Treana® 10mg film tableta

Odrasli

Olanzapin se koristi u terapiji shizofrenije.

Olanzapin je pokazao efikasnost u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su pokazali odgovor na inicijalnu terapiju.

Olanzapin je indikovan u terapiji umerenih do teških epizoda manije.

Kod pacijenata kod kojih postoji odgovor na primenu olanzapina u terapiji manične epizode, olanzapin je indikovan za prevenciju recidiva kod bipolarnog poremećaja (videti odeljak 5.1).

1 od 18

Odrasli

Shizofrenija:Preporučena početna doza olanzapina iznosi 10 mg/dan.

Manična epizoda: Početna doza olanzapina iznosi 15 mg/dan primenjeno kao pojedinačna doza u monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Prevencija recidiva u okviru bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza iznosi 10 mg/dan. Kod pacijenata kod kojih je primenjivan olanzapin u terapiji maničnih epizoda, terapija za prevenciju recidiva nastavlja sa istom dozom. Ukoliko dođe do pojave nove manične, mešovite ili depresivne epizode, terapiju olanzapinom treba nastaviti (uz prilagođavanje doze po potrebi) uz, ukoliko je klinički indikovano, dodatnu terapiju za kontrolu simptoma poremećaja raspoloženja.

Tokomterapijeshizofrenije, manične epizode i kod prevencije recidiva bipolarnog poremećaja, dnevna doza olanzapina se može naknadno prilagoditi na osnovu individualnog kliničkog statusa, u rasponu od 5 mg do 20 mg na dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze se savetuje samo nakon odgovarajuće kliničke procene i u intervalu koji nisu kraći od 24 sata.

Olanzapin se može uzimati bez obzira na obrok, jer hrana ne utiče na njegovu resorpciju.

Ukoliko se prekida terapija olanzapinom, potrebno je postepeno smanjivati dozu leka.

Posebne populacije

Stariji

Ne preporučuje se rutinska primena manje početne doze (5 mg/dan), ali treba je razmotriti prilikomprimene leka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada klinički faktori to opravdavaju (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod ovih pacijenata potrebno je razmotriti primenu manje početne doze (5 mg). Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B) početna doza treba da iznosi 5 mg i samo se uz poseban oprez može povećati.

Pušači

Nije potrebno rutinski korigovati početnu dozu ni dozni raspon kod nepušača u odnosu na pušače. Metabolizam olanzapina može biti indukovan pušenjem. Preporučuje se kliničko praćenje i ukoliko je neophodno može se razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Ukoliko je prisutno više od jednog faktora koji mogu usporiti metabolizam (ženski pol, starije životno doba, nepušači), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, kod takvih pacijenata treba da bude konzervativno (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti. Kod adolescenata, u poređenju sa odraslim pacijentima, u kratkoročnim studijama zabeležene su veće varijacije u povećanju telesne mase i izraženije promene koncentracije lipida i prolaktina (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijentisa poznatimrizikom od glaukoma zatvorenog ugla.

2 od 18

Za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta tokom lečenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja

Primena olanzapina se ne preporučuje kod pacijenata sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zbog povećanog mortaliteta i povećanog rizika od razvoja cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje ispitivanja 6-12 nedelja) u koje su bili uključeni stariji pacijenti (srednja vrednost životnog doba 78 godina), sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zabeleženo je dvostruko povećanje incidence smrtnog ishoda kod pacijenata na olanzapinu u odnosu na placebo grupu (3,5% naspram 1,5%). Veća incidenca smrtnih slučajeva nije bila povezana sa primenjenom dozom olanzapina (srednja dnevna doza iznosila je 4,4 mg) ni sa trajanjem terapije. Predisponirajućifaktoririzika koji mogu uticatina povećanu učestalost smrtnog ishoda u ovoj grupi pacijenata uključuju i starost pacijenta iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, pulmonalna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije), ili istovremena upotreba benzodiazepina. Međutim, nezavisno od ovih faktora rizika, incidenca smrtnog ishoda bila je veća u grupi pacijenata koji su dobijali olanzapin, u poređenju sa placebo grupom.

U istim kliničkim ispitivanjima su prijavljeni cerebrovaskularni neželjeni događaji (CV neželjeni događaji, npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak), uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata lečenih olanzapinom zabeležen je trostrukiporast cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi pacijenti na olanzapinu i na placebu, kod kojih su se javili neželjeni cerebrovaskularni događaji, prethodno su imali faktore rizika. Starost pacijenta iznad 75 godina i demencija vaskularnog/mešovitog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za pojavu cerebrovaskularnih neželjenih događaja povezane sa terapijom olanzapinom. Efikasnost olanzapina nije utvrđena u ovim studijama.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se primena olanzapina u lečenju psihoze povezane sa upotrebom agonista dopaminskih receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima su pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije prijavljivani veoma često i češće u odnosu na placebo (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičkih simptoma. U tim ispitivanjima, zahtevalo se da pacijenti inicijalno budu stabilni sa najmanjom efektivnom dozom leka za lečenje Parkinsonove bolesti (dopaminski agonisti), kao i da ostanu na istim lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti i istim dozama tokom celokupnog sprovođenja studije. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan i potom je titrirana do najviše15 mg/dan na osnovu procene istraživača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Prijavljeni su retki slučajevi pojave NMS-a povezani sa primenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promenjen mentalni status i pokazatelji nestabilnosti rada autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu da obuhvataju i povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju.

Ako se kod pacijenta jave znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili se javi neobjašnjiva visoka telesna temperatura bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Povremeno su prijavljivani slučajevi hiperglikemije i/ili razvoja ili pogoršanja dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase što može da bude predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta prema utvrđenim vodičima o primeni antipsihotika, npr. merenje

3 od 18

glukoze u krvi na početku lečenja, 12 nedelja od početka lečenja, i nakon toga jednom godišnje. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Treana, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za razvoj dijabetes melitusa, treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovno treba pratiti telesnu masu npr. na početku terapije, 4, 8 i 12 nedelja od početka terapije olanzapinom, a zatimsvaka 3 meseca.

