Abatixent™ 2.5mg film tableta

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj zameni kuka ili kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sata nakonhirurške interevencije.

Lekar treba da uzme u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primene leka u skladu sa preporučenim vremenskim okvirom.

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zameni kuka Preporučeno trajanje terapije je 32 do 38 dana.

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zameni kolena Preporučeno trajanje terapije je 10 do 14 dana.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralno dva puta dnevno kod pacijenata sa NVAF koji imaju najmanje dve od sledećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, telesnu masu ≤ 60 kg ili koncentraciju kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg oralno dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg oralno dva puta dnevno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja hirurška intervencija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE je 2,5 mg oralno dva puta dnevno. Kada je indikovana prevencija rekurencije DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku (videti takođe odeljak 5.1).

Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)

Terapija DVT ili PE

Prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili PE nakon završetka šestomesečne terapije DVT ili PE

Režim doziranja

10 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana

zatim 5 mg dva puta dnevno 2,5 mg dva puta dnevno

Maksimalna dnevna doza 20 mg

10 mg 5 mg

Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lek Abatixent i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije.

Prevođenje na drugu terapiju

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Abatixent (i obrnuto) može se sprovestiprilikom uzimanja sledeće planirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.

Prevođenje sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lek Abatixent

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lek Abatixent, treba obustaviti terapiju varfarinom ili drugim VKA terapijama i početi sa terapijom lekom Abatixent kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2.

Prevođenje sa leka Abatixent na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

Kada se pacijenti prevode sa leka Abatixent na terapiju antagonistom vitamina K (VKA), treba nastaviti sa primenom leka Abatixent još najmanje 2 dana posle započinjanja VKA terapije. Posle 2 dana istovremene primene leka Abatixent sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR pre sledeće planirane doze leka Abatixent, a zatim nastaviti sa istovremenom primenom leka Abatixent i antagonista vitamina K dok INR ne dostigne vrednosti ≥ 2.

Stariji pacijenti

VTEp i VTEt –Nije potrebnoprilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti sledeće preporuke:

za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) povezanog sa starosnom dobi ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, smanjenje doze je neophodno kao što je gore opisano. U slučaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) date su sledeće preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):

za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, ili kod pacijenata na dijalizi, ne postoji kliničko iskustvo pa se iz tog razloga primena apiksabana ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Abatixent je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/ aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga bi lek Abatixent trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre uključivanja leka Abatixent trebalo bi uraditi laboratorijske analizeparametara funkcije jetre.

Telesna masa

VTEp i VTEt –Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskojablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu da nastave sa primenomapiksabana dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima je potrebna kardioverzija.

Kod pacijenata koji nisu prethodno bili na antikoagulantnoj terapiji, potrebno je pre kardioverzije razmotriti primenu pristupa vođenog slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija (engl. computed tomographic scan, CT)) kako bi se isključilo postojanje tromba u levoj pretkomori, u skladu sa važećim medicinskim vodičima.

Pacijenti koji započinju terapiju apiksabanom, moraju primati dozu apiksabana od 5 mg dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) pre kardioverzije kako bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljak 5.1). Režim doziranja potrebno je smanjiti na 2,5 mg apiksabana primenjenih dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) ako pacijent ispunjava kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubregau tekstu iznad).

Ako je kardioverzija potrebna pre nego što se primeni 5 doza apiksabana, potrebno je primeniti udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1).

Svim pacijentima koji se podvrgavaju kardioverziji, pre kardioverzije potrebno je tražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluka o započinjanju i nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smernica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (engl. percutaneous coronary intervention,PCI)

Postoji ograničeno iskustvo u lečenju apiksabanom u preporučenoj dozi kod pacijenata sa NVAF kada se koristi u kombinovanoj terapiji sa antitrombocitnim lekovima kod pacijenata sa ACS i /ili koji se podvrgavaju PCI nakon dostizanja hemostaze (videti odeljke 4.4 i 5.1)

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Abatixent kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije opisani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Abatixent treba progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, lek Abatixent tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Alternativno, lek Abatixent tablete mogu da se izdrobe i

suspenduju u 60 mL vode ili 5% rastvoru glukoze u vodi i odmah da se primene putem nazogastrične sonde (videti odeljak 5.2). Izdrobljene tablete leka Abatixent su stabilne u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractioned heparin, UFH), niskomolekurnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se UFH daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se UFH daje tokomkateterske ablacijeza atrijalnu fibrilaciju (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Rizik odkrvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primaju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti apiksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. kod predoziranja ilihitnehirurškeintervencije(videti odeljak 5.1).

Dostupan je lek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.

Interakcije sa drugim lekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena apiksabana sa antitrombocitnim lekovima povećava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu.

Posle hirurške intervencije ne preporučuje se istovremena primena drugih inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procena odnosa potencijalnih koristi i rizika pre kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.

