Micardis® Plus 80mg+12.5mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Kao fiksna kombinacija, lek Micardis Plus (80 mg telmisartana/12,5 mg hidrohlortiazida (HCTZ)) je indikovan kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom.

Doziranje

Fiksna kombinacija namenjena je pacijentima čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom. Preporučuje se individualno titriranje doze svake komponente pre nego što se pređe na fiksnu kombinaciju. Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

• Telmisartan/hidrohlortiazid, 40 mg/12, 5 mg može se primeniti jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom Micardis 40 mg (Napomena: Za postizanje doze manje od 80mg/12,5mg može se koristiti odgovarajuća fiksna kombinacija koja je dostupna na tržištu Republike Srbije)
• Micardis Plus 80 mg/12,5 mg se može primeniti jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom Micardis 80 mg.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega:

Savetuje se periodično praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

Oštećenje funkcije jetre:

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre ne sme se prekoračiti doza telmisartan

/HCTZ od 40 mg/12,5 mg jednom dnevno (Napomena: Za postizanje doze manje od 80 mg/12,5 mg može se koristiti odgovarajuća fiksna kombinacija koja je dostupna na tržištu Republike Srbije).

Fiksna kombinacija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Tiazide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fiksne kombinacije kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tablete ove fiksne kombinacije su namenjene za oralnu upotrebu jednom dnevno i treba ih uzeti sa tečnošću, sa ili bez hrane.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja lekom ili upotrebe leka

Lek Micardis Plus treba čuvati u zatvorenom blisteru zbog higroskopnog svojstva tableta. Tablete treba izvaditi iz blistera neposredno pre upotrebe (videti odeljak 6.6).

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Preosetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom na to da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida);
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji;
• Teško oštećenje funkcije jetre;
• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min);
• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istovremena primena telmisartan/HCTZ sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili oštećenje bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Antagonisti angiotenzin II receptora ne treba da se koriste tokom trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzivne lekove sa potvrđenim bezbednosim profilom za upotrebu u trudnoći, osim ako se terapija antagonistima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnom. Kada se trudnoća dijagnostikuje, terapija antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah da se prekine, i ukoliko je potrebno, započeti terapiju drugim alternativnim lekom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Kombinacija telmisartan/hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji boluju od holestaze, opstruktivnih bilijarnih poremećaja ili teške insuficijencije jetre (videti odeljak 4.3), jer se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod ovih pacijenata može se očekivati smanjenje klirensa telmisartana u jetri.

Uz to, kombinaciju telmisartan/HCTZ treba koristiti oprezno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, s obzirom na to da manje promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti do hepatične kome. Nema kliničkog iskustva sa kombinacijom telmisartan/hidrohlortiazida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega, koji su na terapiji lekovima koji deluju preko sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Kombinacija telmisartan/hidrohlortiazid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30mL/min) (videti odeljak 4.3). Nema iskustva sa uzimanjem kombinacije telmisartan/ hidrohlortiazid kod pacijenata sa nedavno transplantiranim bubregom. Iskustvo sa kombinacijom primene telmisartan/hidrohlortiazid je skromno i kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Prema tome, preporučuje se povremeno praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može se ispoljiti azotemija povezana sa primenom tiazidnih diuretika.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, posebno posle prve doze, može da se javi kod pacijenata kod kojih postoji deplecija volumena i/ili natrijuma zbog intenzivne terapije diureticima, ograničenja unosa soli ishranom, dijareje ili povraćanja. Pre terapijskog davanja kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid, ova stanja treba korigovati.

Dvostruka blokada sistema renin-angiontenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), zbog toga se dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom upotrebom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste, i uz čestu kontrolu bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba koristiti zajedno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Druga stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise prvenstveno od aktivnosti sistema renin- angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili osnovnom bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežnih arterija), terapija drugim lekovima koji utiču na taj sistem povezana je sa akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili ređe akutnom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.8).

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu neće odgovarati na antihipertenzivne lekove koji deluju preko inhibicije sistema renin-angiotenzin. Prema tome, kod njih se upotreba kombinacije lekova telmisartan/hidrohlortiazid ne preporučuje.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao što je slučaj i sa drugim vazodilatatorima, posebnu pažnju treba obratiti na pacijente koji imaju aortnu ili mitralnu stenozu zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidna može da poremeti toleranciju glukoze, pošto se može javiti hipoglikemija kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju insulin ili antidijabetike, a leče se telmisartanom. Zbog toga kod pacijenata sa dijabetesom treba razmotriti praćenje koncentracije glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih lekova kada postoji indikacija. Latentni diabetes mellitus može da postane manifestan tokom terapije tiazidima.

Povećanje nivoa holesterola i triglicerida je povezano sa terapijom tiazidnim diureticima; međutim pri dozi od 12,5 mg u ovom leku, su prijavljeni minimalni efekti ili odsustvo efekata.

Kod nekih pacijenata koji primaju tiazidnu terapiju može se pojaviti hiperurikemija ili jasno ispoljeni giht.

Disbalans elektrolita

Kod svih pacijenata na terapiji diureticima, u odgovarajućim vremenskim intervalima treba kontrolisati elektrolite u serumu.

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu da dovedu do disbalansa elektrolita ili tečnosti (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Znaci koji upozoravaju na disbalans tečnosti ili elektrolita su: suva usta, žeđ, opšta slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (videti odeljak 4.8).

• Hipokalemija

Iako se pri upotrebi tiazidnih diuretika može pojaviti i hipokalemija, istovremena terapija telmisartanom može smanjiti hipokalemiju izazvanu diuretikom. Rizik od hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod onih sa pojačanom diurezom, kod onih sa nedovoljnim oralnim unosom elektrolita, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju i kortikosteroide ili adrenokortikotropni hormon (ACTH) (videti odeljak 4.5).

• Hiperkalemija

I obrnuto, zbog inhibicije receptora angiotenzin II (AT1) telmisartanom, koji je komponenta ovog leka, može doći do pojave hiperkalemije. Iako klinički signifikantna hiperkalemija nije dokumentovana pri primeni leka kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid, u faktore rizika za razvoj hiperkalemije spadaju bubrežna insuficijencija i/ili srčana insuficijencija, kao i diabetes mellitus. Zbog toga uz kombinaciju telmisartan/hidrohlortiazida treba veoma oprezno koristiti diuretike koji štede kalijum, dodatke prehrani sa kalijumom ili zamene za so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

• Hiponatremija i hipohloremijska alkaloza

Nema dokaza da bi kombinacija telmisartan/hidrohlortiazid mogla da smanji ili spreči hiponatremiju izazvanu diureticima. Deficit hlorida je obično blag i po pravilu ne iziskuje nikakvu terapiju.

• Hiperkalcemija

Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i dovedu do intermitentnog i blagog povećanja kalcijuma u serumu u odsustvu poznatog poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba obustaviti pre ispitivanja funkcije paratireoidne žlezde.

• Hipomagnezemija

Pokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao što je to slučaj i sa drugim antagonistima angiotenzin II-receptora, telmisartan je po svoj prilici manje efikasan za snižavanje krvnog pritiska kod ljudi crne rase nego kod ostalih, verovatno zbog veće prevalence stanja niskog nivoa renina kod populacije crne rase sa visokim pritiskom.

Ostalo

Kao što je slučaj i sa svim drugim antihipertenzivnim agensima, prekomerno smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću, može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Opšte napomene

Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid mogu da se pojave i kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergije ili bronhijalnu astmu, kao i kod onih kod kojih to nije slučaj, ali su verovatnije u prvoj grupi.

