Trabektedin STADA 1mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Trabektedin je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspešnog lečenja antraciklinima i ifosfamidom ili za lečenje pacijenata koji ne mogu primati te lekove. Podaci o efikasnosti temelje se uglavnom na pacijentima sa liposarkomima i leiomiosarkomima.

Trabektedin je u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (PLD) indikovan za lečenje pacijentkinja sa relapsom kancera jajnika koji je osetljiv na platinu.

Trabektedin se mora primeniti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Njegovo korišćenje moraju nadzirati kvalifikovani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizovaniza primenu citotoksičnih lekova.

1 od 19

Doziranje

Za lečenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m2 površine tela koja se primenjuje kao intravenska infuzija tokom 24 sata sa tri nedeljepauze između ciklusa.

Za lečenje kancera jajnika trabektedin se primenjuje svake tri nedelje u obliku infuzije koja traje tri sata u dozi od 1,1 mg/m2, odmah nakon PLD u dozi od 30 mg/m2. Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju PLD, početna doza se primenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije uočena reakcija na infuziju, sledeće infuzije PLD mogu se primeniti tokom jednog sata (videti takođe Sažetak karakteristika leka za PLD za specifične informacije o primeni).

Svi pacijenti moraju primiti kortikosteroide, npr. dozu od 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta pre PLD (u kombinovanoj terapiji) ili trabektedin (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne efekte. Prema potrebi mogu se primeniti dodatni antiemetici.

Potrebno je da se ispune sledeći kriterijumi da bi se odobrilo lečenje lekom TrabektedinSTADA: - apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500/mm3

- broj trombocita ≥ 100 000/mm3

- koncentracija bilirubina ≤ gornja granica normalne vrednosti (GGN)

- vrednost alkalne fosfataze ≤ 2,5 x GGN (uzeti u obzir izoenzime jetre 5-nukleotidaze ili gama glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog porekla)

- koncentracija albumina ≥ 25 g/L

- vrednosti alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x GGN

- klirens kreatinina ≥ 30 mL/min (monoterapija), koncentracija kreatinina u serumu ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 mikromol/L) ili klirens kreatinina ≥ 60 mL/min (kombinovana terapija)

- vrednost kreatin fosfokinaze(CPK) ≤ 2,5 x GGN - koncentracija hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Isti uslovi kao prethodno navedeni moraju biti ispunjeni pre ponovnog početka lečenja. U suprotnom lečenje se mora odložiti do 3 nedeljedok se ne ispune kriterijumi.

Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora sprovoditi jednom nedeljno tokom prva dva ciklusa lečenja i najmanje jednom između lečenja u sledećim ciklusima.

Ista doza se mora dati u svim ciklusima pod uslovomda nisu uočene toksičnosti 3.-4. stepena, kao i da pacijent ispunjava kriterijume za ponovni početak lečenja.

Prilagođavanje doze tokom lečenja

Pre početka ponovnog lečenja pacijenti moraju ispuniti prethodno definisane osnovne uslove. Ako se dogodi bilo koji od sledećih događaja u bilo koje vreme između ciklusa, doza za sledeće cikluse se mora smanjiti za jedan nivo, prema navedenim podacima u Tabeli1 u nastavku teksta:

- neutropenija < 500/mm3 koja traje više od 5 dana ili je povezana sa povišenom telesnom temperaturomili infekcijom

- trombocitopenija < 25 000/mm3

- povećanje koncentracijebilirubina > GGN i/ili vrednosti alkalne fosfataze > 2,5 x GGN

- povećanje vrednosti aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN (kombinovana terapija), kojetraje do 21. dana

- bilo koje druge neželjene reakcije3. ili 4. stepena (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sledećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u narednim ciklusima kod pacijenata kod kojih je uočena klinička korist od primene leka, doza se može dodatno smanjiti (videti u tekstu

2 od 19

koji sledi). Faktori stimulacije kolonije mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu sa lokalnom standardnom praksom.

Tabela 1. Prikaz modifikacije doza za trabektedin (kao monoterapija za sarkom mekih tkiva ili u kombinaciji za lečenje kancera jajnika)

Početna doza Prvo smanjenje Drugo smanjenje

Sarkom mekih tkiva Trabektedin

1,5 mg/m2 1,2 mg/m2 1 mg/m2

Kancer jajnika Trabektedin 1,1 mg/m2

0,9 mg/m2 0,75 mg/m2

PLD

30 mg/m2 25 mg/m2 20 mg/m2

Videti Sažetak karakteristika leka za PLD za više podataka o prilagođavanju doze PLD. U slučaju potrebe za daljim smanjenjem doze, mora se uzeti u obzir prekid lečenja.

Trajanje lečenja

U kliničkim ispitivanjima nije bilo prethodno definisanih ograničenja broja primenjenih ciklusa. Lečenje se nastavljalo sve dok je bilo opravdano kroz kliničku korist. Trabektedin se primenjivao tokom 6 ili više ciklusa kod 29,5% i 52% pacijenata lečenih monoterapijom i kombinacijom doze, odnosno rasporeda primene. Monoterapija i kombinovani režimi su korišćeni tokom 38, odnosno 21 ciklusa. Kumulativna toksičnost nije primećena kod pacijenata koji su lečeni sa više ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Trabektedin se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina sa pedijatrijskim sarkomima zbog neodgovarajuće efikasnosti (videti odeljak 5.1 za rezultate ispitivanja pedijatrijskih sarkoma).

Starije osobe

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod starijih osoba. Ukupno 20% od 1164 bolesnika u integrisanim analizama bezbednosti primene monoterapije u kliničkim ispitivanjima bilo je starije od 65 godina. Od 333 pacijentkinje sa kancerom jajnika koje su primale trabektedin u kombinaciji sa PLD, 24% je imalo 65 godina ili su bile starije, a 6% je bilo starije od 75 godina. U toj populaciji pacijentkinja nisu uočene značajne razlike u bezbedonosnom profilu. Čini se da starosna dob ne utiče na klirens leka u plazmi i volumen distribucije trabektedina. Iz tog razloga, rutinska prilagođavanja doze koje se temelje isključivo na kriterijumu starosnedobi se ne preporučuju.

Oštećenje funkcije jetre

Savetuje se poseban oprez i može biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre jer je sistemska izloženost trabektedinu povećana pa može biti povećan i rizik od hepatotoksičnosti.

Pacijenti kod kojih je koncentracija serumskog bilirubina povećana pre početka lečenja ne smeju se lečiti lekom Trabektedin STADA. Testove funkcije jetre treba sprovoditi tokom terapije lekom TrabektedinSTADA, jer možebiti indikovanoprilagođavanje doze (videti Tabelu 1 i odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja koja obuhvataju pacijente sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min za monoterapiju i < 60 mL/min za kombinovani režim) nisu sprovedena i zato se trabektedin ne sme primenjivati u toj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.4). Zbog farmakokinetičkih svojstava trabektedina (videti odeljak 5.2) kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nijepotrebnoprilagođavanje doze.