U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba acetilsalicilne kiseline (engl. acetylsalicylic acid, ASA) je povećala rizik od velikog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovoj kliničkoj studiji, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (videti odeljak 5.1).

Klinička studija obuhvatila je pacijente sa atrijalnom fibrilacijom koji boluju od akutnog koronarnog sindroma (engl. Acute Coronary Syndrome, ACS) i/ili su podvrgnuti PCI sa predviđenim periodom lečenja inhibitorom receptora P2Y12, sa ili bez ASA, i peroralnim antikoagulansom (apiksabanom ili VKA) tokom šest meseci. Istovremena primena ASApovećala je rizik od velikog krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non Major, CRNM) kod ispitanika lečenih apiksabanom sa 16,4 % godišnje na 33,1% godišnje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabeleženo je značajno povećanje rizika od velikog krvarenja prema ISTH za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje).

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs) uključujući apiksaban, ne preporučuju se kod pacijenata sa istorijom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitela), terapija sa DOAC može se povezati sa povećanjem učestalosti ponovnihtrombotičkih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurške i invazivne procedure

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa umerenim ili visokim rizikom od krvarenja. Ovo podrazumeva intervencije za koje se ne može isključiti verovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja, što podrazumeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kritično, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata kojima se vrši kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekinuti (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prestanak primene

Prestanak primene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne hirurške intervencije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Treba izbegavati propuštanje terapije, a ako se iz bilo kog razloga antikoagulantna terapija apiksabanom mora privremeno obustaviti, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju trajni epiduralni kateteri ili istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na hemostazu. Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje 5 sati pre primene prve doze apiksabana. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija. Pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos moguće koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.

Ne postoji kliničko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod trajnih intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih(FK) karakteristika apiksabana, trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno dva poluvremena eliminacije) između poslednje doze apiksabana i izvlačenja katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti pre izvlačenja katetera. Sledeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati posle uklanjanja katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih lekova, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savetuje izuzetan oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti sa aktivnim kancerom

Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti izloženi visokom riziku od venske tromboembolije i krvarenja. Kada se razmatra primena apiksabana u terapiji DVT ili PE kod pacijenata sa kancerom, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamena kuka ili kolena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenta (videti odeljak 5.2).

Takođe, istovremenu primenu apiksabana sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Telesna masa

Mala telesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrednostima enzima jetre ALT/AST > 2 x GGN ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sledeće preporuke (videti odeljak 4.5):

za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamena kuka ili kolena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primenjivati jer može biti narušena efikasnost.

Hirurška intervencija nakon preloma kuka

Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji nakon preloma kuka nisu sprovedena. Zbog toga se ne preporučuje njegova primena kod ovih pacijenata.

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije [npr. protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT)] su očekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podležu većem stepenu promenljivosti (videti odeljak 5.1).

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Abatixent sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Abatixent sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

InhibitoriCYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja prosečne vrednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosečne Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se primena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da primena aktivnih supstanci koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj meri dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja srednje vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamena kuka ili kolena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE.

Ne preporučuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti narušena efikasnost ovog leka (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana, osim u posebnim slučajevima zamene antikoagulantne terapije kada je UFH dat u dozi koja je neophodna da održava otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kad UFH je dat tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Posle kombinovane primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na anti-faktor Xa aktivnost.

Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u

kliničkim ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povećanja u testovima koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa dejstvima apiksabana kada je primenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primećena su za apiksaban. Nisu uočene promene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu apiksabana sa SSRI/SNRI ili NSAIL, ASA i/ili inhibitorima receptora P2Y12 treba sprovoditi sa oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Iskustvo istovremene primene sa drugim inhibitorima agregacije trombocita (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili sa drugim trombolitičkim lekovima je ograničeno. S obzirom da ti lekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se njihova istovremena primena sa apiksabanom (videti odeljak 4.4).

Ostali istovremeno primenjeni lekovi

Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, prosečna vrednost PIK apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrednost Cmax apiksabana bila je 18% niža nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinačno. Primena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge lekove

U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabeležene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin

Istovremena primena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25mg jednom dnevno), supstrata

P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta blokatora, nije izmenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.9).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podatka o primeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao meru opreza, poželjno je izbegavati upotrebu apiksabana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.

Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija apiksabanom, mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban nisu pokazala da ovaj lek utiče na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Abatixent nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost apiksabana je ispitana u 7 kliničkih ispitivanja faze III koja su uključivala više od 21000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp ispitivanjima, preko 11000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000 pacijenata u terapiji VTE (VTEt), za prosečno ukupno vreme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina u NVAF ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (videti odeljak 5.1).

Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (videti Tabelu 2 za neželjene reakcijei učestalost prema indikaciji).

U VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod ukupno 11% pacijenata lečenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem pri primeni apiksabana bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin.