Sa upotrebom tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid zabeleženo je aktiviranje ili egzacerbacija sistemskog lupusa eritematozusa.

Sa tiazidnim diureticima beleže se reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Ako tokom terapije dođe do reakcije fotosenzitivnosti, preporučuje se da se prekine terapija. Ukoliko je potrebna ponovna primena diuretika, preporučuje se da se izložene površine tela zaštite od sunca ili veštačkog UV zračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, sulfonamid, može da izazove idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. U simptome ove bolesti spadaju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku, i tipično se javlja u roku od nekoliko sati ili nedelja od početka uzimanja ove terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva obustavljanje uzimanja hidrohlortiazida što je moguće pre. Može se ukazati potreba da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe istoriju alergije na sulfonamide ili penicilin.

Nemelanomski kancer kože

Povećan rizik od nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti HCTZ-u zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC-a.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od kancera kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu- povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Micardis Plus i primeniti odgovarajuće lečenje. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Laktoza

Jedna tableta sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Sorbitol

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete sadrže 338 mg sorbitola u jednoj tableti. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Jedna tableta sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Litijum

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora zabeležen je reverzibilni porast koncentracija litijuma u serumu. Retki slučajevi su takođe primećeni i sa antagonistima angiotenzin II-receptora (uključujući i kombinaciju telmisartan/hidrohlortiazid). Zajednička primena litijuma i kombinacije telmisartan//hidrohlortiazid se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko se pokaže da je ova kombinacija

neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu, tokom njihove zajedničke primene.

Lekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalemijom (npr. drugi kaliuretični diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i derivati).

Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa kombinacijom telmisartan-hidrohlortiazid, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Ovi lekovi mogu da potenciraju efekat hidrohlortiazida na koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu ili indukuju hiperkalemiju (npr.ACE inhibitori, upotreba diuretika koji štede kalijum, dodataka prehrani sa kalijumom, zamena za so sa kalijumom, ciklosporina i drugih lekova kao npr. heparin natrijum).

Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno kada i kombinacija telmisartan-hidrohlortiazid, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Na osnovu iskustva sa drugim lekovima koji deluju na sistem renin- angiotenzin, zajednička primena gore navedenih lekova može da vodi do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, i zbog toga se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Lekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu

Periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG-a savetuje se kada se kombinacija telmisartan– hidrohlortiazid daje sa lekovima na koje utiču promene koncentracije kalijuma u serumu, (npr.glikozidi digitalisa, antiaritmici) i lekovi za koje se zna da mogu da izazovu torsades de pointes (ukjučujući neke antiaritmike), i ukoliko je hipokalemija predisponirajući faktor za torsades de points:

• antiaritmici klase Ia (npr hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),
• antiaritmici klase III (npr.amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
• neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
• drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v)

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija indukovana tiazidima ili hipomagnezemija favorizuju početak aritmija indukovanih digitalisom (videti odeljak 4.4).

Digoksin

Prilikom istovremene primene digoksina i telmisartana, zabeležen je porast medijane koncentracije digoksina u plazmi (49%) i koncentracije tokom intervala doziranja (20%).

Prilikom započinjanja terapije, prilagođavanja doze ili prekida terapije telmisartanom, potrebno je pratiti koncentraciju digoksina i voditi računa da ostane u terapijskom rasponu.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Telmisartan može da poveća hipotenzivne efekte drugih antihipertenzivnih lekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovana primenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa slučajevima u kojima se koristi samo jedan agens koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetični lekovi (oralni lekovi i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetesnih lekova (videti odeljak 4.4).

Metformin

Metformin treba koristiti sa oprezom: postoji rizik od razvoja laktatne acidoze indukovane funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom kada se daje istovremeno sa hidrohlortiazidom.

Holestiramin i holestipol (smole)

Resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu smola za anjonsku izmenu.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

NSAIL (t.j. acetilsalicilna kiselina u režimu doziranja za antiinflamatorne namene, inhibitori COX-2 i neselektivni NSAIL) mogu da smanje diuretična, natriuretična i antihipertenzivna dejstva tiazidnih diuretika i antihipertenzivna dejstva antagonista angiotenzin II-receptora.

Kod nekih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili gerijatrijski pacijenti sa kompromitovanom funkcijom bubrega) istovremeno davanje antagonista angiotenzina II- receptora i agenasa koji inhibiraju ciklooksigenazu može da dovede do daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i mogućnost nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna. Prema tome, ovu kombinaciju treba koristiti oprezno, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba hidrirati na pravi način, i treba uzeti u obzir potrebu za praćenjem bubrežne funkcije po uvođenju istovremene terapije i periodično posle toga.

U jednoj studiji, istovremena primena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja do 2,5 puta u PIK0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Dejstvo presornih amina može biti smanjeno.

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

HCTZ može da pojača dejstvo nedepolarizujućih relaksanasa skeletnog mišića.

Lekovi koji se primenjuju u terapiji gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti neophodno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova jer hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može biti neophodno. Istovremena primena tiazida može da poveća incidenciju reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kalcijumove soli

Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene sekrecije. Ako se moraju propisati preparati kalcijuma ili lekovi koji štede kalcijum (npr. terapija vitaminom D), potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi dozu kalcijuma.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijsko dejstvo beta-blokatora i diazoksida može biti pojačano tiazidima.

Antiholinergički lekovi (npr. atropin, biperiden)

Mogu da povećaju biološku raspoloživost diuretika tiazidnog tipa tako što smanjuju gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Na osnovu njihovih farmakoloških svojstava može se očekivati da sledeći lekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo svih antihipertenziva, uključujući i telmisartan: baklofen, amifostin.

Pored toga, ortostatska hipotenzija može da bude pogoršana uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Trudnoća:

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi telmisartan/hidrohlortiazida tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3)

Epidemiološki podaci vezani za teratogeni rizik nakon ekspozicije ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu definitivni; ipak malo povećanje rizika ne može da se isključi. Pošto ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku vezanom za antagoniste angiotenzin II-receptora, sličan rizik postoji za ovu grupu lekova. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternative antihipertenzivne lekove sa potvrđenim profilom bezbednosti za upotrebu u trudnoći, osim ako se terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom. Kada se trudnoća dijagnostikuje, terapija sa antagonistima angiotenzin II-receptora treba odmah da se prekine, i ako je potrebno, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzin II-receptora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je došlo do izloženosti antagonistima angiotenzin II-receptora od drugog trimestra trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i razvoja lobanje. Odojčad čije su majke uzimale antagoniste angiotenzin II-receptora moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, a posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Podaci iz ispitivanja na životinjama su nedovoljni. Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru.

S obzirom na farmakološki mehanizam delovanja hidrohlortiazida njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da kompromituje fetalno-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalna i neonatalna dejstva kao što su ikterus, poremećaji ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidrohlortiazid se ne sme primenjivati kod gestacijskih edema gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se druga terapija ne može primeniti.

Dojenje:

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o upotrebi kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid u periodu dojenja, kombinacija telmisartan/hidrohlortiazid se ne preporučuje, i prednost se daje alternativnim terapijama koje imaju bolji profil bezbednosti tokom dojenja, posebno u slučajevima kada se doji novorođenče ili prevremeno rođeno dete.

