Tamiflu® 30mg kapsula, tvrda

Lečenje gripa:

Lek Tamiflu je indikovan za lečenje odraslih i dece uključujući i novorođenčad rođenu u terminu, koji imaju simptome tipične za grip, kada virus gripa cirkuliše u zajednici. Dokazano je da je lek efikasan kada se sa lečenjem započne u prva dva dana od pojave prvih simptoma.

Prevencija gripa:

• Prevencija po izlaganju kod osoba od jedne godine ili starijih nakon kontakta sa slučajem klinički dijagnostikovanog gripa kada virus gripa cirkuliše u zajednici.
• Odgovarajuće korišćenje leka Tamiflu za prevenciju gripa treba odrediti od slučaja do slučaja, zavisno od okolnosti i populacije kojoj je potrebna zaštita. U izuzetnim slučajevima (npr. nepoklapanja soja virusa koji cirkuliše i onog koji je sadržan u vakcini, kao i u slučaju pandemije) treba da se razmotri mogućnost sezonske prevencije kod osoba uzrasta od jedne godine ili starijih.
• Lek Tamiflu je indikovan za prevenciju po izlaganju virusu gripa kod odojčadi mlađe od godinu dana tokom pandemije gripa (videti odeljak 5.2).

Lek Tamiflu nije zamena za vakcinu protiv gripa.

Korišćenje antivirusnih lekova za lečenje i prevenciju gripa treba da bude određeno na osnovu zvaničnih preporuka. Odluka o primeni oseltamivira za lečenje i profilaksu se mora doneti na osnovu karakteristika virusa gripa koji cirkuliše, raspoloživih informacija o osetljivosti virusa influence na lekove za svaku sezonu i uticaja bolesti u različitim geografskim oblastima i populacijama pacijenata (vidi odeljak 5.1).

Doziranje

Lek Tamiflu tvrde kapsule i suspenzija Tamiflu su biološki ekvivalentne formulacije. Doza od 75 mg se može dati kao:

• jedna kapsula od 75 mg ili
• jedna kapsula od 30 mg plus jedna kapsula od 45 mg ili
• kao suspenzija u dozama od 30 mg plus 45 mg suspenzije.

Komercijalno proizveden lek Tamiflu, prašak za oralnu suspenziju, 6 mg/mL, preporučuje se kao lek izbora za pedijatrijsku populaciju i odrasle pacijente koji imaju poteškoće da progutaju kapsule ili kada postoji potreba za nižim dozama.

Odrasli i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji:

Lečenje: Preporučena oralna doza je 75 mg oseltamivira, dva puta dnevno, u trajanju od 5 dana kod adolescenata (13 do 17 godina starosti) i odraslih.

Lečenje treba započeti što je moguće pre, u prva dva dana od pojave simptoma gripa.

Prevencija posle izlaganja

Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): preporučena doza za prevenciju gripa posle bliskog kontakta sa inficiranom osobom je 75 mg oseltamivira jednom dnevno, u trajanju od 10 dana.

Terapiju treba započeti što je moguće pre, u roku od dva dana od kontakta sa inficiranom osobom.

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici:

Preporučena doza za prevenciju gripa tokom epidemije gripa u zajednici je 75 mg oseltamivira jednom dnevno, u trajanju od najviše šest nedelja.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta od 1-12 godina

Lek Tamiflu kapsule od 30 mg, 45 mg i 75 mg i oralna suspenzija su dostupne za odojčad i decu uzrasta od 1 godine ili stariju.

Lečenje: Sledeći dozni režimi prema telesnoj masi su preporučeni za odojčad i decu uzrasta od jedne godine i stariju:

Lečenje se mora započeti što je moguće pre, prva dva dana od pojave simptoma gripa.

Prevencija posle izlaganja: Preporučene doze leka Tamiflu:

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici:

Prevencija tokom epidemije gripa nije ispitivana kod dece mlađe od 12 godina.

Za odojčad uzrasta 0-12 meseci:

Lečenje:

Preporučena doza za odojčad uzrasta 0-12 meseci je 3mg/kg dva puta dnevno. Ovo je zasnovano na farmakokinetičkim i bezbednosnim podacima koji pokazaju da ova doza, kod odojčadi uzrasta 0-12 meseci, obezbeđuje koncentraciju pro-leka i aktivnog metabolita u plazmi, za koju se očekuje da bude klinički efikasna sa bezbednosni profil uporediv sa onim zabeleženim kod starije dece i kod odraslih (videti odeljak 5.2). Sledeći dozni režimi preporučuju za terapiju odojčadi uzrasta 0-12 meseci:

*Ova tabela ne sadrži sve moguće telesne mase za ovu populaciju. Za sve pacijente mlađe od 1 godine treba koristiti preporuku od 3mg/kg kako bi se utvrdila doza, bez obzira na telesnu masu pacijenta.

Lečenje treba započeti što je pre moguće, u prva dva dana od pojave simptoma gripa.

Ove preporuke za doziranje nisu namenjene prevremeno rođenoj deci, tj. kod onih rođenih pre 36 nedelja nakon začeća. Nema dovoljno podataka za ove pacijente, kod kojih može biti potrebno različito doziranje usled nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija posle izlaganja

Preporučena doza za profilaksu kod odojčadi mlađe od godinu dana za vreme pandemije gripa je pola dnevne terapijske doze. Ovo je zasnovano na kliničkim podacima, kod odojčadi i dece od godinu dana i starije i odraslih, koji pokazuju da je profilaktička doza jednaka polovini dnevne doze koja se koristi u terapijske svrhe, a efikasna je u prevenciji gripa. Sledeći dozni režim prema uzrastu je preporučen za profilaksu kod odojčadi uzrasta 0-12 meseci (videti odeljak 5.2 za simulaciju izloženosti):

Ove preporuke za doziranje nisu namenjene prevremeno rođenoj deci, npr. kod onih rođenih pre 36 nedelja nakon začeća. Nedostaju podaci za ove pacijente, kod kojih može biti potrebno različito doziranje usled nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici:

Prevencija tokom epidemije gripa nije ispitivana kod dece uzrasta 0-12 meseci. Za instrukcije o pripremi ex-tempore formulacije, vidi odeljak 6.6.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze bilo u terapiji ili prevenciji kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nisu rađene studije sa pedijatrijskim pacijentima koji imaju oštećenje funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Lečenje gripa: Preporučuje se podešavanje doze za odrasle i adolescente (13 do 17 godina starosti) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučene doze su date u sledećoj tabeli:

*Podaci dobijeni iz studija kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl. Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, CAPD); klirens oseltamivir karboksilata je očekivano viši kada se koristi automatizovana peritonealna dijaliza (engl. Automated Peritoneal Dialysis, APD). Modalitet lečenja se može prebaciti sa (APD) na (CAPD) prema odluci nefrologa.

Prevencija gripa: Preporučuje se podešavanje doze za odrasle i adolescente (13 do 17 godina starosti) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučene doze su date u sledećoj tabeli:

*Podaci dobijeni iz studija kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD); klirens oseltamivir karboksilata je očekivano viši kada se koristi automatizovana peritonealna dijaliza (APD). Modalitet lečenja se može prebaciti sa (APD) na (CAPD) prema odluci nefrologa.

Ne postoje dovoljni dostupni klinički podaci kod odojčadi i dece (12 godina ili mlađih) sa oštećenjem bubrega da bi se donele bilo kakve preporuke za doziranje.

Stariji

Nije potrebno podešavanje doze, osim ako nema dokaza o umerenom ili teškom oštećenju funkcije bubrega.

Imunokompromitovani pacijenti

Lečenje: Preporučena oralna doza za odrasle je 75mg oseltamivira dva puta dnevno tokom 10 dana (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1). Lečenje treba započeti što je pre moguće, u prva dva dana od pojave simptoma gripa.

Sezonska profilaksa: Kod imunokompromitovanih pacijenata procenjeno je duže vreme trajanja sezonske profilakse, do 12 nedelja (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Oralna upotreba.

Pacijenti koji ne mogu da progutaju kapsule, mogu da prime odgovarajuće doze suspenzije leka Tamiflu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Oseltamivir je efektivan samo protiv bolesti izazvane virusima gripa (influence). Nema dokaza o efikasnosti oseltamivira u ma kojoj drugoj bolesti izazvanoj drugim agensima, osim virusima influence (vidi odeljak 5.1).

Lek Tamiflu nije zamena za vakcinu protiv gripa. Upotreba Tamiflua ne sme da utiče na procenu osoba za godišnju vakcinu protiv gripa. Zaštita protiv gripa traje samo onoliko koliko se Tamiflu daje. Tamiflu treba koristiti za lečenje i prevenciju gripa samo kada pouzdani epidemiološki podaci govore da virus influence kruži u zajednici.

Osetljivost cirkulišućih sojeva virusa gripa na oseltamivir se pokazala kao veoma promenljiva (vidi odeljak 5.1)

Dakle, propisivači treba da uzmu u obzir najnovije dostupne informacije o osetljivosti cirkulišićih sojeva virusa gripa na oseltamivir, kada odlučuju o korišćenju leka Tamiflu.

Teška propratna medicinska stanja

Nema informacija o bezbednosti i efikasnosti oseltamivira kod pacijenata sa bilo kojim medicinskim stanjem koje je samo po sebi dovoljno teško ili nestabilno da se može smatrati pretećim rizikom koji iziskuje hospitalizaciju.

Imunokompromitovani pacijenti

Efikasnost oseltamivira kod lečenja ili profilakse gripa kod imunokompromitovanih pacijenata nije sa sigurnošću utvrđena. Međutim, lečenje gripa kod imunokompromitovanih odraslih pacijenata treba da traje 10 dana, s obzirom da ne postoje ispitivanja kraće primene oseltamivira u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Kardiološke/respiratorne bolesti

Efikasnost oseltamivira za lečenje ispitanika sa hroničnom bolešću srca i/ili respiratornog sistema nije utvrđena. Nema razlike u incidenci komplikacija između lečene i placebo grupe u ovoj populaciji (vidi odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema dostupnih podataka koji omogućavaju preporuku za režim doziranja kod prevremeno rođene dece (manje od 36 nedelja nakon začeća).