U NVAF ispitivanjima, ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem pri primeni apiksabana bila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) pri primeni apiksabana bila je 0,76% godišnje. Učestalost velikog intraokularnog krvarenja kod primene apiksabana prema ISTH bila je 0,18% godišnje.

U VTEt ispitivanjima, ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem pri primeni apiksabana bila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo(videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije za VTEp, NVAF i VTEt, prema klasama sistema organa i sledećoj konvenciji o učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema organa Prevencija VTE kod odraslih pacijenata

koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj zameni kuka ili kolena (VTEp)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF koji imaju jedan ili više faktora rizika (NVAF)

Terapija DVT i PE, kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija Trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost, alergijski edem i anafilaksa

Pruritus Angioedem

Poremećaji nervnog sistema Krvarenjeu mozgu† Poremećaji oka

Krvarenje u oku (uključujući konjunktivalno krvarenje)

Vaskularni poremećaji

Krvarenje, hematom Hipotenzija (uključujući hipotenziju povezanu sa procedurom) Intraabdominalno krvarenje

Često Povremeno

Retko

Povremeno Nepoznato

Nepoznato

Retko

Često Povremeno

Nepoznato

Često Povremeno

Povremeno

Povremeno Nepoznato

Povremeno

Često

Često Često

Povremeno

Često Često

Povremeno

Povremeno* Nepoznato

Retko

Povremeno

Često Povremeno

Nepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa Hemoptiza

Krvarenje iz respiratornog trakta

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina

Gastrointestinalno krvarenje Hemoroidalno krvarenje Krvarenje u ustima Hematohezija

Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje

Retroperitonealno krvarenje

Hepatobilijarni poremećaji

Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanje vrednosti bilirubina u krvi

Povremeno Retko Nepoznato

Često Povremeno Nepoznato Nepoznato Povremeno Retko

Nepoznato

Povremeno

Često Povremeno Retko

Često Često Povremeno Povremeno Povremeno Često

Retko

Povremeno

Često Povremeno Retko

Često Često Povremeno Često Povremeno Često

Nepoznato

Povremeno

Povećanje vrednosti gama-glutamiltransferaze Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip na koži Alopecija Multiformni eritem Kožni vaskulitis

Povremeno

Povremeno

Nepoznato Retko Nepoznato Nepoznato

Često

Povremeno

Povremeno Povremeno Veoma retko Nepoznato

Često

Često

Često Povremeno Nepoznato Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Krvarenjeu mišićima Retko Retko Povremeno Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Hematurija Povremeno Često Često Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Neuobičajeno vaginalno Povremeno Povremeno Često krvarenje, urogenitalno

krvarenje

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Krvarenje na mestu primene Ispitivanja

Pozitivni test na okultno krvarenje

Nepoznato

Nepoznato

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Kontuzija Postproceduralno krvarenje

(uključujući postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje na mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (uključujući hematom na mestu reza), operativno krvarenje

Traumatsko krvarenje

Često Povremeno

Nepoznato

Često Povremeno

Povremeno

Često Povremeno

Povremeno

*Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057 (dugotrajna prevencija VTE-a)

† Termin ,,Krvarenje u mozgu” obuhvata sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze, transfuzija sveže zamrznute plazme ili primena leka za reverziju dejstva inhibitora faktora Xa.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički relevantnih neželjenih reakcija.

Kod zdravih ispitanika primena aktivnog uglja 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosečnu PIK vrednost apiksabana za 50%, odnosno 27% i nije uticala na Cmax. Prosečno poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je apiksaban primenjen samostalno na 5,3 sati kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamernog unosa.

U situacijama kada je potrebno poništiti antikoagulantno dejstvo leka zbog životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, dostupan je lek za reverziju inhibitora faktora Xa (videti odeljak 4.4). Trebalo bi razmotriti primenu koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrates, PCCs) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano promenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju infuzije i doseglo je početne vrednosti u roku od 4 sata nakon početka primene 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja, treba razmotriti ponovnu primenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK vrednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD), nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva; direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je snažni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mesta faktora Xa. Ne zahteva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprečava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazala antitrombocitnu efikasnost u sprečavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Uočene promene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podležu većem stepenu promenljivosti. Ne preporučuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, meru stvaranja trombina u humanoj plazmi.

Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih testova anti-faktor Xa aktivnosti, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od testa. Podaci iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti antifaktor Xa aktivnosti za svaku indikaciju. Kod pacijenata koji su uzimali apiksaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirurške zamene kuka ili kolena, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6 puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su uzimali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su uzimaliapiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti

Apiksaban Cmax (nanogram/mL)

Apiksaban Cmin (nanogram/mL)

Maksimalna anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL)

Minimalna anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL)

Medijana [5, 95. percentil] Prevencija VTE: elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

2,5 mg dva puta 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] dnevno

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

2,5 mg dva puta dnevno*

5 mg dva puta dnevno

123 [69; 221]

171 [91; 321]

79 [34; 162]

103 [41; 230]

1,8 [1,0;3,3]

2,6 [1,4; 4,8]

1,2 [0,51; 2,4]

1,5 [0,61; 3,4]

Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

2,5 mg dva puta dnevno

5 mg dva puta dnevno

10 mg dva puta dnevno

67 [30; 153]

132 [59; 302]

251 [111; 572]

32 [11; 90]

63 [22; 177]

120 [41; 335]

1,0 [0,46; 2,5]

2,1 [0,91; 5,2]

4,2 [1,8; 10,8]

0,49 [0,17; 1,4]

1,0 [0,33; 2,9]

1,9 [0,64; 5,8]

* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti leku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamena kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kuka ili kolena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva pivotalna, dvostruko slepa, multinacionalna ispitivanja koja su poredila 2,5 mg apiksabana primenjenog oralno dva puta dnevno (4236 pacijenata) ili 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata). Ukupno je bilo uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosnog doba 75 godina ili više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa malom telesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je 3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zameni kolena. Ispitanici su dobili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno ili 40 mg enoksaparina supkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana data je 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen 9 do 15 sati pre hirurške intervencije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.

Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih arterija.

Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE/smrti usled svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od proksimalne DVT, plućne embolije bez smrtnog ishoda (PE) i smrtnog ishoda povezanog sa VTE, u poređenju sa enoksaparinom kod elektivne hirurške zamene kuka i kolena (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti pivotalnihispitivanja faze III

Ispitivanje ADVANCE-3 (kuk) ADVANCE-2 (koleno)

Ispitivani lek Doza

Trajanje terapije

Apiksaban 2,5 mg oralnodva puta dnevno

35 ± 3 d

Enoksaparin p-vrednost 40 mg

supkutano jednom dnevno 35 ± 3 d

Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno 12 ± 2 d

Enoksaparin 40 mg supkutano jednom dnevno 12 ± 2 d

p-vrednost

Ukupni VTE/smrt usled svih uzroka

Broj događaja/ispitanika Stopa događaja Relativni rizik 95% CI

Veliki VTE Broj

događaja/ispitanika Stopa događaja

27/1949

1,39% 0,36

(0,22; 0,54)

10/2199

0,45%

74/1917

3,86%

25/2195

1,14%

< 0,0001

0,0107

147/976

15,06% 0,62

(0,51; 0,74)

13/1195

1,09%

243/997

24,37%

26/1199

2,17%

< 0,0001

0,0373

Relativni rizik 95% CI

0,40 (0,15; 0,80)

0,50 (0,26; 0,97)

Bezbednosni parametri praćenja ishoda kao značajno krvarenje, koje se sastojalo od velikog krvarenja kao i klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. clinically relevant non-major - CRNM), kao i svi tipovi krvarenja, pokazali su slične stope za pacijente lečene sa 2,5 mg apiksabana u poređenju sa 40 mg enoksaparina (videti Tabelu 5). Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mestu hirurškog zahvata.

Tabela 5: Rezultati krvarenja pivotalnihispitivanja faze III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Svi lečeni pacijenti Period lečenja1 Veliko

Smrtni ishod Veliko + CRNM

Apiksaban 2,5 mg oralno dva

puta dnevno 35 ± 3 d

n = 2673

22 (0,8%)

0

129 (4,8%)

Enoksaparin 40 mg supkutano

jednom dnevno 35 ± 3 d

n = 2659

18 (0,7%)

0

134 (5,0%)

Apiksaban 2,5 mg oralno dva

puta dnevno 12 ± 2 d

n = 1501

9 (0,6%)

0

53 (3,5%)

Enoksaparin 40 mg supkutano

jednom dnevno 12 ± 2 d

n = 1508

14 (0,9%)

0

72 (4,8%)

Sva krvarenja 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Postoperativni period lečenja2

Velika Smrtni ishod

Velika+ CRNM Sva krvarenja

9 (0,3%)

0

96 (3,6%) 261 (9,8%)

11 (0,4%)

0

115 (4,3%) 293 (11,0%)

4 (0,3%)

0

41 (2,7%) 89 (5,9%)

9 (0,6%)

0

56 (3,7%) 103 (6,8%)

* Svi kriterijumi krvarenja uključili su krvarenje na mestu hirurškog zahvata

1 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina (pre hirurške intervencije) 2 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana (posle hirurške intervencije)

Ukupna incidenca neželjenih reakcija krvarenja, anemije i odstupanja od normalnih vrednosti transaminaza (npr. vrednost ALT) bila je brojčano niža kod pacijenata koji su uzimali apiksabanu poređenju sa onima koji su primali enoksaparinu fazi II i fazi III ispitivanja kod elektivne hirurške zamene kuka i kolena.