Hidrohlortiazid se izlučuje u malim količinama u majčino mleko. Velike doze tiazida intenzivno pojačavaju diurezu i mogu da dovedu do inhibicije stvaranja mleka. Primena kombinacije telmisartan/hidrohlortiazida tokom perioda dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se, ipak, kombinacija telmisartan/hidrohlortiazida koristi tokom dojenja, treba primeniti najmanju moguću dozu.

Plodnost:

U pretkliničkim ispitivanjima, nije primećeno dejstvo telmisartana na plodnost kod muškaraca i žena.

Micardis Plus može uticati na sposobnost upravljanja vozilim i rukovanja mašinama. Kod uzimanja kombinacije telmisartan/hidrohlortiazida mogu se povremeno pojaviti vrtoglavica ili pospanost.

Sažetak bezbednosnog profila

Najšešće prijavljeno neželjeno dejstvo je vrtoglavica. Ozbiljan angioedem može da se javi retko (≥1/10000 do < 1/ 1000).

Ukupna incidenca neželjenih događaja prijavljena pri primeni kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid je uporediva sa onima koji su prijavljeni sa telmisartanom u randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama koje su uključile 1471 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju telmisartan plus hidrohlortiazid (835) ili samo telmisartan (636). Nije bilo dozno zavisnih neželjenih dejstava i ona nisu pokazala korelaciju sa polom, starošću ili rasom pacijenata.

Tabelaran prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i one koje se češće javljaju pri primeni kombinacije telmisartan plus hidrohlortiazid u odnosu na placebo (p≤0,05), prikazane su u nastavku, prema klasi sistema oragana. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju sa svakom komponentom pojedinačno, ali nisu primećene u kliničkim ispitivanjima, mogu se javiti tokom terapije kombinacijom telmisartan/hidrohlortiazida.

Neželjenja dejstva su grupisana na osnovu učestalosti pojavljivanja prema sledećoj konvenciji: veoma često ≥1/10; često ≥ 1/100, <1/10; povremeno ≥1/1000, <1/100; retko ≥ 1/10000, <1/1000; veoma retko(<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po redosledu smanjenja stepena ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije:

Retko: Bronhitis, faringitis, sinuzitis

Poremećaji imunskog sistema

Retko: Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog eritematoznog lupusa1

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: Hipokalemija

Retko: Hiperurikemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: Anksioznost

Retko: Depresija

Poremećaji nervnog sistema

Često: Vrtoglavica

Povremeno: Sinkopa, parestezije

Retko: Nesanica, poremećaji sna

Poremećaji oka

Retko: Poremećaj vida, zamućen vid

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: Vertigo

Kardiološki poremećaji

Povremeno: Tahikardija, srčane aritmije

Vaskularni poremećaji:

Povremeno: Hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: Dispneja

Retko: Respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: Dijareja, suva usta, flatulencija

Retko: Abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: Abnormalna funkcija jetre/poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: Angioedem (takođe i sa smrtnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: Bol u leđima, mišićni spazam, mialgija Retko: Artralgija, mišićni grčevi, bol u ekstremitetu

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Povremeno: Erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Povremeno: Bol u grudima

Retko: Simptomi slični gripu, bol

Ispitivanja

Povremeno: Povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi

Retko: Povećanje vrednosti kreatinina i kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi, povećanje vrednosti enzima jetre u krvi

1: Na osnovu postmarketinškog iskustva

2: Za dodatne informacije pogledati odeljak „Opis pojedinih neželjenih dejstava ˮ

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Neželjeni efekti ranije prijavljeni tokom korišćenja jedne od komponenti mogu da budu potencijalni neželjeni efekti leka Micardis Plus, čak i ukoliko nisu opservirani u kliničkim studijama sa ovim lekom.

Telmisartan

Neželjeni efekti su se desili sa sličnom frekvencom kod pacijenata lečenih placebom i telmisartanom.

Ukupna incidenca neželjenih efekata prijavljenih tokom korišćenja telmisartana (41,4%) je obično bila komparativna sa placebom (43,9%) u placebo kontrolisanim studijama.

Sledeći neželjeni efekti prijavljeni dole su sakupljeni tokom svih kliničkih studija kod hipertenzivnih pacijenata lečenih telmisartanom ili kod pacijenata starosti 50 godina i starijih sa visokim rizikom za nastanak kardiovaskularnih komplikacija.

Infekcije i infestacije

Povremeno: Infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog trakta uključujući cistitis Retko: Sepsa uključujući smrtni ishod3

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno Anemija

Retko: Eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Retko: Preosetljivost (hipersenzitivnost), anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: Hiperkalemija

Retko: Hipoglikemija (kod pacijenata sa dijabetesom)

Kardiološki poremećaji

Povremeno: Bradikardija

Poremećaji nervnog sistema

Retko: Nesanica

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: Kašalj

Veoma retko: Intersticijalna bolest pluća3

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: Nelagodnost želuca

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: Ekcem, promene na koži uzrokovane lekovima, promene na koži uzrokovane toksičnim dejstvom

Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva

Retko: Artroza, bol u tetivama

Poremećaji bubrega i urinarog sistema

Povremeno: Oštećenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: Astenija

Ispitivanja

Retko: Smanjenje vrednosti hemoglobina

3: Za dodatne informacije, pogledajte odeljak „Opis pojedinih neželjenih dejstava”

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid može da prouzrokuje ili pogorša hipovolemiju što može da dovede do disbalansa elektrolita (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije nepoznate frekvencije tokom primene hidrohlortiazida pojedinačno uključuju:

Infekcije i infestacije

Nepoznata učestalost: Sijaloadenitis

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznata učestalost: Nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom, kao i karcinom skvamoznih ćelija)

Poremaćaji krvi i limfnog sistema

Retko: Trombocitopenija (ponekad sa purpurom)

Nepoznata učestalost: Aplastična anemija, hemolitička anemija, depresija koštane srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema:

Nepoznata učestalost: Anafilaktičke reakcije, hipersenzitivnost

Endokrini poremećaji

Nepoznata učestalost: Neadekvatna kontrola diabetes mellitus-a

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: Hipomagnezemija

Retko: Hiperkalcemija

Veoma retko: Hipohloremijska alkaloza

Nepoznata učestalost: Anoreksija, gubitak apetita, disbalans elektrolita, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznata učestalost : Uznemirenost

Poremećaji nervnog sistema

Retko: Glavobolja Nepoznata učestalost : Ošamućenost

Respratorni, torakalni i medijastinalni poremećji

Veoma retko: Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Poremećaji oka

Nepoznata učestalost: Ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla, horoidalna efuzija

Vaskularni poremećaji

Nepoznata učestalost: Nekrotizirajući vaskulitis

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Mučnina

Nepoznata učestalost: Pankreatitis, osećaj nelagodnosti u želucu

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznata učestalost: Hepatocelularna žutica, holestatska žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznata učestalost: Sindrom sličan lupus eritematozusu, fotosenzitivne reakcije, vaskulitis kože, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem

Poremećaji mišićno- koštanog sistema i, vezivnog tkiva

Nepoznata učestalost : Slabost

Poremećaji bubrega i urinarog sistema

Nepoznata učestalost: Intersticijalni nefritis, bubrežna disfunkcija, glikozurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Nepoznata učestalost: Groznica-povišena telesna temperatura

Ispitivanja

Nepoznata učestalost : Povećanje nivoa triglicerida Opis pojedinih neželjenih dejstava

Abnormalna funkcija jetre/poremećaj funkcije jetre

Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre/poremećaja funkcije jetre iz postmarketinškog iskustva se dogodila kod pacijenata japanskog porekla. Pacijenti japanske populacije su imali veću tendenciju ka ispoljavanju ovih neželjenih dejstava.