Promene koncentracijelipida

Neželjene promene koncentracije lipida uočene su kod pacijenata lečenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba odgovarajuće klinički lečiti, naročito kod pacijenata sa dislipidemijama i kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj poremećaja lipida. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Treana, treba redovno pratiti koncentraciju lipida prema postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. na početku lečenja, 12 nedelja od početka lečenja olanzapina, a zatim svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Dok olanzapin in vitro pokazuje antiholinergičku aktivnost, iskustvo tokom kliničkih studija je pokazalo malu učestalost događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako je kliničko iskustvo sa olanzapinom kod pacijenata sa istovremenim bolestima ograničeno, savetuje se oprez kod propisivanja leka pacijentima sa hipertrofijom prostateiliparalitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazna asimptomatska povećanja vrednosti hepatičnih aminotransferaza, alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST), naročito u ranoj fazi lečenja. Potreban je oprez i kontrola kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znakovima i simptomima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa prethodno postojećim stanjima povezanim sa ograničenom funkcionalnom rezervom jetre i kod pacijenata koji se leče potencijalno hepatotoksičnim lekovima. Terapija olanzapinom se mora prekinuti u slučajevima kada se dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularni, holestatski ili mešoviti tip oštećenja jetre).

Neutropenija

Olanzapin se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji smanjen broj leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji se leče lekovima koji mogu da prouzrokuju neutropeniju, kod pacijenata sa istorijom depresije/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima, kod pacijenata sa depresijom koštane srži izazvane propratnom bolešću, zračenjem ili hemoterapijom i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija je često prijavljivana kod istovremeneprimene olanzapina i valproata (videti odeljak 4.8).

Prekid terapije

Akutni simptomi kao što su preznojavanje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje, su prijavljeni retko (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida primene olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produženja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec], bilo kada nakon početne vrednosti kod pacijenata sa početnom vrednošću QTcF < 500 msec) bila su povremena (0,1% do 1%), kod pacijenata lečenih olanzapinom, bez značajnijih odstupanja u povezanim kardiološkim događajima, u poređenju sa placebom. Međutim, potreban je oprez kada se olanzapin propisuje sa lekovima za koje je poznato da dovode do produženja QTc intervala, naročito kod starijih osoba, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1 %). Uzročna povezanost između javljanja venske tromboembolije i primene olanzapina nije utvrđena. Međutim, kako pacijenti koji boluju od shizofrenije često imaju faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput

4 od 18

imobilizacije, treba identifikovati i sprovesti odgovarajuće mere prevencije.

Opšta aktivnost CNS

Imajući u vidu primarno dejstvo olanzapina na CNS (centralni nervni sistem), treba biti oprezan kada se olanzapin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS i alkoholom. S obzirom na to da in vitro uslovima ispoljava antagonističko dejstvo u odnosu na dopamin, olanzapin može da antagonizuje dejstvo direktnih iagonista dopaminskih receptora.

Konvulzije

Olanzapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzivnih napada i kod pacijenata kod kojih postoje faktori koji mogu da smanje pragza napad. Konvulzijese javljaju povremeno kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi ranija pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanak.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama, koje su trajale godinu dana ili kraće, primena olanzapina je bila povezana sa statistički značajno manjom incidencom diskinezije koja se javljala sa terapijom. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se sa dugotrajnom izloženošću leku, pa u slučaju pojave znakova i simptoma tardivne diskinezije kod pacijenata na olanzapinu treba razmotriti smanjenje doze ili prekid lečenja. Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često zabeležena kod starijih pacijenata. Preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U postmarketinškim izveštajima o olanzapinu, prijavljeni su slučajevi iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinombio je oko dva puta veći nego kod pacijenata koji nisu na terapiji antipsihoticima. U studiji je rizik koji nosi primena olanzapina, sličan riziku koji postoji prilikom primene atipičnih antipsihotika uključenih u objedinjenu analizu.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata. Studije kod pacijenata, uzrasta od 13 do 17 godina, pokazuju različite neželjene reakcije uključujući, povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećanja koncentracijeprolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Laktoza

Lek Treana film tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Potencijalne interakcije kojeutiču na olanzapin

S obzirom da se olanzapin metaboliše putem CYP1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim, mogu da utiču na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može da bude indukovan pušenjem i karbamazepinom, što može da dovede do smanjenja koncentracija olanzapina. Primećeno je samo blago do umereno povećanje klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje i može se razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (videti odeljak 4.2).

5 od 18

Inhibicija CYP1A2

Pokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednje povećanje vrednosti Cmax olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosila je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednja vrednost povećanja površine ispod krive (PIK) olanzapina iznosila je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Kod pacijenata koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje terapija lekom koji je inhibitor CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost olanzapina posle oralne primene za 50 do 60%, zato ga treba uzeti najmanje 2 sata pre ili posle primene olanzapina.

Nije utvrđen značajan uticaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ilicimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Moguć uticaj olanzapina na druge lekove

Olanzapin može da antagonizuje efekte direktnih i indirektnih agonista dopamina.

U in vitro uslovima olanzapin ne inhibira glavne CYP450 izoenzime (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Zato se ne očekuju određene interakcije, što je potvrđeno in vivo ispitivanjima u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sledećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2), ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakcije pri istovremenoj primeni sa litijumom ili biperidinom.

Terapijsko praćenje koncentracija valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon uvođenja istovremene primene olanzapina.

Opšta aktivnost CNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili upotrebljavaju lekove koji mogu da prouzrokuju depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih dobro kontolisanih studija kod trudnica. Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću tokom lečenja olanzapinom. Međutim, s obzirom na ograničena iskustva sa primenom leka kod ljudi, olanzapin u trudnoći treba primenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Kod novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od javljanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustavljanja primene leka, koji se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja olanzapin se izlučivao u mleko dojilja.

