Telmipres® Plus 80mg+12.5mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Kao fiksna kombinacija, lek Telmipres Plus (80 mg telmisartan/12,5 mg hidrohlortiazid) je indikovan kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom.

Doziranje

Lek Telmipres Plus treba primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom. Preporučuje se individualna titracija doze svake komponente pre nego što se pređe na fiksnu kombinaciju. Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

- Telmisartan/hidrohlortiazid, 40 mg/12,5mg* se može primeniti jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan telmisartanom 40 mg.

- Telmipres Plus, 80 mg/12,5 mg se može primeniti jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan telmisartanom 80 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcije bubrega je skromno, ali ne ukazujena rizik od ispoljavanja neželjenih efekata na bubrege, pa se smatra da prilagođavanje doze nije neophodno. Savetuje se periodično praćenje funkcije bubrega (videti odeljak4.4).

Zbog hidrohlorotiazidne komponente, kombinacija fiksnih doza je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak4.3). Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom i ne može se ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Telmipres Plus treba primenjivati sa oprezom. Doza telmisartana ne smebiti veća od40 mg* primenjena jednom dnevno.

*Napomena: Lek Telmipres Plus u Republici Srbiji nije registrovan u jačini od 40 mg/12,5 mg. Za postizanje navedene doze može se koristiti odgovarajuća fiksna kombinacija koja je dostupna na tržištu Republike Srbije.

Lek Telmipres Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Tiazide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcijejetre (videti odeljak4.4).

Stariji pacijenti

Prilagođavanjedoze nije neophodnokod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Telmipres Plus nije utvrđena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se primena leka Telmipres Plus kod dece i adolescenata.

Način primene

Lek Telmipres Plus tablete su namenjene za oralnu upotrebu jednom dnevno i treba ih uzeticele sa tečnošću. Lek Telmipres Plus se može uzimatisa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Preosetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom na to da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida);

• Drugii trećitrimestar trudnoće (videti odeljke4.4 i 4.6);

• Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji;

• Teško oštećenje funkcije jetre;

•Teško oštećenje funkcijebubrega (vrednosti klirens kreatinina < 30mL/min), anurija;

• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istovremena primena leka Telmipres Plus sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR ˂ 60 mL/min/1,73 m2 ) (videti odeljke4.5 i 5.1).

Trudnoća

Primena antagonista angiotenzin II receptora ne sme se započeti u trudnoći. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na druge antihipertenzivne lekove sa potvrđenim bezbednosnim profilom za upotrebu u trudnoći, osim ukoliko se terapija antagonistima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnom. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno, započeti terapiju drugim antihipertenzivnim lekom(videti odeljke4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Telmipres Plus se ne sme propisivati pacijentima sa holestazom, bilijarnom opstrukcijom ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3), jer se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod ovih pacijenata može se očekivati smanjenje klirensa telmisartana u jetri.

Osim toga, lek Telmipres Plus mora se oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, s obzirom na to da manje promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu

dovesti do hepatične kome. Nema kliničkog iskustva sa lekom Telmipres Plus kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega koji su na terapiji lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Lek Telmipres Plus se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30mL/min) (videti odeljak4.3).

Ne postoje iskustva sa primenom telmisartan/hidrohlortiazida kod pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega. Iskustvo sa telmisartan/hidrohlortiazidom je skromno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, pa sepreporučuje periodičnopraćenje vrednosti kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može doći do pojave azotemijepovezanesa tiazidnimdiuretikom.

Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom i ne može se ukloniti hemodijalizom.

Pacijenti sa deplecijom volumena i/ili natrijuma

Simptomatska hipotenzija, posebno nakon prve doze, može se javiti kod pacijenata kod kojih postoji deplecija volumena i/ili natrijuma zbog intenzivne terapije diureticima, ograničenja unosa soli ishranom, dijareje ili povraćanja. Pre primene leka Telmipres Plus, ova stanja, a naročito depleciju volumena i/ili natrijuma, treba korigovati.

Izolovani slučajevi hiponatrijemije udružene sa neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija) su zabeleženi kod primene hidrohlortiazida.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron(RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), zbog čega se dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom upotrebom navedenih lekova ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz čestu kontrolu bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

Druga stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise prvenstveno od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili osnovnom bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežnih arterija), terapija drugim lekovima koji utiču na taj sistem povezana je sa akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili ređe akutnom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak4.8).