Sepsa

U studiji PRoFESS upotrebom telmisartana je primećena povećana incidenca sepse u poređenju sa placebom. Ovaj događaj može da bude slučajni nalaz otkriven ili povezan sa trenutno nepoznatim mehanizmom nastanka (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni u postmarketinškoj upotrebi leka bili su vremenski povezani sa unosom telmisartana. Međutim, uzročno-posledična veza nije utvrđena.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinom kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Postoji ograničena dostupnost informacija u vezi sa predoziranjem telmisartanom kod ljudi.Stepen do koga se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi:

Najverovatnije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija; bradikardija, vrtoglavica, povraćanje, povećanje koncentracije serumskog kreatinina i akutna bubrežna insuficijencija su takođe prijavljene. Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnog spazma i/ili izraženom aritmijom povezanom sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Terapija:

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Terapija zavisi od vremena proteklog od unošenja leka i težine simptoma. Preporučene mere uključuju indukciju povraćanja i/ili gastričnu lavažu. Aktivni ugalj može da bude koristan u terapiji predoziranja. Treba često pratiti elektrolite i kreatinin u serumu. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena tečnosti mora biti trenutna.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, Antagonisti receptora angiotenzin II-kombinacije

ATC šifra: C09DA07

Lek Micardis Plus je kombinacija antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana i jednog tiazidnog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih supstanci ima dodatno antihipertenzivni efekat koji smanjuje krvni pritisak u većoj meri nego bilo koja od ovih komponenti primenjena pojedinačno.

Lek Micardis Plus se daje jednom dnevno i u rasponu terapijskih doza dovodi do delotvornog i kontinuiranog smanjenja krvnog pritiska.

Mehanizam dejstva

Telmisartan je oralno delotvoran i specifičan antagonist receptora angiotenzin II (tip AT1). Telmisartan visokim afinitetom izmešta angiotenzin II sa njegovog mesta vezivanja na receptore podtipa AT1 koji su odgovorni za poznato dejstvo angiotenzina II. Telmisartan ne ispoljava potencijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptorima. Telmisartan se selektivno vezuje za AT1 receptor. Ovo vezivanje je dugotrajno.

Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti dejstvo njihove moguće hiperstimulacije pomoću angiotenzina II, čije nivoe povećava telmisartan. Nivoi aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u plazmi čoveka, niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim za konverziju angiotenzina (kininaza II), enzima koji razgrađuje i bradikinin. Prema tome, ne očekuje se potenciranje neželjenih dejstava posredstvom bradikinina.

Kod ljudi, jedna doza od 80 mg telmisartana skoro kompletno inhibira angiotenzinom II izazvano povećanje krvnog pritiska. Ovo inhibitorno dejstvo se zadržava tokom 24 sata, a ostaje merljivo i do 48 sati.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije potpuno razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizam reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima i direktno pojačavaju izlučivanje natrijuma i hlorida u približno istim količinama. Diuretičko dejstva HCTZ-a smanjuje zapreminu plazme, pojačava aktivnost renina u plazmi, pojačava sekreciju aldosterona uz posledično pojačanje gubitka kalijuma i bikarbonata urinom i smanjuje koncentraciju kalijuma u serumu. Smatra se da blokadom sistema renin-angiotenzin-aldosteron uz istovremenu primenu telmisartana ima tendenciju da smanji gubitak kalijuma koji je povezan sa ovim diuretikom. Terapijom hidrohlortiazidom započinjanje diureze se očekuje u roku od 2 sata, a maksimalno dejstvo se dostiže za oko 4 sata, dok dejstvo traje približno 6-12 sati.

Farmakodinamski efekti

Terapija esencijalne hipertenzije

Posle prve doze telmisartana, antihipertenzivna aktivnost postepeno postaje vidljiva u roku od 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritiska se po pravilu postiže u roku od 4-8 nedelja po započinjanju terapije, i održava se tokom dugoročne terapije. Antihipertenzivno dejstvo se održava neprekidno tokom 24 sata po uzimanju doze, a uključuje i poslednja 4 sata pre sledeće doze, kao što je pokazano merenjima krvnog pritiska u ambulatornim uslovima. Ovo je potvrđeno konzistentnim odnosom maksimalnih koncentracija u plazmi koji je iznosio preko 80% posle doza od 40 mg i 80 mg telmisartana u placebo kontrolisanim kliničkim studijama.

Kod pacijenata sa hipertenzijom telmisartan smanjuje i sistolni i dijastolni krvni pritisak, ne utičući na brzinu pulsa. Antihipertenzivna efikasnost telmisartana je slična dejstvu koje imaju agensi koji predstavljaju druge klase antihipertenzivnih lekova (što je pokazano u kliničkim studijama u kojima se porede telmisartan i amlodipin, atenolol, enalapril, hidrohlortiazid i lizinopril).

Nakon naglog prestanka terapije telmisartanom, krvni pritisak se postepeno vraća na vrednosti pre lečenja tokom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj (rebound) hipertenziji.

Incidencija suvog kašlja bila je značajno manja kod pacijenata lečenih telmisartanom nego kod onih koji su bili na terapiji ACE inhibitorima u kliničkim studijama u kojima su direktno poređene ove dve vrste antihipertenzivne terapije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET studija (engl.- ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) poredila je dejstvo telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne događaje kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina naviše sa istorijom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA, bolesti perifernih arterija ili diabetes mellitus-a tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa (npr. retinopatija, hipertrofija leve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što je populacija u riziku od kardiovaskularnih događaja.

Pacijenti su randomizacijom raspoređeni u jednu od tri sledeće terapijske grupe: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), i potom su praćeni tokom perioda od 4,5 godine (srednje opservaciono vreme).

Telmisartan je pokazao dejstvo slično ramiprilu za smanjenje kompozitne krajnje tačke koja je uključivala smrt kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije. Incidencija ove primarne krajnje tačke bila je slična za grupe koje su primale telmisartan (16,7 %) i ramipril (16,5 %). Hazart ratio za telmisartan naspram ramiprila iznosio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (nema-inferiornosti) = 0,0019 kada je granica postavljena na 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka zajedno iznosila je 11,6 % kod pacijenata koji su primali telmisartan, a 11,8 % kod onih koji su lečeni ramiprilom.

Pokazano je da je efikasnost telmisartana slična efikasnosti ramiprila za prethodno definisanu sekundarnu krajnju tačku koja je uključila smrt od kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (nema-inferiornosti) = 0,0004], što je bila primarna krajnja tačka u referentnoj studiji HOPE (Studija za procenu prevencije kardioloških ishoda) koja je ispitivala dejstva ramiprila u poređenju sa placebom.

U studiji TRANSCEND randomizovani su pacijenti koji ne podnose ACE-Iinhibitore (po inače sličnim kriterijumima koji su korišćeni i u studiji ONTARGET) da primaju telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo (n=2972), gde su oba leka dodavana na standardnu terapiju. Srednje trajanje praćenja iznosilo je 4 godine i 8 meseci. Nije utvrđena statistički značajna razlika u incidenciji primarne kompozitne krajnje tačke (smrt od kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7 % u grupi koja je primala telmisartan i 17,0 % u grupi koja je primala placebo gde je koeficijent hazardnosti iznosio 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Dobijen je dokaz o koristi telmisartana u poređenju sa placebom za prethodno definisanu sekundarnu krajnju tačku koja je uključila smrt od kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nije bilo dokaza o koristi kada se radilo o smrti od kardiovaskularnog uzroka (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

Kašalj i angioedem su ređe prijavljivali pacijenti koji su primali telmisartan od pacijenata lečenih ramiprilom, dok je hipotenzija bila češća kod onih koji su primali telmisartan.