6 od 18

Srednja vrednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže procenjena je na 1,8% doze olanzapina majke (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne dojedeteako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nije poznat uticaj olanzapina na plodnost(videti odeljak 5.3 za pretkliničke informacije).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da olanzapin može da prouzrokuje somnolenciju i vrtoglavicu, pacijenti moraju da budu oprezni kod upravljanja mašinama, uključujući motorna vozila.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (uočene kod ≥ 1% pacijenata) povezane sa primenom olanzapina u kliničkim studijama bile su: somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glikozurija, pojačan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergička dejstva, prolazno asimptomatsko povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (videti odeljak 4.4), osip, astenija, zamor, pireksija, artralgija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze, povećana vrednost gama glutamiltransferaze, povećana vrednost mokraćne kiseline, povećana vrednost kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijske nalaze uočene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Veoma često Često Povremeno Retko Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Eozinofilija Trombocitopenija11 Leukopenija10

Neutropenija10

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost11

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povećanje telesne mase1

Povećane koncentracije holesterola 2,3

Povećane koncentracije

Razvoj ili pogoršanje Hipotermija12 dijabetesa ponekad

udruženog sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke slučajevesa

7 od 18

glukoze4

Povećane koncentracije triglicerida2,5

Glikozurija

Povećan apetit

smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4)11

Poremećaji nervnog sistema

Somnolencija Vrtoglavica Akatizija6 Parkinsonizam6

Diskinezija6

Konvulzije, gde su u većini slučajeva prijavljeneranije konvulzije ili faktori rizika za pojavu epileptičnih napada 11

Distonija (uključujući i pokrete očnih jabučica)11

Tardivna diskinezija11 Amnezija9

Mucanje11

Dizartrija

Sindrom nemirnih nogu11

Neuroleptički maligni sindrom (videti odeljak 4.4)12

Simptomi prekida primene leka 7,12

Kardiološki poremećaji

Bradikardija

Produženje QTc intervala (videti odeljak 4.4)

Ventrikularna tahikardija/fibrilacija

Iznenadna smrt (videti odeljak 4.4)11

Vaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija10

Tromboembolija (uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu) (videti odeljak 4.4)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa9

Gastrointestinalni poremećaji

Blagi, prolazni antiholinergički efekti, uključujući konstipaciju i suva

Abdominalna Pankreatitis11 distenzija9

Salivarna hipersekrecija11

8 od 18

usta

Hepatobilijarni poremećaji

Prolazno, asimptomatsko povećanje vrednosti aminotransferaza jetre(ALT, AST), posebno na početku terapije (videti odeljak 4.4)

Hepatitis (uključujući hepatocelularno, holestatsko ili mešovito oštećenje jetre)11

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip

Fotosenzitivne reakcije

Alopecija

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl.

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms,

DRESS)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Artralgija9 Rabdomioliza11

Poremećajibubrega i urinarnog sistema

Urinarna inkontinencija, retencija urina

Otežano mokrenje11

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Sindrom obustavljanja primene leka kod novorođenčadi (videti odeljak 4.6)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Poremećaj erektilne funkcije kod muškaraca

Smanjen libido kod muškaraca i žena

Amenoreja Prijapizam12 Uvećanje dojki

Galaktoreja kod žena

Ginekomastija/uvećanje dojki kod muškaraca

9 od 18

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Astenija Zamor Edem Pireksija10

Ispitivanja

Povećana koncentracija prolaktina u plazmi8

Povećanje vrednosti alkalne fosfataze10

Povećane koncentracije

kreatin-fosfokinaze11

Povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze10

Povećane vrednosti mokraćne kiseline10

Povećanje koncentracijeukupnog bilirubina

1Klinički značajno povećanje telesne mase uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI). Nakon kratkotrajnog lečenja (medijana trajanja 47 dana) povećanje telesne mase ≥ 7% od početnetelesne mase bilo je veoma često (22,2%), ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je povremeno (0,8%).

Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (redom 64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2Prosečno povećanje koncentracije lipida natašte (ukupna koncentracija holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) je bilo veće kod pacijenata bez prethodnog dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.

3Zabeleženi u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,17 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupne koncentracije u uslovima gladovanja od početnih graničnihvrednosti (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) do velikihvrednosti (≥ 6,2 mmol/L) bile su veoma česte.

4Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,56 mmol/L) koje povećane do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze u uslovima natašte od početnih graničnih vrednosti(≥ 5,56 -<7 mmol/L) do velikihvrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 1,69 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L). Promene u vrednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6U kliničkim studijama incidenca javljanja parkinsonizma i distonije kod pacijenata lečenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom, bila je manja incidenca javljanja parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa sa pacijentima koji su dobijali titrirane doze haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom trenutku se ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma. .

7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni su prilikom naglog prekida primene olanzapina.

10 od 18

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 nedelja koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnih vrednosti kod oko 30% pacijenata lečenih olanzapinom sa normalnom početnom vrednošću prolaktina. Kod većine ovih pacijenata povećanja su bila generalno blaga i vrednosti su ostajale manjeod dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Neželjena reakcija je identifikovana iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10Procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

11Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali klinički značajne neželjene reakcije, poput povećanja telesne mase, koncentracije glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida, tokom vremena su sepovećavale. Kod odraslih pacijenata, koji su nakon 9-12 meseci završili lečenje, stopa povećanja srednje koncentracije glukoze u krvi se smanjila nakon približno 6 meseci.

Dodatne informacije oposebnimpopulacijama

U kliničkim studijama kod starijih pacijenata sa demencijom, lečenje olanzapinom bilo je povezano sa povećanom incidencom smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bile su neuobičajen hod i padanje. Često su uočeni zapaljenja pluća, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psihozom uzrokovanom lekovima (agonisti dopamina) povezanom sa Parkinsonovom bolešću, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije su veoma često zabeleženi ičešće nego sa placebom.