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu neće reagovati na antihipertenzivne lekove koji deluju preko inhibicije sistema renin-angiotenzin. Prema tome, kod njih se upotreba leka Telmipres Plus ne preporučuje.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata lečenih antagonistima angiotenzin II receptora (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povukli nakon prekida primene antagonista angiotenzin II receptora. Ukoliko se dijagnostikuje intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje do potpunog povlačenja simptoma.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao što je slučaj i sa drugim vazodilatatorima, posebnu pažnju treba obratiti kod pacijenata sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može da poremeti toleranciju glukoze, dok se kod dijabetičara na insulinu ili terapiji antidijabeticima prilikom primene telmisartana može javiti hipoglikemija. Zbog toga je kod ovih pacijenata potrebno pratiti koncentraciju glukoze u krvi; kada je indikovano, može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni diabetes mellitus može se manifestovatitokom terapije tiazidima.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida je povezano sa terapijom tiazidnim diureticima; međutim, pri dozi od 12,5 mg koja se nalazi u leku Telmipres Plus, zabeleženi su minimalni efekti ili odsustvo efekata. Može doći do pojave hiperurikemije ili precipitacije manifestnog gihta kod pojedinih pacijenata lečenih tiazidima.

Disbalans elektrolita

Kod svih pacijenta koji su na terapiji diureticima, u odgovarajućim vremenskim intervalima treba kontrolisati vrednosti elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu dovesti do disbalansa tečnosti ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipohloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na disbalans tečnosti ili elektrolita su: suva usta, žeđ, astenija, letargija, pospanost, uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (videti odeljak4.8).

- Hipokalemija

Iako se hipokalemija može pojaviti usled primene tiazidnih diuretika, istovremena terapija telmisartanom može smanjiti hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalemije je veći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa pojačanom diurezom, kod pacijenata koji nemaju adekvatan oralni unos elektrolita, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju i kortikosteroide ili adrenokortikotropni hormon (ACTH) (videti odeljak4.5).

- Hiperkalemija

Nasuprot tome, zbog inhibicije receptora angiotenzin II (AT1) izazvan telmisartanom, koji je komponenta ovog leka može doći do pojave hiperkalemije.

Iako klinički značajna hiperkalemija nije zabeležena pri primeni leka Telmipres Plus, u faktore rizika za razvoj hiperkalemije spadaju bubrežna insuficijencija i/ili srčana insuficijencija, kao i diabetes mellitus. Zbog toga je potreban oprez ako se tokom terapije lekom Telmipres Plus koriste diuretici koji štede kalijum, suplementikalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum(videti odeljak 4.5).

- Hipohloremična alkaloza

Deficit hlorida je obično blag i ne zahteva lečenje.

- Hiperkalcemija

Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i dovedu do povremenog i blagog povećanja koncentracije kalcijuma u serumu bez prisustva poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba obustaviti pre ispitivanja funkcije paratireoidne žlezde.

- Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije(videti odeljak4.5).

Etničke razlike

Kao i kod drugih antagonista angiotenzin II receptora, telmisartan je izgleda manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi koji pripadaju populaciji crne rase nego kod ostalih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja niskog nivoa renina kodpopulacijecrne rase sa hipertenzijom.

Ishemijsko oboljenje srca

Kao što je slučaj i sa svim drugim antihipertenzivnim lekovima, prekomerno smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću, može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Opšte napomene

Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid mogu se javiti kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergije ili bronhijalnu astmu kao i kod onih kod kojih to nije bio slučaj ali su verovatnije kod pacijenata sa takvom anamnezom.

Aktiviranje ili egzacerbacija sistemskog lupusa eritematozusa zabeleženo je kod primene tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid.

Prilikom primene tiazidnih diuretika prijavljene su reakcije fotosenzitivnosti (videti odeljak 4.8). Ako tokom terapije dođe do pojave reakcije fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid primene terapije. Ako je neophodna ponovna primena diuretika, preporučuje se zaštita delova izloženih suncu ili veštačkom UVA zračenju.

Horoidalna efuzija, akutna miopija iakutniglaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, sulfonamid, može da izazove idiosinkrazijsku reakciju, koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva prekid primene hidrohlortiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline u anamnezi.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom(engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije

zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske(videti odeljak 4.8). Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC-a.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba savetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od kancera kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu-povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba obustaviti primenu leka Telmipres Plus i započeti odgovarajući tretman. Hidrohlortiazid ne treba propisivati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu zabeleženo je tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora. Retki slučajevi su takođe zabeleženi sa antagonistima angiotenzin II receptora (uključujući telmisartan/hidrohlortiazid). Istovremena primena litijuma i leka Telmipres Plus se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko je neophodna primena ove kombinacije, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu, tokom njihove zajedničke primene.

Lekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalemijom (npr. drugi kaliuretični diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i derivati). Ukoliko se ovi lekovi propisuju istovremeno sa telmisartan/hidrohlortiazidom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Ovi lekovi mogu da potenciraju uticaj hidrohlortiazida na koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak4.4).