Kombinovanje telmisartana sa ramiprilom se nije pokazalo efikasnijim od monoterapije ramiprilom ili telmisartanom. Stopa smrtnosti od kardiovaskularnog uzroka i objedinjena stopa smrtnosti od svih uzroka bile su veće sa kombinacijom dva leka. Uz to, zabeležena je i značajno veća incidencija hiperkalemije, bubrežne insuficijencije, hipotenzije i sinkope u grupi koja je primala kombinaciju dva leka. Prema tome, upotreba kombinacije telmisartana i ramiprila se ne preporučuje u ovoj populaciji.

U kliničkoj studiji engl. „Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes” (ProFESS) sprovedenoj na pacijentima od 50 godina i starijima, koji su nedavno imali moždani udar, povećana incidenca sepse u grupi telmisartan je primećena u odnosu na placebo, 0,70% prema 0,49% [RR 1,43 (95% interval poverenja (confidence interval) 1,00 – 2,06)]; incidenca slučajeva sepse sa smrtnim ishodom je bila veća kod pacijenata koji su primali telmisartan (0,33%) u odnosu na one koji su primali placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval poverenja 1,14 – 3,76)]. Primećena povećana učestalost pojave sepse povezane sa

primenom telmisartana može da bude slučajni nalaz ili povezana sa trenutno nepoznatim mehanizmom nastanka.

U dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl.- ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl.-The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je upotreba kombinacije jednog ACE-inhibitora sa jednim blokatorom receptora angiotenzina II.

Studija ONTARGET je sprovedeno kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih bolesti, ili dijabetes melitusa tipa 2, uz dokaze o oštećenju perifernih organa. Za više informacija pogledati prethodni tekst pod naslovom „Kardiovaskularna prevencija“.

Studija VA NEPHRON-D je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.Ova ispitivanja nisu pokazala značajno korisno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne događaje i mortalitet, dok je zabeležen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa pacijentima koji su primali monoterapiju. S obzirom na to da su njihova slična farmakodinamička svojstva relevantna i za druge ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II. Zbog toga se ACE-inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl.-Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Enpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Ovo ispitivanje je završeno rano zbog povećanog rizika od neželjenog događaja. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili i numerički češći u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a i neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.

Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugoročna terapija HCTZ-om smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Efekti fiksne doze kombinacije temisartan/hidrohlortiazid na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove (EMA) je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom Micardis Plus u svim podgrupama pedijatrijske populacije u hipertenziji (videti odeljak 4.2 za primenu u pedijatrijskoj populaciji).

Istovremena primena hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na farmakokinetiku bilo kog od ova dva leka kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Telmisartan: nakon oralne primene maksimalne koncentracije telmisartana u plazmi postižu se 0,5–1,5 h nakon uzimanju leka. Apsolutna biološka raspoloživost telmisartana u dozama od 40 mg iznosila je 42%, a sa dozom od 160 mg iznosila je 58%. Hrana neznatno smanjuje biološku raspoloživost telmisartana sa smanjenjem površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) od oko 6% posle doze od 40 mg i oko 19% posle doze od 160 mg. U roku od 3 sata nakon uzimanja leka, koncentracije u plazmi su slične, bilo da je telmisartan uzet sa hranom ili bez nje. Ne očekuje se da malo smanjenje biološke raspoloživosti dovede do smanjenja terapijske efikasnosti.

Telmisartan se ne akumulira značajnije u plazmi ni posle ponovljenih primena.

Hidrohlortiazid: nakon oralne primene fiksno-dozne kombinacije, maksimalne koncentracije hidrohlortiazida dostižu se za otprilike 1,0 - 3,0 sata nakon doziranja. Na osnovu kumulativnog izlučivanja hidrohlortiazida preko bubrega, smatra se da je biološka raspoloživost bila oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme (99,5%) i to uglavnom za albumin i alfa1- kiseli glikoprotein. Volumen distribucije telmisartana iznosi približno 500 litara, što ukazuje na dodatno vezivanje u tkivima.

Hidrohlortiazid se 68%, vezuje za proteine plazme, a njegov prividni volumen distribucije iznosi 0,83 – 1,14 L/kg.

Biotransformacija

Telmisartan se metaboliše putem konjugacije formirajući farmakološki neaktivan acilglukuronid. Glukuronid osnovnog jedinjenja je jedini metabolit koji je identifikovan kod ljudi. Posle pojedinačne doze 14C- obeleženog telmisartana ovaj glukuronid predstavlja približno 11% izmerene radioaktivnosti u plazmi.

Izoenzimi citohroma P450 nisu uključeni u metabolizam telmisartana. Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: Nakon intravenske ili oralne primene 14C-obeleženog telmisartana veći deo date doze (97%) eliminisan je preko fecesa, bilijarnom ekskrecijom. U urinu su nađene samo minimalne količine.

Ukupni klirens telmisartana iz plazme po oralnom unošenju iznosi 1500 mL/min. Poluvreme elimincije telmisartana iznosi >20 sati.

Hidrohlortiazid se skoro u potpunosti izlučuje urinom kao nepromenjeni lek. Otprilike 60% oralne doze eliminiše se u vidu nepromenjenog leka u roku od 48 sati. Bubrežni klirens iznosi oko 250 – 300 mL/min. Poluvreme elimincije hidrohlortiazida iznosi 10 – 15 sati.

Linearnost/nelinearnost

Telmisartan: Farmakokinetika oralno primenjenog telmisartana nije linearna u rasponu doza od 20-160 mg, jer je povećanje koncentracije u plazmi (Cmax i PIK) sa povećanjem doze, veće od proporcionalnog.

Hidrohlortiazid pokazuje linearnu farmakokinetiku. Farmakokinetika kod specifičnih populacija

Pacijenti starije životne dobi

Nema razlike u farmakokinetici telmisartana između pacijenata starije životne dobi i onih koji su mlađi od 65 godina.

Pol

Koncentracije telmisartana u plazmi su po pravilu 2 - 3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim studijama nije zabeležen značajan porast krvnog pritiska, niti incidencije ortostatske hipotenzije

kod žena. Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze. Zabeležen je trend većih koncentracija hidrohlortiazida kod žena nego kod muškaraca. Ovo se ne smatra klinički relevantnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje preko bubrega ne doprinosi klirensu telmisartana. Na osnovu skromnog iskustva, kod pacijenata koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 – 60 mL/min, srednja vrednost 50 mL/min) nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se iz krvi ne uklanja hemodijalizom. Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena.

U jednoj tipičnoj studiji kod pacijenata sa srednjim klirensom kreatinina od 90 mL/min poluvreme eliminacije hidrohlortiazida bilo je produženo. Kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije iznosi oko 34 sata.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre pokazale su povećanje apsolutne biološke raspoloživosti od skoro svih 100%. Poluvreme eliminacije se kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ne menja.

U pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti istovremene primene telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih pasa i pacova u dozama koje su dovodile do koncentracija u plazmi sličnih onima koje se dobijaju terapijskim rasponima nisu zabeležena dodatna zapažanja, osim ona koja su već zabeležena sa ovim supstancama pojedinačno. Nije bilo toksikoloških nalaza koji su bili relevantni za terapijsku upotrebu kod ljudi.