U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidencu neutropenije od 4,1%; potencijalni faktor koji tome doprinosi može da bude povećana koncentracija valproata u plazmi. Istovremena primena olanzapina sa litijumom ili valproatom imala je za posledicu povećanje učestalosti javljanja (≥ 10%) tremora, suvoće usta, povećanja apetita i povećanja telesne mase. Poremećaj govora je takođe često prijavljen. Tokom lečenja olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje telesne mase ≥ 7% od početnih vrednosti se pojavio kod 17,4% pacijenata tokomakutnog lečenja (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) radi prevencije relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bilo je povezano sa povećanjem telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu sprovedene kliničkestudije dizajnirane za poređenje adolescenata sa odraslim, upoređeni su podaci iz studija sa adolescentima sa podacima iz studija sa odraslim osobama.

U sledećoj tabeli, sažete su neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većomučestalošću kod adolescentnih pacijenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata, ili samo one neželjene reakcije koje su se javljale tokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescentnih pacijenata. Izgleda da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥ 7%) javljalo mnogo češće u populaciji adolescenata u poređenju sa odraslim osobama sa uporedivom izloženošću leku. Povećanje telesne mase i udeo adolescenatnih pacijenata koji su imali klinički značajno povećanje telesne mase bili su veći tokom dugotrajnog izlaganja leku (najmanje 24 nedelje) nego tokom kratkotrajnog izlaganja leku.

11 od 18

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: povećanje telesne mase13, povećanekoncentracijetriglicerida14, povećanapetit. Često: povećanekoncentracijeholesterola15

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: sedacija (uključujući hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

Gastrointestinalni poremećaji Često: suva usta.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: povećanevrednostiaminotransferaza jetre (ALT/AST; videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Veoma često: smanjena koncentracija bilirubina, smanjena koncentracija GGT, povećanevrednosti prolaktina u plazmi16.

13Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 22 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase (kg) bilo je veoma često (40,6%), povećanje ≥ 15% u odnosu na početne vrednosti je često (7,1%) i povećanje ≥ 25% je bilo često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25%, od telesne mase na početku terapije.

14 Zabeleženo za normalne početne koncentracije triglicerida natašte (< 1,016 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L) i promene vrednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/L - < 1,467 mmol/L) do velikihvrednosti (≥ 1,467 mmol/L).

15 Često su zabeležene promene ukupne koncentracije holesterola natašte, od normalnih početnih vrednosti(< 4,39 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L). Veoma često su bile promene koncentracije ukupnog holesterola natašte, od graničnih početnih vrednosti (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L).

16 Povećanjekoncentracijeprolaktina u plazmi prijavljeni su kod 47,4% adolescentnih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

12 od 18

Znakovi i simptomi

Veoma česti simptomi predoziranja ((učestalost > 10%) su tahikardija, agitacija/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi i smanjen stepensvesti koji se kreće od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja su delirijum, konvulzije, koma, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratorna depresija, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni zastoj. Smrtniishodizbogakutnogpredoziranja prijavljenisu već pri uzimanju male doze od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja sa dozom od sa približno 2 g oralno unetog olanzapina.

Terapija

Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu da budu indikovani standardni postupci za lečenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primena aktivnog uglja). Pokazalo se da istovremena primena aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina nakon oralne primene za 50 do 60%.

Simptomatsku terapiju i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i potporu respiratorne funkcije. Ne koristiti epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike sa beta-agonističkim delovanjem, jer beta stimulacija može da pogorša hipotenziju. Neophodno je pratiti rad kardiovaskularnog sistema zbog otkrivanja mogućih aritmija. Medicinski nadzor i praćenje treba sprovoditi sve do oporavka pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; antipsihotici; diazepini, oksazepini i tiazepinii oksepini

ATC šifra: N05AH03

Farmakodinamska dejstva

Olanzapin je antipsihotik, lek za lečenje manije, kao i stabilizator raspoloženja koji putem delovanja na veliki broj receptorskih sistema pokazuje širok farmakološki profil.

U pretkliničkim ispitivanjima, olanzapin je ispoljio veliki raspon afiniteta (Ki < 100 nanoM) za serotoninske (5HT 2A/2C, 5HT3, 5HT6), dopaminske (D1, D2, D3, D4, D5), holinergičke muskarinske (M1 – M5), adrenergičke (alfa1)i histaminske (H1) receptore.

Bihejvioralne studije na životinjama koje su primale olanzapin, pokazale su antagonizam prema 5HT, dopaminskim i holinergičkim receptorima, što je u skladu sa profilom vezivanja za receptore.

Olanzapin je pokazao in vitro veći afinitet za serotoninske 5HT2 receptore u poređenju sa dopaminskim D2 receptorima i in vivo veću aktivnost za 5HT2, u poređenju sa D2. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da olanzapin selektivno smanjuje okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao mali uticaj na strijatne (A9) puteve uključene u motornu funkciju. Olanzapin je smanjio odgovor uslovljenog izbegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičnu aktivnost leka, primenjen u dozama manjim od onih koje izazivaju katalepsiju, koja ukazuje na motorička neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotičnih lekova, olanzapin pojačava odgovor kod „anksiolitičkog“ testa.

13 od 18

U pojedinačnoj oralnoj dozi (10 mg), primenjenoj u sklopu studije pozitronske emisione tomografije (PET) na zdravimdobrovoljcima dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora.

Pored toga, studija snimanja rađena pojedinačnom fotonskom emisionom kompjuterizovanom tomografijom (engl. Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) je otkrila da je kod pacijenata sa shizofrenijom koji su odreagovali na olanzapin bilo zauzeto manje strijatnih D2 receptora nego kod pacijenata koji su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a da je zauzetost bila uporediva sa onom kod pacijenata koji su dobro reagovali na terapiju klozapinom.