Kontrastna sredstva sa jodom

U slučaju dehidratacije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik od akutnog funkcionalnog otkazivanja bubrega, naročito tokom primene velikih doza kontrastnih sredstava sa jodom. Pojačana rehidratacija je neophodna pre primene sredstva na bazi joda.

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu ili indukuju hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, upotreba diuretika koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum, ciklosporin ili drugi lekovikao što je heparin-natrijum).

Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa telmisartan/hidrohlortiazidom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Na osnovu iskustva sa primenom drugih lekova koji deluju na sistem renin-angiotenzin, zajednička primena prethodno navedenih lekova može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, pa se iz tograzloga ne preporučuje (videti odeljak4.4).

Lekovi na koje utiču poremećajikoncentracije kalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se lek Telmipres Plus uzima sa lekovima na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa,

antiaritmici) i sledećim lekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (ukjučujući neke antiaritmike), i ukoliko je hipokalemija predisponirajući faktor za torsades de pointes:

- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),

- antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetedil, ibutilid),

- neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiapirid, pimozid, haloperidol, droperidol),

- drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin,

sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija indukovana tiazidima pogoduju nastanku aritmija uzrokovanih digitalisom (videti odeljak4.4).

Digoksin

Prilikom istovremene primene digoksina i telmisartana, zabeleženo je povećanje medijane koncentracije digoksina u plazmi (49%) i koncentracije tokom intervala doziranja (20%). Prilikom započinjanja terapije, prilagođavanja doze ili prekida terapije telmisartanom, potrebno je pratiti koncentraciju digoksina i voditi računa da ostaneu terapijskim okvirima.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Telmisartan može da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa slučajevima u kojima se uzima samo jedan lek koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetesnilekovi (lekovi za oralnu upotrebu i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetesnihlekova (videti odeljak4.4).

Metformin

Metformin treba propisivati sa oprezom: postoji rizik od razvoja laktatne acidoze indukovane funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom kada se uzimaju istovremeno sa hidrohlortiazidom.

Holestiramin i holestipol smole

Resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu smola za anjonsku izmenu.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi(NSAIL)

NSAIL-i(tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornomdoznom režimu, inhibitori COX-2 i neselektivni NSAIL) mogu da smanje diuretična, natriuretična i antihipertenzivna dejstva tiazidnih diuretika i antihipertenzivna dejstva antagonista angiotenzin IIreceptora.

Kod pojedinih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili starije osobe sa kompromitovanom funkcijom bubrega) istovremena primena antagonista angiotenzin II receptora i lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i mogućnost nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna. Prema tome, ovu kombinaciju treba primenjivati oprezno, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba

adekvatno hidrirati i treba razmotriti potrebu za praćenje funkcije bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično posle toga.

U jednoj studiji istovremena primena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja do 2,5 puta u vrednosti PIK0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Dejstvo presornih amina može biti smanjeno.

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih relaksanasa skeletnog mišića.

Lekovi koji se primenjuju u terapiji gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti neophodno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova s obzirom na to da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može biti neophodno. Istovremena primena tiazida može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kalcijumove soli

Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma u serumu usled smanjene ekskrecije.

Ukoliko je neophodno propisati preparate kalcijuma ili lekove koji štede kalcijum (npr. terapija vitaminom D) potrebno jepratiti koncentracije kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi dozu kalcijuma.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijsko dejstvo beta-blokatora i diazoksida može biti pojačano tiazidima.

Antiholinergički lekovi (npr. atropin, biperiden) mogu da povećaju bioraspoloživost diuretika tiazidnog tipa tako što smanjuju gastrointestinalnu pokretljivost i brzinu pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Na osnovu njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sledeći lekovi mogu potencirati hipotenzivno dejstvo svih antihipertenzivnih lekova, uključujući telmisartan: baklofen, amifostin. Osim toga, ortostatska hipotenzija može se pogoršatiuzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Trudnoća

Ne preporučuje se primena antagonista angiotenzin II receptora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista angiotenzin II receptora kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće(videtiodeljke4.3 i4.4).

Ne postoje adekvatni podaci o primeni telmisartan/hidrohlortiazida tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Epidemiološki podaci vezani za teratogeni rizik nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nisu definitivni; ipak, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Pošto ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku vezanom za antagoniste angiotenzin II receptora, slični rizici postoje za ovu grupu lekova. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju sa potvrđenimbezbednosnimprofilomza primenu u trudnoći, osim ako se terapija antagonistima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnom. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ako je potrebno, treba otpočeti drugu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzin II receptora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti antagonistima angiotenzin II receptora od drugog trimestra trudnoće, preporučujeseultrazvučnopraćenjefunkcijebubrega irazvoja lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale antagoniste angiotenzin II receptora treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije(videti odeljke4.3 i4.4).

