljuštenje, svrab, bol i pečenje.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na guselkumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primenite lek Tremfya
• ako imate aktivnu infekciju, uključujući aktivnu tuberkulozu

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Tremfya:

• ukoliko se lečite od neke infekcije
• ukoliko imate infekciju koja ne prolazi ili se stalno vraća
• ukoliko imate tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko ima tuberkulozu
• ukoliko mislite da imate infekciju ili imate neki od simptoma infekcije (videti u tekstu u nastavku „Pripazite na infekcije i alergijske reakcije“)
• ukoliko ste nedavno primili vakcinu ili ako treba da primite neku vakcinu tokom terapije lekom Tremfya

Ukoliko niste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što upotrebite lek Tremfya.

Pripazite na infekcije i alergijske reakcije

Lek Tremfya potencijalno može da izazove ozbiljna neželjena dejstva, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate biti obazrivi kod pojave ovih znakova i stanja tokom uzimanja leka Tremfya. Ako primetite bilo kakve znake koji ukazuju na ozbiljnu neželjenu alergijsku reakciju ili infekciju, prestanite sa upotrebom leka Tremfya i recite Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Znaci infekcije mogu da uključuju povišenu telesnu temperaturu ili simptome slične gripu; bolove u mišićima, kašalj, nedostatak vazduha; osjećaj peckanja pri mokrenju ili učestalo mokrenje; krv u sekretu (mukusu); gubitak telesne mase; proliv ili bolovi u stomaku; topla, crvena ili bolna koža ili rane na telu koje su drugačije od Vaše psorijaze.

Ozbiljne neželjene reakcije koje mogu uključivati simptome koprivnjače i kratkog daha javile su se sa lekom Tremfya (videti odeljak ‘’ Ozbiljne neželjene reakcije’’ ).

Deca i adolescenti

Primena leka Tremfya se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer lek nije ispitivan u toj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Tremfya

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove

• ukoliko ste skorije vakcinisali ili trebate da primite vakcinu. Neki tipovi (žive vakcine) se ne smeju primati dok ste na terapiji lekom Tremfya.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Preporučuje se izbegavanje primene leka Tremfya u trudnoći, jer efekti leka Tremfya kod trudnica nisu poznati. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savetuje Vam se da izbegavate trudnoću dok primate lek Tremfya, i morate koristiti odgovarajuću kontracepciju barem još 12 nedelja nakon poslednje primene leka Tremfya.
• Ako dojite ili planirate dojenje, obratite se svom lekaru. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete da dojite ili da uzimate lek Tremfya.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek Tremfya da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Uvek primenite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. .

Koliko se leka Tremfya daje

Vaš lekar će da odluči koliko dugo je potrebno da primenjujete lek Tremfya.

• Doza je 100 mg (sadržaj 1 napunjenog injekcionog šprica), a daje se injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Injekciju može da Vam da lekar ili medicinska sestra.
• Posle prve doze primićete drugu dozu nakon 4 nedelje od prve, a zatim ćete nastaviti da primate injekcije na svakih 8 nedelja.

Na početku će Vam lek Tremfya primenjivati Vaš lekar ili medicinska sestra. Međutim, Vi i Vaš lekar možete odlučiti da Vi sami sebi možete primenjivati sebi lek Tremfya. U tom slučaju proćićete obaveznu obuku tokom koje ćete biti obučeni da sami sebi primenite lek Tremfya. Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko imate bilo kakvih pitanja o samostalnoj primeni leka. Važno je da ne pokušavate sami sebi da primenite lek dok Vaš lekar ili medicinska sestra ne procene da ste ovladali tehnikom samostalne primene leka.

Za detaljna uputstva oko primene leka Tremfya, videti deo’’Instukcije za primenu’’ na kraju ovog uputstva.

Ako ste primili više lek Tremfya nego što treba

Ako ste primili više leka Tremfya nego što je trebalo ili ako ste dozu primili pre nego što je propisano, obavestite o tome svog lekara.