Klinička efikasnost

U dva od dva sprovedena ispitivanja sa primenom placeba, kao i u dva od tri kontrolisana ispitivanja u kojima je vršeno poređenje sa drugim lekom, kod više od 2900 pacijenata sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome bolesti, olanzapin je izazvao statistički značajno poboljšanje negativnih, kao i pozitivnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, u koje je bio uključen 1481 pacijent, sa različitim stepenom pratećih simptoma depresije (srednja početna vrednost 16,6 na Montgomery-Asberg skali depresije), prospektivna sekundarna analiza vrednosti promene raspoloženja od početka do kraja pokazala je statistički značajno poboljšanje (p = 0,001), favorizujući olanzapin (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

Kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao superiorniju efikasnost u odnosu na placebo i valproat-seminatrijum (divalproeks) u ublažavanju maničnih simptoma preko 3 nedelje. Olanzapin je takođe ispoljio efikasnost koja se može porediti sa efikasnošću haloperidola kada se posmatra procenat pacijenata kod kojih je u 6. i 12. nedelji došlo do remisije simptoma manije i depresije. U ispitivanju pacijenata lečenih litijumom ili valproatom tokom najmanje dve nedelje, dodavanje olanzapina (10 mg) dovelo je do značajnijeg smanjenja simptoma manije u poređenju sa litijumom ili valproatom primenjenih kao monoterapija tokom 6 nedelja.

U 12-to mesečnoj studiji prevencije ponovne pojave maničnih epizoda koja je obuhvatala pacijente na terapiji olanzapinom kod kojih je došlo do remisije, a koji su zatim nasumično podeljeni u placebo i grupe na olanzapinu, olanzapin je pokazao statistički značajnu superiornost nad placebo grupom u prevenciji ponovljenih bipolarnih poremećaja. Olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom kako kod prevencije ponovljenih maničnih tako i kod ponovljenih epizoda depresije.

U drugoj 12-to mesečnoj studiji prevencije ponovne pojave maničnih epizoda koja je obuhvatala pacijente na kombinaciji olanzapina i litijuma kod kojih je došlo do remisije, a koji su zatim nasumično podeljeni u grupe na olanzapinu i litijumu, olanzapin nije bio značajno statistički inferiorniji u odnosu na litijum u prevenciji ponovljenih bipolarnih poremećaja (olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; P = 0,055).

U 18-to mesečnoj studiji kombinovane terapije, kod pacijenata sa maničnom ili mešovitom epizodom, kod kojih je stabilnost postignuta kombinovanom primenom olanzapina i stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primena olanzapina sa litijumom ili valproatom nije bila statistički značajno efikasnija u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom, kada se posmatra odlaganje ponovne pojave bipolarnog poremećaja definisane prema (dijagnostičkim) kriterijumima sindroma.

Pedijatrijska populacija

Podaci o efikasnosti iz kontrolisanih ispitivanja kod adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina) su ograničeni na kratkotrajne studije u lečenju shizofrenije (6 nedelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem I (3 nedelje) koje su uključivale manje od 200 adolescenata.

Olanzapin je korišćen u promenljivoj dozi od 2,5 mg koja se povećavala sve do 20 mg/dan. Tokom terapije olanzapinom, zabeleženo je značajnije povećanje telesne mase adolescenata u odnosu na odrasle. Promene koncentracije ukupnog holesterola, natašte, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (videti odeljke 4.4 i 4.8) su bile izraženije kod adolescenata u odnosu na odrasle. Nema podataka iz

14 od 18

kontrolisanih ispitivanja o održavanju terapijskog efekta, ni o dugotrajnoj bezbednosti(videti odeljke 4.4 i 4.8). Informacije o dugotrajnoj bezbednosti primene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih, nekontrolisanih ispitivanja.

Resorpcija

Olanzapin se dobro resorbuje posle oralne primene, dostižući maksimalne koncentracije u plazmi nakon 5 –8 sati. Hrana ne utiče na resorpciju leka. Ukupna bioraspoloživost leka primenjenog oralno u odnosu na intravenski način primene nije utvrđena.

Distribucija

Vezivanje olanzapina za proteine plazme je otprilike 93%, pri rasponu koncentracija od otprilike 7 do 1000 nanograma/mL. Olanzapin se uglavnom vezuje za albumine i alfa1-kiseli-glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se metaboliše procesima konjugacije i oksidacije u jetri. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose nastanku metabolita N-desmetil i 2-hidroksimetil; oba su u in vivouslovima u studijama na životinjama imali znatno slabiju farmakološku aktivnost od olanzapina. Farmakološka aktivnost predominantno potiče od matičnogolanzapina.

Eliminacija

Posle oralne primene, srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije olanzapina kod zdravih ispitanika varira u zavisnosti od uzrasta i pola.

Kod zdravih starijih osoba (65 godina i starije) u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima, prosečno poluvreme eliminacije leka je produženo (51,8 sati prema 33,8 sati) a klirens usporen (17,5 L/h prema 18,2 L/h). Farmakokinetička varijabilnost primećena kod starijih osoba, je bila slična kinetici primećenoj kod mlađih osoba. Kod 44 pacijenta sa shizofrenijom, starijih od 65 godina, u doznom rasponu od 5 do 20 mg/dan nije dovelo do razlike u profilu javljanja neželjenih dejstava.

Kod ženskih u odnosu na muške ispitanike, prosečno poluvreme eliminacije leka je nešto malo produženo (36,7 prema 32,3 sata) a klirens usporen (18,9 prema 27,3 L/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je pokazao sličnu bezbednost u primeni kod ženskih (n = 467), kao i muškaraca (n = 869).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) nije bilo značajne razlike u vrednosti prosečnog poluvremena eliminacije (37,7 prema 32,4 sati) ili klirensu (21,2 prema 25,0 L/h) upoređenju sa zdravim ispitanicima. Ispitivanje masenog balansa (engl. Mass balance study) je pokazalo da se približno 57% radioobeleženog olanzapina pojavljuje u urinu, uglavnom u obliku metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Mala studija uticaja oštećenja funkcije jetre sprovedeno kod 6 ispitanika sa klinički značajnom (Childs Pugh klasifikacija A (n=5) i B (n=1)) cirozom jetre je pokazala mali efekat na farmakokinetiku oralno primenjenog olanzapina (2,5 – 7,5 mg pojedinačne doze): ispitanici sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre su imali blago povećane sistemske klierense i kraće poluvreme eliminacije u poređenju sa ispitanicima bez oštećenja funkcije jetre (n=3). Bilo je više pušača među ispitanicima sa cirozom jetre (4/6; 67%) u odnosu na ispitanike bez oštećenja funkcije jetre (0/3; 0%).