Teško oštećenje funkcije bubregaPreporučuje se podešavanje doze oseltamivira i za lečenje i za profilaksu kod adolescenata (od 13 do 17 godina starosti) i odraslih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dovoljno kliničkih podataka o primeni kod odojčadi i dece (1 godina ili starija) sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2. i 5.2.).

Neuropsihijatrijski događaji

Neuropsihijatrijski događaji su prijavljeni tokom primene leka Tamiflu kod pacijenata sa virusom gripa, posebno kod dece i adolescenata. Ovi događaji su primećeni i kod pacijenata sa virusom gripa koji nisu

lečeni oseltamivirom. Potrebno je pažljivo pratiti promenu ponašanja kod pacijenata, i treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od nastavka terapije za svakog pacijenta posebno (videti odeljak 4.8.).

Farmakokinetička svojstva oseltamivira kao što su slabo vezivanje za proteine i metabolizam koji ne zavisi od CYP450 i sistema glukoronidaze (vidi odeljak 5.2) ukazuju da nije verovatno da će doći do klinički značajnih interakcija sa lekovima preko ovih mehanizama.

Probenecid

Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze kada se daje istovremeno sa probenecidom kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Istovremeno davanje sa probenecidom, koji je snažni inhibitor anjonskog puta tubularne sekrecije bubrega dovodi do približno dvostrukog porasta izloženosti aktivnom metabolitu oseltamivira.

Amoksicilin

Oseltamivir nema kinetičkih interakcija sa amoksicilinom, koji se eliminiše istim putem, što govori o tome da je interakcija oseltamivira sa ovim putem slaba.

Eliminacija putem bubrega

Klinički značajne interakcije lekova koje uključuju kompeticiju na nivou bubrežne tubularne sekrecije nisu verovatne zbog poznate terapijske širine za većinu ovih supstanci, karakteristika eliminacije aktivnog metabolita (glomerularna filtracija i anjonska tubularna sekrecija) i ekskrecionog kapaciteta ovih puteva. Međutim, treba voditi računa u slučaju propisivanja oseltamivira pacijentima koji uzimaju lekove koji se izlučuju istovremeno, a imaju malu terapijsku širinu (npr. hlorpropamid, metotreksat, fenilbutazon).

Dodatne informacije

Nisu zabeležene bilo kakve farmakokinetičke interakcije oseltamivira ili njegovog glavnog metabolita kada je ovaj lek istovremeno primenjivan sa paracetamolom, acetilsalicilnom kiselinom, cimetidinom, antacidima (magnezijum i aluminijum hidroksid i kalcijum karbonat), rimantadinom ili varfarinom (kod ispitanika koji su stabilni na terapiju varfarinom koji nemaju grip).

Trudnoća

Grip je povezan sa neželjenim ishodima vezanim za trudnoću i za razvoj fetusa, sa rizikom od značajnih kongenitalnih malformacija uključujući kongenitalne srčane malformacije. Veliki broj podataka o izloženosti trudnica leku oseltamivir, dobijenih iz postmarektinških izveštajai opservacionih studija (više od 1000 izloženih ishoda tokom prvog trimestra ), ukazuju da ne postoji malformacijska niti feto/neonatalna toksičnost leka oseltamivir.

Ipak, u jednoj opservacionoj studiji, gde ukupan rizik od pojave malformacija nije bio povećan, rezultati dobijeni vezano za pojavu značajnih kongenitalnih srčanih malformacija koje su dijagnostikovane tokom 12 meseci nakon rođenja, nisu bili ubedljivi. U ovoj studiji, stopa značajnih kongenitalnih srčanih malformacija nakon izloženosti leku oseltamivir tokom prvog trimestra je bila 1,76% (7 novorođenčadi u 397 trudnoća), u poređenju sa 1,01% kod trudnica koje nisu bile izložene leku oseltamivir (odnosi verovatnoće 1,75; 95%, interval pozdanosti 0,51 do 5,98). Klinički značaj ovih rezultata nije jasan jer je studija imala ograničenja. Dodatno, ova studija je bila suviše mala da bi se sa sigurnošću procenio svaki pojedinačni tip malformacije; takođe, grupa žena koja je bila izložena leku oseltamivir i grupa koja nije bila izložena nisu se mogle u potpunosti uporediti, pre svega u odnosu na to da li su imale grip.

Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Upotreba leka Tamiflu tokom trudnoće se može razmatrati ukoliko je to neophodno, nakon što se razmotre dostupne bezbednosne i informacije vezane za korist terapije (za podatke vezane za korist terapije kod trudnica pogledajte odeljak 5.1 „ Lečenje gripa kod trudnica“), i patogenost prisutnog soja virusa gripa.

Dojenje

Kod ženki pacova dojilja, oseltamivir i aktivni metabolit se izlučuju u mleku. Vrlo malo informacija je dostupno koje se tiču dece koja se hrane mlekom majki koje uzimaju oseltamivir i o izlučivanju oseltamivira u majčino mleko. Ograničeni podaci su pokazali da su oseltamivir i aktivni metabolit uočeni u majčinom mleku, mada u malim koncentracijama, što bi dovelo do subterapijskih doza za odojče. Uzimajući u obzir ovu informaciju, patogenost cirkulišućeg soja virusa gripa, osnovno stanje žena koje doje, primena oseltamivira se može razmotriti, tamo gde postoji jasna potencijalna korist za dojilje.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih podataka, nema dokaza o uticaju leka Tamiflu na plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Tamiflu nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni bezbednosni profil leka Tamiflu je zasnovan na podacima prikupljenim od preko 6049 odraslih/adolescenata i 1473 pedijatrijskih pacijenata lečenih protiv gripa lekom Tamiflu ili placebom , kao i podacima prikupljenim od 3990 odraslih/adolescenata i 253 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali lek Tamiflu ili placebo/nisu primali terapiju u profilaksi gripa u okviru kliničkih studija. Dodatno, 199 imunokompromitovanih odraslih pacijenata je primilo lek Tamiflu za lečenje gripa i 475 imunokompromitovanih pacijenata (uključujući 18 dece, od kojih je 10 primalo lek Tamiflu, a 8 placebo) koji su primali lek Tamiflu ili placebo za profilaksu gripa.

Kod odraslih/adolescenata, najčešće prijavljene neželjene rekcije na lek su bile mučnina i povraćanjeu studijama lečenja, dok je u studijama prevencije gripa to bila mučnina. Većina ovih neželjenih reakcija su zabeležene samo jednom i to prvog ili drugog dana lečenja i spontano su se povlačile unutar 1-2 dana. Kod dece, najčešće prijavljena neželjena reakcija je bilo povraćanje. U većini slučajeva ove neželjene reakcije nisu uzrokovale prekid terapije lekom Tamiflu.

Sledeće ozbiljne neželjene reakcije su retko prijavljene nakon stavljanja oseltamivira u promet: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, poremećaj funkcije jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj funkcije jetre i žutica), angioneurotski edem, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, gastrointestinalno krvarenje i neuropsihijatrijski poremećaji (Za neuropsihijatrijske poremećaje, videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku razvrstane su po sledećim kategorijama: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retke (<1/10000). Neželjene reakcije su uključene u odgovarajuću kategoriju u tabeli na osnovu integrisanih analiza iz kliničkih studija.

Lečenje i prevencija gripa kod odraslih i adolescenata:

U studijama lečenja i prevencije kod odraslih/adolescenata, neželjene reakcije koje su se najčešče javljale pri primeni preporučene doze (75 mg dva puta dnevno tokom 5 dana terapije i 75 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja profilakse) prikazane su u tabeli 1.

Bezbednosni profil prijavljen kod ispitanika, koji su primali preporučenu dozu leka Tamiflu za profilaksu (75 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja) je bio kvalitativno sličan viđenom kod ispitanika u studijama lečenja, uprkos dužoj primeni preporučenih doza u studijama profilakse.

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek u studijama koje su ispitivale lek Tamiflu u lečenja i prevenciji gripa kod odraslih i adolescenata ili u postmarketinškom praćenju

Lečenje i prevencija gripa kod dece:

Ukupno 1473 dece (uključujući inače zdravu decu uzrasta od 1do 12 godina, kao i astmatičnu decuuzrasta od 6 do12godina), je bilo uključeno u kliničku studiju lečenja gripa oseltamivirom. Od njih, 851 dete je dobijalo

oseltamivir suspenziju. Ukupno 158 dece je primalo preporučene doze leka Tamiflu jednom dnevno u profilaksi posle izlaganja u domaćinstvu (n=99), i pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse od 6 nedelja (n=49) i pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse od 12 nedelja kod imunokompromitovanih osoba (n=10).

U tabeli 2 prikazane su najčešće prijavljene neželjene reakcije iz kliničkih studija sa pedijatrijskim pacijentima.

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek u studijama lečenja i prevencije gripa lekom Tamiflu kod dece (godine/doza zavisna od telesne mase [30 mg do 75 mg])

Opis odabranih neželjenih reakcija

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema

Grip može da bude povezan sa brojnim neurološkim simptomima i promenama ponašanja koje mogu uključivati događaje kao što su: halucinacije, delirijum i neuobičajeno ponašanje, koje je u pojedinim slučajevima imalo fatalan ishod. Ovi događaji se mogu javiti u prisustvu encefalitisa ili encefalopatije, ali se mogu javiti i bez prisustva očigledne teške bolesti.

Kod pacijenata obolelih od gripa koji su primali lek Tamiflu, u postmarketinškom praćenju prijavljeni su konvulzije i delirijum (uključujući simptome kao što su poremećaj svesti, konfuzija, neuobičajeno ponašanje, deluzije, halucinacije, agitacija, anksioznost, noćne more), a u veoma malom broju slučajevadoveli su do samopovređivanjaili smrti. Simptomi su većinom bili prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata, i često su iznenada započinjali i brzo se povlačili. Sam uticaj leka Tamiflu na ove događaje je nepoznat. Takvi neuropsihijatrijski događaji su takođe bili prijavljivani kod obolelih od gripa koji nisu uzimali lek Tamiflu.