Način primene

Strogo se preporučuje intravenska primena kroz centralnivenski kateter (videti odeljke4.4 i 6.6).

3 od 19

Za uputstvoo rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Istovremena ozbiljna ili nekontrolisana infekcija.

- Dojenje (videti odeljak4.6).

- Kombinacija sa vakcinomprotiv žute groznice (videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Da bi započeli lečenje trabektedinom pacijenti moraju ispunjavati specifične kriterijume za parametre funkcijejetre. Budući da je sistemska izloženost trabektedinu u proseku približnoudvostručena (videti odeljak 5.2) zbog oštećenja funkcije jetre pa bi iz tog razloga i rizik od toksičnosti mogao biti povećan, pacijenti sa klinički značajnim oboljenjem jetre, kao što je aktivni hronični hepatitis, moraju se pažljivo nadzirati, a doza se mora po potrebi prilagoditi. Pacijenti sa povećanom koncentracijom bilirubina u serumu ne smeju se lečiti trabektedinom (videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina se mora pratiti pre i tokom lečenja. Monoterapija trabektedinom i kombinovani režimi ne smeju se koristiti kod pacijenata koji imaju klirens kreatinina < 30 mL/min, odnosno < 60 mL/min (videti odeljak4.2).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija i tromocitopenija 3. ili 4. stepena povezane sa terapijom trabektedinom, zabeležene su vrlo često. Kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita, mora se ispitati na početku, jednom nedeljno u prva dva ciklusa i zatimjednom između ciklusa (videti odeljak 4.2). Pacijenti kod kojih dođe do povećanja telesne temperature moraju odmah potražiti lekarsku pomoć. U ovom slučaju mora se odmah započeti sa aktivnom suportivnom terapijom.

Trabektedin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa vrednošću neutrofila manjom od 1500 ćelija/mm3 i brojem trombocita manjim od 100 000 ćelija/mm3 pre početka lečenja. U slučaju teške neutropenije (ABN < 500 ćelija/mm3) koja traje više od 5 dana ili je povezana sa povećanom telesnom temperaturomili infekcijom, preporučuje se smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Mučnina i povraćanje

Antiemetička profilaksa kortikosteroidima kao što je deksametazon mora se primeniti kod svih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Rabdomioliza i izrazitopovećana vrednost CPK (> 5 x GGN)

Trabektedin se ne sme koristiti kod pacijenata sa CPK > 2,5 x GGN (videti odeljak 4.2). Rabdomioliza je prijavljivana povremeno, obično udružena sa mijelotoksičnošću, teškim odstupanjima testova funkcije jetre i/ili insuficijencijom bubrega ili većeg broja organa. Zbog toga, vrednost CPK se mora pažljivo pratiti kad god pacijent oseti bilo koju od ovih reakcija toksičnosti ili slabost mišića ili bol u mišićima. U slučaju rabdomiolize moraju se odmah uspostaviti suportivne mere kao što su parenteralna hidratacija, alkalizacija urina i hemodijaliza, kako je indikovano. Lečenje trabektedinomse mora prekinuti dok se pacijent potpuno ne oporavi.

Lekovi koji se dovode u vezu sa rabdomiolizom (npr. statini) moraju se oprezno primenjivati istovremeno sa trabektedinom jer se rizik od rabdomiolize može povećati.

Odstupanja testa funkcije jetre

Reverzibilna akutna povećanja vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) zabeležena su kod većine pacijenata. Trabektedin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa

4 od 19

povećanom koncentracijom bilirubina. Prilagođavanje doze može biti potrebno kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT, AST i alkalne fosfataze između ciklusa (videti odeljak4.2).

Reakcije na mestu primene

Strogo se preporučuje primena centralnog venskog katetera (videti odeljak4.2). Pacijenti mogu razviti potencijalno tešku reakciju na mestu primene kad se trabektedin primenjuje kroz periferni venski kateter.

Ekstravazacija trabektedina može prouzrokovati nekrozu tkiva koja zahteva čišćenje rubova nekroze. Ne postoji specifični antidot u slučaju ekstravazacije trabektedina. Ekstravazacija se mora sanirati u skladu sa lokalnom standardnom praksom.

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja leka u promet reakcije preosetljivosti sa vrlo retkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primenu trabektedina bilo u monoterapiji bilo u kombinaciji sa PLD (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Oštećenje funkcije srca

Pacijentetreba nadzirati zbog eventualnihneželjenih događaja na srceili oštećenja funkcije miokarda. Pre uvođenja trabektedina, kao i u vremenskim intervalima od 2 do 3 meseca nakon uvođenja, sve do prestanka primene trabektedina, potrebno je sprovoditi temeljnu kardiološku procenu, uključujući određivanje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ehokardiogramom ili ekvilibrijskom radionuklidnom ventrikulografijom (engl. multi-gated radionuclide angiography, MUGA).

Pacijenti sa LVEF ispod donje granice normalne vrednosti (LVEF < DGN), prethodnom kumulativnom dozom antraciklina >300 mg/m2, pacijenti starosne dobi > 65 godina ili sa anamnezom kardiovaskularne bolesti (posebno oni koji uzimaju kardiološke lekove) mogu biti izloženi povećanom riziku od oštećenja funkcije srca tokom lečenja trabektedinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa doksorubicinom.

Kod pacijenata kod kojih dođe do neželjenih događaja na srce 3. ili 4. stepena koji ukazuju na kardiomiopatiju ili kod pacijenata sa LVEF ispod DGN (procenjeno bilo kao apsolutno smanjenje LVEF za ≥15%, ili < DGN sa apsolutnim smanjenjem od ≥5%) primena trabektedina mora se prekinuti.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Nakon primene trabektedina, prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom). Ako se pojave simptomi mogućeg sindroma povećane propustljivosti kapilara, kao što su neobjašnjivi edem sa ili bez hipotenzije, nadležni lekar mora ponovno proceniti vrednosti albumina u serumu. Naglo smanjenje vrednosti albumina u serumu može ukazivati na sindrom povećane propustljivosti kapilara. Ako se dijagnoza sindroma povećane propustljivosti kapilara potvrdi nakon isključivanja drugih uzroka, nadležni lekar mora prekinuti lečenje trabektedinom i započeti lečenje sindroma povećane propustljivosti kapilara prema smernicama ustanove (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Ostalo

Mora se izbegavati istovremena primena trabektedina sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je pažljivo pratiti pojavu toksičnosti, a smanjenje doze trabektedina se treba razmotriti.

Lekovi povezani sa hepatotoksičnošću se moraju primenjivati sa oprezom ako se primenjuju istovremeno sa trabektedinom jer se rizik od hepatotoksičnosti može povećati.