Pušači

Kod nepušača u poređenju sa pušačima (muškarci i žene), produženo je prosečno poluvreme eliminacije (38,6 prema 30,4 sata), a klirens je bio smanjen (18,6 prema 27,7 L/h).

15 od 18

Klirens olanzapina iz plazme je manji kod starijih u odnosu na mlađe ispitanike, kod žena u odnosu na muškarce, i kod nepušača u odnosu na pušače. Međutim, značaj uticaja životnog doba, pola ili pušenja na klirens i poluvreme eliminacije olanzapina je manji u poređenju sa ukupnom varijabilnošću između pojedinaca.

U studijama kod pripadnika bele rase, japanskog i kineskog porekla nije bilo razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta 13 –17 godina):Farmakokinetika olanzapina je slična kod adolescenata i kod odraslih. U kliničkim studijama, prosečna izloženost olanzapinu je bila otprilike za 27% veća kod adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju i manju prosečnu telesnu masu a i činjenicu da je među adolescentima bilo manje pušača. Ovakvi faktori verovatno doprinose većoj izloženosti leku, primećenojkod adolescenata.

Akutna toksičnost (pojedinačnadoza)

Znaci toksičnosti posle oralne primene kod glodara su karakteristični za snažne neuroleptike i obuhvataju hipoaktivnost, komu, tremor, kloničke konvulzije, salivaciju i smanjenje telesne mase. Medijana letalnih doza kod miševa iznosile su približno 210 mg/kg, a kod pacova 175 mg/kg.

Doze do 100 mg/kg primenjene jednokratno kod pasa, su se dobro tolerisale, bez zabeleženih smrtnih ishoda. Klinički znaci su obuhvatali sedaciju, ataksiju, tremor, povećanu srčanu frekvencu, otežano disanje, miozu i anoreksiju. Kod majmuna, jednokratna primena olanzapina u dozama do 100 mg/kg, dovodila je do prostracije, a veće doze poremećaj svesti (polusvesno stanje).

Toksičnostponovljenihdoza

U studijama sprovedenim na miševima koja su trajala 3 meseca, i studijama na pacovima i psima u trajanju do 1 godine, predominantni zabeleženi efekti bili su depresija CNS-a, antiholinergički efekti i periferni hematološki poremećaji. Takođe, uočeno je da je došlo do pojave tolerancije na CNS depresiju. Parametri rasta su pri velikim dozama bili smanjeni. Reverzibilni efekti koji su u vezi sa povećanim koncentracijama prolaktina kod pacova, obuhvataju smanjenje mase ovarijuma i uterusa i morfološke promene u vaginalnom epitelu i u mlečnim žlezdama.

Hematološka toksičnost

Dejstva na hematološke parametre primećeni su kod svake vrste, uključujući dozno-zavisno smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod miševa i nespecifično smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod pacova; međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnim efektima na koštanu srž.

Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija i anemija su zabeleženi kod nekoliko pasa, koji su dobijali 8 do 10 mg/kg/dnevno (ukupna izloženost olanzapinu [površina ispod krive, PIK] je 12 do 15 puta veća, nego kod ljudi kada im se daje u dozi od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom nisu zabeležena neželjena dejstva na progenitorske i proliferativne ćelije koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin ne izaziva teratogena dejstva. Sedacija je uticala na sposobnost parenja mužjaka pacova. Promene u estrusnom ciklusu su se javile nakon doze od 1,1 mg/kg (tri puta veća doza od maksimalne doze kod ljudi), a promene reproduktivne sposobnosti pacova su zabeležene nakon doze od 3 mg/kg (devet puta veće od maksimalne doze kod ljudi). Kod mladunaca pacova na olanzapinu, zabeležena su kašnjenja u fetalnom razvoju i prolazna smanjena aktivnost potomstva.

Mutagenost

Olanzapin nije ispoljio mutageni ili klastogeni potencijal, na osnovu standardnih testova koji uključuju testove bakterijskih mutacija i in vitro i in vivo testove na sisarima.

Kancerogenost

16 od 18

Na osnovu ispitivanja na miševima i pacovima, zaključeno je da olanzapin ne poseduje karcinogeni potencijal.

Jezgro:

laktoza, bezvodna;

celuloza, mikrokristalna (PH-112); skrob, preželatinizovan;

talk;

magnezijum-stearat.

Omotač: hipromeloza (5 cP);

hidroksipropilceluloza; titan-dioksid (E 171); talk.

Nijeprimenjivo. 6.3. Rok upotrebe

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od svetlosti i vlage.

Treana, 5 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje leka je blister (oPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Treana,10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeleka je blister (oPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka jekutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek Treana sadrži aktivnu supstancu olanzapin. Lek Treana pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici i koristi se za lečenje sledećih stanja:

shizofrenije (bolest sa simptomima kao što su slušne, vidne ili osećajne halucinacije (čujete, vidite ili osećate stvari koje nisu prisutne), pogrešna uverenja (uverenost u stvari koje nisu istinite), neuobičajena sumnjičavost i povlačenje u sebe. Osobe sa ovom bolešću mogu takođe da se osećaju depresivno, uznemireno ili napeto;

umerene ili teške manične epizode, stanja sa simptomima prevelikeuzbuđenostiilieuforije(osećaj preterane sreće).

Pokazalo se da lek Treana sprečava ponovnu pojavu ovih simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem kod kojih su manične epizode uspešno lečene olanzapinom.

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Treana LekTreana ne smete uzimati:

- Ako ste alergični (preosetljivi) na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Alergijske reakcije se mogu prepoznati kao osip, svrab, otok lica ili usana, otežano disanje. Ukoliko primetite ove simptome, obavestite Vašeg lekara.