Hepato-bilijarni poremećaji

Poremećaji hepato-bilijarnog sistema, uključujući hepatitis i povećane vrednosti enzima jetre kod pacijenata sa bolestima sličnim gripu. Ovi slučajevi uključuju fatalni fulminantni hepatitis/insuficijenciju jetre.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija (odojčad mlađa od godinu dana)

U dve studije sprovedene radi određivanja farmakokinetike, farmakodinamike i bezbednosnog profila terapije oseltamivirom, kod 135 dece zaražene gripom, mlađe od jedne godine, bezbednosni profil je bio sličan među grupama različitog uzrasta, a najčešće prijavljeni neželjeni događaji su bili povraćanje, dijareja i pelenski osip (videti odeljak 5.2). Nema dovoljno dostupnih podataka za odojčad mlađu od 36 nedelja nakon začeća.

Dostupni podaci o bezbednosti oseltamivira primenjenog za lečenje gripa kod odojčadi mlađe od jedne godine iz prospektivnih i retrospektivnih opservacionih studija (obuhvatajući zajedno više od 2400 odojčadi te uzrasne grupe), istraživanjem epidemioloških baza podataka i postmarketinških izveštaja ukazuju da je bezbednosni profil kod odojčadi mlađe od jedne godine sličan utvrđenom bezbednosnom profilu kao kod dece uzrasta godinu dana ili starije.

Starije osobe i pacijenti sa hroničnim kardiološkim i/ili respiratornim oboljenjima

Populacija uključena u studije lečenja gripa je obuhvatala inače zdrave odrasle osobe/adolescente i „rizične“ pacijente (pacijenti sa povećanim rizikom od razvoja komplikacija povezanih sa gripom, kao što su starije osobe i pacijenti sa hroničnim kardiološkim i respiratornim oboljenjima). U principu, bezbednosni profil kod

„rizičnih“ pacijenata je bio kvalitativno sličan onom kod inače zdravih odraslih osoba/adolescenata.

Imunokompromitovani pacijenti

U dvostruko slepoj studiji u kojoj je lek ispitivan za lečenje gripa, randomizovano je ukupno 199 odraslih imunokompromitovanih pacijenata (kod kojih se mogla proceniti bezbednost primene) za primenu leka Tamiflu tokom 10 dana: 98 pacijenata primilo je standardnu dozu (75mg dva puta dnevno) dok je 101 pacijent primio dvostruku dozu (150mg dva puta dnevno). Bezbednosni profil leka Tamiflu uočen u ovoj studiji bio je u skladu sa onim koji su uočeni u prethodnim kliničkim studijama u kojima je lek Tamiflu

primenjen za lečenje gripa kod pacijenata koji nisu bili imunokompromitovani (pacijenti koji su inače bili zdravi ili „rizični“ pacijenti [tj. oni sa respiratornim i/ili kardiološkim komorbiditetima]). Udeo pacijenata koji su prijavili neželjene događaje bio je manji u grupi koja je primila standardnu dozu u poređenju sa grupom koja je primila duplu dozu (49,0% naspram 59,4%) (videti odeljak 5.1).

U studiji profilakse koja je trajala12 nedelja kod 475 imunokompromitovanih pacijenata, uključujući 18 dece uzrasta od 1 do 12 godina i starije, bezbednosni profil kod 238 pacijenata koji su primali oseltamivir bio je u skladu sa prethodno uočenim profilom u kliničkim studijama profilakse sa lekom Tamiflu.

Deca sa već postojećom bronhijalnom astmom

Generalno, profil neželjenih reakcija kod dece sa već postojećom bronhijalnom astmom je kvalitativno sličan onom kod inače zdrave dece.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijave predoziranja lekom Tamiflu su primljene iz kliničkih studija i tokom postmarketinškog praćenja. U većini slučajeva prijavljenog predoziranja, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja.

Prijavljeni neželjeni događaji nakon predoziranja slični su po prirodi i distribuciji onima koji su uočeni prilikom primene terapijskih doza leka Tamiflu, opisanim u odeljku 4.8. Neželjeni događaji.

Nije poznat specifičan antidot. Pedijatrijska populacija

Predoziranje je češće prijavljivano kod dece nego kod odraslih i adolescenata. Treba biti oprezan prilikom pripreme leka Tamiflu oralne suspenzije i primene leka Tamiflu kod dece.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, inhibitori neuraminidaze

ATC šifra: J05AH02

Oseltamivir-fosfat je lek-prekursor aktivnog metabolita (oseltamivirkarboksilata). Ovaj aktivni metabolit je selektivni inhibitor enzima neuraminidaze virusa influence, glikoproteina koji se nalaze na površini viriona. Aktivnost virusnog enzima neuraminidaze je važna i za prodiranje virusa u neinficirane ćelije kao i za oslobađanje nedavno formiranih virusnih čestica iz inficiranih ćelija i za dalje širenje infektivnog virusa u organizmu.

Oseltamivirkarboksilat inhibira neuraminidaze virusa influence A i B in vitro. Oseltamivir-fosfat inhibira infekciju influenca virusom i njegovu replikaciju in vitro. Oralno primenjen oseltamivir inhibira replikacije i

patogenost virusa influence A i B in vivo na životinjskim modelima infekcije gripom pri antivirusnim izlaganjima sličnim onima koje se postižu kod ljudi sa dozom od 75 mg dva puta dnevno.

Antivirusna aktivnost oseltamivira za virus influence A i B je potvrđena ispitivanjima eksperimentalne provokacije na zdravim dobrovoljcima.

Vrednosti IC50 oseltamivira za enzim neuraminidazu kreću se za klinički izolovanu influencu A u rasponu od 0,1 nanoM do 1,3 nanoM, a za influencu B su bile 2,6 nanoM. U objavljenim rezultatima ispitivanja uočene su i veće vrednosti IC50 za influencu B do medijane od 8,5 nanoM.

Kliničke studije

Lečenje infekcije virusom influence

Indikacija je bazirana na kliničkim studijama kod pacijenata sa gripom koji se prirodno pojavljivao, sa predominantnom infekcijom virusom tipa A.

Oseltamivir je delotvoran samo protiv infekcija izazvanih virusom influence. Statističke analize su zbog toga prikazane samo za ispitanike inficirane virusominfluence. U objedinjenoj populaciji ispitanika koja je uključila i ispitanike pozitivne na virus influence i one koji su influenca negativni (engl. Intention to treat, ITT) primarna efikasnost je bila smanjena proporcionalno broju influenca-negativnih ispitanika. U ukupnoj lečenoj populaciji infekcija virusom influence potvrđena je u 67% (raspon 46% do 74%) obuhvaćenih pacijenata. Od starijih ispitanika, 64% su bili influenca pozitivni, a od onih sa hroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima 62% su bili influenca pozitivni. U svim ispitivanjima treće faze pacijenti su regrutovani samo u periodima tokom kojih je u lokalnoj zajednici cirkulisao grip.

Odrasli i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji: Pacijenti su ispunjavali uslove za uključivanje u ispitivanje ako su se javili u roku od 36 časova po pojavi simptoma, imali telesnu temperaturu ≥37,8 °C praćenu najmanje jednim respiratornim simptomom (kašalj, nazalni simptomi ili bol u grlu) i najmanje jednim sistemskim simptomom (mijalgija, drhtavica/znojenje, slabost, zamor i glavobolja). U objedinjenoj analizi svih influenca-pozitivnih odraslih i adolescenata (N=2413) uključenih u ispitivanje oseltamivir 75 mg dva puta na dan u trajanju od 5 dana smanjio je medijanu trajanja gripa za približno jedan dan sa 5,2 dana (95% interval pouzdanosti (engl. Confidence interval, CI) 4,9 – 5,5 dana) u placebo grupi na 4,2 dana (95% CI 4,0-4,4 dana; p≤0,0001).

Udeo ispitanika kod kojih su se razvile specifične komplikacije donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima bila je smanjena sa 12,7% (135/1063) u placebo grupi do 8,6% (116/1350) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,0012).

Lečenje gripa u visokorizičnoj populaciji: Medijana trajanja bolesti gripa kod ispitanika starijeg životnog doba (≥ 65 godina) i kod ispitanika sa hroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima koji primaju oseltamivir 75 mg dva puta dnevno u trajanju od 5 dana nije smanjena značajno. Ukupno trajanje povišene telesne temperature smanjeno je za jedan dan u grupi lečenoj oseltamivirom. Kod influenca-pozitivnih starijih pacijenata oseltamivir je značajno smanjio incidencu specifičnih komplikacija donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima sa 19% (52/268) u placebo grupi na 12% (29/250) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,0156).

Kod influenca-pozitivnih pacijenata sa hroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima, kombinovana incidenca komplikacija donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima iznosila je 17% (22/133) u placebo grupi, a 14% (16/118) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,5976).

Lečenje gripa kod trudnica: Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o upotrebi oseltamivira kod trudnica, ipak, postoje podaci iz postmarketinških i retrospektivnih opservacionih studija, koji pokazuju korist od trenutnog režima doziranja kod ove populacije pacijenata u smislu manjeg morbiditeta/mortaliteta. Rezultati dobijeni iz farmakokinetičkih analiza ukazuju na manju izloženost aktivnom metabolitu, ipak, ne

preporučuje se prilagođavanje doze kod trudnica u lečenju ili profilaksi gripa (videti odeljak 5.2, Farmakokinetički podaci, Ostale posebne populacije).

Lečenje gripa kod dece: U studiji na inače zdravoj deci (65% influenca-pozitivnih) uzrasta od 1 do 12 godina (srednji uzrast 5,3 godine) koji su imali povišenu telesnu temperaturu (≥37,8oC) plus kašalj ili nazeb, 67% influenca-pozitivnih pacijenata bilo je inficirano influencom A, a 33% influencom B. Terapija oseltamivirom koja je započeta 48 časova po pojavi simptoma značajno je smanjila vreme do ozdravljenja (koje je definisano kao istovremeni povratak normalnom zdravlju i aktivnostima uz normalizaciju povišene telesne temperature, prestanak kašlja ili nazeba) za 1,5 dana (95% CI 0,6 – 2,2 dana, p<0,0001) u poređenju sa placebom. Oseltamivir je smanjio incidencu akutnog otitis media sa 26,5% (53/200) u placebo grupi na 16% (29/183) kod dece lečene oseltamivirom (p=0,0013).