Postoji ograničeno iskustvo sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestra. Studije sprovedene na životinjama nisu pružile dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentalnu barijeru. S obzirom na farmakološki mehanizm delovanja hidohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i time prouzrokovati fetalna i neonatalna dejstva kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija. Hidrohlortiazid se ne sme primenjivati kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzijeplacente, bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid se ne sme primenjivati u esencijalnoj hipertenziji kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se druga terapija ne može primeniti.

Dojenje

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o upotrebi kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid u periodu dojenja, ovaj lek se ne preporučuje u tom periodu i prednost se daje drugim alternativnim terapijama koje imaju boljibezbednosniprofiltokomdojenja, posebno kada se dojinovorođenčeiliprevremenorođenodete.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Velike doze tiazida intenzivno pojačavaju diurezu i mogu da inhibiraju stvaranje mleka. Primena hidrohlortiazida se ne preporučuje tokom dojenja. Ukolikose hidrohlortiazid primenjuje tokom dojenja, treba primeniti najmanju moguću dozu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja fiksnekombinacije ilipojedinačnih komponentina plodnost kod ljudi. Upretkliničkimispitivanjima, nijeprimećen uticajtelmisartana i hidrohlortiazida na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Telmipres Plus može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica, sinkopa ili vertigo se mogu povremeno javiti kod uzimanja antihipertenzivnog leka kao što je Telmipres Plus.

Ukoliko se kod pacijenata jave ovi neželjeni efekti, treba da izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je vrtoglavica. Ozbiljan angioedem se retko može javiti (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Ukupna incidenca neželjenih događaja prijavljenih pri primeni kombinacije telmisartan/ hidrohlortiazid je uporediva sa incidencom neželjenih događaja pri primeni telmisartana, na osnovu rezultata randomizovane kontolisane kliničke studije, u koju je bio uključen 1471 pacijenat randomizovanih da primaju telmisartan u kombinaciji sa hidrohlortiazidom (835) ili samo telmisartan (636). Uticaj doza na ispoljavanje neželjenih dejstava nije utvrđena a nije pokazana nikorelacija sa polom, starošću ili rasom pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i one koje se češće javljaju pri primeni kombinacije telmisartana sa hidrohlortiazidom u odnosu na placebo (p≤ 0,05), prikazane su u nastavku, prema klasi sistema oragana. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju sa svakom komponentom pojedinačno, ali nisu primećene u kliničkimispitivanjima, mogu se javititokom terapije lekomTelmipres Plus.

Neželjeni efekti koji su prethodno prijavljeni sa jednomod pojedinačnih komponenata mogu biti potencijalni neželjeni efekti leka Telmipres Plus, čak i ako nisu primećeni u kliničkim ispitivanjima ovog leka.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10 000);nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svakog organskog sistema, neželjena dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabelarni spisak neželjenih reakcija (MedDRA) iz placebo kontrolisanih ispitivanja iiz post-marketinškog iskustva

MedDRA klasifikacija sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neželjena reakcija

Sepsa uključujući smrtni ishod Bronhitis Faringitis Sinuzitis Infekcije gornjih

resiratornih puteva Infekcije urinarnog trakta

Cistitis Nemelanomski kancer kože (kancer bazocelularnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija) Anemija Eozinofilija Trombocitopenija Trombocitopenijska purpura

Aplastična anemija Hemolitička anemija

Depresija koštane srži

Leukopenija

Telmipres Plus

retko retko retko

Učestalost Telmisartana

retko2

povremeno

povremeno

povremeno

povremeno retko

retko

Hidrohlortiazid

nepoznato2

retko retko

nepoznato veoma retko

veoma retko

veoma retko

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Agranulocitoza Anafilaktičke reakcije Hipersenzitivnost Hipokalemija Hiperurikemija Hiponatremija Hiperkalemija Hipoglikemija (kod pacijenata sa dijabetes melitusom) Hipomagnezemija Hiperkalcemija Hipohloremijska alkaloza

Smanjen apetit Hiperlipidemija Hiperglikemija Neadekvatna kontrola diabetes mellitus-a Anksioznost Depresija Nesanica Poremećaji spavanja Vrtoglavica Sinkopa Parastezije Somnolencija Glavobolja Poremećaj vida Zamućen vid Akutni glaukom zatvorenog ugla Horoidalna efuzija Vertigo

Tahikardija Aritmije Bradikardija Hipotenzija Ortostatska hipotenzija Nekrotizirajući vaskulitis Dispneja