5 od 19

Istovremena upotreba trabektedina sa fenitoinom može smanjiti apsorpciju fenitoina, što uzrokuje egzacerbaciju konvulzija. Kombinacija trabektedina sa fenitoinom ili živim atenuisanim vakcinama nije preporučljiva, a posebno je kontraindikovana primena vakcineprotiv žute groznice (videti odeljak 4.3).

Mora se izbegavati istovremena upotreba trabektedina sa alkoholom (videti odeljak4.5).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon obustave terapije i odmah moraju obavestiti lekara koji ih leči u slučaju trudnoće (videti odeljak 5.3). Muškarci u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom lečenja i 5 meseci nakon lečenja (videti odeljak4.6).

Videti takođe Sažetak karakteristika leka PLD za detaljnije informacije o upozorenjima i merama opreza.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je “bez natrijuma”.

Uticaj drugih supstanci na trabektedin

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kododraslih osoba.

S obzirom da se trabektedin metaboliše uglavnom putem CYP3A4, koncentracije trabektedina u plazmi verovatno će se povećati kod bolesnika koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu inhibirati aktivnost ovog izoenzima. Slično tome, istovremena primena trabektedina sa snažnim induktorima CYP3A4 može povećati metabolički klirens trabektedina. Dva in vivo faze I ispitivanja interakcija među lekovima, potvrdila su trend prema povećanju, odnosno smanjenju izloženosti trabektedinu kada je primenjen sa ketokonazolom, odnosno rifampicinom.

Kod istovremene primene ketonazola sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je povećana za 21% za Cmax vrednost i 66% za PIK vrednost, međutim nisu identifikovani novi bezbednosni rizici. Potrebno je pažljivo pratiti pojavu toksičnosti kod pacijenata koji primaju trabektedin u kombinaciji sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol primenjen oralnim putem, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ili aprepitant) i ako je moguće takve kombinacije trebalobi izbegavati. Ako su takve kombinacije lekova neophodne, u slučaju pojave toksičnosti potrebno je odgovarajućeprilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kada se rifampicin primenjivao istovremeno sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je smanjena za približno 22% za Cmax vrednost i 31% za PIK vrednost. Zbog toga, istovremenu primenu trabektedina sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, fenobarbital, kantarion) treba izbegavati ako je to moguće (videti odeljak4.4).

Konzumacija alkohola mora se izbegavati tokom lečenja trabektedinom zbog hepatotoksičnosti leka (videti odeljak4.4).

Pretklinički podaci su pokazali da je trabektedin supstrat P-gp transportera. Istovremena primena inhibitora P-gp, npr. ciklosporina i verapamila, može izmeniti raspodelu i/ili eliminaciju trabektedina. Važnost te interakcije, npr. toksičnosti za centralni nervni sistem (CNS), nije utvrđena. U ovakvim slučajevima potreban je oprez.

6 od 19

Trudnoća

Nije dostupno dovoljno kliničkih podataka o izlaganju leku tokom trudnoće. Međutim, zbog svog poznatog mehanizma delovanja trabektedin može, ako se primenjuje tokom trudnoće, prouzrokovati ozbiljne urođene mane. Trabektedin prolazi placentu kada se primenjuje kod skotnih pacova. Trabektedin se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Ako tokom lečenja dođe do trudnoće, pacijentkinja se mora obavestiti o mogućem riziku za fetus (videti odeljak5.3.) i biti pod medicinskim nadzorom. Ako se trabektedin primenjuje pred kraj trudnoće, moraju se pažljivo pratiti potencijalna neželjena dejstva kod novorođenčadi.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom lečenja ovim lekom kao i 3 meseca nakon lečenja i moraju odmah obavestiti lekara u slučaju trudnoće (videti odeljak5.3).

U slučaju trudnoće tokom lečenja, mora se razmotriti mogućnost genetičkog savetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li se trabektedin izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje trabektedina u mleko nije ispitano na životinjama. Dojenje je kontraindikovano tokom lečenja kao i 3 meseca nakon lečenja (videti odeljak4.3).

Plodnost

Muškarci u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efikasan metod kontracepcije tokom lečenja i 5 meseci nakon lečenja (videti odeljak4.4).

Trabektedin može imati genotoksične efekte. Pre lečenja mora se zatražiti savet o očuvanju jajnih ćelija ili sperme jer postoji mogućnost pojave ireverzibilne neplodnosti zbog terapije lekom Trabektedin STADA.

Genetičko savetovanje preporučuje se i pacijentima koji želeimati decu nakon terapijeovim lekom.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, kod pacijenata koji su primali trabektedin zabeleženi su umor i/ili astenija. Pacijenti koji primete bilo koje od tih neželjenih dejstava tokom terapije ne smeju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Sažetak bezbedonosnogprofila

Kod većine pacijenata lečenih trabektedinom mogu se očekivati neželjena dejstva bilo kojeg stepena težine (91% u monoterapiji i 99,4% u kombinovanoj terapiji), a kod manje od jedne trećine mogu se očekivati ozbiljna neželjena dejstva 3. ili 4. stepena težine (10% u monoterapiji i 25% u kombinovanoj terapiji). Najčešća neželjena dejstva bilo kojeg stepena težine bila su neutropenija, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti AST/ALT, anemija, umor, trombocitopenija, anoreksija i proliv.

Neželjena dejstva koja mogu da dovedu do smrtnog ishoda pojavila su se kod1,9% pacijenata lečenih monoterapijom, odnosno 0,6% pacijenata lečenih kombinovanim režimima. Često su bile posledica kombinacije događaja uključujući pancitopeniju, febrilnu neutropeniju, ponekad udruženu sa sepsom, oštećenjefunkcijejetre, insuficijencija bubrega ili više organa irabdomiolizu.

7 od 19

Tabelarniprikaz neželjenih dejstava

Sledeći bezbedonosni profil trabektedina temelji se na neželjenim dejstvima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima bezbednosti primene leka nakon stavljanja leka u promet i spontanom prijavljivanju.

Tabela koja sledi u nastavku prikazuje neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa sarkomom mekih tkiva i kancerom jajnika lečenih preporučenim doznim režimom trabektedina za svaku indikaciju. Pri određivanju učestalosti u obzir su uzeta i neželjena dejstva i laboratorijske vrednosti.

Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa (SOC) Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrintestinalni poremećaji

Veoma često

Neutropenijska infekcija

Neutropenija Trombocitopenija Anemija Leukopenija

Smanjeni apetit

Glavobolja

Dispneja Kašalj

Bol u abdomenu Mučnina Povraćanje Konstipacija Proliv Stomatitis

Često

Sepsa

Febrilna neutropenija

Preosetljivost

Dehidracija Hipokalijemija

Nesanica

Vrtoglavica Disgeuzija Periferna senzorna neuropatija Sinkopa* Palpitacije* Poremećena funkcija

leve komore*

Hipotenzija Naleticrvenila

Plućna embolija*

Dispepsija

Povremeno Retko

Septički šok

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Plućni edem

8 od 19

Klasa sistema organa (SOC)

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Povećana vrednost alaninaminotransferaze Povećana vrednost aspartat aminotransferaze Povećana vrednost alkalnefosfatazeu krvi Povećana koncentracija bilirubina u krvi

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije*

Često Povremeno

Povećana vrednost gama glutamiltransferaza

Osip Alopecija

Hiperpigmentacija kože*

Retko

Insuficijencija jetre

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog

tkiva Opšti

poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Bol u leđima Povećana vrednost kreatin fosfokinazeu krvi

Umor Pireksija Edem

Upala sluzokože* Povećane koncentracije kreatinina u krvi Smanjena koncentracija albumina u krvi

Artralgija Mialgija

Reakcija na mestu primene leka

Smanjenje telesne mase

Rabdomioliza

Ekstravazacija Nekroza mekog tkiva

* Neželjena dejstva se odnose samo na pacijente sa kancerom jajnika, uključujući podatke iz ispitivanja ET743-OVA-301, randomizovanog ispitivanja faze 3 u koje je bilo uključeno 672 pacijenata koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje kao i iz ispitivanja ET743-OVC-3006 u koje je bilo uključeno 576 pacijenata koji su primali ili PLD (30 mg/m2) i nakon njega trabektedin (1,1 mg/m2) svake 3 nedelje ili samo PLD (50 mg/m2) svake4 nedelje.

U ispitivanju ET743-OVA-301 u grupi koja je primala trabektedin u kombinaciji sa PLD, pacijenti koji su pripadnici različitih rasa isključujući pripadnike bele rase (uglavnom Azijati) imali su veću učestalost neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena (96% prema 87%) i ozbiljnih neželjenih dejstava (44% prema 23% neželjenih dejstava svih stepena) nego pacijentipripadnici bele rase. Razlike su uglavnom primećene kod sledećih neželjenih dejstava: neutropenija (93% prema 66%), anemija (37% prema 14%) i trombocitopenija (41% prema 19%). Međutim, učestalost kliničkih komplikacija koje su povezane sa hematološkom toksičnošću kao što su teške infekcije ili krvarenje, ili onih koje prouzrokuju smrt ili prekid lečenja, bile su slične u obe subpopulacije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Najčešća neželjena dejstva

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija:

Neutropenija je najčešća hematološka toksičnost. Nastupa predvidivo brzo, uz reverzibilnost pa se retko povezuje sa povišenom telesnom temperaturom ili infekcijom. Najniže vrednosti neutrofila pojavljuju se sa medijanom od 15 dana, i oporavljaju unutar nedelju dana. Analiza izvršena po ciklusu

9 od 19

kod pacijenata lečenih režimom monoterapije pokazala je neutropeniju 3. i 4. stepena kod približno 19% odnosno 8% ciklusa. U toj se populaciji febrilna neutropenija pojavila kod 2% pacijenata i u < 1% ciklusa.

Trombocitopenija:

Krvarenja povezana sa trombocitopenijom pojavila su se kod < 1% pacijenata lečenih režimom monoterapije. Analiza izvršena po ciklusu kod ovih pacijenata pokazala je trombocitopeniju 3. i 4. stepena kod približno 3% odnosno < 1% ciklusa.

Anemija:

Anemija se pojavila kod 93% pacijenata lečenih monoterapijom odnosno 94% pacijenata lečenih kombinovanim režimima. Procenat anemičnih pacijenata na početku iznosili su 46% odnosno 35%. Analiza izvršena po ciklusu kod pacijenata lečenih režimom monoterapije pokazala je anemiju 3. i 4. stepena kodpribližno 3% odnosno 1% ciklusa.

Hepatobilijarni poremećaji

Povećane vrednostiAST/ALT:

Medijana vremena do dostizanja maksimalne vrednosti bila je 5 dana i za AST i za ALT. Većina se vrednosti smanjila na 1. stepen ili se normalizovala do 14.-15. dana (videti odeljak 4.4). Analiza izvršena po ciklusu kod pacijenata lečenih režimom monoterapije pokazala je povećanje 3. stepena AST u približno 12% ciklusa odnosno ALT u 20% ciklusa. Povećanje 4. stepena AST i ALT pojavilo se kod 1%, odnosno 2% ciklusa. Većina povećanja vrednosti transaminaza poboljšala su se na 1. stepen ili na vrednosti pre početka lečenja u roku od 15 dana pa je manje od 2% ciklusa imalo vreme oporavka duže od 25 dana. Povećane vrednosti ALT i AST nisu sledile kumulativni obrazac, ali su tokom vremena pokazale tendenciju prema manjimpovećanjima.

Hiperbilirubinemija:

Maksimalne koncentracije bilirubina postižu se nedelju dana nakon nastupa i normalizuju se približno dve nedelje nakon nastupa poremećaja.

Testovi funkcije jetre koji predviđaju tešku toksičnost (a u skladu su sa Hy-ovim zakonom) i kliničke manifestacije teškog oštećenja jetre bile su retke sa manje od 1% učestalosti pojedinačnih znakova i simptoma koji uključuju žuticu, hepatomegaliju ili bol u jetri. Smrtnost u slučaju prisutnosti oštećenja jetre u oba režima se dogodila kod manje od 1% pacijenata.

Druga neželjena dejstva

Insuficijencija jetre: retki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa prisutnim teškim osnovnim medicinskim stanjima lečenim trabektedinom, kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja leka u promet. Neki mogući faktori rizika koji su možda doprineli povećanju toksičnosti zabeleženoj u tim slučajevima bili su podešavanje doze koje nije bilo u skladu sa preporučenim smernicama, moguća interakcija CYP3A4 zbog više konkurentnih supstrata CYP3A4 ili inhibitora CYP3A4, ili zbog smanjene profilakse deksametazonom.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara: nakon primene trabektedina prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

10 od 19

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Postoje ograničeni podaci o efektima predoziranja trabektedinom. Glavne očekivane pojave toksičnosti su gastrointestinalna, supresija koštane srži i hepatična toksičnost. Trenutno ne postoji specifični antidot za trabektedin. U slučaju predoziranja pacijentetreba pažljivopratiti i prema potrebi sprovesti simptomatske suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali biljni alkaloidi i prirodni proizvodi. ATC šifra: L01CX01

Mehanizam dejstva

Trabektedin se vezuje za manji žleb dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), savijajući heliks do velikog žleba. Vezivanjeza DNK podstiče niz događaja koji utiču na nekoliko transkripcionihfaktora, proteine koji se vezuju za DNK i mehanizme popravke DNK, što sve zajedno uzrokuje poremećaje u ćelijskomciklusu.