Druga studija obavljena je na 334 astmatične dece uzrasta od 6 do 12 godina od kojih su 53,6% bili influenca pozitivni. U grupi lečenoj oseltamivirom medijana trajanja bolesti nije značajno smanjena. Do šestog dana (poslednji dan terapije) FEV1 se povećao za 10,8% u grupi dece lečene oseltamivirom u poređenju sa 4,7% u placebo grupi (p=0,0148) u ovoj populaciji.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Tamiflu u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod gripa. (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Indikacija kod odojčadi mlađih od godinu dana je bazirana na ekstrapolaciji podataka o efikasnosti kod starije dece, a preporučeno doziranje se bazira na podacima koji su dobijeni farmakokinetičkim modelovanjem (videti odeljak 5.2)

Lečenje infekcije influenca B virusom: Sveukupno, 15% influenca-pozitivne populacije bilo je inficirano influenca B virusom, gde se udeli kreću u rasponu od 1 do 33% u pojedinačnim studijama. Medijanatrajanja bolesti pacijenata inficiranih influenca B virusom nije se značajno razlikovala između terapijskih grupa u pojedinačnim studijama. Podaci dobijeni od 504 osobe inficirane influenca B virusom objedinjeni su za analizu iz svih studija. Oseltamivir je skratio trajanje vremena do ublažavanja svih simptoma za 0,7 dana (95% CI 0,1 – 1,6 dana; p=0,022) i trajanje povećane telesne temperature (≥37,8oC), kašlja i nazeba za jedan dan (95% CI 0,4 – 1,7 dana; p<0,001) u poređenju sa placebom.

Lečenje gripa kod imunokompromitovanih odraslih pacijenata: Randomizovana, dvostruko slepa studija, sprovedena kako bi se procenila bezbednost i okarakterisali efekti primene oseltamivira na razvoj rezistentnog virusa gripa (primarna analiza) kod odraslih imunokompromitovanih pacijenata inficiranih virusom gripa, uključivala je 151 pacijenta kod kojih se mogla proceniti efikasnost primene oseltamivira (sekundarna analiza, bez statističke snage). Studija je obuhvatila pacijente sa transplantiranim solidnim organom, pacijente kojima su transplantirane hematopoetske matične ćelije, HIV pozitivne pacijente sa brojem CD4+ ćelija <500 ćelija/mm3, pacijente na sistemskoj imunosupresivnoj terapiji i one sa hematološkim malignitetima. Ovi pacijenti bili su randomizovani za lečenje, u dve grupe kako bi 96 sati od pojave simptoma bili lečeni standardnom dozom (73 pacijenta) ili dvostrukom dozom (78 pacijenata) oseltamivira tokom 10 dana.

Medijana vremena do povlačenja simptoma bila je slična u grupi koja je primala standardnu dozu (103 sata [90% CI: 75,4 - 110,0]) i u grupi koja je primala dvostruku dozu (104 sata [90% CI: 65,8 - 131,0]). Odnos pacijenata sa sekundarnim infekcijama u grupi koja je primala standardnu dozu i onoj koja je primala dvostruku dozu bio je uporediv (8,2% prema 5,1%).

Prevencija gripa

Efikasnost oseltamivira za prevenciju gripa koji se prirodno javlja pokazana je u studiji post-ekspozicione profilakse u domaćinstvima i u dve sezonske studije prevencije. Primarni parametar efikasnosti za sva ova ispitivanja bila je incidenca laboratorijski potvrđenog gripa. Virulencija epidemija gripa se ne može predvideti i varira od regiona do regiona, i od sezone do sezone, zbog čega varira i broj osoba koje treba lečiti (engl. number needed to treat, NNT) da bi se sprečio jedan slučaj gripa.

Postekspoziciona prevencija: Ispitivanje kontakata (12,6% vakcinisanih protiv gripa) indeksnog slučaja (prvi pacijent koji ukazuje na izbijanje epidemije) gde je korišćeno 75 mg jednom dnevno, započeto je u prva 2 dana od pojave simptoma u indeksnom slučaju i nastavljeno sedam dana. Grip je potvrđen kod 163 od 377 indeksnih slučajeva. Primena oseltamivira je signifikantno smanjila incidencu kliničkog gripa koji se pojavljivao u kontaktima potvrđenih slučajeva gripa sa 24/200 (12%) u placebo grupi na 2/205 (1%) u grupi lečenoj oseltamivirom (smanjenje od 92%, (95% CI 6-16), p≤0,0001). Broj pacijenata kojima je bilo potrebno lečenje u kontaktima pravih slučajeva gripa bio je 10 (95% CI 9-12) i iznosio je 16 (95% CI 15-19) u celoj populaciji (ITT) nezavisno od statusa infekcije indeksnog slučaja.

Efikasnost oseltamivira za prevenciju gripa koji se prirodno javlja pokazana je u post-ekspozicionoj studiji prevencije u domaćinstvima koja su obuhvatala odrasle, adolescente i decu uzrasta od 1 do 12 godina, koji su bili indeksni slučajevi i porodični kontakti. Primarni parametar efikasnosti za ovu studiju bila je incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa u domaćinstvu. Profilaksa oseltamivirom trajala je 10 dana. U ukupnoj populaciji došlo je do smanjenja incidence laboratorijski potvrđenog gripa u domaćinstvu sa 20% (27/136) u grupi koja nije primala prevenciju, na 7% (10/135) u grupi koja jeste primala prevenciju (smanjenje od 62,7%, [95% CI 26,0-81,2]; p=0,0042). U domaćinstvima sa indeksnim slučajevima inficiranim gripom zabeleženo je smanjenje incidence gripa sa 26% (23/89) u grupi koja nije primala prevenciju, na 11% (9/84) u grupi koja jeste primala prevenciju (smanjenje od 58,5%, [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114]).

Nakon analize podgrupe kod dece uzrasta od 1 do 12 godina, incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa kod dece bila je značajno smanjena sa 19 % (21/111) u grupi koja nije primala prevenciju, na 7 % (7/104) u grupi koja je primala prevenciju (smanjenje od 64,4 % (95 % CI 15,8-85,0); p=0,0188). Kod dece koja nisu na početku širila virus, incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa bila je smanjena sa 21

% (15/70) u grupi koja nije primala prevenciju, na 4 % (2/47) u grupi koja je primala prevenciju (smanjenje od 80,1 %, (95 % CI 22,0-94,9); p=0,0206). Potreban broj lečenih za ukupnu pedijatrijsku populaciju iznosio je 9 (95 % CI 7-24)u celokupnoj populaciji (broju onih čije se lečenje namerava), odnosno 8 (95 % CI 6, gornja granica se nije mogla proceniti) u pedijatrijskim kontaktima inficiranih indeksnih slučajeva.

Postekspoziciona prevencija gripa kod odojčadi mlađe od godinu dana tokom pandemije: Prevencija gripa tokom pandemije kod odojčadi uzrasta od 0 do- 12 meseci nije proučavana u okviru kontrolisanih kliničkih studija. Videti odeljak 5.2 za detaljne informacije o simulaciji izloženosti.

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici: U objedinjenoj analizi dve druge studije koje susprovedene kod nevakcinisanih, inače zdravih odraslih ispitanika, oseltamivir 75 mg jednom dnevno primenjivan u trajanju od 6 nedelja značajno je smanjio incidencu kliničkog oboljenja gripa sa 25/519 (4,8%) u placebo grupi na 6/520 (1,2%) u grupi koja je primala oseltamivir (smanjenje od 75% (95% CI 1,6 – 5,7); p=0,0006) tokom epidemije gripa u zajednici. NNT u ovom ispitivanju iznosio je 28 (95% CI 24-50).

U jednom ispitivanju sprovedenom kod starijih osoba u staračkim domovima gde je 80% učesnika u ispitivanju primalo vakcinu u sezoni u kojoj je studija obavljena, oseltamivir primenjivan 75 mg jednom dnevno u trajanju od 6 nedelja značajno je smanjio incidencu kliničkog oboljenja gripa sa 12/272 (4,4%) u placebo grupi na 1/276 (0,4%) u grupi koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92% (95% CI 1,5 – 6,6); p=0,0015). NNT u ovom ispitivanju iznosio je 25 (95% CI 23-62).

Profilaksa gripa kod imunokompromitovanih pacijenata: Dvostruko slepa, placebo kontrolisana, randomizovana studija sprovedena je za sezonsku profilaksu gripa kod 475 imunokompromitovanih ispitanika (388 pacijenata sa transplantiranim organom [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacijenata sa transplantiranim hematopoetskimmatičnim ćelijama [43 placebo; 44 oseltamivir], nije bilo pacijenata sa drugim stanjima koja suprimiraju dejstvo imunog sistema), uključujući 18 dece uzrasta od 1 do 12 godina. Primarni parametar efikasnosti u ovoj studiji je bila incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa, određena kulturom virusa i/ili četvorostrukim povećanjem HAI antitela. Incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa iznosila je 2,9 % (7/238) u placebo grupi i 2,1 % (5/237) u grupi koja je primala oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Nisu sprovedene posebne studije da se proceni smanjenje rizika od komplikacija.

Rezistencija na oseltamivir

Kliničke studije: Tokom kliničkih studija koje je sponzorisao Roche sprovedeno je ispitivanje rizika od pojave virusa gripa sa smanjenom osetljivošću ili rezistencijom na oseltamivir. Razvoj virusa ezistentnog na oseltamivir tokom lečenja češće je zabeležen kod dece nego kod odraslih, u rasponu manjem od 1% kod odraslih do 18 % kod odojčadi uzrasta do 1 godine. Deca kod koje je utvrđena rezistencija na oseltamivir su uglavnom prenosila virus duži vremenski period u poređenju sa pacijentima sa virusom osetljivim na oseltamivir. Međutim, razvoj rezistencije na oseltamivir tokom lečenja nije uticao na odgovor na lečenje niti je uzrokovao produženje simptoma gripa.

Kod odraslih imunokompromitovanih pacijenata lečenih standardnom dozom ili dvostrukom dozom oseltamivira tokom 10 dana primećena je veća sveukupna incidenca rezistencije na oseltamivir (14,9% [10/67] u grupi koja je primala stadardnu dozu i 2,8% [2/71] u grupi koja je primala dvostruku dozu), u poređenju sa podacima iz ispitivanja sprovedenih kod odraslih inače zdravih pacijentata lečenih oseltamivirom. Većina pacijenata kod kojih se razvila rezistencija bili su pacijenti sa transplantacijama (8/10 pacijenata u grupi lečenoj stadardnom dozom i 2/2 pacijenta u grupi lečenoj dvostrukom dozom). Većina pacijenata sa virusom rezistentnim na oseltamivir bili su inficirani virusom gripa tipa A i duže vreme su prenosili virus.