U ispitivanju hirurške zamene kolena tokom predviđenog perioda terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE dok u u enoksaparin grupi nije zabeležen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje za povećan broj slučajeva PE.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na ASA) uključujući 11927 pacijenata randomizovanih da primaju apiksaban. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA), starosno doba ≥ 75 godina

hipertenzija

dijabetes melitus

simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

ARISTOTLE ispitivanje

U ARISTOTLE ispitivanju, ukupno 18201 pacijent je randomizovan da prima dvostruko slepu terapiju apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0), a pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 20 meseci. Prosečno starosno doba bilo je 69,1 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (videti Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju

Moždani udar ili sistemska embolija

Moždani udar

Ishemijski ili nespecifičan Hemoragijski

Sistemska embolija

Apiksaban N=9120

n (%/god) 212 (1,27)

162 (0,97) 40 (0,24) 15 (0,09)

Varfarin N=9081

n (%/god) 265 (1,60)

175 (1,05) 78 (0,47) 17 (0,10)

Hazard ratio (95% CI)

0,79 (0,66; 0,95)

0,92 (0,74; 1,13) 0,51 (0,35; 0,75) 0,87 (0,44; 1,75)

p-vrednost

0,0114

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range,TTR) (INR 2-3) bila je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio (odnos rizika) za apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda, veliko krvarenje i smrt usled svih uzroka, su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćenja ishoda kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.

Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju

Ishodi krvarenja Veliko*

Smrtni ishod

Intrakranijalno Veliko+ CRNM† Sva krvarenja

Apiksaban N = 9088

n (%/godišnje)

327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07) 2356 (18,1)

Varfarin N = 9052

n (%/godišnje)

462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01) 3060 (25,8)

Hazard Ratio (95% CI)

0,69 (0,60; 0,80)

0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75)

p-vrednost

< 0,0001

< 0,0001 < 0,0001

Ostali parametri praćenja ishoda

Smrt usled svih uzroka Infarkt

miokarda

603 (3,52) 90 (0,53)

669 (3,94) 102 (0,61)

0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 0,88 (0,66; 1,17)

*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). †Klinički značajnokrvarenje koje nije veliko (engl. clinically relevant non-major, CRNM)

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju u kliničkom ispitivanju.

Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/u godini za apiksaban i 0,86%/u godini za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju u kliničkom ispitivanju.

AVERROES ispitivanje

U AVERROES ispitivanju, ukupno 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) ili sa ASA. ASA je davana jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 14 meseci. Prosečno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u AVERROES ispitivanju obuhvatali su nemogućnost/malu verovatnoću da se postigne INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 zbog čega lekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstava za VKA lečenje (15,0%) i teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promene doze (11,7%).

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, AVERROES ispitivanje je rano prekinuto zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASA u AVERROES ispitivanju.

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 8) u poređenju sa ASA.

Tabela 8: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES ispitivanju

Moždani udar ili sistemska embolija*

Moždani udar

Ishemijski ili nespecifičan

Hemoragijski Sistemska embolija

Apiksaban N = 2807

n (%/godišnje) 51 (1,62)

43 (1,37) 6 (0,19) 2 (0,06)

ASA N = 2791

n (%/godišnje) 113 (3,63)

97 (3,11) 9 (0,28) 13 (0,41)

Hazard Ratio (95% CI)

0,45 (0,32; 0,62)

0,44 (0,31; 0,63) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68)

p-vrednost

< 0,0001

Moždani udar, sistemska 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 embolija, IM ili vaskularna

smrt*†

Infarkt miokarda 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)

Vaskularna smrt

Smrt usled svih uzroka†

84 (2,65) 111 (3,51)

96 (3,03) 140 (4,42)

0,87 (0,65; 1,17)

0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja čiji je cilj kontrola sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.

† Sekundarni parametar praćenja ishoda.

Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja između apiksabana i ASA (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Događaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES ispitivanju

Veliko* Smrtni ishod, n

Intrakranijalno, n Veliko+CRNM† Sva krvarenja

Apiksaban N = 2798

n (%/godišnje) 45 (1,41) 5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46)

325 (10,85)

ASA N = 2780

n (%/godišnje) 29 (0,92) 5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24) 250 (8,32)

Hazard Ratio (95% CI)

1,54 (0,96; 2,45)

1,38 (1,07; 1,78) 1,30 (1,10; 1,53)

p-vrednost

0,0716

0,0144 0,0017

* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). † Klinički značajna krvarenja ali nisu velika

Pacijenti sa NVAF koji boluju od akutnog koronarnog sindroma (ACS) i/ili se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI)

Otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje AUGUSTUS, sprovedeno prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, u kom je učestvovalo 4614 pacijenata sa NVAF koji su imali ACS (43%) i/ili su bili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti su primili osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%) propisanu prema lokalnom standardnom lečenju.