Toksikološki nalazi koji su dobro poznati i iz pretkliničkih studija sa ACE inhibitorima i sa antagonistima angiotenzin II-receptora bili su: smanjenje vrednosti parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promene u hemodinamici bubrega (povećane koncentracije uree i kreatinina u krvi), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija i oštećenje sluzokože želuca.

Gastrične lezije su mogle biti sprečene/ublažene oralnim uzimanjem fiziološkog rastvora i grupnim smeštanjem životinja. Kod pasa su zabeleženi dilatacija i atrofija bubrežnih tubula. Ovi nalazi se smatraju posledicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Ne postoji jasni dokaz o teratogenom dejstvu, ali su studije na životinjama pokazale štetni potencijal toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj potomstva kao što je mala telesna masa, odloženo otvaranje očiju.

Nema dokaza o mutagenosti i relevantnoj klastogenoj aktivnosti telmisartana u in vitro ispitivanjima, a nema ni dokaza o kancerogenosti na pacovima i miševima. Ispitivanja sa hidrohlortiazidom su pokazala nejasne dokaze o genotoksičnom ili kancerogenom dejstvu na nekim eksperimentalnim modelima.

Međutim, obimno iskustvo sa primenom hidrohlortiazida kod ljudi nije pokazalo vezu između upotrebe ovog leka i povećane pojave neoplazmi.

Za fetotoksični potencijal kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid videti odeljak 4.6.

laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; skrob, kukuruzni; meglumin;

celuloza, mikrokristalna; povidon (K25);

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); natrijum-hidroksid;

natrijum-skrobglikolat (tip A); sorbitol (E420)

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister PA/Al/PVC-Al, koji sadrži 7 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Micardis Plus treba čuvati u zatvorenom blister pakovanju zbog higroskopnih svojstava tableta. Tablete treba izvaditi iz blistera neposredno pre upotrebe.

Povremeno, spoljni omotač blister pakovanja se odvaja od unutrašnjeg omotača između džepova blistera. Ne moraju da se preduzmu nikakve radnje ukoliko se ovo desi.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Micardis Plus je kombinacija dve aktivne supstance, telmisartana i hidrohlortiazida u jednoj tableti. Obe aktivne supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

• Telmisartan pripada grupi lekova poznatih kao antagonisti angiotenzin II-receptora. Angiotenzin II je supstanca koja se stvara u organizmu, a koja dovodi do sužavanja krvnih sudova i na taj način dovodi do povećanja krvnog pritiska.Telmisartan blokira dejstvo angiotenzina II, tako da se krvni sudovi opuštaju, i na taj način smanjuje krvni pritisak.
• Hidrohlortiazid pripada grupi lekova koji se zovu tiazidni diuretici, koji povećavaju izlučivanje mokraće, što takođe dovodi do smanjenja krvnog pritiska.

Ako se ne leči, visok krvni pritisak može da ošteti krvne sudove mnogih organa, što ponekad može da dovede do srčanog udara (infarkta), oslabljenog rada srca ili bubrega, moždanog udara ili slepila. Obično nema nikakvih simptoma visokog krvnog pritiska, dok ne nastane oštećenje. Zbog toga je veoma važno da se krvni pritisak redovno kontroliše, kako bi se proverilo da li je u granicama normalih vrednosti.

Lek Micardis Plus se koristi za terapiju visokog krvnog pritiska (esencijalne hipertenzije), kod odraslih pacijenata, čiji krvni pritisak nije dobro kontrolisan ukoliko se koristi samo terapija telmisartanom.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na telmisartan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste alergični na hidrohlortiazid ili na neke druge derivate sulfonamida.
• Ukoliko ste trudni više od 3 meseca (takođe treba izbegavati uzimanje lek Micardis Plus u ranoj trudnoći – videti odeljak trudnoća).
• Ukoliko imate neko teško oboljenje jetre kao što je holestaza ili bilijarna opstrukcija (problem sa drenažom žuči iz jetre i žučne kese) ili neko drugo teško oboljenje jetre.
• Ukoliko imate teško oboljenje bubrega.
• Ukoliko Vaš lekar proceni da imate smanjene koncentracije kalijuma ili povećane koncentracije kalcijuma u krvi, koje se ne popravljaju tokom terapije.
• Ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lekove za snižavanje povišenog krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, recite Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Micardis Plus.

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukoliko imate ili ste ranije imali bilo koje stanje ili oboljenje navedeno u nastavku:

• nizak krvni pritisak (hipotenzija), može nastati kada ste dehidrirani (prekomerni gubitak tečnosti) ili kod nedostatka soli u organizmu zbog terapije diuretcima (tzv. „tablete koje olakšavaju izlučivanje vode iz organizma”), dijete sa niskim unosom soli, proliva, povraćanja ili hemodijalize,
• oboljenje bubrega ili imate transplantirani bubreg,
• stenoza renalne arterije (sužavanje krvnih sudova jednog ili oba bubrega),
• oboljenje jetre,
• oboljenje srca,
• šećerna bolest,
• giht,
• povećane vrednosti aldosterona (voda i soli se zadržavaju u telu zajedno sa narušenom ravnotežom različitih minerala u krvi),
• sistemski eritemski lupus (poznat i kao “lupus” ili “SLE”), oboljenje kod koga imunski sistem napada sopstveni organizam,
• aktivna supstanca hidrohlortiazid može da izazove neuobičajenu reakciju koja dovodi do smanjenja vida i bola u oku. Ovo bi mogli da budu simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horioidalna efuzija) ili povećanja pritiska u oku, a do nih može doći unutar nekoliko sati do nedelja od uzimanjaleka Micardis Plus. Ukoliko se ne leči, ovo može dovesti do trajnog oštećenja vida,
• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Micardis Plus,
• razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Micardis Plus ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova za terapiju visokog krvnog pritiska:
• ACE-inhibitor (npr.: enalapril, lisinopril, ramipril), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom.
• aliskiren.

Vaš lekar Vam može u redovnim vremenskim intervalima kontrolisati funkciju bubrega, krvni pritisak i vrednosti elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Pročitajte i informacije pod naslovom „Lek Micardis Plus ne smete koristiti”,

• ukoliko ste na terapiji digoksinom,
• ako ste u prošlosti imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući zapaljenje ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida. Ukoliko osetite bilo kakav težak nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Micardis Plus, odmah potražite medicinsku pomoć.

Morate reći Vašem lekaru ukoliko mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Upotreba leka Micardis Plus se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, pošto može da prouzrokuje ozbiljna oštećenja bebe ukoliko se koristi u tom periodu (videti poglavlje trudnoća).

Terapija hidrohlortiazidom može da dovede do poremećaja ravnoteže elektrolita u Vašem organizmu. Tipični simptomi elektrolitnog disbalansa su suva usta, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, mučnina (osećaj kao da ste bolesni), povraćanje, zamor u mišićima, i poremećeno, ubrzano lupanje srca (brže od 100 otkucaja u minuti). Ako osetite neki od ovih simptoma, treba o tome da obavestite svog lekara.

Takođe, morate obavestiti lekara ukoliko primetite pojačanu osetljivost kože na sunce praćenu simptomima opekotina (crvenilo, svrab, otok, pojava plikova) koji se javljaju brže nego inače.

U slučaju da se podvrgavate hirurškoj intervenciji ili primate anestetik, obavezno recite svom lekaru da uzimate lek Micardis Plus.