Respiratorni distres Pneumonitis

Plućni edem Kašalj Intersticijalna bolest pluća

povremeno retko

retko

povremeno retko

retko retko

često povremeno povremeno

retko retko

povremeno

povremeno povremeno

povremeno povremeno

povremeno retko

retko retko

retko

retko

retko povremeno retko

retko povremeno povremeno

povremeno

retko

retko

povremeno

retko

povremeno povremeno povremeno

povremeno

povremeno veoma retko1,2

veoma retko

veoma retko veoma često često

često

često retko

veoma retko

često

veoma često retko

retko

retko

retko

retko

retko

retko retko

nepoznato

nepoznato

retko

često

veoma retko

veoma retko veoma retko veoma retko

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog i tkiva

Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4) Dijareja

Suva usta Flatulencija Abdominalni bol Konstipacija Dispepsija Povraćanje Gastritis Nelagodnost u želucu

Mučnina Pankreatitis Poremećaj funkcije jetre/poremećaj jetre

Žutica Holestaza Angioedem

(uključujućismrtni ishod)

Eritem Pruritis Osip

Hiperhidroza Urtikarija Ekcem Erupcija kožnih

promena izazvanih lekom

Pojava kožnih promena izazvanih toksičnim dejstvom leka

Sindrom sličan lupusu Fotosenzitivne reakcije Toksična epidermalna nekroliza

Multiformni eritem Bol u leđima Mišićni spazam (grčevi u nogama) Mialgija

Artralgija Bol u

ekstremitetima (bol u nogama)

Bol u tetivama

povremeno povremeno povremeno retko

retko retko retko retko

retko2

retko

retko retko retko retko retko

povremeno povremeno

povremeno retko

retko

povremeno retko povremeno povremeno

povremeno povremeno

retko

retko2

retko

retko povremeno povremeno povremeno retko

retko retko

retko

povremeno povremeno

povremeno retko

retko

retko

veoma retko

često

retko

često

retko

povremeno veoma retko

retko retko

često

često

veoma retko

retko

veoma retko

nepoznato

nepoznato

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

(simptomi slični tendinitisu) Sistemski eritematozni lupus Oštećenje funkcije bubrega

Akutna bubrežna insuficijencija Glikozurija Erektilna disfunkcija

Bol u grudima

Simptomi slični gripu

Bol

Astenija (slabost) Pireksija Povećanje koncentracije

mokraćne kiseline u krvi

Povećanje koncentracije kreatinina u krvi Povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi

Povećanje koncentracije enzima jetre Smanjenje koncentracije hemoglobina

retko1

povremeno

povremeno

retko

retko

povremeno

retko

retko

retko

povremeno

povremeno

povremeno

retko

povremeno

retko

povremeno

retko

retko

retko

veoma retko

nepoznato

povremeno

retko često

nepoznato nepoznato

1 na osnovu postmarketinškog iskustva

2 za dodatne informacije pogledati odeljak “Opis pojedinih neželjenih reakcija”

a Neželjene reakcije su se javljalesa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali placebo i onih koji su primali telmisartan. Ukupna učestalost neželjenih reakcija prijavljenih kod telmisartana (41.4%) obično je bila uporediva sa placebo grupom (43.9%) u placebo kontrolisanim studijama. Neželjene reakcije navedeneu tabeli iznad su prikupljene iz svih kliničkih ispitivanja sa hipertenzivnim pacijentima lečenih telmisartanom ili sa pacijentima starosti50 godina i starijim, sa visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Abnormalna funkcija jetre/poremećaj funkcije jetre

Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre/poremećaja rada jetre iz postmarketinškog praćenja se dogodila kod pacijenata japanske populacije. Pacijenti japanske populacije su imali veću tendenciju ka ispoljavanju ovih neželjenihreakcija.

Sepsa

U studiji PRoFESS, primena telmisartana je u poređenju sa placebom dovela do povećane incidence sepse. Ovaj događaj može da bude slučajni nalaz ili povezan sa trenutno nepoznatim mehanizmom nastanka (takođe videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja bili su vremenski povezanisa uzimanjem telmisartana. Međutim, uzročno-posledična veza nije ustanovljena.

Nemelanomski kancer kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog kancera kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Nakon primene antagonista angiotenzin II receptora prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Dostupni su samo ograničeni podaci kada je u pitanju predoziranje telmisartanom kod ljudi. Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija; takođe su prijavljeni bradikardija, vrtoglavica, povraćanje, povećanje koncentracije kreatinina u serumu i akutna bubrežna insuficijencija. Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa elektrolitnim disbalansom (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom koja nastaje zbog prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do grčeva mišića i/ili izražene aritmije prilikomistovremene primene glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Terapija

Telmisartan se ne uklanja hemofiltracijom i ne podlaže dijalizi. Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Zbrinjavanje zavisi od vremena proteklog od unošenja leka i težine simptoma. Preporučene mere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj može biti koristan u terapiji predoziranja. Treba često pratiti koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu. Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i trenutno nadoknaditi tečnost i elektrolite.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, Antagonisti receptora angiotenzin II-kombinacije i diuretici

ATC šifra: C09DA07

Lek Telmipres Plus je kombinacija antagonista angiotenzin II receptora, telmisartana i tiazidnog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, smanjujući krvni pritisak u većem stepenu nego bilo koja od ovih komponenata primenjena pojedinačno. Lek Telmipres Plus primenjen jednom dnevno, u rasponu terapijskih doza dovodi do delotvornog i kontinuiranog smanjenja krvnog pritiska.