Ako ste zaboravili da primite lek Tremfya

Ukoliko ste zaboravili da primite dozu leka Tremfya, kontaktirajte Vašeg lekara. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Tremfya

Ne smete da prestanete da primenjujete lek Tremfya, pre nego što o tome obavestite svog lekara. Ako prekinete terapiju, simptomi psorijaze mogu da se vrate.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena drjstva

Recite Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć ako imate bilo koji od sledeće navedenih simptoma:

Moguće ozbiljne neželjene reakcije – znaci mogu uključivati:

• poteškoće sa disanjem ili gutanjem
• otok lica, usana, jezika ili grla
• težak svrab na koži, sa crvenim osipom ili plikovima
• Ostala neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su blage do umerene težine. Ako bilo koje od njih postane ozbiljno, odmah o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije gornjih disajnih puteva

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• bol u zglobovima (artralgija)
• proliv
• zapaljenje želuca i tankog creva uzrokovano nekim virusom ili infekcijom (gastroenteritis)
• crvenilo na mestu primene injekcije
• koprivnjača
• gljivična infekcija kože, na primer između nožnih prstiju (npr. atletsko stopalo)
• herpes simpleks infekcije

Neka neželjena dejstva se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol na mestu primene injekcije
• alergijska reakcija
• kožni osip

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne smete koristiti lek Tremfya po isteku roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i etiketi nalepljenoj na špricu nakon oznake „Važi do:“. Datum isteka rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Ne mućkati.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je mutan, da je promenio boju ili da sadrži velike čestice. Pre primene izvadite kutiju iz frižidera, ostavite napunjeni injekcioni špric u njoj i pričekajte 30 minuta da se lek ugreje na sobnu temperaturu.

Ovaj lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je guselkumab.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mg guselkumaba u 1 mL rastvora.

• Pomoćne supstance su: histidin, L-histidin monohlorid, monohidrat, polisorbat 80, saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Tremfya i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (injekcija). Lek Tremfya je bistar, bezbojni do svetložuti rastvor.

Unutrašnje pakovanje je jednodozni stakleni napunjeni injekcioni špric sa pričvršćenom iglom i štitnikom za iglu u kome se nalazi 1 mL rastvora.

Lek Tremfya je dostupan u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog šprica.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan stakleni napunjeni injekcioni špric sa pričvršenom iglom i štitnikom za iglu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole za lek

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD,

Omladinskih brigada 88B, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN BIOLOGICS B.V., Einsteinweg 101, Leiden, Holandija ili

CILAG AG, Hochstrasse 201, Schaffhausen, Švajcarska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnim zdravstvenim ustanovama; izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastvaka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-04600-18-001 od 10.10.2019.

Instrukcije za primenu leka Tremfya

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Važno

Ako Vaš lekar odluči da Vi možete sami sebi da primenite injekcije leka Tremfya kod kuće ili da to može da uradi lice koje Vas neguje, onda ćete biti obučeni kako da pravilno primenite lek Tremfya pomoću napunjenog injekcionog šprica.

Molimo da pažljivo pročitate ove Instrukcije za primenu leka pre nego što primenite napunjeni injekcioni špric lekaTremfya i svaki put kada dobijete novi špric. Možda će u Instrukcijama biti novih informacija. Ovaj vodič ne može da zameni komunikaciju sa lekarom o Vašem zdravstvenom stanju ili terapiji. Molimo da takođe pažljivo pročitate Uputstvo za lek pre nego što počnete da primate injekcije, i o svim pitanjima koja budete imali porazgovarate sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom.

Napunjeni injekcioni špric leka Tremfya je namenjen za ubrizgavanje leka pod kožu, a ne u mišić, niti u venu. Posle ubrizgavanja (injekcije), igla će se uvući u telo šprica i tu ostati.

Informacije o čuvanju

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2oC do 8oC. Nemojte zamrzavati.

Lek Tremfya i sve druge lekove čuvati van domašaja dece.

Nikada napunjeni injekcioni špric nemojte mućkati.

Kratki prikaz napunjenog injekcionog šprica

Pre ubrizgavanja

Posle ubrizgavanja