Lek Micardis Plus može da bude manje efikasan za smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata crne rase.

Deca i adolescenti

Upotreba leka Micardis Plus se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Micardis Plus

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Vaš lekar će možda morati da promeni dozu drugih lekova ili da preduzme druge mere opreza. U određenim slučajevima možda ćete morati da prestanete da uzimate jedan od lekova. Ovo se odnosi specijalno na one lekove koji su navedeni u nastavku, a koji se primenjuju istovremeno sa lekom Micardis Plus:

• lekovi koji sadrže litijum, a koriste se u lečenju nekih oblika depresija,
• lekovi koji su povezani sa malim koncentracijama kalijuma u krvi (hipokalemija) kao što su drugi diuretici („tablete za olakšano izbacivanje viška tečnosti iz organizma”), neki laksativi (npr. ricinusovo

ulje), kortikosteroidi (npr. prednizon), ACTH (hormon), amfotericin (lek koji se koristi kod gljivinih infekcija), karbenoksolon (koristi se za lečenje ranica (ulkusa) u ustima), penicilin G natrijum (antibiotik) i salicilna kiselina i njeni derivati,

• diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za soli koje sadrže kalijum, lekovi iz grupe ACE inhibitora koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi, ciklosporin (imunosupresivni lek) i drugi lekovi kao što je heparin natrijum (lek protiv zgrušavanja krvi),
• lekovi na koje utiču promene koncentracije kalijuma u krvi, kao što su lekovi koji se koriste u terapiji srčanih oboljenja (npr. digoksin) ili lekovi za kontrolu srčanog ritma (npr. hinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol), lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja (tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin) i drugi lekovi kao što su neki antibiotici (npr. sparfloksacin, pentamidin) ili određeni lekovi za lečenje alergijskih reakcija (npr.terfenadin),
• lekovi za lečenje dijabetesa (insulin ili lekovi koji se uzimaju oralnim putem, kao što je metformin).
• holestiramin i holestipol, lekovi koji se koriste u terapiji smanjenja vrednosti masnoća u krvi,
• lekovi za povećanje krvnog pritiska kao što je noradrenalin,
• lekovi za opuštanje mišića kao što je tubokurarin,
• dodaci ishrani koji sadrže kalcijum i/ili vitamina D,
• antiholinergički lekovi (lekovi koji se primenjuju u lečenju velikog broja poremećaja npr. grč gastrointestinalnog trakta, mokraćne bešike, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti, kao pomoć u anesteziji), kao što su atropin i biperiden,
• amantadin lek koji se uzima u terapiji Parkinsonove bolesti kao i u terapiji ili prevenciji bolesti uzrokovanih virusima,
• drugi lekovi koji se primenjuju u lečenju visokog krvnog pritiska, kortikosteroidi, lekovi protiv bolova (npr. nesteroidni protivzapaljenjski lekovi), kao i lekovi za lečenje karcinoma, gihta ili artritisa.
• ukoliko uzimate neki od ACE-inhibitora ili aliskiren (vidite informacije iz odeljaka: Nemojte uzimati lek Micardis Plus i Upozorenja i mere opreza),
• digoksin.

Lek Micardis Plus može da poveća efekat snižavanja krvnog pritiska drugih lekova ili lekova koji imaju potencijal za smanjenje krvnog pritiska (npr. baklofen, amifostin). Štaviše, nizak krvni pritisak se može pogoršati uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva. Ovo se može manifestovati kao vrtoglavica pri ustajanju. Neophodno je da se konsultujete sa lekarom ukoliko je potrebno da se prilagodi doza drugih lekova koje uzimate istovremeno dok ste na terapiji lekom Micardis Plus.

Kao i kod drugih lekova koji snižavaju krvni pritisak, efekat leka Micardis Plus može biti smanjen kada uzimate NSAIL (ne-steroidne antiinflamatorne lekove, npr. acetilsalicilnu kiselinu ili ibuprofen).

Uzimanje leka Micardis Plus sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Micardis Plus možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Izbegavajte konzumiranje alkohola dok ste na terapiji lekom Micardis Plus bez prethodne konsultacije sa lekarom. Alkohol može dodatno smanjiti krvni pritisak i/ili povećati rizik od vrtoglavice i osećaja slabosti.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Morate obavestiti lekara ukoliko mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas savetovati da prestanete sa primenom leka Micardis Plus pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i propisaće Vam drugi antihipertenzivni lek sa potvrđenim bezbednosnim profilom za upotrebu tokom trudnoće.

Upotreba leka Micardis Plus se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, jer može da uzrokuje teška oštećenja kod Vaše bebe ukoliko se uzima nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Recite Vašem lekaru ukoliko dojite ili treba da počnete sa dojenjem. Primena leka Micardis Plus se ne preporučuje kod dojilja i Vaš lekar može da odabere drugu alternativnu terapiju sa potvrđenim bezbednosnim profilom ukoliko želite da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih pacijenata mogu se javiti vrtoglavica ili umor tokom uzimanja leka Micardis Plus. Ukoliko osećate vrtoglavicu ili umor, ne vozite i ne rukujte mašinama.

Lek Micardis Plus sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Micardis Plus sadrži mlečni šećer (laktozu)

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka.

Lek Micardis Plus sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 338 mg sorbitola u jednoj tableti. Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere ili ako Vam je dijagnostikovano nasledno nepodnošenje fruktoze, retki nasledni poremećaj kod kojeg pacijent ne može razgraditi fruktozu, obratite se lekaru pre nego što uzmete ili primite ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Micardis Plus je jedna tableta dnevno. Pokušajte da ove tablete uzimate svakoga dana u isto vreme.

Lek Micardis Plus možete uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati sa vodom ili nekim bezalkoholnim pićem. Važno je da uzimate lek Micardis Plus svakoga dana sve dok Vaš lekar ne kaže drugačije.

Ukoliko je kod Vas narušena funkcija jetre, uobičajena doza ne bi trebalo da bude veća od 40 mg/12,5 mg jednom dnevno.

Ako ste uzeli više leka Micardis Plus nego što treba

Ako slučajno uzmete više tableta, može doći do pojave simptoma kao što su nizak pritisak i ubrzani otkucaji srca. Takođe su prijavljeni i usporeni otkucaji srca, vrtoglavica, povraćanje i smanjena funkcija bubrega praćena insuficijencijom. Zbog prisustva hidrohlortiazida može doći do pojave značajnijeg pada krvnog pritiska i smanjenja koncentracije kalijuma u krvi što ima za posledicu pojavu mučnine, pospanost i grčeve mišića, i/ili nepravilne otkucaje srca povezane s istovremenom primenom lekova kao što su digitalis ili određeni antiaritmici. Odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili hitnoj službi najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Micardis Plus

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu, nemojte brinuti. Uzmite je čim se setite, a onda nastavite po uobičajenom režimu doziranja. Ako ste jednog dana zaboravili da uzmete svoju tabletu, uzmite normalnu dozu sutradan. Nemojte uzimati duplu dozu da nadoknadite zaboravljenu.