Incidenca rezistencije na oseltamivir u kliničkim studijama

*Kompletna genotipizacija nije izvršena u svim studijama Profilaksa gripa

U do sada sprovedenim kliničkim ispitivanjima prevencije gripa nakon prethodne izloženosti virusu (7 dana), nakon prethodne izloženosti virusu u domaćinstvima (10 dana) i u sezoni gripa (42 dana), kod osoba s normalnim imunskim odgovorom nije bilo dokaza pojave rezistencije na lek povezane s upotrebom leka Tamiflu. Kod imunokompromitovanih pacijenata nije zabeležena rezistencija na lek tokom ispitivanja profilakse u trajanju od 12 nedelja.

Klinički podaci i nadzor: Prirodne mutacije povezane sa smanjenom osetljivošću na oseltamivir in vitro su otkrivene u virusu influence A i B kod pacijenata koji nisu primali oseltamivir. Rezistentni sojevi izdvojeni tokom lečenja oseltamivirom su izolovani kod imunokompetentnih i imunokompromitovanih pacijenata. Imunokompromitovani pacijenti i mlađa deca su u većem riziku za razvoj oseltamivir rezistentnog virusa tokom terapije.

Kod oseltamivir rezistentnih virusa izolovanih kod pacijenata lečenih oseltamivirom i oseltamivir rezistentnih laboratorijskih sojeva virusa gripa nađeno je da sadrže mutacije u N1 i N2 neuraminidazama. Mutacije rezistencije imaju tendenciju da budu specifične za virusni pod-tip. Od 2007. godine prirodna pojava rezistencije povezane sa mutacijom H275Y u sezonskim sojevima H1N1 je otkrivena mestimično.

Osetljivost na oseltamivir i rasprostranjenost virusa izgleda da variraju sezonski i geografski. U 2008. godini je H275Y pronađena u > 99 % cirkulišućeg izolata influence H1N1 u Evropi. 2009. godine influenca H1N1(“svinjski grip”), bio je uglavnom uniformno osetljiv na oseltamivir, samo sa sporadičnim izveštajima rezistencije u vezi sa oba, terapijska i profilaktička režima.

Opšte informacije

Resorpcija

Oseltamivir se lako resorbuje iz gastrointestinalnog trakta po oralnom davanju oseltamivir-fosfata (lek- prekursor) i u velikoj meri se konvertuje pretežno pomoću hepatičkih esteraza u aktivni metabolit (oseltamivir-karboksilat). Najmanje 75% oralne doze dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu aktivnog metabolita. Izlaganje leku-prekursoru je manje od 5% u odnosu na aktivni metabolit. Koncentracije i leka- prekursora i aktivnog metabolita u plazmi su proporcionalne dozi i na njih ne utiče istovremeno uzimanje hrane.

Distribucija

Prosečni volumen distribucije po postizanju stanja ravnoteže oseltamivir-karboksilata je približno 23 litra kod ljudi, što odgovara zapremini vanćelijske telesne tečnosti. Budući da je aktivnost neuraminidaze vanćelijska, oseltamivir-karboksilat se distribuira na sva mesta na kojima se širi virus influence.

Vezivanje oseltamivir-karboksilata za belančevine u plazmi čoveka je zanemarljivo (približno 3%).

Biotransformacija

Oseltamivir se u velikoj meri konveruje u oseltamivir-karboksilat esterazama koje su locirane pretežno u jetri. In vitro ispitivanja su pokazala da ni oseltamivir, niti ovaj aktivni metabolit nisu supstrati, niti inhibitori glavnih izoforma citohroma P450. In vivo nisu identifikovani nikakvi konjugati faze 2 bilo kog od ovih jedinjenja.

Eliminacija

Resorbovani oseltamivir se primarno (>90%) eliminiše konverzijom u oseltamivir-karboksilat. On se dalje ne metabolizuje i eliminiše se urinom. Maksimalne koncentracije oseltamivir-karboksilata u plazmi opadaju s poluvremenom eliminacije od 6 do 10 sati kod većine ispitanika. Ovaj aktivni metabolit se eliminiše u celini renalnom ekskrecijom. Bubrežni klirens (18,8 L/h) je veći od brzine glomerularne filtracije (7,5 L/h) što govori da do tubularne sekrecije dolazi uz glomerularnu filtraciju. Manje od 20% oralne radioaktivno obeležene doze se eliminiše fecesom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija Odojčad uzrasta ispod 1 godine:

Farmakokinetika, farmakodinamika i bezbednost leka Tamiflu je procenjivana u dve otvorene studije bez kontrolne grupe koje su uključivale decu inficiranu virusom influence mlađu od godinu dana (n=135). Stopa klirensa aktivnog metabolita, korigovana u odnosu na telesnu masu, smanjuje se kod mlađih od godinu dana. Izloženost metabolitu takođe više varira kod najmlađih odojčadi. Dostupni podaci ukazuju da izloženost nakon primene doze od 3mg/kg kod odojčadi uzrasta 0-12 meseci, obezbeđuje izloženost leku prekursoru i metabolitu za koju se smatra da je efikasna i sa bezbednosnim profilom koji je uporediv sa onim zabeleženim kod starije dece i odraslih prilikom primene odobrene doze (videti odeljke 4.1 i 4.2). Prijavljena neželjena dejstva su bila u skladu sa onim utvrđenim kod starije dece.

Ne postoje dostupni podaci o prevenciji nakon izlaganja gripu kod odojčadi mlađe od jedne godine. Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici nije ispitivana kod dece mlađe od 12 godina

Postekspoziciona profilaksa kod odojčadi mlađe od godinu dana tokom pandemije:

Simulacija doziranja 3mg/kg jednom dnevno kod odojčadi mlađe od godinu dana pokazuje izloženost u istom ili većem rasponu u odnosu na doziranje 75 mg jednom dnevno kod odraslih. Izloženost nije veća nego u slučaju terapije odojčadi mlađe od jedne godine (3mg/kg dva puta dnevno) i očekivano je da će rezultovati

uporedivim bezbednosnim profilom (videti odeljak 4.8). Profilaksa kod odojčadi mlađe od godinu dana nije ispitivana u okviru kliničkih studija.

Odojčad i deca uzrasta od 1 godine i starija: Farmakokinetika oseltamivira je procenjivana u farmakokinetičkim ispitivanjima sa pojedinačnom dozom kod odojčadi, dece i adolescenata uzrasta 1 do 16 godina. Farmakokinetika multiplih doza ispitivana je kod malog broja dece uključene u studiju ispitivanja kliničke efikasnosti. Mlađa deca su izlučivala i lek prekursor i njegov aktivni metabolit brže od odraslih, što je dovodilo do manje izloženosti za datu dozu u mg/kg. Doze od 2 mg/kg daju izlaganje oseltamivir- karboksilatu koje je uporedivo onome koje se postiže kod odraslih koji dobijaju pojedinačnu dozu od 75 mg (približno 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamivira kod dece i adolescenata 12 godina ili starije slična je kao kod odraslih.

Starije osobe

Izloženost aktivnom metabolitu u stanju ravnoteže je bila 25% do 35% veća kod starijih osoba (starosti od 65 do 78 godina) u odnosu na odrasle mlađe od 65 godina koji su dobijali uporedive doze oseltamivira. Poluvreme eliminacije kod starijih je bilo slično onome kod mladih odraslih osoba. Na osnovu izloženosti leku i podnošljivosti, prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba, osim ako postoje dokazi o umerenom ili teškom oštećenju funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL /min) (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Upotreba 100 mg oseltamivir fosfata dva puta dnevno tokom 5 dana kod pacijenata sa različitim oštećenjem funkcije bubrega pokazala je da je izloženost oseltamivir-karboksilatu obrnuto proporcionalna smanjenju bubrežne funkcije. Za doziranje vidi odeljak 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Studije in vitro su pokazale da se ne očekuje veća izloženost oseltamiviru niti da će aktivni metaboliti biti sniženi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Trudnice

Objedinjena populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da režim doziranja leka Tamiflu kod trudnica, koji je opisan u odeljku 4.2 Doziranje i način primene, rezultira nižom izloženošću (30% u proseku tokom svih trimestara) aktivnom metabolitu kod trudnica u poređenju sa ženama koje nisu trudne. Niža predviđena izloženost ipak ostaje iznad inhibitornih koncentracija (IC95 vrednosti) i u nivou kojim se ostvaruje terapijsko dejstvo na čitav niz sojeva virusa influence. Postoje dokazi iz opservacionih studija koji ukazuju na korisne efekte sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji pacijenata. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doza kod trudnica u terapiji ili profilaksi gripa (videti odeljak 4.6 Primena tokom trudnoće i dojenja).

Imunokompromitovani pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da lečenje odraslih imunokomproitovanih pacijenata sa oseltamivirom (kako je opisano u odeljku 4.2 Doziranje i način primene) dovodi do povećane izloženosti (do 50%) aktivnom metabolitu u poređenju sa odraslim pacijentima koji nisu imunokompromitovani, i imaju uporediv klirens kreatitina. S obzirom na široku granicu bezbednosti aktivnog metabolita, nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata prema statusu imunokompromitovanosti. Međutim, kod odraslih imunokompromitovanih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, doze treba prilagoditi kako je navedeno u odeljku 4.2 Doziranje i način primene.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude koji bi se bazirali na konvencionalnim ispitivanjima farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti. Rezultati konvencionalniih ispitivanja karcinogenosti na glodarima pokazali su tendenciju ka dozno-zavisnom povećanju incidence nekih tumora koji su tipični za sojeve glodara koji su korišćeni. Uzimajući u obzir raspon izlaganja u odnosu na očekivano izlaganje kod ljudi, ovi nalazi ne menjaju odnos koristi i rizika pri primeni leka Tamiflu za usvojene terapijske indikacije.