Farmakodinamska dejstva

Trabektedin je pokazao da podstiče antiproliferativnu in vitro i in vivo aktivnost protiv niza ćelijskih linija tumora kod ljudi i eksperimentalnih tumora, uključujući maligne bolesti poput sarkoma, karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinomjajnika i melanoma.

Ispitivanja elektrokardiograma (EKG)

U placebom kontrolisanom istraživanju QT/QTc, trabektedin nije produžio QTc interval kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignimbolestima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost primene trabektedina kod sarkoma mekih tkiva temelje se na randomizovanom ispitivanju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim liposarkomom ili leiomiosarkomom, čija je bolest napredovala ili se ponovo pojavila nakon lečenja barem sa anatraciklinima i ifosfamidom. U ovom ispitivanju trabektedin se primenjivao ili u dozi od 1,5 mg/m2 kao 24-satna intravenska infuzija svake 3 nedelje ili u dozi od 0,58 mg/m2 nedeljno kao intravenska infuzija koja traje tri sata tokom 3 nedelje u ciklusu od 4 nedelje. Analiza protokol-specifičnog finalnog vremena do progresije bolesti (TTP, engl. Time to progression) pokazala je smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti za pacijente lečene u grupi od 24 sata svake3 nedelje od 26,6% [Odnos rizika (HR, engl. Hazard Ratio) = 0,734, interval pouzdanosti (CI, engl. Confidence Interval): 0,554-0,974]. Medijana TTP vrednosti iznosila je 3,7 meseci (CI: 2,1-5,4 m) u grupilečenoj primanjem leka 24 sata svake3 nedelje i2,3 meseca (CI: 2,0-3,5 m) u grupi koja je primala lek 3 sata svake nedelje (p = 0,0302). Nisu zabeležene znatnije razlike u ukupnom preživljavanju (OS, engl. Overall survival). Medijana OS sa režimom infuzije koja traje 24 sata svake 3 nedelje iznosila je 13,9 meseci (CI: 12,5-18,6) i 60,2%pacijenata bilo je živo u prvoj godini (CI: 52,0-68,5%).

11 od 19

Dodatni podaci o efikasnosti dostupni su iz 3 ispitivanja, iz faze II, na pojedinačnim grupama sa sličnim populacijama koje su lečene istim režimom. Ova ispitivanja su obuhvatila ukupno 100 pacijenata sa liposarkomom i leiomiosarkomom i83 pacijenata sa drugim tipovima sarkoma.

Rezultati iz programa proširene dostupnosti leka za pacijente sa STS (engl. Soft tissue sarcoma) (ispitivanje ET743-SAR-3002) pokazuju da je među 903 ispitanika procenjenih za OS medijana vremena preživljavanja iznosila 11,9 meseci (95% CI: 11,2; 13,8). Medijana preživljavanja u zavisnosti od histološkog tipa tumora bila je 16,2 meseca [95% CI:14,1; 19,5] za ispitanike sa leiomiosarkomima i liposarkomima i 8,4 meseca [95% CI:7,1; 10,7] za ispitanike sa drugim tipovima sarkoma. Medijana preživljavanja za ispitanike sa liposarkomom iznosila je 18,1 meseci [95% CI: 15,0;26,4], a za ispitanike sa leiomiosarkomom 16,2 meseca [95% CI: 11,7; 24,3].

Dodatni podaci o efikasnosti primene dostupni su iz randomizovanog ispitivanja faze III trabektedina naspram dakarbazina kao kontrolnog aktivnog leka (Ispitivanje ET743-SAR-3007), kod pacijenata kod kojih je lečen neresektabilni ili metastatski liposarkom ili leiomiosarkom, a koji su ranije bili lečeni barem režimom koji sadrži antraciklin i ifosfamid, ili režimom koji sadrži antraciklin i jedan dodatni režim citotoksične hemoterapije. Pacijenti u grupi sa trabektedinom morali su da primaju 20 mg deksametazona putem intravenske injekcije pre svake infuzije trabektedina. Sveukupno, 384 pacijenata radnomizovana su u grupu koja je primala trabektedin [1,5 mg/m2 jednom svake 3 nedelje (infuzija koja je trajala 24 sata svake3 nedelje)], a 193 pacijenata u grupu koja se lečila dakarbazinom (1 g/m2 jednom svake3 nedelje). Medijana starosne dobi pacijenata iznosila je 56 godina (opseg od 17 do 81), 30% su bili muškarci, 77% pripadnici bele rase, 12% Afroamerikanci i 4% Azijati. Pacijenti u grupi koja je na terapiji trabektedinom primili su medijanu od 4 ciklusa, a u grupi lečenoj dakarbazinom primili su medijanu od 2 ciklusa. Primarni parametar praćenja ishod efikasnosti ispitivanja bilo je OS, što je uključivalo 381 događaj smrtnog ishoda (66% svih randomizovanih pacijenata): 258 (67,2%) smrtnih ishoda u grupi lečenoj trabektedinom i 123 (63,7%) smrtnih ishoda u grupi lečenoj dakarbazinom (HR 0,927 [95% CI: 0,748; 1,150; p=0,4920]). Završna analiza nije pokazala značajnu razliku u medijani preživljavanja u razdoblju praćenja od 21,2 meseca koji je rezultirao medijanom od 13,7 meseci (95% CI: 12,2; 16,0) za grupu lečenu trabektedinom i medijanom od 13,1 mesec [95% CI: 9,1; 16,2] za grupu lečenu dakarbazinom. Glavni sekundarni parametri praćenja ishoda su sažeti u Tabeli koja sledi:

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ET743-SAR-3007

Parametri praćenja ishoda/ Ispitivana populacija Primarni parameter praćenja ishod

Ukupno preživljavanje, n (%) Sekundarni parametri praćenja ishodi

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (meseci; 95% CI) Ukupna stopa odgovora (ORR), n (%); Odnos verovatnoće (95% CI)

Trajanje odgovora (DOR) (meseci; 95% CI)

Stopa kliničke koristi (CBR), n (%); Odnos verovatnoće (95% CI)

Trabektedin

n=384

258 (67,2%)

n=345

4,2

34 (9,9%)

6,5

34,2%

Dakarbazin

n=193

123 (63,7%)

n=173

1,5

12 (6,9%)

4,2

18,5%

Odnos rizika / odnos verovatnoće

0,927 (0,748-1,150)

0,55 (0,44; 0,70)

1,47 (0,72; 3,2)

0,47 (0,17; 1,32)

2,3 (1,45; 3,7)

p vrednost

0,4920

<0,0001

0,33

0,14

<0,0002

Dodatni podaci o efikasnosti primene dostupni su iz randomizovanog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze II [JapicCTI-121850] sprovedenog pacijentima (Japanci) sa sarkomima povezanim sa translokacijom (engl. translocation-related sarcoma, TRS), među kojima je najčešći bio miksoidni