- Ako su Vam ranije dijagnostikovani problemi sa očima, kao što su određene vrste glaukoma (kojeg karakteriše povećani očni pritisak).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lekTreana.

- Ne preporučuje se primena olanzapina kod starijih pacijenata sa demencijom jer može doći do pojave ozbiljnih neželjenih dejstava.

- Lekovi iz ove grupe mogu izazvati neuobičajene pokrete uglavnom lica ili jezika. Ukoliko Vam se jave ova neželjena dejstva nakon uzimanja olanzapina, obratite se Vašem lekaru.

- Veoma retko, lekovi iz ove grupe mogu izazvati kombinaciju simptoma kaošto su povišena telesna temperatura, ubrzano disanje, znojenje, mišićna ukočenost, ošamućenost i pospanost. Ako Vam se jave ovi simptomi, obratite se odmah Vašem lekaru.

- Kod pacijenata koji uzimaju olanzapin primećeno je povećanje telesne mase. Vi i Vaš lekar treba redovno da kontrolišete Vašu telesnu masu. Ako je neophodno, obratite se nutricionisti za pomoć pri planiranju dijetetskog režima ishrane ili se pridržavajte određenog dijetetskog režima ishrane.

- Kod pacijenata koji uzimaju olanzapin, zapaženo je povećanje vrednostišećera i masnoća (trigliceridi i holesterol) u krv. Potrebno je da Vaš lekar da uradi određene laboratorijske analize krvi kako biproverio vrednost šećera i masnoća u krvi pre nego što započnete lečenje lekom Treana, a zatim i redovnotokomterapije.

- Obavestite svoglekara ukoliko ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka, s obzirom na to da su lekovi iz ove grupe povezani sa nastankom krvnihugrušaka.

Obavestite svog lekara što pre je moguće, ukoliko imate neko od navedenih oboljenja:

- moždani udar (šlog) ili„mini” moždaniudar (prolaznisimptomimoždanogudara); - Parkinsonovu bolest;

- problemesa prostatom;

- poremećajuraducreva (paralitičkiileus); - oboljenje jetre ili bubrega;

- poremećaji krvi; - srčano oboljenje;

- dijabetes melitus (šećerna bolest); - konvulzije (epileptičninapadi);

- akoznate da imate nedovoljno soli u organizmu, kao posledicu dugotrajnog teškog proliva i povraćanja ili zbog upotrebe diuretika (tableta za izlučivanje vode iz organizma).

2 od 7

Ukoliko patite od demencije (gubitka pamćenja i zaboravnosti), Vi ili Vaš staratelj/rođak treba da kažete Vašem lekaru ako ste ikada imali moždani udar ili „mini” moždani udar.

Ukoliko ste stariji od 65 godina, Vaš lekar može pratiti Vaš krvni pritisak, što je uobičajena mera opreza pri primeni olanzapina.

Deca i adolescenti

Lek Treana nijenamenjen zaprimenu kodpacijenata mlađihod18 godina.

Drugi lekovi i lek Treana

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove.

Druge lekove, dok ste na terapiji lekom Treana, uzimajte samo ako Vam je lekar rekao da smete. Možete osetiti pospanost ako uzimate lek Treana istovremeno sa lekovima protiv depresije ili lekovima koji se koriste kod anksioznih stanja (uznemirenosti) ili lekovima koji Vam pomažu da lakše zaspite (sedativi).

Naročito je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate: lekove za lečenje Parkinsonove bolesti;

lekove koji utiču na rad srca (mogu produžiti QT interval) (proverite sa Vašim lekarom da li pijete neki od takvih lekova)

karbamazepin(koristi se za lečenje epilepsijeili stabilizaciju raspoloženja), fluvoksamin (za lečenje depresije) ili ciprofloksacin (za lečenje bakterijskih infekcija)- možda će biti neophodno da se promeni doza leka Treana.

Uzimanje lekaTreana sa alkoholom

Ukoliko uzimate olanzapin ne smete koristiti alkohol, jer njihova istovremena primena može kod Vas izazvati osećaj pospanosti.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate ovaj lek u periodu dojenja, jer se male količine leka Treana mogu izlučiti u majčino mleko.

Kod novorođenčadi čije su majke koristile lek Treana u poslednja tri meseca trudnoće se mogu javiti neki od sledećih simptoma: drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, otežano disanje i teškoće sa hranjenjem. Ukoliko se kod Vaše bebe javi neki od ovih simptoma obratite se lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako uzimate lek Treana postoji rizik da se osećate pospano. Ako se ovo dogodi, nemojte upravljati vozilima niti rukovati bilo kakvim alatima ili mašinama. Obavestite svog lekara.

Lek Treana sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će Vam reći koliko tableta leka Treana treba da uzmete, kao i koliko dugo treba da nastavite da ih uzimate. Dnevna doza leka Treana iznosi između 5 mg i 20 mg. Obavestite Vašeg lekara u slučaju da se kod Vas ponovo jave simptomi, ali ne prekidajte sa uzimanjem leka Treana sve dok Vam to lekar ne kaže.

3 od 7

Lek Treana treba da uzimate jednom dnevno, u skladu sa preporukom lekara. Trudite se da lek uzimate svakog dana u isto vreme. Hrana nema uticaja na dejstvo leka. Lek Treana je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete leka Treana treba da progutate cele sa malo vode.

Ako ste uzeliviše leka Treana nego što treba

Kod pacijenata koji su uzeli više leka Treana, nego što treba, zabeleženi su sledeći simptomi predoziranja: ubrzan srčani rad, uznemirenost/agresivnost, problemi sa govorom, nevoljni pokreti (naročito jezika i lica) kao i smanjen stepensvesti.

Ostali simptomi koji se mogu javiti su: akutna konfuzija, epileptični napadi, koma, kombinacija povišene telesne temperature, ubrzanog disanja, pojačanog znojenja, mišićne ukočenosti, ošamućenosti ili pospanosti, usporavanja ritma disanja, aspiracije, povišenog ili sniženog krvnog pritiska, poremećaja srčanog ritma. Ako imate bilo koji od navedenih simptoma, odmah se obratite svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom kutiju leka i pokažite je lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lekTreana

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ne smete uzeti duplu dozu leka u jednom dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Treana

Nemojte prekinuti sa uzimanjem leka zato što se osećate bolje. Važno je da nastavite sa uzimanjem leka Treana onoliko dugo koliko Vam to lekar odredi.