Mehanizam dejstva

Telmisartan je specifičan antagonist angiotenzin II receptora (tip AT1), aktivan nakon oralne primene. Telmisartan sa visokim afinitetom istiskuje angiotenzin II sa njegovog mesta vezivanja na receptoru podtipa AT1, koji je odgovornan za poznata dejstva angiotenzina II. Telmisartan ne ispoljava bilo koju parcijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptorima. Telmisartan se selektivno vezuje za AT1 receptor. Ovo vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, kao ni efekat njihove moguće prekomerne stimulacije angiotenzinom II, čije vrednosti povećava telmisartan. Vrednosti aldosterona u plazmi su smanjene pod dejstvom telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u plazmi čoveka, niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertujući enzim (kininaza II), enzim koji razgrađuje i bradikinin. Prema tome, ne očekuje se da potencira neželjene događaje kojisu posredovanibradikininom. Doza od 80 mg telmisartana, primenjena kod zdravih dobrovoljaca, skoro u potpunosti inhibira povećanje krvnog pritiska izazvano angiotenzinom II. Ovo inhibitorno dejstvo se održava tokom 24 sata, a ostaje merljivo do 48 sati.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizam reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima čime se direktno povećava ekskrecija natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretičko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava lučenje aldosterona sa posledičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata urinom, kao i smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu. Smatra se da blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron uz istovremenu primenu telmisartana ima tendenciju da smanji gubitak kalijuma koji je povezan sa ovim diuretikom. Terapijom hidrohlortiazidom započinjanje diureze se očekuje u roku od 2 sata, a maksimalno dejstvo se dostiže za oko 4 sata, dok dejstvo traje približno 6-12 sati.

Farmakodinamski efekti

Terapija esencijalne hipertenzije

Posle prve doze telmisartana, antihipertenzivna aktivnost postepeno postaje vidljiva u roku od 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritiska se obično postiže 4-8 nedelja po započinjanju terapije i održava se tokom dugotrajne terapije. Antihipertenzivno dejstvo se održava neprekidno tokom 24 sata nakon uzimanja doze i uključuje poslednja 4 sata pre sledeće doze, kao što je pokazano merenjima krvnog pritiska u ambulantnim uslovima. Ovo je potvrđeno merenjima u trenutku maksimalnog dejstva i neposredno pre primene sledeće doze (odnosi minimalnih i maksimalnih vrednosti su stalno bile iznad 80% posle uzimanja doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebo kontrolisanim kliničkimstudijama).

Kod pacijenata sa hipertenzijom telmisartan smanjuje i sistolni i dijastolni krvni pritisak, ne utičući na brzinu pulsa. Antihipertenzivna efikasnost telmisartana je uporediva sa onom kod lekova koji predstavljaju druge klase antihipertenzivnih lekova (što je pokazano u kliničkim studijama koje su poredile telmisartan sa amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidrohlortiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida terapije telmisartanom, krvni pritisak se postepeno vraća na vrednosti pre terapije tokom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj(engl. rebound) hipertenziji.

Incidenca suvog kašlja bila je značajno manja kod pacijenata lečenih telmisartanom nego kod onih koji su bili na terapiji ACE inhibitorima u kliničkim studijama u kojima su direktno poređene ove dve vrste antihipertenzivne terapije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Studija ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) poredila je dejstva telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti55 ili više godina sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara, TIA, periferne arterijske bolesti ili diabetes mellitus-a tip 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija leve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju sa rizikomza pojavu kardiovaskularnih događaja.

Pacijenti su randomizovaniu jednu od tri sledeće terapijske grupe: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) i praćeni su sa srednjim trajanjem opservacije od 4,5 godine.

Telmisartan je pokazao slično dejstvo kao i ramipril u smanjivanju primarnog kombinovanog parametra praćenja koga su činili kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije. Incidenca primarnog parametra praćenja bila je slična za grupe koje su primale telmisartan (16,7 %) i ramipril (16,5 %). Odnos rizika (hazard ratio) za telmisartan u odnosu na ramipril iznosio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10; p (nema inferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Stopa smrtnosti zbog svih uzroka bila je 11,6 % kod pacijenata koji su bili na terapiji telmisartanomi11,8 % kod pacijenata koji su bili na terapiji ramiprilom.