12 od 19

liposarkom okruglih ćelija (n=24), sinovijalni sarkom (n=18), mezenhimalni hondrosarkom (n=6) i ekstraskeletalni Ewing-ov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor (engl. primitive neuroectodermal tumor, PNET), alveolarni sarkom mekog tkiva, alveolarni rabdomiosarkom i sarkom svetlih ćelija (svaki n=5). Ispitivanje je ocenjivalo efikasnost i bezbednost primene trabektedina u odnosu na najbolju suportivnu terapiju (engl. best supportive care, BSC) kao terapiju druge ili kasnije linije lečenja za pacijente sa uznapredovalim TRS koji ne odgovaraju ili ne podnose standardni režim hemioterapije. Pacijenti su primili trabektedin u dozi od 1,2 mg/m2 koja se preporučuje za pacijente poreklom iz Japana [1,2 mg/m2 jednom svake 3 nedelje (q3wk 24-h)]. U ispitivanju je učestvovalo ukupno 76 pacijenata poreklom iz Japana, od kojih su 73 bila uključena u set završne analize. Primarni parametar praćenja ishod ispitivanja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) koja je pokazala statistički značajno poboljšanje u korist trabektedina u odnosu na BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001], sa medijanom PFS u grupi lečenoj trabektedinom od 5,6 meseci [95% CI: 4,1-7,5], a u grupi koja je primala BSC od 0,9 meseci [95% CI: 0,7-1,0]. Sekundarni parametri praćenja ishodi uključivali su objektivni odgovor analiziran pomoću RECIST i Choi kriterijuma. Prema RECIST kriterijimima, stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) kod pacijenata lečenih trabektedinom iznosila je 3 (8,1%; 95% CI: 1,7-21,9%), a kod pacijenata lečenih najboljom suportivnom terapijom iznosila je 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%), dok je stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) iznosila 24 (64,9%, 95% CI: 47,5-79,9%) za pacijente lečene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za pacijente koji su primali BSC. Prema Choi kriterijimima, ORR je kod pacijenata lečenih trabektedinom iznosio 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) kod pacijenata lečenih najboljom suportivnom terapijom, dok je CBR iznosio 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) za pacijente lečene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za pacijente koji su primali BSC.

Efikasnost kombinacije trabektedin/PLD u relapsu kancera jajnika temelji se na ET743-OVA-301, fazi 3 randomizovanog ispitivanja sa 672 pacijenta koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje. Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) sprovedena je na 645 pacijenta sa merljivom bolešću pa je procenjena na temelju nezavisnog radiološkog očitavanja. Lečenje u grupi koja je primala kombinovano lečenje je imalo za rezultat smanjenje rizika za progresiju bolesti od 21% u poređenju sa grupom koja je lečena samo PLD (HR = 0,79, CI: 0,65-0,96, p = 0,0190). Sekundarne analize PFS i stope odgovora takođe su išli u prilog grupi kod koje je primenjeno kombinovano lečenje. Rezultati glavnih analiza efikasnostisažeti su u Tabeli koja sledi.

Analize efikasnostiiz ispitivanja ET743-OVA-301 Trabektedin +

PLD

PLD

Odnos rizika / verovatnoće

p-vrednost

Preživljavanje bez progresije bolesti

Nezavisna radiološka procena, merljiva bolest*

Medijana PFS (95% CI) (meseci)

Dvanaestomesečna stopa PFS (95% CI)

Nezavisna onkološka procena, svi randomizovani

Medijana PFS (95% CI) (meseci)

n = 328

7,3 (5,9-7,9)

25,8 (19,7-32,3)

n = 336

7,4 (6,4-9,2)

n = 317

5,8 (5,5-7,1)

18,5 (12,9-24,9)

n = 335

5,6 (4,2-6,8)

0,79 (0,65-0,96)

0,72 (0,60-0,88)

0,0190a

0,0008a

Ukupno preživljavanje (konačna analiza-n = 522 događaja)

Svi randomizovani

Medijana OS (95%CI) (meseci)

n = 337 22,2 (19,3-25,0)

n = 335

18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835a

Ukupno preživljavanje populacije osetljive na platinu (konačna analiza n = 316 događaja)

n=218 Medijana OS (95%CI) (meseci) 27,0 (24,1-31,4)

n=212

24,1 (20,9-25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056a

13 od 19

Ukupna stopa odgovora (ORR)

Nezavisna radiološka procena, svi randomizovani

ORR (95%CI) (%)

*Analize primarne efikasnosti a Log Rank test

b Fisher-ov test

n = 337

27,6 (22,9-32,7)

n = 335

18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080b

Na temelju nezavisne onkološke procene pacijenti sa intervalom bez upotrebe platine (PFI) < 6 meseci (35% u grupi koja je primala trabektedin i PLD i 37% u grupi koja je primala samo PLD) imali su sličan PFS u dve grupe koje su obe imale medijanu PFS od 3,7 meseci (HR = 0,89, CI: 0,67-1,20). Kod pacijenata sa PFI ≥ 6 meseci (65% u grupi lečenoj trabektedinom u kombinaciji sa PLD i 63% u grupi lečenoj PLD), medijana PFS iznosila je 9,7 meseci u grupi koja je primala trabektedin u kombinaciji sa PLD om poređenju sa 7,2 meseci u grupi koja je primala samo PLD (HR = 0,66, CI: 0,52-0,85).

U konačnoj analizi, efekat kombinacije trabektedin i PLD nasuprot PLD u monoterapiji na ukupno preživljavanje bio je izraženiji kod pacijenata sa PFI ≥ 6 meseci (populacija osetljiva na platinu: 27,0 prema 24,1 meseca, HR = 0,83, CI: 0,67-1,04), nego kod onih sa PFI < 6 meseci (populacija otporna na platinu: 14,2 prema 12,4 meseci, HR = 0,92, CI: 0,70-1,21).

Korist u OS kod trabektedin i PLD nije bila posledica efekta naknadnih terapija koje su bile dobro usklađene između dve grupekoje su lečene.

U multivarijantnim analizama uključujući PFI, efekat lečenja na ukupno preživljavanje bio je statistički značajan u prilog kombinaciji trabektedin i PLD nasuprot monoterapiji PLD (svi randomizovani: p = 0,0285, populacija osetljiva na platinu: p = 0,0319).

Nisu pronađene statistički značajne razlike između grupa za lečenje u opštim merenjima kvalitete života.

Kombinacija trabektedin i PLD u relapsu kancera jajnika procenjena je i u ispitivanju ET743-OVC-3006, ispitivanju faze 3 u kojem su žene sa kancerom jajnika, nakon neuspešnosti drugog režima lečenja koji je sadržao platinu, randomizovane kako bi primale trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje. Ispitanici su trebali biti osetljivi na platinu (PFI ≥ 6 meseci) nakon prvog režima lečenja koje je sadržala platinu i imati potpuni ili delimični odgovor na hemioterapiju druge linije temeljenu na platini (bez ograničenja za PFI), što znači da su ti pacijenti nakon sprovedenog drugog režima lečenja koji sadrži platinu mogli biti osetljivi na platinu (PFI ≥ 6 meseci) ili otporni na platinu (PFI < 6 meseci). Post hoc analizom utvrđeno je da je 42% ispitanika bilo otporno na platinu (PFI < 6 meseci) nakon poslednjeg režima lečenja koje je sadržalo platinu.

