Tapibax® 2.5mg film tableta

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj zameni kuka ili kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija rekurencije DVT i PE kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sati nakon hirurške intervencije.

Lekar treba da uzme u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primene leka u skladu sa preporučenim vremenskim okvirom.

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zameni kuka Preporučeno trajanje terapije je 32 do 38 dana.

1 od 27

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zameni kolena Preporučeno trajanje terapije je 10 do 14 dana.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dve od sledećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, telesna masa ≤ 60 kg ili koncentracija kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja hirurška intervencija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija rekurencije DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku (videti takođe odeljak 5.1).

Tabela 1: Preporučena doza(VTEt)

Terapija DVT ili PE

Prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili PE nakon završetka šestomesečne terapije DVT ili PE

Režimdoziranja

10mgdva puta dnevnotokom prvih7 dana

zatim 5 mg dva puta dnevno

2,5 mgdva puta dnevno

Maksimalna dnevna doza 20 mg

10 mg

5 mg

Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lek Tapibax i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak na drugu terapiju

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Tapibax (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sledeće planirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.

Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lek Tapibax

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lek Tapibax, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi sa uzimanjem leka Tapibax kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2.

Prelazak sa leka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

2 od 27

Kada pacijenti prelaze sa leka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K, treba nastaviti sa primenom leka Tapibax još najmanje 2 dana posle započinjanja VKA terapije. Posle 2 dana istovremene primene leka Tapibax sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR pre sledeće planirane doze leka Tapibax. Nastaviti sa istovremenom primenom leka Tapibax i antagonista vitamina K dok INR ne dostigne vrednosti ≥ 2.

Stariji pacijenti

VTEp i VTEt –Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti sledeće preporuke:

- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT), terapiju plućne embolije (PE) i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, prilagođavanje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) date su sledeće preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):

- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT), terapiju plućne embolije (PE) i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Tapibax je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lek Tapibax trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre uključivanja leka Tapibax trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Telesna masa

VTEp i VTEt –Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

3 od 27

Pacijenti podvrgnuti kateterskooj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima je potrebna kardioverzija.

Pacijentima koji prethodno nisu lečeni antikoagulansima isključenje tromba u levoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz (tzv. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija (engl. computed tomographic scan, CT) pre kardioverzije treba razmotriti, u skladu sa utvrđenim medicinskim vodičima.

Pacijentima koji započinju terapiju apiksibanom potrebno je dati 5 mg dva puta dnevno za najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) pre kardioverzije da bi se obezbedila adekvatna antikoagulacija (videti odeljak 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno za najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti iznad odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega).

Ako je kardioverzija potrebna pre nego što se primeni 5 doza apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje 2 sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1).

Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluke o započinjanju i nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smernica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (AKS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (engl. percutaneous coronary intervention, PCI)

Postoji ograničeno iskustvo u terapiji apiksabanom u preporučenoj dozi kod pacijenata sa NVAF kada se koristi u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima kod pacijenata sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI nakon što je postignuta hemostaza (videti odeljke 4.4, 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Tapibax kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije su navedeni u odeljku 5.1, ali na osnovu njih se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Tapibax bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, lek Tapibax, tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Alternativno, lek Tapibax, tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 mL vode ili 5% rastvoru glukozeu vodi i odmah da se primene putem nazogastrične sonde (videti odeljak 5.2). Izdrobljene tablete leka Tapibax su stabilne u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

4 od 27

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za obilno krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji uzimaju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti leku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije(videti odeljak 5.1).

Dostupan je antidot anti-faktor Xaaktivnosti apiksabana.

Interakcije sa drugim lekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena apiksabana sa antitrombocitnim lekovima povećava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASK).

Posle hirurške intervencije ne preporučuje se istovremena primena drugih inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procena odnosa potencijalnih koristi i rizika pre kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.

U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASK je povećala rizik od obilnog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju uključeni su pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI i sa planiranim periodom terapije sa inhibitorom P2Y12, sa ili bez ASK i oralnim antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) tokom 6 meseci. Istovremena primena ASK povećava rizik od obilnog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) prema kriterijumima Međunarodnogudruženja za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis

5 od 27

and Haemostasis, ISTH) kod ispitanika lečenih apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, zabeleženo je značajno povećanje rizika od obilnog krvarenja za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu.