Studije teratogenosti su obavljene na pacovima i kunićima u dozama do 1500 mg/kg/dan, odnosno 500 mg/kg/dan. Nisu uočena dejstva na fetalni razvoj. Ispitivanje fertilnosti na pacovima u dozama do 1500 mg/kg/dan nije pokazalo neželjene reakcije ni na jedan pol. U pre- i post-natalnim ispitivanjima na pacovima, produženi porođaj je zabeležen pri dozama od 1500 mg/kg/dan: bezbednosna granicaizmeđu izloženosti kod ljudi i najveće doze bez dejstva (500 mg/kg/dan) kod pacova je 480 puta veća za oseltamivir i 44 puta za aktivni metabolit. Izloženost fetusa kod pacova i kunića iznosila je približno 15 do 20% izloženosti majke.

Kod ženki pacova u laktacionom periodu oseltamivir i aktivni metabolit su se izlučivali u mleku. Ograničeni podaci ukazuju da se oseltamivir i aktivni metaboliti izlučuju u majčinom mleku kod žena.Ekstrapolacija podataka dobijenih na životinjama omogućuje procenu od 0,01 mg/dan za oseltamivir, odnosno 0,3 mg/dan za aktivni metabolit.

Potencijal za senzitizaciju kože na oseltamivir zabeležen je u testu „maksimizacije“ kod zamoraca. Približno 50% životinja lečenih neformulisanim aktivnim supstancom pokazalo je eritem po izlaganju indukovanih životinja. Primećena je i reverzibilna iritacija očiju kunića.

Dok vrlo velike pojedinačne oralne doze soli oseltamivir-fosfata, do najveće testirane doze (1310 mg/kg) nisu imale neželjenih reakcija na odrasle pacove, iste doze dovodile su do toksičnosti, uključujući i smrt kod mladunaca pacova starih 7 dana. Ove reakcije primećene su pri dozama od 657 mg/kg i većim. Pri dozi od 500 mg/kg, nisu primećene neželjene reakcije, čak ni pri hroničnoj terapiji (500 mg/kg/dan primenjeno od 7. do 21. dana nakon poroda).

Lek Tamiflu, 30 mg, kapsula tvrda

Sadržaj kapsule:

skrob, preželatinizovan talk

povidon K30 kroskarmeloza-natrijum natrijum-stearilfumarat

Sastav kapsule, kapa/telo:

želatin

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) titan-dioksid (E171)

Mastilo za štampu:

Opacode S-1-4118 Blue sastava :

šelak

titan-dioksid (E171)

FD&C Blue 2/indigo carmine aluminium lake (E132)

Lek Tamiflu, 45 mg, kapsula tvrda

Sadržaj kapsule: skrob, preželatinizovan talk

povidon K30 kroskarmeloza-natrijum natrijum-stearilfumarat

Sastav kapsule, kapa/telo:

želatin

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) titan-dioksid (E171)

Mastilo za štampu:

Opacode S-1-4118 Blue sastava :

šelak

titan-dioksid (E171)

FD&C Blue 2/indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije relevantno.

10 godina

Čuvanje u apoteci pripremljene suspenzije:

Rok upotrebe 10 dana, pri uslovima čuvanja na temperaturi do 25C.

Čuvati na temperaturi do 25C.

Lek Tamiflu, 30 mg, kapsula tvrda

Unutrašnje pakovanje je triplex blister od PVC/PE/PVDC folije i Alu folije sa 10 kapsula tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan (triplex) blister sa 10 kapsula tvrdih (ukupno 10 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lek Tamiflu, 45 mg, kapsula tvrda

Unutrašnje pakovanje je triplex blister od PVC/PE/PVDC folije i Alu folije sa 10 kapsula tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan (triplex) blister sa 10 kapsula tvrdih (ukupno 10 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

„Ex tempore“ formulacija

Kada lek Tamiflu prašak za oralnu suspenziju nije dostupan

Komercijalno proizveden lek Tamiflu, prašak za oralnu suspenziju, koncentracije 6 mg/mL, preporučuje se kao lek izbora za pedijatrijsku populaciju i odrasle pacijente koji imaju poteškoće da progutaju kapsule ili kada postoji potreba za nižim dozama. U slučaju kada komercijalno prizveden lek Tamiflu prašak za oralnu

suspenziju nije dostupan, farmaceut može da napravi suspenziju koncentracije 6mg/mL od leka Tamiflu kapsule, tvrde ili pacijent može sam da pripremi suspenziju od kapsula kod kuće.

Prednost treba dati formulaciji pripremljenoj u apoteci u odnosu na formulaciju pripremljenu kod kuće. Detaljne informacije o pripremi u kućnim uslovima mogu se naći u Uputstvu za lek Tamiflu kapsule, tvrde u odeljku „Priprema tečnog oblika leka Tamiflu kod kuće”.

Potrebno je obezbediti špriceve odgovarajuće zapremine i sa odgovarajućim mernim oznakama za primenu suspenzije pripremljene u apoteci, kao i za proces pripreme u kućnim uslovima. U oba slučaja, preporučuje se da ispravna zapremina bude označena na špricevima.

Priprema u apoteci

Priprema u apoteci suspenzije koncentracije 6mg/mL iz kapsula, tvrdih

Odrasli, adolescenti, odojčad i deca uzrasta od 1 godine i starija koji nisu u stanju da progutaju kapsule Ova procedura opisuje pripremu suspenzije koncentracije 6mg/mL koja omogućava petodnevnu terapiju za lečenje jednog pacijenta ili desetodnevnu profilaksu.

Farmaceut može da pripremi suspenziju koncentracije 6mg/mL od kapsula leka Tamiflu od 30 mg, 45 mg ili 75mg koristeći pritom vodu koja sadrži 0,05% m/V natrijum-benzoata koji se dodaje kao konzervans.

Prvo je potrebno izračunati ukupnu zapreminu suspenzije koju treba pripremiti i izdati pacijentu za potrebe lečenja tokom 5 dana ili profilakse tokom 10 dana. Potrebna ukupna zapremina se određuje na osnovu telesne mase pacijenta prema preporukama u navedenoj tabeli u nastavku. Kako bi se obezbedilo precizno izvlačenje zapremine do najviše 10 doza (2 izvlačenja terapijske doze dnevno tokom 5 dana), za pripremu je potrebno uzeti u obzir kolonu u kojoj se navode gubitak prilikom merenja.

Zapremina pripremljene suspenzije koncentracije 6mg/mL u apoteci na osnovu telesne mase pacijenta

*U zavisnosti od jačine kapsula koje se koriste.

Drugo, potrebno je utvrditi broj kapsula i količinu rastvarača (voda sa 0,05% m/V natrijum benzoata dodatog kao konzervans) koji je potreban da se pripremi ukupna zapremina (izračunata u prethodnoj tabeli ) suspenzije koncentracije 6mg/mL pripremljene u apoteci, kao što je prikazano u sledećoj tabeli:

Broj kapsula i količina rastvarača neophodna za pripremu u apoteci ukupne zapremine suspenzije koncentracije 6 mg/mL

* Nije moguće postići ciljnu koncentraciju leka kombinacijom ove jačine kapsula; stoga treba koristiti kapsulu druge jačine.

Treće, pratite sledeću proceduru za pripremu suspenzije koncentracije 6 mg/mL od leka Tamiflu kapsula:

• U staklenu posudu odgovarajuće veličine sipajte navedenu količinu vode koja sadrži 0,05% m/V natrijum-benzoata koji je dodat kao konzervans.
• Otvorite navedeni broj Tamiflu kapsula i prebacite sadržaj svake kapsule direktno u staklenu posudu sa vodom koja sadrži konzervans.
• Mešajte 2 minuta pogodnim sredstvom za mešanje.

(Napomena: Aktivna supstanca, oseltamivir-fosfat se dobro rastvara u vodi. Suspenzija nastaje zbog nekih pomoćnih supstanci Tamiflu kapsula, koje su nerastvorne).

• Prenesite suspenziju u tamnu staklenu ili u tamnu polietilentereftalat (PET) bocu. Možete koristiti levak da biste izbegli prolivanje.
• Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za decu.
• Na bocu nalepiti dodatnu nalepnicu na kojoj piše: „Promućkati lagano pre upotrebe“ (Napomena: Ovu pripremljenu suspenziju treba lagano promućkati pre primene kako bi se minimiziralo zadržavanje mehurića vazduha.)
• Napomenuti roditelju ili staratelju da bilo koji preostali materijal nakon završetka terapije mora odbaciti. Preporučuje se da se ove informacije nađu na dodatnoj nalepnici na boci ili kao dodatak u Uputstvu za lek.
• Označiti na odgovarajućem mestu datum isteka roka upotrebe u skladu sa uslovima čuvanja (videti odeljak 6.3).

Na bocu nalepiti nalepnicu koja sadrži ime pacijenta, uputstvo za doziranje, rok upotrebe, naziv leka i druge potrebne informacije u skladu sa nacionalnom regulativom. Pogledajte sledeću tabelu za tačna uputstva za doziranje.

Šema doziranja za pripremu u apoteci suspenzije koncentracije 6mg/mL iz Tamiflu kapsula, za decu uzrasta od jedne godine ili stariju

Suspenziju pripremljenu u apoteci potrebno je izdavati sa graduisanim oralnim špricem za merenje malih količina suspenzije. Ako je moguće, na oralnom špricu obeležite ili naglasite oznaku koja odgovara propisanoj dozi (u skladu sa prethodnomtabelom) za svakog pacijenta.

Kako bi se maskirao gorak ukus leka, neposredno pre primene staratelj mora da izmeša propisanu dozu leka sa istom količinom zaslađene tečnosti, poput zašećerene vode, čokoladnog sirupa, sirupa od višnje, preliva za dezert (kao što je preliv od karamele ili čokolade).

Odojčad mlađa od jedne godine:

Procedura opisuje pripremu suspenzije koncentracije 6mg/mL koja je dovoljna za petodnevno lečenje za jednog pacijenta ili za desetodnevnu profilaksu.

Farmaceut može da napravi suspenziju koncentracije 6 mg/mL od kapsula leka Tamiflu od 30mg, 45mg, ili 75mg, koristeći pritom vodu koja sadrži 0,05% m/V natrijum-benzoata koji se dodaje kao konzervans.