Primarni parameter praćenja ishoda ispitivanja ET743-OVC-3006 bio je OS, dok su sekundarni parametri praćenja ishoda uključivale PFS i ORR. Ispitivanje je osmišljeno tako da uključuje približno 670 pacijenata kako bi se ispitala 514 smrtna ishoda radi utvrđivanja HR od 0,78 za OS sa 80% snage s obzirom na dvostrani nivo značajnosti od 0,05 rasprostranjen na dve planirane analize OS, u interim (60% ili 308/514 smrtna ishoda) i konačnoj analizi (514 smrtna ishoda). Dve rane neplanirane analize beskorisnosti (engl. Futility analyses) sprovedene su na zahtev nezavisnog odbora za praćenje podataka (Independent Data Monitoring Committee, IDMC). Nakon druge analize beskorisnosti sprovedene pri 45% planiranih događaja (232/514 smrtna ishoda) IDMC je preporučio prekid ispitivanja zbog (1) beskorisnosti primarne analize OS i (2) prekomernog rizika temeljenog na neravnoteži neželjenih događaja koji nisu išli u korist primene kombinacije trabektedin i PLD. Zbog ranog prekida ispitivanja 9% (52/572) ispitanika prekinulo je lečenje, 45% (260/576 randomizovanih) prekinulo je praćenje, a 54% (310/576 randomizovanih) cenzurisano je iz procene OS, isključujući tako pouzdanu procenu ishoda PFS i OS.

14 od 19

Nema raspoloživih podataka koji bi uporedili kombinaciju trabektedin i PLD sa lečenjem baziranim na platini kod pacijenata koji su osetljivi na platinu.

Pedijatrijska populacija

U fazi I-II ispitivanja SAR-2005 ukupno je bilo uključeno 50 pedijatrijskih pacijenata sa rabdomiosarkomom, Ewing-ovim sarkomom ili nerabdomiosarkomom mekog tkiva. Osam pacijenata lečeno je dozom od 1,3 mg/m2 i 42 sa 1,5 mg/m2. Trabektedin se primenjivao kao intravenska infuzija koja je trajala 24 sata svakih 21 dan. Kod četrdeset pacijenata odgovor na terapiju procenjen je u potpunosti. Uočen je jedan delimičan odgovor (PR) centralno potvrđen: ukupni RR: 2,5% CI 95% (0,1%-13,2%). PR odgovara pacijentu sa alveolarnim rabdomiosarkomom. Trajanje odgovora bilo je 6,5 meseci. Nisu uočeni odgovori kod pacijenata sa Ewing-ovim sarkomom i NRSTS. [RR: 0% CI 95% (0%-30,9%)]. Kodtri pacijenta postignuto je stanje stabilne bolesti (jedan sa rabdomiosarkomom nakon 15 ciklusa, jedan sa sarkomom vretenastih ćelija nakon 2 ciklusa i jedan sa Ewing-ovim sarkomom nakon 4 ciklusa).

Neželjena dejstva uključuju reverzibilno povećanje enzima jetre i hematološke događaje. Takođe su se javljale povišena telesna temperatura, infekcija, dehidracija i tromboza/embolija.

Distribucija

Sistemska izloženost nakon intravenske primene uz konstantnu brzinu infuzije proporcionalna je dozi, pri dozama do i uključujući 1,8 mg/m2. Farmakokinetički profil trabektedina u skladu je sa modelom raspoloživosti sa više odeljaka.

Nakon intravenske primene trabektedin pokazuje veliki prividni volumen distribucije koji je u skladu sa produženim vezivanjem za proteine tkiva i plazme (94 do 98% trabektedina u plazmi vezano je za proteine). Volumen distribucije trabektedina pri stanju dinamičke ravnoteže kod ljudi premašuje 5000 L.

Biotransformacija

Citohrom P450 3A4 glavni je izoenzim citohroma P450 odgovoran za oksidativni metabolizam trabektedina pri klinički značajnim koncentracijama. Drugi enzimi P450 mogu doprineti metabolizmu. Trabektedin ne indukujeglavne enzime citohroma P450 niti ih inhibira.

Eliminacija

Eliminacija preko bubrega nepromenjenog trabektedina kod ljudi je niska (manje od 1%). Terminalni poluživot je dug (populacijska vrednost terminalne faze eliminacije: 180 sati). Nakon primene doze radioobeleženog trabektedina kod pacijenata sa kancerom, aritmetička sredina (SD) prikupljene totalne radioaktivnosti u fecesu iznosila je 58% (17%), a aritmetička sredina (SD) prikupljena u urinu 5,8% (1,73%). Na osnovu procene unutar populacije za klirens trabektedina iz plazme (30,9 L/h) i odnosa krv/plazma (0,89), klirens trabektedina u punoj krvi iznosi otprilike 35 L/h. Ta je vrednost približno jednaka polovini brzine protoka krvi kroz jetru kod ljudi. Zato se opseg ekstrakcije trabektedina može smatrati umerenim. Varijabilnost između pacijenata za procenu unutar populacije klirens trabektedina iz plazme iznosila je 49%, a varijabilnost za jednog pacijenta iznosila je 28%.

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da se, kad se primenio u kombinaciji sa PLD, klirens trabektedina iz plazme smanjio za 31%, a istovremena primena trabektedina nije uticala na farmakokinetiku u plazmiPLD.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da na klirens trabektedina iz plazme ne utiču starosna dob (opseg od 19 do 83 godine), pol, ukupna telesna masa (opseg: od 36 do 148 kg) ni površina tela (opseg: 0,9 do 2,8 m2). Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da su

15 od 19

koncentracije trabektedina u plazmi kod Japanaca pri dozi od 1,2 mg/m2 ekvivalentne onima kod zapadnjačke populacije, koja ne obuhvata Japance, pri dozi od 1,5 mg/m2.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežna funkcija (izmerena klirensom kreatinina) nema značajnog uticaja na farmakokinetiku trabektedina unutar opsega vrednosti (≥ 30,3 mL/min) prisutnih kod pacijenata uključenih u ova klinička ispitivanja. Nisu dostupni podaci na pacijentima sa klirensom kreatinina manjim od 30,3 mL/min. Nizak stepen prikupljene (< 9% kod svih pacijenata iz ispitivanja) ukupne radioaktivnosti u urinu nakon pojedinačne doze 14C-označenog trabektedina upućuje na to da oštećenje bubrega ima maliuticaj na eliminaciju trabektedina ili njegovih metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku trabektedina procenjen je kod 15 pacijenata sa kancerom pri dozama koje su varirale od 0,58 do 1,3 mg/m2 primenjeno kroz infuziju koja je trajala tri sata. Geometrijska srednja vrednost izloženosti trabektedinu (PIK) normalizovano za dozu povećala se za 97% (90% CI: 20%, 222%) kod 6 pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (povećane koncentracije bilirubina u serumu od 1,5 do 3 x GGN i povećanje aminotransferaza (AST ili ALT) < 8 x GGN) nakon primene jedne doze trabektedina od 0,58 mg/m2 (n=3) ili 0,9 mg/m2 (n=3) u poređenju sa 9 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre nakon primene jedne doze trabektedina od 1,3 mg/m2 (videti odeljke4.2 i 4.4).