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), terapija sa DOAC bi mogla biti povezana sa povećanim stopama rekurentnim trombotičkihdogađaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurške i invazivne procedure

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa umerenim ili visokim rizikom od krvarenja. Ovo podrazumeva intervencije za koje se ne može isključiti verovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo podrazumeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja, ili krvarenja koja nisu kritična, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).

Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prestanak primene

Prestanak primene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne hirurške intervencije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako je privremeni prekid primene apiksabana neophodan iz bilo kog razloga, trebalobi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju trajni epiduralni kateteri ili istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na hemostazu. Trajni epiduralni ili

6 od 27

intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje 5 sati pre primene prve doze apiksabana. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija. Pre neuroaksijalne intervencije, lekar treba da razmotri odnos moguće koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.

Ne postoji kliničko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod trajnih intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana, trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno 2 poluvremena eliminacije) između poslednje doze apiksabana i izvlačenja katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti pre izvlačenja katetera. Sledeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati posle uklanjanja katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih lekova, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savetuje izuzetan oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti sa aktivnim kancerom

Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti pod visokim rizikom od venske tromboembolije i krvarenja. Kada se apiksaban razmatra za terapiju DVT-a ili PE-a kod pacijenata obolelih od kancera, potrebno je pažljivo proceniti korist primene leka u odnosu na rizike (videti takođe odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba koristitisa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (videti odeljak 5.2).

Takođe, istovremenu primenu apiksabana sa ASK kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Telesna masa

Mala telesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

7 od 27

Lek treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sledeće preporuke (videti odeljak 4.5):

- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamena kuka ili kolena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba koristitisa oprezom;

- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba koristitijer može biti narušena efikasnost.

Hirurška intervencija nakon preloma kuka

Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji nakon preloma kuka nisu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova primena kod ovih pacijenata.

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT)) su očekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podležu većem stepenu promenljivosti (videti odeljak 5.1).

Pomoćne supstance

Lek Tapibax sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Lek Tapibax sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po tableti, odnosnosuštinski je „bez natrijuma”.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja prosečne vrednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosečne Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se primena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4).

8 od 27

Očekuje se da aktivne supstance koji se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj meri dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosečne vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamena kuka ili kolena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE.

Ne preporučuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti narušena efikasnost ovog leka (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima promene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada nefrakcionisani heparin se daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Nakon kombinovane primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na aktivnost anti-faktora Xa.

Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primenjen sa 325 mg ASK jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povećanja u testovima koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa dejstvima apiksabana kada je primenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primećena su za apiksaban. Nisu uočene promene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu apiksabana sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASK i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi sa oprezom jer primena ovih lekova povećava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

9 od 27

Postoji ograničeno iskustvo vezano za istovremenu primenu ostalih antitrombocitnih lekova (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili trombolitičkih lekova sa apiksabanom. S obzirom na to da primena ovih lekova povećava rizik od krvarenja, istovremena primena sa apiksabanom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Ostali istovremeno primenjeni lekovi

Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, prosečna vrednost PIK apiksabana bila je 15% manja, odnosno vrednost Cmax apiksabana bila je 18% manja nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinačno. Primena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge lekove

U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabeležene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin

Istovremena primena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata Pgp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta-blokatora, nije izmenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.9).

Trudnoća

Nema podatka o primeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je da se izbegava primena apiksabana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.

Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija apiksabanom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

10 od 27

Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj lek ne utiče na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Tapibax nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost apiksabana je ispitana u 7 kliničkih studija faze III sa ukupno više od 21000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp ispitivanjima, preko 11000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000 pacijenata u VTE ispitivanjima (VTEt), za prosečno ukupno vreme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina u NVAF ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (videti odeljak 5.1).

Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (videti Tabelu 2 za neželjene reakcije i učestalost prema indikaciji).

U svim VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod 11% pacijenata lečenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 10% u apiksaban uodnosu na enoksaparin ispitivanje.

U NVAF ispitivanjima, ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na ispitivanje varfarina i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na ispitivanje acetilsalicilne kiseline. U ispitivanju apiksabana u odnosu na ispitivanje varfarina, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost obilnog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18% godišnje.