Prvo je potrebno izračunati ukupnu zapreminu suspenzije koju treba pripremiti i izdati svakom pacijentu. Potrebna ukupna zapremina se određuje na osnovu telesne mase pacijenta prema preporukama u sledećoj tabeli. Kako bi se obezbedilo precizno izvlačenje zapremine do najviše 10 doza (2 izvlačenja terapijske doze dnevno tokom 5 dana), za pripremu je potrebno uzeti u obzir kolonu u kojoj se navodi gubictak prilikom merenja.

Zapremina suspenzije koncentracije 6 mg/mL pripremljene u apoteci na osnovu telesne mase pacijenta

*U zavisnosti od jačine kapsula koje se koriste

Drugo, potrebno je utvrditi broj kapsula i količinu rastvarača (voda koja sadrži 0,05% m/V natrijum benzoata dodatog kao konzervans) koji je potreban da se pripremi ukupna zapremina (izračunata u prethodnoj tabeli) suspenzije koncentracije 6mg/mL pripremljene u apoteci, kao što je prikazano u tabeli u nastavku:

Broj kapsula i količina rastvarača neophodni za pripremu u apoteci ukupne zapremine suspenzije koncentracije 6 mg/mL

* Nije moguće postići ciljnu koncentraciju leka kombinacijom ove jačine kapsula; stoga treba koristiti kapsulu druge jačine.

Treće, pratite sledeću proceduru za pripremu suspenzije koncentracije 6mg/mL od leka Tamiflu, kapsula:

• U staklenu posudu odgovarajuće veličine sipajte navedenu količinu vode koja sadrži 0,05% m/V natrijum-benzoata koji je dodat kao konzervans.
• Otvorite navedeni broj Tamiflu kapsula i prebacite sadržaj svake kapsule direktno u staklenu posudu sa vodom koja sadrži konzervans.
• Mešajte 2 minuta pogodnim sredstvom za mešanje.

(Napomena: Aktivna supstanca, oseltamivir-fosfat se dobro rastvara u vodi. Suspenzija nastaje zbog nekih pomoćnih supstanci Tamiflu kapsula, koje su nerastvorne)

• Prenesite suspenziju u tamnu staklenu ili tamnu polietilentereftalat (PET) bocu. Možete koristiti levak da biste izbegli prolivanje.
• Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za decu.
• Na bocu nalepiti dodatnu nalepnicu na kojoj piše: „Promućkati lagano pre upotrebe“ (Napomena: Ovu pripremljenu suspenziju treba lagano promućkati pre primene kako bi se minimiziralo zadržavanje mehurića vazduha.)
• Napomenuti roditelju ili staratelju da bilo koji preostali materijal nakon završetka terapije mora odbaciti. Preporučuje se da se ove informacije nađu na dodatnoj nalepnici na boci ili kao dodatak u Uputstvu za lek.
• Označiti na odgovarajućem mestu datum isteka roka upotrebe u skladu sa uslovima čuvanja (videti odeljak 6.3)

Na bocu nalepiti nalepnicu koja sadrži ime pacijenta, uputstvo za doziranje, rok upotrebe, naziv leka i druge potrebne imformacije u skladu sa nacionalnom regulativom. Pogledajte sledeću tabelu za tačna uputstva za doziranje.

Šema doziranja za pripremu u apoteci suspenzije koncentracije 6mg/mL iz Tamiflu kapsula, za odojčad mlađu od 1 godine

Suspenziju pripremljenu u apoteci potrebno je izdavati sa graduisanim oralnim špricem za merenje malih količina suspenzije. Ako je moguće, na oralnom špricu obeležite ili naglasite oznaku koja odgovara propisanoj dozi (u skladu sa prethodnom tabelom) za svakog pacijenta.

Kako bi se maskirao gorak ukus leka, neposredno pre primene staratelj treba da izmeša propisanu dozu leka sa istom količinom zaslađene tečnosti, poput zašećerene vode, čokoladnog sirupa, sirupa od višnje, preliva za dezert (kao što je preliv od karamele ili čokolade).

Priprema kod kuće

Kada komercijalno proizvedena oralna suspenzija nije dostupna, mora se koristiti suspenzija napravljena od kapsula leka Tamiflu u apoteci (videti detaljne uputstva u prethodnom tekstu). Ako ni komercijalno proizvedena oralna suspenzija leka Tamiflu ni suspenzija napravljena u apoteci nisu dostupne, Tamiflu suspenzija se može napraviti i kod kuće.

Kada su dostupne odgovarajuće jačine kapsula za potrebnu dozu, doza se daje tako da se kapsula otvori i njen sadržaj promeša sa ne više od jedne kafene kašičice odgovarajuće zaslađene hrane.

Gorak ukus se može maskirati proizvodima kao što su zašećerena voda, čokoladni sirup, sirup od višnje, preliv za dezert (kao što je preliv od karamele ili čokolade). Mešavinu treba promešati i u celosti dati pacijentu. Mešavina se mora progutati odmah nakon pripreme.

Kada su samo kapsule od 75 mg dostupne, a potrebne su doze od 30 mg ili 45 mg za pripremu Tamiflu suspenzije, treba preduzeti dodatne korake. Detaljne instrukcije možete da nađete u Uputstvu za lek Tamiflu kapsula u odeljku “Priprema tečnog oblika leka Tamiflu kod kuće”.

• Lek Tamiflu se koristi za lečenje gripa (influence) kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi (uključujući novorođenčad rođenu u terminu). Može se koristiti kada imate simptome gripa, a poznato je da virus gripa kruži u Vašoj zajednici.
• Lek Tamiflu se takođe može propisivati odraslima, adolescentima, deci i odojčadi starijoj od godinu dana, za prevenciju gripa, o čemu se odlučuje od slučaja do slučaja, na primer ako ste bili u kontaktu sa osobom koja ima grip.
• Lek Tamiflu se može propisivati i kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi (uključujući novorođenčad rođenu u terminu) preventivno pod specijalnim okolnostima, na primer, u slučaju opšte epidemije gripa (pandemija gripa) i kada sezonska vakcina protiv gripa ne pruža dovoljnu zaštitu.

Lek Tamiflu sadrži aktivnu supstancu oseltamivir koji pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori neuraminidaze. Ovi lekovi sprečavaju da se virus gripa širi u organizmu. Oni pomažu da se simptomi koji nastaju od infekcije virusom gripa ublaže ili spreče.

Influenca, koja se obično naziva grip, je infekcija izazvana virusom. Znaci gripa često uključuju nagli porast telesne temperature (veća od 37,8oC), kašalj, curenje ili zapušenost nosa, glavobolju, bol u mišićima i izrazit zamor. Ovi simptomi takođe mogu da budu izazvani i drugim infekcijama, osim gripa. Prava infekcija gripom nastaje samo tokom godišnjih epidemija u vreme kada se virus gripa širi u lokalnoj zajednici. Izvan perioda epidemija, ovi simptomi slični gripu su uglavnom izazvani drugim vrstama bolesti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na oseltamivir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka. (navedene u odeljku 6).

Obratite se Vašem lekaru ukoliko se ovo odnosi na Vas. Nemojte uzimati lek Tamiflu. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tamiflu ukoliko:

• ste alergični na druge lekove,
• imate problema sa bubrezima. U tom slučaju, možda će biti potrebno da se prilagodi doza.
• imate teške zdravstvene probleme, koji mogu zahtevati hitnu hospitalizaciju
• imate oslabljen imunski sistem
• imate hroničnu srčanu ili respiratornu bolest.

Tokom terapije lekom Tamiflu, odmah obavestite Vašeg lekara:

• ako ste primetili promene u ponašanju ili raspoloženju (neuropsihijatrijske događaje), naročito kod dece i adolescenata. Ovo mogu biti znaci retkih, ali ozbiljnih neželjenoih dejstava.

Lek Tamiflu nije vakcina protiv gripa

Lek Tamiflu nije vakcina: ovaj lek leči infekciju, ili sprečava širenje virusa gripa. Vakcinom se stvaraju antitela protiv virusa. Lek Tamiflu neće promeniti efektivnost vakcine protiv gripa i ako ste dobili vakcinu protiv gripa, lekar može da Vam propiše i lek Tamiflu.

Drugi lekovi i lek Tamiflu

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući one koje kupujete sami bez recepta. Sledeći lekovi su od posebnog značaja:

• hlorpropamid (koristi se za lečenje dijabetesa(šećerne bolesti))
• metotreksat (koristi se npr. za lečenje reumatoidnog artritisa)
• fenilbutazon (koristi se za lečenje bola i zapaljenja)
• probenecid (koristi se za lečenje gihta)

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek

Morate obavestiti svog lekara ako ste trudni, ako mislite da ste trudni, ili planirate trudnoću, kako bi lekar mogao da odluči da li je lek Tamiflu odgovarajući za Vas.

Dejstvo na odojčad nije poznato. Morate obavestiti svog lekara ako dojite, kako bi lekar mogao da odluči da li je lek Tamiflu odgovarajući za Vas.

Pre nego što počnete da uzimate lek Tamiflu, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tamiflu nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite lek Tamiflu što pre, najbolje u roku od dva dana od prve pojave simptoma gripa.

Preporučene doze

Za lečenje gripa, uzmite dve doze dnevno. Obično se jedna doza uzima ujutro a jedna uveče. Važno je da terapija traje 5 dana, čak i ako ubrzo počnete da se osećate bolje.

Kod odraslih pacijenata sa oslabljenim imunskim sistemom lečenje treba nastaviti tokom 10 dana.

Za prevenciju gripa ili posle kontakta sa zaraženom osobom, uzimajte jednu dozu dnevno tokom 10 dana. Najbolje je lek uzimati ujutru uz doručak.

U specijalnim situacijama, kao što je velika rasprostranjenost infekcije ili kod pacijenata sa oslabljenim imunskim sistemom, lečenje treba nastaviti do 6 ili 12 nedelja.

Preporučena doza se određuje na osnovu telesne mase pacijenta. Morate da koristite onu količinu kapsula ili oralne suspenzije koju Vam je propisao lekar.