Pretklinički podaci upućuju da trabektedin, kad je reč o PIK vrednosti, ima ograničeni učinak na kardiovaskularni, respiratorni i centralni nervni sistem pri izloženosti ispod terapijskog kliničkog opsega.

Efekti trabektedina na kardiovaskularnu i respiratornu funkciju proučavani su in vivo (na anesteziranim Cynomolgus (makaki) majmunima). Raspored jednosatne infuzije odabran je za postizanje najvećih koncentracija u plazmi (Cmax vrednosti) u opsegu klinički zabeleženih koncentracija. Postignute koncentracije trabektedina u plazmi bile su 10,6 ± 5,4 (Cmax), veće od onih koje su postigli pacijenti nakon infuzije od 1500 μg/m2 tokom 24 sata (Cmax od 1,8 ± 1,1 ng/mL) i slične onima koje su postignute nakon primene iste doze tokom infuzije koja je trajala tri sata (Cmax od 10,8 ± 3,7 ng/mL).

Mijelosupresija i hepatotoksičnost identifikovane su kao primarne toksičnosti trabektedina. Dobijeni nalazi obuhvatali su hematopoetsku toksičnost (tešku leukopeniju, anemiju i depleciju limfoida i koštane srži) kao i povećanje vrednosti testova funkcije jetre, hepatocelularnu degeneraciju, crevnu epitelnu nekrozu i teške lokalne reakcije na mestu primene leka. Nalazi renalne toksičnosti primećeni su u ispitivanjima toksičnosti više ciklusa sprovedenih na majmunima. Ti su nalazi bili sekundarni u odnosu na tešku lokalnu reakciju na mestu primene i zato se ne mogu sa sigurnošću pripisati trabektedinu. Ipak, potreban je oprez u interpretaciji tih bubrežnih nalaza, a toksičnost povezana sa lečenjem ne može se isključiti.

Trabektedin je genotoksičan i u in vitro i in vivo uslovima. Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja karcinogenosti.

Ispitivanja plodnosti kod primene trabektedina nisu sprovedena, ali ograničene histopatološke promene primećene su na gonadama u ispitivanjima toksičnosti sa ponovljenim dozama. Uzimajući u obzir prirodu supstance (citotoksičnost i mutagenost), verojatno je da će uticati na reproduktivnu sposobnost.

Prolazak trabektedina kroz placentu i fetalna izloženost trabektedinu posmatrane su u ispitivanju na skotnim pacovima koji su primili jednu intravensku dozu 14C-trabektedina od 0,061 mg/kg. Maksimalna koncentracija radioaktivnosti u fetalnom tkivu bila je slična onoj u plazmi ili krvi majke.

16 od 19

Manitol

Limunska kiselina, monohidrat Natrijum-citrat

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenebočice:2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25 °C i najviše 21 dan ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora nakon rekonstitucije/razblaženja su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija/razblaženje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Trabektedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena svetlo plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Trabektedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

17 od 19

Priprema za intravensku infuziju

Lek Trabektedin STADA se mora rekonstituisati i potom dodatno razblažiti pre primene intravenske infuzije. Za pripremu rastvora za infuziju moraju se primeniti odgovarajući aseptični uslovi (videti odeljak u nastavku teksta „Uputstvo za rekonstituciju“ i „Uputstvo za razblaživanje“).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa PLD, intravenski kateter potrebno je dobro isprati rastvorom glukoze za infuziju od 50 mg/mL (5%) nakon primene PLD i pre primene leka Trabektedin STADA. Upotreba bilo kojeg drugog sredstva za razblaživanje osim rastvora glukoze za infuziju od 50 mg/mL (5%) za ispiranje katetera može prouzrokovati taloženje PLD (videti takođe odeljak 4.2. i Sažetak karakteristika leka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Uputstvo za rekonstituciju

Trabektedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 0,25 mg trabektedina rekonstituiše se sa 5 mL vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/mL i namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Špric se upotrebljava za dodavanje injektovanjem 5 mL sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/mL trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Trabektedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 1 mg trabektedina rekonstituiše se sa 20 mL vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/mL i namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Špric se upotrebljava za dodavanje injektovanjem 20 mL sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/mL trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo za razblaživanje

Rekonstituisan rastvor treba razblažiti sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvoromglukoze za infuziju. Potrebni volumen treba računati na sledeći način:

Volumen (mL) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2) / 0,05 mg/mL

BSA = površina tela (engl. Body Surface Area)

Ako se primena obavlja putem centralnog venskog katetera, potrebno je izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice i dodati je u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 50 mL rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvora glukoze za infuziju), koncentracija trabektedina u infuzijskom rastvoru iznosiće ≤ 0,030 mg/mL.

Ako nije moguće ostvariti pristup preko centralnog venskog katetera, a mora se primeniti periferni venski kateter, rekonstituisani rastvor treba dodati u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 1000 mL rastvarača (9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvora glukoze za infuziju).

18 od 19

Parenteralne rastvore pre primene treba vizuelno proveriti na prisutnost čestica. Kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrebiti.

Uputstva za rukovanje i odlaganje

Trabektedin je citotoksični lek protiv kancera pa se njime, kao i svim drugim potencijalno toksičnim supstancama, mora rukovati oprezno. Nužno je pridržavati se postupaka za ispravno rukovanje i odlaganje citotoksičnih lekova. Osoblje treba biti obučeno da primenjuje ispravne tehnike rekonstitucije i razblaživanja leka itreba nositi zaštitnu odeću koja uključuje masku, zaštitne naočare i rukavice tokom rekonstitucije i razblaživanja. Trudnice ne smeju rukovati ovim lekom.

Koža, oči ili sluzokoža koji dođu u slučajni kontakt sa lekom moraju se odmah isprati obilnim količinama vode.

Nisu primećene inkompatibilnosti između leka Trabektedin STADA i bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I), kese za infuziju i infuzionih setova od polivinilhlorida (PVC) i polietilena (PE), rezervoara od poliizoprena i titanijumskihugradnihsistema za pristup krvnim sudovima.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.