U ispitivanjima VTEt, ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo ispitivanje (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti upotrebom sledećih konvencija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF, odnosno VTEt.

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasasistema organa

Poremećaji krvi ilimfnog sistema

Anemija Trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost, alergijski edem i anafilaksa

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata kojisu podvrgnuti elektivnoj hirurškoj zamenikukaili kolena (VTEp)

često povremeno

retko

Prevencija moždanog udarai sistemske embolije kod odraslih pacijenatasa NVAF kojiimaju jedanili više faktorarizika (NVAF)

često povremeno

povremeno

Terapija DVT iPE, kao iprevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

često često

povremeno

11 od 27

Pruritus Angioedem

Poremećaji nervnog sistema Krvarenjeu mozgu† Poremećaji oka

Krvarenje u oku (uključujući konjunktivalno krvarenje) Vaskularni poremećaji

Krvarenje, hematom

Hipotenzija (uključujući hipotenziju povezanu sa procedurom) Intraabdominalno krvarenje

povremeno nepoznata učestalost

nepoznata učestalost

retko

često povremeno

nepoznata učestalost

povremeno nepoznata učestalost

povremeno

često

često često

povremeno

povremeno* nepoznata učestalost

retko

povremeno

često povremeno

nepoznata učestalost

Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji

Epistaksa Hemoptiza

Krvarenje iz respiratornog trakta Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina

Gastrointestinalno krvarenje Hemoroidalno krvarenje Krvarenje u ustima Hematohezija

Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje

Retroperitonealno krvarenje Hepatobilijarni poremećaji

Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednostialkalne fosfataze ukrvi, povećane vrednostibilirubina u krvi Povećanevrednosti gama-glutamiltransferaze

Povećanevrednostialanin aminotransferaze

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Osip na koži Alopecija

Erythema multiforme Kožnivaskulitis

povremeno retko

nepoznata učestalost

često povremeno

nepoznata učestalost nepoznata učestalost povremeno retko

nepoznata učestalost

povremeno

povremeno

povremeno

nepoznata učestalost retko

nepoznata učestalost nepoznata učestalost

često povremeno retko

često često

povremeno povremeno povremeno često

retko

povremeno

često

povremeno

povremeno povremeno veoma retko

nepoznata učestalost

često povremeno retko

često često

povremeno često povremeno često

nepoznata učestalost

povremeno

često

često

često povremeno

nepoznata učestalost nepoznata učestalost

Poremećajimišićno-koštanogsistemai vezivnog tkiva

Mišićno krvarenje

Poremećaji bubrega iurinarnog sistema

Hematurija

Poremećaji reproduktivnog sistema idojki

Neuobičajeno vaginalno krvarenje, urogenitalno krvarenje

retko

povremeno

povremeno

retko

često

povremeno

povremeno

često

često

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

Krvarenje na mestu primene nepoznata učestalost povremeno povremeno Ispitivanja

12 od 27

Pozitivni test na okultno krvarenje nepoznata učestalost povremeno povremeno Povrede, trovanja iproceduralnekomplikacije

Kontuzija Postproceduralno krvarenje

(uključujući postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje na mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (uključujući hematom na mestu reza), operativno krvarenje Traumatsko krvarenje

često povremeno

nepoznata učestalost

često povremeno

povremeno

često povremeno

povremeno

* Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057 (dugotrajnaprevencija VTE-a)

† Termin ,,krvarenjeiz mozga”obuhvata sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze, transfuzija sveže zamrznute plazme ili primena antidota za inhibitor faktora Xa.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički značajnihneželjenih reakcija.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosečnu PIK vrednost apiksabana za 50%, a posle 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Prosečno poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je lek primenjen sam na 5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamernog unosa.

U situacijama kada je potrebna reverzija antikoagulantnog dejstva zbog životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, dostupan je lek za reverziju inhibitora faktora Xa (videti odeljak 4.4). Takođe treba uzeti u obzir primenu koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex

13 od 27

concentrates, PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano promenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju infuzije i doseglo je početne vrednosti u roku od 4 sata nakon početka primene 30 minutne infuzije 4-faktorskog PCC kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK vrednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je snažni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mesta faktora Xa. Ne zahteva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprečava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprečavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vreme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Uočene promene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podležu većem stepenu promenljivosti. Ne preporučuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, meru stvaranja trombina u humanoj plazmi.

Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti antifaktor Xa aktivnosti za svaku indikaciju. Kod pacijenata koji su uzimali apiksaban za prevenciju VTE nakon hirurške zamene kuka ili kolena, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6 puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su uzimali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su uzimaliapiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

14 od 27

Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti

Apiksaban Cmax (nanogram/mL)

Apiksaban Cmin (nanogram/mL)

Maksimalna anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL)

Minimalna anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL)

Medijana [5., 95. percentil] Prevencija VTE: elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

2,5 mg dva puta dnevno 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

2,5 mg dva puta dnevno*

5 mg dva puta dnevno

123 [69; 221]

171 [91; 321]

79 [34; 162]

103 [41; 230]

1,8 [1,0; 3,3]

2.6 [1,4; 4,8]

1,2 [0,51; 2,4]

1,5 [0,61; 3,4]

Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnogjavljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

2,5 mg dva puta dnevno 5 mg dva puta dnevno

10 mg dva puta dnevno

67 [30; 153] 132 [59; 302]

251 [111; 572]

32 [11; 90] 63 [22; 177]

120 [41; 335]

1,0 [0,46; 2,5] 2,1 [0,91; 5,2]

4,2 [1,8; 10,8]

0,49 [0,17; 1,4] 1,0 [0,33; 2,9]

1,9 [0,64; 5,8]

* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti leku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kuka ili kolena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva pivotalna, dvostruko slepa, multinacionalna ispitivanja koja su poredila 2,5 mg apiksabana datog oralno dva puta dnevno (4236 pacijenata) ili 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata). Ukupno je bilo uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosnog doba 75 godina ili više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa malom telesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je 3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kolena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno ili 40 mg enoksaparina supkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana data je 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen 9 do 15 sati pre hirurške intervencije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.

Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih arterija.

Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE/smrti usled svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od proksimalne DVT, plućne embolije (PE) bez smrtnog ishoda i smrtnog ishoda povezanog sa VTE, u poređenju sa enoksaparinom kod elektivne hirurške zamene kuka i kolena (videti Tabelu 4).

15 od 27

Tabela 4: Rezultati efikasnosti izpivotalnihispitivanjafaze III

Ispitivanje ADVANCE-3 (kuk) ADVANCE-2 (koleno)

Ispitivani lek Doza

Trajanje terapije

Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno 35 ± 3 d

Enoksaparin p-vrednost 40 mg

supkutano jednom dnevno 35 ± 3 d

Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno 12 ± 2 d

Enoksaparin p-vrednost 40 mg

supkutano jednom dnevno 12 ± 2 d

Ukupni VTE/smrt usled svih uzroka

Broj događaja/ ispitanika Stopa događaja Relativni rizik 95% CI

Veliki VTE

Broj događaja/ ispitanika Stopa događaja

Relativni rizik 95% CI

27/1949 1,39% 0,36

(0,22; 0,54)

10/2199 0,45%

0,40 (0,15; 0,80)

74/1917 3,86%

25/2195 1,14%

<0,0001

0,0107

147/976 15,06% 0,62

(0,51; 0,74)

13/1195 1,09%

0,50 (0,26; 0,97)

243/997 24,37%

26/1199 2,17%

<0,0001

0,0373

Bezbednosni parametri praćenja ishoda kao obilno krvarenje, koje se sastojalo od obilnog krvarenja kao i klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (engl. clinically relevant non-major, CRNM), i kao svi tipovi krvarenja, pokazali su slične stope za pacijente lečene sa 2,5 mg apiksabana u poređenju sa 40 mg enoksaparina (videti Tabelu 5). Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mestu hirurškog zahvata.