Pokazano je da je telmisartan slične efikasnosti kao i ramipril u prethodno definisanom sekundarnom parametru praćenja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (nema inferiornost) = 0,0004], koji je bio primarni parametar praćenja u referentnoj studiji HOPE (engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) koja je ispitivala dejstvo ramiprila u odnosu na placebo.

U studiji TRANSCEND, koja je imala slične kriterijume za uključivanjekao istudija ONTARGET, pacijenti koji nisu podnosili ACE inhibitore su randomizovani na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo (n=2972), gde su oba leka davana uz standardnu terapiju. Srednje trajanje praćenja je bilo 4 godine i 8 meseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u incidenci primarnog kombinovanog parametra praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7 % u grupi koja je primala telmisartan i 17,0 % u grupi koja je primala placebo sa odnosom rizika 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05; p = 0,22)]. Dokazana je korist od terapije telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno definisanom sekundarnom kombinovanom parametru praćenja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00; p = 0,048)]. Nije bilo dokaza za korist terapije u smislu kardiovaskularnog mortaliteta (odnos rizika 1,03; 95 % CI 0,85 - 1,24).

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

Studija ONTARGET je bila sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili diabetes mellitus-om tip 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. Za detaljnije informacije videtiprethodni tekst pod naslovom„Prevencija kardiovaskularnihbolesti“.

Studija VA NEPHRON-D je bila sprovedena kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin IIreceptora.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju uzimati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Enpoints) je bila dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 i hroničnom

bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.

Kašalj i angioedem su ređe prijavljivani kod pacijenata lečenih telmisartanom, nego kod pacijenata koji su primali ramipril, dok je hipotenzija češće prijavljivana sa telmisartanom.

Kombinovana terapija telmisartana sa ramiprilom nije donosila dodatnu korist u odnosu na monoterapiju ramiprilom ili telmisartanom. Kardiovaskularni mortalitet i mortalitet zbog svih uzroka su bili numerički veći tokom kombinovane terapije. Uz to, zabeležena je i značajno veća incidenca hiperkalemije, bubrežne insuficijencije, hipotenzije i sinkope u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Prema tome, upotreba kombinovane terapije telmisartana i ramiprila seu ovoj populaciji ne preporučuje.

U studiji PRoFESS (engl. Prevention Regiment For Effectively avoding Second Strokes) kod pacijenata starosti 50 godina i starijih, koji su nedavno imali moždani udar, zabeležena je povećana incidenca sepse u grupi koja je primala telmisartan u odnosu na placebo, 0,70% u odnosu na 0,49% [ relativni rizik (RR) 1,43 (95% interval pouzdanosti (engl. Confidence interval, CI) 1,00 – 2,06)]; incidenca slučajeva sepse sa smrtnim ishodom je bila veća kod pacijenata koji su primali telmisartan (0,33%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval pouzdanosti 1,14– 3,76)]. Primećena povećana učestalost pojave sepse povezane sa primenom telmisartana može da bude ili slučajni nalaz ili povezana sa trenutno nepoznatim mehanizmom nastanka.

Epidemiološke studije su pokazale da primena dugotrajne terapije hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta imorbiditeta.

Efekti fiksne doze kombinacije temisartana/hidrohlortiazida na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet trenutno nisu poznati.

Nemelanomski kancer kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog kancera kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom šansi (OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze da joj se podnose rezultati ispitivanja sa telmisartan/hidrohlortiazidom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u hipertenziji (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskoj populaciji).

Izgleda da istovremena primena hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na farmakokinetiku bilo koju od ove dvesupstance kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Telmisartan: Nakon oralne primene, maksimalne koncentracije telmisartana u plazmi dostižu se za 0,5–1,5 sat nakon uzimanja leka. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana u dozi od 40 mg iznosila je 42%, a sa dozom od 160 mg 58%. Hrana neznatno smanjuje bioraspoloživost telmisartana sa smanjenjem površine ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme (PIK) od oko 6% sa dozom od 40 mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. U roku od 3 sata nakon primene, koncentracije u plazmi su slične, bilo da je telmisartan uzet bez hrane ili sa hranom. Ne očekuje se da malo smanjenje PIK izazove smanjenje terapijske efikasnosti. Telmisartan sene akumulira u značajnoj meri u plazmi prilikom ponovljenih primena.

Hidrohlortiazid: nakon oralne primene telmisartana/hidrohlortiazida, maksimalne koncentracije hidrohlortiazida dostižu se nakon otprilike 1 - 3 sata nakon uzimanja leka. Na osnovu kumulativne renalne ekskrecije hidrohlortiazida, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60%.

Distribucija

Telmisartan je u velikoj meri vezan za proteine plazme (99,5%) uglavnom za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije telmisartana je približno 500 litara, što ukazuje na dodatno vezivanje u tkivima.