Pacijenti su bili randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS) i/ili perkutane koronarne intervencije (PCI) da primaju apiksaban u dozi od 5 mg dva puta na dan (2,5 mg dva puta dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2 % je primilo manju dozu) ili antagonista vitamina K (VKA), odnosno ASA (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Srednje životno doba bilo je 69,9 godina, 94 % randomizovanih pacijenata imalo je CHA2DS2-VASc rezultat > 2, a 47 % imalo je HAS-BLED rezultat > 3. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala lek iz grupe antagonista vitamina K (VKA) deo vremena unutar terapijske širine (TTR) (INR 2-3) iznosio je 56 %, pri čemu je 32 % vremena bilo ispod, a 12 % iznad terapijske širine.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procena bezbednosti primene sa primarnim parametrom praćenja ishoda velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (CRNM). Prilikom poređenja apiksabana i antagonista vitamina K mera primarnog ishoda bezbednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko u šestom mesecu primene pojavila se kod 241 (10,5%) pacijenta u grupi lečenoj apiksabanom i kod 332 (14,7 %) pacijenta lečenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95 % CI: 0,58; 0,82; dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K dodatne analize koje su koristile podgrupe prema vremenu unutar terapijske širine (TTR) pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa najnižim kvartilom vremena unutar terapijske širine (TTR). Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.

Prilikom poređenja ASA i placeba mera primarnog parametra praćenja bezbednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (CRNM) u šestom mesecu primene pojavila se kod 367 (16,1 %) pacijenata u grupi koja je primala ASA i kod 204 (9,0 %) pacijenta u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88;95 % CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).

Konkretno se kod pacijenata lečenih apiksabanom veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko, pojavilo kod 157 (13,7 %) pacijenata u grupi koja je primala ASA i 84 (7,4 %) pacijenta u grupi koja je

primala placebo. Kod pacijenta koji su primali VKAse veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko, pojavilo kod 208 (18,5 %) pacijenta u grupi koja je primala ASA i kod 122 (10,8 %) pacijenta u grupi koja je primala placebo.

Drugi efekti lečenja bili su procenjeni kao sekundarni cilj ispitivanja sa merama kompozitnog parametra praćenja.

Prilikom poređenja apiksabana i VKA mera kompozitnog parametra praćenja koji uključuje smrtni ishod ili ponovnu hospitalizaciju, pojavila se kod 541 (23,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4 %) pacijenta u grupi koja je primala VKA. Mera kompozitnog parametra praćenja koji uključuje smrtni ishod ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 170 (7,4 %) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9 %) pacijenata u grupi koja je primala VKA.

Prilikom poređenja ASA-a i placeba, mera kompozitnog ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 604 (26,2 %) pacijenata u grupi koja je primala ASA i kod 569 (24,7 %) pacijenta u grupi koja je primala placebo. Mera kompozitnog parametra praćenja koja uključuje smrtni ishod ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 163 (7,1 %) pacijenta u grupi koja je primala ASA i kod 189 (8,2 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključilo je 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili lečeni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija je sprovedena nakon najmanje 5 doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg udarne doze kod odabranih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od 5 mg).

Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n= 753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin i/ili VKA [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.

Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) odnosno 11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili VKA.

Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i bezbednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY) i produženoj terapiji za prevenciju ponavljajućih DVT i/ili PE nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba ispitivanja su randomizovana, dvostruko-slepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbednosti i efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slepoj metodi.

AMPLIFY ispitivanje

U AMPLIFY ispitivanju ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima apiksaban u dozi od 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6

meseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 meseci.

Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neizazvani VTE događaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednja vrednost procenta vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bila je 60,9. Apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usled VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usled VTE (videti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja

VTE ili smrt usled VTE DVT

PE

Smrt usled VTE

VTE ili smrt usled svih uzroka VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka VTE; smrt usled VTE ili veliko krvarenje

Apiksaban N=2609 n (%) 59 (2,3) 20 (0,7) 27 (1,0) 12 (0,4) 84 (3,2) 61 (2,3)

73 (2,8)

Enoksaparin/Varfarin N=2635 n (%) 71 (2,7) 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6) 104 (4,0) 77 (2,9)

118 (4,5)

Relativni rizik (95% CI)

0,84 (0,60; 1,18)*

0,82 (0,61; 1,08) 0,80 (0,57; 1,11)

0,62 (0,47; 0,83)

*Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod pacijenata koji su lečeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, bila je generalno slična.

Primarni bezbednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbednosnom ishodu [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) (0,17; 0,55), p-vrednost 0,0001] (videti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY ispitivanja

Veliko

Veliko+ CRNM Malo

Sva krvarenja

Apiksaban N=2676 n (%) 15 (0,6) 115 (4,3)

313 (11,7) 402 (15,0)

Enoksaparin/Varfarin N=2689 n (%) 49 (1,8) 261 (9,7)

505 (18,8) 676 (25,1)

Relativni rizik (95% CI)

0,31 (0,17; 0,55) 0,44 (0,36; 0,55) 0,62 (0,54; 0,70) 0,59 (0,53; 0,66)

Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko na bilo kom anatomskom mestu bila je generalno manja u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenata lečenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata lečenih enoksaparinom/varfarinom.