Ako naglo prestanete sa uzimanjem leka Treana, mogu Vam se javiti simptomi poput pojačanog znojenja, nesanice, nevoljno drhtanje (tremor), uznemirenosti, mučnine i povraćanja. Vaš lekar Vam može savetovati da postepeno smanjujete dozu leka pre potpunog prekida terapije.

Akoimate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, lek Treana može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se javi neko od sledećih neželjenih dejstava odmah se obratite Vašem lekaru:

- neuobičajeni pokreti (česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uglavnom lica ili jezika;

- stvaranje krvnih ugrušaka u venama (povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) posebno u venama nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo nogu) koji se mogu kretati kroz krvne sudove do pluća izazivajući bol u grudima i otežano disanje. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, potražite hitnu medicinsku pomoć;

- istovremenu pojavu povišene telesne temperature, ubrzanog disanja, pojačanog znojenja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti (učestalost ovog neželjenog dejstva se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): povećanje telesne mase; pospanost i povećane vrednosti prolaktina u krvi. U ranim fazama lečenja, neki pacijenti mogu osetiti vrtoglavicu ili nesvesticu (sa usporenim srčanim radom), posebno kod naglog ustajanja iz ležećeg ili sedećeg položaja. Ovi simptomi najčešće spontano prolaze, međutim ukoliko se to ne dogodi obratite se svom lekaru.

4 od 7

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): promene u broju nekih krvnih ćelija i masnoća u krvi, i u ranim fazama lečenja privremeno povećanje vrednosti enzima jetre, povećanje vrednosti šećera u krvi i mokraći, povećane vrednosti mokraćne kiseline i enzima kreatin-fosfokinaze u krvi, povećan apetit, vrtoglavica, uznemirenost, nevoljno drhtanje (tremor), neuobičajene pokrete (diskinezija), otežano pražnjenje creva, suva usta, gubitak snage (malaksalost, slabost), izražen zamor, zadržavanje vode koje vodi do pojave otoka na šakama, zglobovima ili stopalima, povećana telesna temperatura, bolovi u zglobovima, poremećaj seksualne funkcije kao što je smanjen libido kod muškaraca i žena ili poremećaj erektilnefunkcijekod muškaraca.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): alergijske reakcije (npr. otok usana i grla, svrab, osip), razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti povremeno udružene sa ketoacidozom (pojava ketonskih tela u krvi i mokraći) ili komom, epileptični napadi obično povezani sa prethodnom istorijom napada (epilepsije), ukočenost mišića ili spazam (grčevi) (uključujući spazam mišića očiju što dovodi do kružnih pokreta očnih jabučica), sindrom nemirnih nogu, teškoće sa govorom, mucanje, usporen srčani rad, osetljivost na sunčevu svetlost, krvarenje iz nosa, abdominalnu distenziju (nadutost stomaka), balavljenje (nekontrolisano ispuštanje pljuvačke), gubitak pamćenja ili zaboravnost, nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija), nemogućnost mokrenja, gubitak kose, odsustvo ili smanjenje menstrualnih ciklusa i promene na dojkama kod muškaraca i žena, kao što su neuobičajeno stvaranje mleka ili uvećanje dojki.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen broj krvnih pločica, snižavanje normalne telesne temperature, poremećaj srčanog ritma, iznenadna neobjašnjiva smrt, zapaljenje pankreasa (gušterače) koje prouzrokuje jak bol u stomaku, groznicu i osećaj mučnine, oboljenje jetre koje je okarakterisano žutom prebojenošću kože i beonjača, bolest mišića koja se manifestuje neobjašnjivim bolovima, produžena i/ili bolna erekcija, neuroleptički maligni sindrom (groznica, ukočenost mišića, promena mentalnog stanja), znaci naglog prekida terapije (znojenje, nesanica, drhtanje, uznemirenost, mučnina ili povraćanje).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): sindrom obustave leka kod novorođenčadi, teške alergijske reakcije kao što su reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). DRESS sindrom započinje pojavom simptoma sličnih gripu, sa pojavom osipa na licu koji se zatim širi, visokom telesnom temperaturom, uvećanim limfnim čvorovima, povećanjem vrednostima enzima jetre koji se vide na testovima krvi i povećanjembroja jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija).

Tokom uzimanja olanzapina kod starijih pacijenata sa demencijom (zaboravnošću) može sa javiti moždani udar, zapaljenja pluća, zatim može doći do nemogućnosti zadržavanja mokraće, padova, izrazitog zamora, vizuelnih halucinacija, porasta telesne temperature, crvenila kože kao i problema sa hodanjem.

U ovoj specifičnoj grupi pacijenata zabeleženo je i nekoliko slučajeva sa smrtnimishodom.

Ukoliko imate Parkinsonovu bolest, lek Treana može dovestidopogoršanja simptome bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

5 od 7

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Treana posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30◦C. Čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekTreana

Aktivna supstanca je: olanzapin. Treana, 5 mg, film tablete Jedna film tableta sadrži: olanzapin 5 mg

Treana, 10 mg, film tablete Jedna film tableta sadrži: olanzapin 10 mg

Pomoćne supstance su: Jezgro: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna (PH-112); skrob, preželatinizovani; talk; magnezijum-stearat.

Omotač: hipromeloza (5 cP); hidroksipropilceluloza; titan-dioksid (E 171); talk.

Kako izgleda lekTreana i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele do skoro bele boje.

Treana, 5 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeleka je blister (oPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Treana, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeleka je blister (oPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2024.

6 od 7

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Treana, 5 mg, film tablete: 000025557 2024 od 04.12.2024. Treana, 10 mg, film tablete: 000025688 2024 od 04.12.2024.

7 od 7