Odrasli i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji

75 mg se može dobiti uzimanjem jedne kapsule od 30 mg i jedne kapsule od45 mg

Deca uzrasta od 1 do 12 godina

75 mg se može dobiti uzimanjem jedne kapsule od 30 mg i jedne kapsule od 45 mg

Odojčad mlađa od 1 godine (0-12 meseci)

Primena leka Tamiflu kod odojčadi mlađe od godinu dana radi prevencije gripa tokom pandemije treba da se zasniva na proceni lekara nakon razmatranja potencijalne koristi u odnosu na potencijalni rizik za odojče.

mg/kg = miligram po svakom kilogramu telesne mase odojčeta. Na primer:

Ako 6 meseci staro odojče ima 8 kg, doza je 8 kg x 3 mg/kg = 24 mg

Način primene

Progutajte cele kapsule sa vodom. Nemojte da lomite ili žvaćete kapsule.

Lek Tamiflu treba uzimati uz obrok ili nezavisno od njega, ali uzimanje uz obrok smanjuje mogućnost za loše podnošenje (mučnina ili povraćanje).

Osobe koje ne mogu da progutaju kapsule mogu koristiti tečni oblik leka, lek Tamiflu oralnu suspenziju. Ukoliko Vam treba lek Tamiflu, oralna suspenzija, ali taj lek nije dostupan u Vašoj apoteci, možete napraviti tečni oblik leka Tamiflu od ovih kapsula. Videti deo Priprema tečnog oblika leka Tamiflu kod kuće.

Ako ste uzeli više leka Tamiflu nego što treba

Prekinite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru ili farmaceutu.

U većini slučajeva predoziranja, nije bilo prijavljenih neželjenih dejstava.

Kada su bila prijavljena neželjena dejstva, ona su bila slična onima koja se javljaju pri normalnim dozama leka, kao što je navedeno u odeljku 4.

Prijavljeno je da se predoziranje češće javljalo kada je lek Tamiflu davan deci, u odnosu na odrasle ili adolescente. Potreban je oprez prilikom pripreme tečnog oblika leka Tamiflu za decu i kada se primenjuje lek Tamiflu kapsule ili tečni oblik leka Tamiflu kod dece.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tamiflu

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tamiflu

Nema neželjenih dejstava kada se prekine sa uzimanjem leka Tamiflu. Ali ako prestanete da uzimate lek Tamiflu pre nego što Vam je lekar savetovao, simptomi gripa se mogu ponovo javiti. Uvek završite celu terapiju koju Vam je lekar propisao.

Ako imate dodatnih pitanjao upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mnoga od neželjenih dejstava navedenih u nastavku mogu takođe biti uzrokovana gripom.

Sledeća ozbiljna neželjena dejstva su prijavljena retko nakon stavljanja oseltamivira u promet:

• anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije: teške alergijske reakcije, sa otokom lica i kože, osipom praćenim svrabom, padom krvnog pritiska i otežanim disanjem
• poremećaji funkcije jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj funkcije jetre i žutica): žuta prebojenost kože i beonjača, promena boje stolice, promene ponašanja
• angioneurotski edem: iznenadno jako oticanje kože uglavnom u područjuglave i vrata, uključujući oči i jezik, sa otežanim disanjem
• Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidemalna nekroliza: komplikovana i moguće životno ugrožavajuća alergijska reakcija, teško zapaljenje spoljašnjeg a moguće i unutrašnjeg sloja kože, koja počinje sa povećanom telesnom temperaturom, bolom u grlu i zamorom, osipom po koži koji se razvija u plikove, ljuštenjem velikih površina kože, moguće je otežano disanje i snižen krvni pritisak
• Gastrointestinalna krvarenja: produžena krvarenja iz debelog creva ili pojava krvi u ispljuvku
• Neuropsihijatrijski poremećaji, opisani u nastavku.

Ako primetite neki od ovih simptoma, zatražite medicinsku pomoć odmah.

Najčešća (veoma česta i česta) prijavljena neželjena dejstva leka Tamiflu su mučnina, povraćanje, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku, glavobolja i bol. Ova neželjena dejstva se uglavnom javljaju posle uzimanja prve doze ovog leka, i obično će prestati kada se lečenje nastavi. Učestalost ovih dejstava se smanjuje ako se lek uzima sa hranom.

Retka ali ozbiljna neželjena dejstva leka: odmah zatražite medicinsku pomoć

(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

U toku lečenja lekom Tamiflu, prijavljeni su retki događaji koji uključuju:

• konvulzije i delirijum, uključujući promenu nivoa svesti
• konfuziju, promenu ponašanja
• deluzije, halucinacije, uznemirenost, anksioznost, noćne more

Ovi događaji prijavljeni su uglavnom kod dece i adolescenata i često su iznenada počinjali i brzo prolazili. U nekoliko slučajeva su dovelido samopovređivanja, ponekad sa smrtnim ishodom. Ovakvi neuropsihijatrijski događaji takođe su prijavljeni kod pacijenata obolelih od gripa koji nisu uzimali lek Tamiflu.

• Pacijente, posebno decu i adolescente, treba pažljivo pratiti kakao bi se uočile prethodno opisane promene ponašanja.

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, posebno kod mlađih osoba, potražiti odmah medicinsku pomoć.

Odrasli i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Glavobolja
• Mučnina

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Bronhitis
• Infekcija virusom herpesa (groznica na usnama)
• Kašalj
• Vrtoglavica
• Povišena telesna temperatura
• Bol
• Bolovi u ekstremitetima
• Curenje iz nosa
• Problemi sa spavanjem
• Bol u grlu
• Bol u želucu
• Zamor
• Nadutost gornjeg dela stomaka
• Infekcije gornjih disajnih puteva (zapaljenje nosa, grla i sinusa)
• Nelagodnost u želucu
• Povraćanje.

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek )

• Alergijske reakcije
• Poremećaj svesti
• Konvulzije
• Nepravilan srčani ritam
• Umereni do teški poremećaji funkcije jetre
• Reakcije na koži (zapaljenje kože, crvenilo, svrab, osip, perutanje kože).

Retka neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Trombocitopenija smanjen broj trombocita)
• Poremećaji vida.

Deca starosti 1 do 12 godina Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Kašalj
• Zapušen nos
• Povraćanje.

Česta neželjena dejsva

mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Konjuktivitis (crvenilo očiju iscedak ili bol u oku)
• Zapaljenje uha i ostali poremećaji uha
• Glavobolja
• Mučnina
• Curenje iz nosa
• Bol u želucu
• Nadutost gornjeg dela stomaka
• Nelagodnost u želucu

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Zapaljenje kože
• Poremećaj timpaničke membrane (bubne opne).

Odojčad mlađa od 1 godine

Prijavljena neželjena dejstva kod odojčadi uzrasta od 0 do 12 meseci starosti su uglavnom slična neželjenim dejstvima prijavljenim kod starije dece (od 1 godine i starijih). Dodatno su prijavljeni proliv i pelenski osip.

Ako neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta. U svakom slučaju,

• ako ste Vi ili Vaše dete više puta bolesni, ili
• ako se simptomi gripa pogoršavaju ili se povišena telesna temperatura održava, obavestite lekara što je pre moguće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tamiflu posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25C.

Čuvanje u apoteci pripremljene suspenzije:

Suspenzija je stabilna 10 dana kada se čuva na temperaturi do 25 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je oseltamivir.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 30 mg oseltamivira u obliku oseltamivir-fosfata. Pomoćne supstance:

• Sadržaj kapsule: skrob, preželatinizovan; talk; povidon K30; kroskarmeloza-natrijum; natrijum- stearilfumarat
• Sastav kapsule, kapa/telo: želatin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); titan- dioksid (E171)
• Mastilo za štampu: Opacode S-1-4118 Blue sastava: šelak; titan-dioksid (E171); FD&C Blue 2/indigo carmine aluminium lake (E132)

Kako izgleda lek Tamiflu i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda: neprovidna kapsula, svetložute boje, veličine 4 sa odštampanom oznakom plave boje

„ROCHE“ na telu kapsule i “30mg” na kapi kapsule. Sadržaj kapsule: prašak bele do žućkasto bele boje

Unutrašnje pakovanje je triplex blister od PVC/PE/PVDC folije i Alu folije sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan (triplex) blister sa 10 kapsula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a Beograd

Proizvođač:

• F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Wurmisweg, Kaiseraugust, Švajcarska

• ROCHE PHARMA AG,

Emil-Barell-Strasse 1, Grenzach-Wyhlen Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2020

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00703-19-001 od 26.02.2020.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacije za korisnike

Za osobe koje ne mogu da progutaju kapsule, uključujući veoma malu decu, postoji tečni oblik leka,

Tamiflu, oralna suspenzija.

Ukoliko Vam je potreban tečni oblik leka, ali on nije dostupan, suspenzija može biti pripremljena u apoteci iz Tamiflu kapsula (videti Informacije namenjene zdravstvenim radnicima). Preporučuje se primena preparata pripremljenog u apoteci.

Ukoliko ni preparat pripremljen u apoteci nije dostupan, možete pripremiti tečni oblik leka Tamiflu od ovih kapsula kod kuće.

Doza leka je ista za terapiju i prevenciju gripa. Razlika je u tome koliko se često lek daje.

Priprema tečnog oblika leka Tamiflu kod kuće

• Ako je dostupna odgovarajuća jačina kapsula za dozu koja je potrebna (dozu od 30 mg ili 60 mg), otvorićete kapsulu i pomešati njen sadržaj sa jednom kafenom kašičicom (ili manje) prikladnog zaslađenog proizvoda.To je najčešće pogodno za decu stariju od 1 godine. Videti prethodna uputstva.
• Ako su potrebne manje doze, priprema tečnog oblika leka Tamiflu zahteva dodatne korake.

Ovo je prikladno za mlađu decu i bebe; njima je obično potrebna manja doza leka Tamiflu od 30 mg. Videti uputstva u nastavku.

Deca uzrasta od 1 do 12 godina

Da biste pripremili dozu od 30 mg ili 60 mg, potrebno Vam je:

• jedna ili dve Tamiflu kapsule od 30 mg
• oštre makaze
• jedna mala činija
• jedna kafena kašičica (kašičica od 5 mL)
• voda
• slatka hrana da maskira gorak ukus praška.

To mogu biti: čokoladni sirup, sirup od višnje ili desertni preliv kao što je preliv od karamele ili čokolade. Možete pripremiti zaslađenu vodu tako što ćete pomešati kašičicu vode sa tri četvrtine (¾) kašičice šećera.