AMPLIFY-EXT ispitivanje

U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da prima apiksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon završetka početne antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 meseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u AMPLIFY ispitivanju pre uključivanja u AMPLIFY-EXT ispitivanje.

Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

U ovoj studiji apiksaban je u obe doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda simptomatske rekurentne VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 12).

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT ispitivanja

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% CI)

Rekurentna VTE ili smrt usled svih uzroka

DVT* PE*

Smrt usled svih uzroka Rekurentna VTE ili smrt usled VTE

Rekurentna VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka

DVT bez smrtnog ishoda†

PE bez smrtnog ishoda†

Smrt usled VTE

2,5 mg (N=840)

19 (2,3)

6 (0,7) 7 (0,8) 6 (0,7)

14 (1,7)

14 (1,7)

6 (0,7)

8 (1,0)

2 (0,2)

5,0 mg (N=813)

n (%) 14 (1,7)

7 (0,9) 4 (0,5) 3 (0,4)

14 (1,7)

14 (1,7)

8 (1,0)

4 (0,5)

3 (0,4)

(N=829)

77 (9,3)

53 (6,4) 13 (1,6) 11 (1,3)

73 (8,8)

76 (9,2)

53 (6,4)

15 (1,8)

7 (0,8)

Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo

0,24 (0,15; 0,40)¥

0,19 (0,11; 0,33)

0,18 (0,10; 0,32)

0,11 (0,05; 0,26)

0,51 (0,22; 1,21)

0,28

Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo

0,19 (0,11; 0,33)¥

0,20 (0,11; 0,34)

0,19 (0,11; 0,33)

0,15 (0,07; 0,32)

0,27 (0,09; 0,80)

0,45

(0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ p-vrednost < 0,0001

* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze u sastav složenog ishoda, zabeležen je samo prvi događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabeležena je samo DVT)

† Kod pojedinačnog ispitanika se moglo ispoljiti više od jednog događaja i to je prikazano u obe klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosno doba, pol, BMI i stanje bubrežne funkcije.

Primarni bezbednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U ovom ispitivanju incidenca velikih krvarenja pri primeni obe doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci velikih + CRNM, malih i svih krvarenja između grupe koja je primala apiksaban u dozi od2,5 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo(videti Tabelu 13).

Tabela 13: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT ispitivanja

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% CI)

Veliko

Veliko + CRNM Malo

Sva krvarenja

2,5 mg (N=840)

2 (0,2)

27 (3,2)

75 (8,9)

94 (11,2)

5,0 mg (N=811) n (%)

1 (0,1)

35 (4,3)

98 (12,1)

121 (14,9)

(N=826)

4 (0,5)

22 (2,7)

58 (7,0)

74 (9,0)

Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo

0,49 (0,09; 2,64)

1,20 (0,69; 2,10)

1,26 (0,91; 1,75)

1,24 (0,93; 1,65)

Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo

0,25 (0,03; 2,24)

1,62 (0,96; 2,73)

1,70 (1,25; 2,31)

1,65 (1,26; 2,16)

Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta lečenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (0,1%) pacijenta koji je primaoplacebo.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odobrena pedijatrijska indikacija (videti odeljak 4.2).

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom ili limfoblastnim limfomom (ALL, LL)

U studiji PREVAPIX-ALL, ukupno 512 pacijenata starosne dobi ≥ 1 do < 18 godina sa novodijagnostikovanom ALL ili LL, koji su bili na indukcionoj hemioterapiji, uključujući asparaginazu putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizovani su u odnosu 1:1 na otvorenu tromboprofilaksnu terapiju apiksabanom ili standardnu negu (bez sistemske antikoagulacije). Apiksaban je primenjivan prema režimu sa fiksnom dozom, na osnovu telesne mase, osmišljenom da proizvede ekspozicije uporedive sa onima kod odraslih koji su primali 2,5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 14). Apiksaban je bio dostupan kao tableta od 2,5 mg, tableta od 0,5 mg ili oralni rastvor u koncentraciji 0,4 mg/mL. Medijana trajanja izloženosti u grupi koja je primala apiksaban bilo je 25 dana.

Tabela 14: Doziranje apiksabana u PREVAPIX-ALL studiji Opseg telesne mase

6 do < 10,5 kg 10,5 do < 18 kg 18 do < 25 kg 25 do < 35 kg ≥ 35 kg

Doziranje

0,5 mg dva puta dnevno 1 mg dva puta dnevno 1,5 mg dva puta dnevno 2 mg dva puta dnevno 2,5 mg dva puta dnevno

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je kombinovani rezultat simptomatskih i asimptomatskih slučajeva duboke venske tromboze bez smrtnog ishoda, plućne embolije, cerebralne venske sinusne tromboze i smrti povezane sa venskom tromboembolijom. Učestalost primarnog krajnjeg cilja efikasnosti bila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban u odnosu na 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu negu. Smanjenje relativnog rizika nije postiglo značajan rezultat.

Bezbednosni parametri praćenja su procenjeni prema ISTH kriterijumima. Primarni bezbednosni parametar praćenja, veliko krvarenje, javio se kod 0,8% pacijenata u svakoj grupi. Klinički značajno krvarenje koje nije veliko (CRNM) javilo se kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala standardnu negu. Najčešći CRNM događaj krvarenja koji je doprineo razlici u lečenju bila je epistaksa blagog do umerenog intenziteta. Manji događaji krvarenja javili su se kod 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i 20 pacijenata (7,8%) u grupi koja je primala standardnu negu.

Prevencija tromboembolije (TE) kod pedijatrijskih pacijenata sa urođenim ili stečenim srčanim oboljenjima SAXOPHONE je bila randomizovana 2:1 otvorena, multicentrična komparativna studija u koju su uključeni pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina sa kongenitalnim ili stečenim srčanim oboljenjima kojima je

potrebna antikoagulantna terapija. Pacijenti su primali ili apiksaban ili standardnu tromboprofilaksnu negu sa antagonistom vitamina K ili heparinom male molekulske mase. Apiksaban je primenjivan prema režimu sa fiksnom dozom, na osnovu telesne mase, koji dovodi do izloženosti koja je uporediva sa onom kod odraslih koji su primali dozu od 5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 15). Apiksaban je bio dostupan kao tableta od 5 mg, tableta od 0,5 mg ili oralni rastvor koncentracije 0,4 mg/mL. Prosečno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban bilo je 331 dan.

Tabela 15.: Doziranje apiksabana u studiji SAXOPHONE Opseg telesne mase

6 do < 9 kg 9 do < 12 kg

12 do < 18 kg 18 do < 25 kg 25 do < 35 kg ≥ 35 kg

Doziranje

1 mg dva puta dnevno 1.5 mg dva puta dnevno 2 mg dva puta dnevno 3 mg dva puta dnevno 4 mg dva puta dnevno 5 mg dva puta dnevno

Primarni bezbednosni parametar praćenja, kombinacija procenjenog velikog krvarenja definisanog prema ISTH i klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (CRNM), javio se kod 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu negu. Sekundarni bezbednosni ciljevi, procenjeni veliki, CRNM i svi događaji krvarenja, bili su slični po učestalosti u obe grupe lečenja. Sekundarni bezbednosni parametar praćenja, prekid uzimanja leka zbog neželjenog događaja, netolerancije ili krvarenja, prijavljen je kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu negu. Nijedan pacijent ni u jednoj grupi lečenja nije doživeo tromboembolijski događaj. Nije bilo smrtnih slučajeva ni u jednoj grupi lečenja.

Ova studija je prospektivno dizajnirana za deskriptivnu efikasnost i bezbednost primene zbog očekivano niske incidence TE i krvarenja u ovoj populaciji. Zbog primećene niske incidence TE u ovoj studiji, definitivna procena rizika i koristi nije mogla biti utvrđena.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja apiksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju venske tromboembolije (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata posle unosa tablete. Uzimanje leka sa hranom ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost leku pri oralnim dozama do 10 mg. Pri dozama ≥ 25 mg, resorpcija apiksabana je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.

Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg suspendovane u 30 mL vode, izloženost leku je bila uporediva izloženosti nakon oralne primene 2 cele tablete od 5 mg. Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju sa primenom 2 cele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti leku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 mL 5% glukoze u vodi i primenjene putem nazogastrične sonde, izloženost leku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja primenljivi su na manje doze apiksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primenjenih doza apiksabana kod ljudi, približno 25% se pronađe u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno jeu pretkliničkim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 L/h i poluvreme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5, a manjim delom preko CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromenjen apiksaban je najvažnija komponenta aktivne supstance u humanoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke(engl. Breast cancer resistance protein, BCRP).

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosečnom vrednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno 44%, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD), PIK vrednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2) i 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh B, skor 7 (n= 6) i skor 8 (n= 2) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Promene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca

Etničko poreklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bele rase, azijskog porekla i ispitanika crne rase/afro-američke rase. Nalazi populacione

farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.

Telesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa telesnom masom od 65 do 85 kg, telesna masa > 120kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a telesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) posle primene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. FK/FD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, plodnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Najvažnija primećena dejstva u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bila su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osetljivosti nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protumačiti sa oprezom.

U mleku ženki pacova, pronađen je visok odnos koncentracije leka između mleka i plazme majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), verovatno zbog aktivnog transporta leka u mleko.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza Hidroksipropilceluloza Makrogol 6000

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti(E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Alu-PVC/PVDC blister koji sadrži10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.