Ukoliko imate dodatna pitanja u vezi korišćenja ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu veoma ozbiljna i da zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju:

Potrebno je da se odmah obratite Vašem lekaru ako osetite bilo koji od sledećih navedenih simptoma:

Sepsa* (često zvana „trovanje krviˮ), je teška infekcija sa zapaljenjskim odgovorom čitavog organizma, brzi otok kože i sluzokože (angioedem), stvaranje plikova i ljušćenje gornjeg sloja kože (toksična epidermalna nekroliza; ova neželjena dejstva su retka (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek), ili su nepoznate učestalosti (toksična epidermalna nekroliza), ali izuzetno ozbiljna da pacijenti moraju prekinuti sa uzimanjem leka i da o tome odmah obaveste svog lekara. Ukoliko se ova neželjena dejstva ne leče mogu da dovedu do smrtnog ishoda. Povećana incidenca sepse je primećena kod pacijenata koji su uzimali samo telmisartan, ali se ne može isključiti i za lek Micardis Plus.

Moguća neželjena dejstva leka Micardis Plus:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Vrtoglavica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjene vrednosti kalijuma u krvi, anksioznost, nesvestica (sinkopa), osećaj peckanja, mravinjanja i žarenja (parestezija); vrtoglavica (vertigo), ubrzan puls (tahikardija), poremećaji srčanog ritma, nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, otežano disanje (dispneja), proliv, suva usta, nadutost trbuha- gasovi, bol u leđima, mišićni spazam, mišićni bol, erektilna disfunkcija (nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije), bol u grudima, povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Zapaljenje pluća (bronhitis), aktiviranje ili pogoršanje sistemskog eritematoznog lupusa (bolest kada imunski sistem napada sopstveni organizam, praćeno bolom u zglobovima, osipom po koži i groznicom-povišenom telesnom temperaturom); zapaljenje grla, zapaljenje sinusnih šupljina, osećaj tuge (depresija), poremećaji sna (insomnija), poremećaj vida, otežano disanje, bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva, loše varenje (dispepsija), osećaj da ste bolesni (mučnina), zapaljenje želuca (gastritis), poremećena funkcija jetre (pacijenti japanskog porekla su imali veću tendenciju da ispolje ova neželjena dejstva), crvenilo kože (eritem), alergijske reakcije kao što su svrab ili osip, pojačano znojenje, koprivnjača, bol u zglobu (artralgija) i bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, simptomi slični gripu, bol, smanjene koncentracije natrijuma u krvi, povećane koncentracije kreatinina, povećanje enzima jetre ili kreatin fosfokinaze u krvi.

Neželjena dejstva koja su se javila sa pojedinačnim komponentama mogu biti potencijalna neželjena dejstva leka Micardis Plus, čak i ukoliko nisu primećena u kliničkim studijama sa ovim lekom.

Telmisartan

Kod pacijenata koji uzimaju telmisartan kao monoterapiju, prijavljena su sledeća dodatna neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Infekcije gornjih disajnih puteva (npr. zapaljenje grla, zapaljenje sinusnih šupljina, prehlada), infekcije bubrega i mokraćnih puteva, nedostatak crvenih krvnih ćelija (anemija), povećanje koncentracije kalijuma u krvi, usporen rad srca (bradikardija), kašalj, oštećenje bubrega uključujući akutno otkazivanje bubrega, slabost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenje broja trombocita (trombocitopenija), povećanje određenog tipa belih krvnih ćelija (eozinofilija), ozbiljne alergijske reakcije (npr. preosetljivost, anafilaktička reakcija, osip izazvan uzimanjem leka), smanjene koncentracije šećera u krvi (kod osoba obolelih od dijabetesa), izražena pospanost, nadražen želudac, ekcem (poremećaj kože), artroza, zapaljenje tetiva, smanjenje hemoglobina (protein koji transportuje kiseonik u krv).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Progresivno stvaranje ožiljnog tkiva u plućima (intersticijalna bolest pluća)**

*Do sepse je došlo slučajno ili zbog trenutno nepoznatog mehanizma nastanka.

**Slučajevi progresivnog stvaranja ožiljnog tkiva pluća prijavljivani su tokom terapije telmisartanom. Međutim, nije utvrđeno da li je telmisartan odgovoran za njihovu pojavu.

Hidrohlortiazid

Kod pacijenata koji koriste hidrohlortiazid, prijavljena su sledeća dodatna neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Osećaj da ste bolesni (mučnina), smanjenje koncentracije magnezijuma u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenje broja trombocita-krvnih pločica, što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica (malih ljubičasto-crvenih mrlja na koži ili drugom tkivu uzrokovanih krvarenjem), povećane koncentracije kalcijuma u krvi, glavobolja.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Povećan pH (poremećena acidobazna ravnoteža) zbog smanjenih koncentracija hlorida u krvi, akutni respiratorni distres (simptomi uključuju težak nedostatak vazduha, groznicu-povišenu telesnu temperaturu, slabost i stanje konfuzije).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Zapaljenje pljuvačnih žlezda, rak kože i usana (nemelanomski rak kože), smanjenj broja (ili čak nedostatak) određenih komponenti krvi, uključujući crvene i bele krvne ćelije, ozbiljne alergijske reakcije (npr. preosetljivost, anafilaktička reakcija), smanjenje ili gubitak apetita, uznemirenost, vrtoglavica, zamućen vid ili žutilo pred očima, oslabljen vid i bol u oku (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horiodalna efuzija) ili akutne miopije ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla, zapaljenje krvnih sudova (nekrotizirijaći vaskulitis), zapaljenje gušterače (pankreasa), neprijatnost u stomaku, žuta prebojenost kože ili beonjače očiju (žutica), sindrom sličan lupusu (stanje koje oponaša bolest koja se zove sistemski eritematozni lupus kod koje imunski sistem napada sopstveni organizam), poremećaji kože kao što su zapaljenje krvnih sudova kože, povećana osetljivost na sunčevu svetlost, osip, crvenilo kože, pojava plikova na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura (mogući znaci multiformnog eritema), slabost, zapaljenje bubrega ili poremećena funkcija bubrega, pojava glukoze u mokraći (glikozurija), groznica, poremećena ravnoteža elektrolita, visoke vrednosti holesterola u krvi, smanjen volumen krvi, povećane koncentracije glukoze u krvi, poteškoće u praćenju koncentracije glukoze u krvi/urinu kod pacijenata sa dijagnozom šećerne bolesti ili masnoća u krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristi lek Micardis Plus posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon („Važi do”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Tabletu leka Micardis Plus izvadite iz blister pakovanja tek neposredno pred upotrebu.

Povremeno, spoljašnji omotač blister pakovanja se odvaja od unutrašnjeg omotača između džepova blistera. Ne morate da preduzmete nikakve radnje ukoliko se ovo desi.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su telmisartan i hidrohlortiazid.

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance su:

Laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; skrob, kukuruzni; meglumin; celuloza, mikrokristalna; povidon; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); natrijum-hidroksid; natrijum-skrobglikolat (tip A); sorbitol (E420).

Kako izgleda lek Micardis Plus i sadržaj pakovanja

Lek Micardis Plus 80 mg/12,5 mg tablete su duguljaste, bikonveksne, crveno bele dvoslojne tablete, sa mogućim crvenim mrljama u belom sloju; na belom sloju je utisnuta oznaka „H8” i logo proizvođača.

Unutrašnje pakovanje je blister PA/Al/PVC-Al u kome se nalazi 7 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Naziv i adresa nosioca dozvole za stavljanje leka u promet:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Naziv i adresa proizvođača:

BOEHRINGER INGELHEIM HELLAS SINGLE MEMBER S.A.

5th km, Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, Grčka

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

ROTTENDORF PHARMA GMBH

Ostenfelder Straße 51-61, Ennigerloh, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum obnove dozvole:

515-01-05020-21-001 od 19.12.2022.