Tabela 5: Rezultati krvarenja za pivotalno ispitivanje faze III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Svi lečeni pacijenti

Period lečenja 1 Obilno

Smrtni ishod Obilno + CRNM

Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno 35 ± 3 d n = 2673

22 (0,8%)

0

129 (4,8%)

Enoksaparin 40 mg supkutano jednom dnevno 35 ± 3 d n = 2659

18 (0,7%)

0

134 (5,0%)

Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno 12 ± 2 d n = 1501

9 (0,6%)

0

53 (3,5%)

Enoksaparin 40 mg supkutano jednom dnevno 12 ± 2 d n = 1508

14 (0,9%)

0

72 (4,8%)

Sva krvarenja 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Postoperativni period lečenja 2

Obilno Smrtni ishod

Obilno + CRNM Sva krvarenja

9 (0,3%)

0

96 (3,6%) 261 (9,8%)

11 (0,4%)

0

115 (4,3%) 293 (11,0%)

4 (0,3%)

0

41 (2,7%) 89 (5,9%)

9 (0,6%)

0

56 (3,7%) 103 (6,8%)

* Svi kriterijumi krvarenja uključili su krvarenje na hirurškom mestu

1 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina (pre hirurške intervencije) 2 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana (posle hirurške intervencije)

16 od 27

Ukupna incidenca neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmenjenih vrednosti transaminaza (npr. vrednosti ALT) bila je brojčano manja kod pacijenata na apiksabanu u poređenju sa enoksparinom u fazi II i fazi III ispitivanja kod elektivne hirurške zamene kuka i kolena.

U ispitivanju hirurške zamene kolena tokom predviđenog perioda terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE dok u u enoksaparin grupi nije zabeležen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje za povećan broj slučajeva PE.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu (ASK)) uključujući 11927 pacijenata na apiksabanu. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA), starosno doba ≥ 75 godina,

hipertenzija,

dijabetes melitus,

simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Ispitivanje ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18201 pacijenata je randomizovano da prima dvostruko slepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 20 meseci. Prosečno starosno doba bilo je 69,1 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (videti Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

Moždaniudar ilisistemska embolija Moždani udar

Ishemijski ili nespecificiran Hemoragijski

Sistemska embolija

Apiksaban N=9120 n(%/god)

212 (1,27)

162 (0,97) 40 (0,24) 15 (0,09)

Varfarin N=9081 n(%/god)

265 (1,60)

175 (1,05) 78 (0,47) 17 (0,10)

Hazardratio (95% CI)

0,79 (0,66; 0,95)

0,92 (0,74; 1,13) 0,51 (0,35; 0,75) 0,87 (0,44; 1,75)

p-vrednost

0,0114

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range,TTR) (INR 2-3) bila je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda obilnog krvarenja i smrti usled svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod obilnog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.

17 od 27

Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

Ishodi krvarenja Obilno*

Smrtniishod Intrakranijalno

Obilno+CRNM† Sva krvarenja

Apiksaban N = 9088

n(%/godišnje)

327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07) 2356 (18,1)

Varfarin N = 9052

n(%/godišnje)

462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01) 3060 (25,8)

Hazard Ratio (95% CI)

0,69 (0,60; 0,80)

0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75)

p-vrednost

< 0,0001

< 0,0001 < 0,0001

Ostali parametri praćenja ishoda Smrt usled svih uzroka

Infarkt miokarda

603 (3,52) 90 (0,53)

669 (3,94) 102 (0,61)

0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 0,88 (0,66; 1,17)

*Obilnijekrvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). †Klinički značajno krvarenje koje nije obilno

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija je bila 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Učestalost obilnih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) je iznosila 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godini za varfarin.

Rezultati obilnog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Ispitivanje AVERROES

U ispitivanju AVERROES, 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) ili sa ASK. ASK je davana jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 14 meseci. Prosečno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u ispitivanju AVERROES obuhvatali su nemogućnost/odsustvo verovatnoće da se postigne vrednost INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 i lekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA lečenja (15,0%) i teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promene doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

18 od 27

Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija je bila 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK u ispitivanju AVERROES.

U ovom ispitivanju, apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 8) u poređenju sa ASK.

Tabela 8: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju

AVERROES

Moždani udar ili sistemska embolija* Moždani udar

Ishemijski ili nespecifiran Hemoragijski

Sistemska embolija

Moždani udar, sistemska embolija, IM ili vaskularna smrt*†

Infarkt miokarda

Vaskularna smrt Smrt usled svih uzroka†

Apiksaban N =2807

n(%/godišnje) 51 (1,62)

43 (1,37) 6 (0,19) 2 (0,06)

132 (4,21)

24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51)

ASK N = 2791

n(%/godišnje) 113 (3,63)

97 (3,11) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35)

28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42)

Hazard Ratio (95% CI)

0,45 (0,32; 0,62)

0,44 (0,31; 0,63) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83)

0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02)

p-vrednost

< 0,0001

0,003

0,068

* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju. † Sekundarni parametar praćenja ishoda.

Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti obilnog krvarenja između apiksabana i ASK (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Događaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju AVERROES

Obilno*

Smrtni ishod, n Intrakranijalno, n

Obilno+CRNM† Sva krvarenja

Apiksaban N = 2798

n(%/godišnje) 45 (1,41) 5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46)

325 (10,85)

ASK N =2780

n(%/godišnje) 29 (0,92) 5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24) 250 (8,32)

HazardRatio (95%CI)

1,54 (0,96; 2,45)

1,38 (1,07; 1,78) 1,30 (1,10; 1,53)

p-vrednost

0,0716

0,0144 0,0017

* Obilnijekrvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). † Klinički značajno krvarenje koje nije obilno

Pacijenti sa NVAF sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI

Ispitivanje AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje faktorskog dizajna 2 po 2, uključilo je 4614 pacijenata sa NVAF koji su imali AKS (43%) i/ili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti primali su terapiju u vidu inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%) propisanu prema lokalnim standardima lečenja.

Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon AKS i/ili PCI da primaju bilo apiksaban od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% primali manju dozu) ili VKA ili bilo ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Prosečna životna dob je bila 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata imalo je rezultat CHA2DS2-VASc > 2, i 47% imalo je rezultat HAS-BLED > 3. Za pacijente randomizovane na VKA, udeo vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2-3) je bio 56%, zatim 32% vremena ispod TTR-a i 12% iznad TTR.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je proceniti bezbednost, sa primarnim ishodom ISTH obilnog ili CRNM krvarenja. U poređenju apiksabana i VKA, primarna krajnja tačka bezbednosti ISTH obilnog ili

19 od 27

CRNM krvarenja u 6. mesecu pojavila se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, odnosno u grupi koja je primala VKA (HR=0,69; 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p<0,0001 za neinferiornost i p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize korišćenjem podgrupa prema TTR-u pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa najmanjim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvećeg kvartila TTR-a.

U poređenju ASK u odnosu na placebo, primarna krajnja tačka bezbednosti ISTH obilnog ili CRNM krvarenja u 6. mesecu javila se kod 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacijenata u ASK grupi, odnosno placebo grupi (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dvostrani p<0,0001).

Tačnije, kod pacijenata lečenih apiksabanom, obilno krvarenje ili CRNM krvarenje pojavilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala ASK, odnosno u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata lečenih VKA, obilno ili CRNM krvarenje javilo se kod 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacijenata u ASK grupi, odnosnoplacebo grupi.

Ostala dejstva terapije su procenjena kao sekundarni cilj studije, s kompozitnim krajnjim tačkama.

U poređenju apiksabana i VKA, kompozitna krajnja tačka smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 541 (23,5%) i 632 (27,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, odnosnou VKA grupi. Kompozitna krajnja tačka smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) dogodila se kod 170 (7,4%), i 182 (7,9%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, odnosnou grupi koja je primala VKA.

U poređenju ASK sa placebom, kompozitna krajnja tačka smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 604 (26,2%) i 569 (24,7%) pacijenata u ASK, odnosno placebo grupi. Kompozitna krajnja tačka smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) dogodila se kod 163 (7,1%), i 189 (8,2%) pacijenata u ASK grupi, odnosno u placebo grupi.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključilo je 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili lečeni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija je sprovedena nakon najmanje 5 doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod određenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ili najmanje 2 sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg kod određenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban, 342 pacijenta primilo je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od 5 mg).

Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n= 753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin i/ili VKA (n= 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt usled svih uzroka se desila kod 2 pacijenta (0,27%) u grupi koja je primala apiksaban i 1. pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.

Događaji obilnog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili VKA.

Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i bezbednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY), odnosno u produženoj terapiji za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili PE nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba ispitivanja su

20 od 27

randomizovana, dvostruko-slepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbednosti i efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slepoj metodi.

Ispitivanje AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 meseci.

Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosečni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bio je 60,9. Apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usled VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvećeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin je bio 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ovom ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usled VTE (videti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY

VTE ili smrt usled VTE DVT

PE

smrt usled VTE

VTE ili smrt usled svih uzroka

VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka

VTE; smrt usled VTE; ili obilno krvarenje

Apiksaban N=2609 n (%) 59 (2,3) 20 (0,7) 27 (1,0) 12 (0,4) 84 (3,2) 61 (2,3)

73 (2,8)

Enoksaparin/varfarin N=2635 n (%) 71 (2,7) 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6) 104 (4,0) 77 (2,9)

118 (4,5)

Relativni rizik (95% CI)

0,84 (0,60; 1,18)*

0,82 (0,61; 1,08) 0,80 (0,57; 1,11)

0,62 (0,47; 0,83)

* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE je bila slična kod pacijenata koji su lečeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, bila je uopštenoslična.

Primarni bezbednosni parametar praćenja ishoda bilo je obilno krvarenje. U ovoj studiji, apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbednosnom ishodu [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrednost <0,0001] (videti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY

Obilno Obilno+CRNM Manje

Sva krvarenja

Apiksaban N=2676 n (%) 15 (0,6) 115 (4,3)

313 (11,7) 402 (15,0)

Enoksaparin/varfarin N=2689 n(%) 49 (1,8) 261 (9,7)

505 (18,8) 676 (25,1)

Relativni rizik (95% CI)

0,31 (0,17; 0,55) 0,44 (0,36; 0,55) 0,62 (0,54; 0,70) 0,59 (0,53; 0,66)

21 od 27

Pojava utvrđenog obilnog krvarenja i CRNM krvarenja na bilo kom anatomskom mestu bila je uopšteno manje u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena obilna gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenta lečenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata lečenih enoksaparinom/varfarinom.

Ispitivanje AMPLIFY-EXT

U AMPLIFY-EXT ispitivanju je ukupno 2482 pacijenta randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon završetka antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 meseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u ispitivanju AMPLIFY pre uključivanja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.

Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

U ovoj studiji apiksaban je u obe doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda simptomatske, rekurentne VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 12).

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% CI)

Rekurentna VTE ili smrt usled svih uzroka

DVT* PE*

Smrt usled svih uzroka Rekurentna VTE ili smrt usled VTE

Rekurentna VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka DVT bez smrtnog ishoda†

PE bez smrtnog ishoda†

Smrt usled VTE

¥ p-vrednost <0,0001

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata posle unosa tablete. Uzimanje leka sa hranom ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost leku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.

24 od 27

Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg suspendovane u 30 mL vode, izloženost leku je bila uporediva izloženosti nakon oralne primene 2 cele tablete od 5 mg. Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju sa primenom dve cele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti leku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 mL 5% glukoze u vodi i primenjene putem nazogastrične cevi, izloženost leku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja primenljivi su na manje doze apiksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primenjenih doza apiksabana kod ljudi, približno 25% podleže metaboličkoj razgradnji, a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim ispitivanjima.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 L/h i poluvreme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5 sa manjim udelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosečnom vrednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno 44%, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2) i 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh B, skor 7 (n = 6) i skor 8 (n = 2) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Promene

25 od 27

anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Pol

Izloženost apiksabanu je bila približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Etničko poreklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bele rase, azijskog porekla i ispitanika crne/afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.

Telesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa telesnom masom od 65 do 85 kg, telesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a telesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) posle primene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, plodnosti i embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike priprimeni leka kod ljudi.

Najvažnija primećena dejstva u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bila su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osetljivosti nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protumačiti sa oprezom.

Kod pacova utvrđen je veliki odnos leka u mleku ženki u poređenju sa plazmom majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), verovatno zbog aktivnog transporta u mleko.

Jezgro tablete Manitol

Celuloza, mikrokristalna Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga

Hipromeloza tipa 2910; 6mPas Titan-dioksid (E171)

Laktoza, monohidrat Makrogol 3350

26 od 27

Triacetin

Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Tapibax, film tablete, 10 x (2,5 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PVC/PVDC blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blistrer sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Tapibax, film tablete, 60 x (2,5 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PVC/PVDC blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) iUputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.