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme iznosi 64% i njegov prividni volumen distribucije je 0,8 ±0,3 L/kg.

Biotransformacija

Telmisartan se metaboliše konjugacijom, formirajući farmakološki neaktivan acilglukuronid. Glukuronid

osnovnog jedinjenja je jedini metabolit koji je identifikovan kod čoveka. Nakon pojedinačne doze 14C-obeleženog telmisartana ovaj glukuronid predstavlja približno 11% izmerene radioaktivnosti u plazmi. Izoenzimi citohroma P-450 nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod čoveka.

Eliminacija

Telmisartan: nakon intravenske ili oralne primene 14C-obeleženog telmisartana, veći deo primenjene doze (>97%) eliminisan je preko fecesa, bilijarnom ekskrecijom. U urinu su nađene samo minimalne količine. Ukupna vrednost klirensa telmisartana iz plazme nakon oralne primene iznosi >1500 mL/min. Terminalno poluvreme eliminacije iznosi >20 sati.

Hidrohlortiazid se skoro u potpunosti izlučuje urinom kao nepromenjeni lek. Oko 60% oralne doze eliminiše se u roku od 48 sati. Bubrežni klirens iznosi oko 250 – 300 mL/min. Terminalno poluvreme eliminacije hidrohlortiazida iznosi 10 – 15 sati.

Linearnost/nelinearnost

Telmisartan: Farmakokinetika oralno primenjenog telmisartana je nelinearna u dozama od 20-160 mg sa više nego proporcionalnim povećanjem koncentracija u plazmi (Cmax i PIK) sa povećanjem doze. Telmisartan se ne akumulira u značajnoj meriu plazmi pri ponovljenoj primeni.

Hidrohlortiazid pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

Farmakokinetika telmisartana se ne razlikuje kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe osobe.

Pol

Koncentracije telmisartana u plazmi su obično 2-3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. U kliničkim ispitivanjima međutim, nisu zabeležena značajna povećanja u odgovoru krvnog pritiska ili incidenci ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Zabeležen je trend većih koncentracija hidrohlortiazida u plazmi kod žena nego kod muškaraca. Ovaj nalaz se ne smatra klinički relevantnim.

Oštećenjefunkcijebubrega

Smanjene koncentracije u plazmi su zabeležene kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji su na dijalizi. Telmisartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i ne može se ukloniti dijalizom. Poluvreme eliminacije nije izmenjeno kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena.

U tipičnoj studiji kod pacijenata sa srednjom vrednošću klirensa kreatinina od 90 mL/min, poluvreme eliminacije hidrohlortiazida bilo je produženo. Kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije je oko 34 sata.

Oštećenjefunkcijejetre

Farmakokinetičke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre pokazale su povećanje apsolutne bioraspoloživosti do skoro 100%. Poluvreme eliminacije nije izmenjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijomjetre.

U pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti, sprovednim sa istovremenom primenom telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih pacova i pasa, doze koje su dovodile do izloženosti uporedive sa onim u kliničkom terapijskom rasponu, nisu prouzrokovale dodatna zapažanja koja već nisu bila primećena pri primeni svake od supstanci pojedinačno. Nije bilo toksikoloških nalaza koji su bili relevantni za terapijsku upotrebu kodljudi.

Toksikološki nalazi koji su dobro poznati i iz pretkliničkih studija sa sa ACE inhibitorima i sa antagonistima angiotenzin II-receptora bili su: smanjenje vrednosti parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promene u hemodinamici bubrega (povećane vrednosti azota iz ureje i kreatinina u krvi), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija i oštećenje sluzokože želuca. Želudačne lezije su mogle biti sprečene/ublažene oralnim davanjem slanih rastvora i grupnim smeštanjem životinja. Kod pasa su uočene dilatacija i atrofija bubrežnih tubula. Ovi nalazi se smatraju posledicomfarmakološkeaktivnostitelmisartana.

Nisu primećeni efekti telmisartana na plodnost kod žena i muškaraca.

Ne postoji jasan dokaz o teratogenom dejstvu, međutim, pri toksičnim dozama telmisartana, primećeno je dejstvo na postnatalnirazvoj mladunaca, kaoštosu mala telesna masa iodloženo otvaranje očiju.

Nema dokaza o mutagenosti irelevantnoj klastogenojaktivnosti telmisartana u in vitro ispitivanjima, a nema ni dokaza o kancerogenosti kod pacova i miševa. Ispitivanja sa hidrohlortiazidom su pokazala nepouzdane dokaze o genotoksičnom ili kancerogenom dejstvu na nekim eksperimentalnim modelima.

Za fetotoksični potencijal kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid videti odeljak 4.6.

Manitol

Celuloza, mikrokristalna Povidon

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Kalijum-hidroksid Meglumin.

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima