Sunitinib MEDIKUNION 25mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni tumori strome (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Sunitinib MEDIKUNION je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle neuspešnog lečenja imatinibom, usled rezistencije ili intolerancije.

Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Sunitinib MEDIKUNION je indikovan za lečenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Sunitinib MEDIKUNION je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinihtumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

1 od 29

Terapiju lekom Sunitinib MEDIKUNION treba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Preporučena doza leka Sunitinib MEDIKUNION za lečenje GIST i MRCC je 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi dvonedeljna pauza (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporučena doza leka Sunitinib MEDIKUNION za lečenje pNET je 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez planirane pauze.

Prilagođavanje doza Bezbednost i podnošljivost

Za lečenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno. Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno u terapiji GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno u terapijipNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sunitinib MEDIKUNION kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni ograničeni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom bila je u starosti 65 godina ili više. Nije zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease,

2 od 29

ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Sunitinib MEDIKUNION je namenjen za oralnu upotrebu. Lek Sunitinib MEDIKUNION se može uzeti uz obrok ili nezavino od njega.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći do smanjenja koncentracijesunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći do povećanja koncentracijesunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da se tokom lečenja sunitinibom može javiti depigmentacija kose ili kože. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suva koža, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Prethodno navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i obično se zbog njih ne obustavlja lečenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške reakcije na koži, uključujući slučajeve multiformnog eritema (engl. erythema multiforme, EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni osip na koži sa plikovima ili lezije na sluzokoži), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijentisu dobro podnosiliponovno uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima iliantihistaminicima (videti odeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženi hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kaoi cerebralne hemoragije (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija posle primene leka, a opisana je kod približno polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma retko sa smrtnim ishodom.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i životno ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lek Sunitinib nije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

3 od 29

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu lekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabeležene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su bili na terapiji sunitinibom.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečiti na odgovarajući način. Kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima se preporučuje privremeno obustavljanje leka. Lečenje se može nastaviti onda kada se postigne odgovarajuća kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Prethodno navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bilireverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim ishodom, ali su tokom postmarketinškog praćenja leka zabeleženi retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lečenja sunitinibom.

Na početku svakog ciklusa lečenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku kod pacijenata koji primaju sunitinib (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim efekta specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularni događaj ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procenu početne ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i njeno povremeno merenje treba razmotriti kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika treba razmotriti merenje bazalne ejekcionefrakcije.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Primenu sunitiniba treba obustaviti ili smanjiti dozu leka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija promenjena (<50% i >20% u odnosu na početne vrednosti).

4 od 29

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata na terapiji antiaritmicima ili lekovima koji mogu produžiti QT interval, ili kod pacijenata sa značajnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odelajk 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i disekcija aorte

Upotreba lekova koji inhibiraju vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endotelial growth factor VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može doprineti nastanku aneurizme i/ili disekcije aorte. Pre početka lečenja sunitinibom potrebno je pažljivo proceniti rizik kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika kao što su hipertenzija ili ranije anurizme.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba razmotriti dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videti odeljak 4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

Laboratorijsko merenje početnih vrednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se leče prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje funkcije štitaste žlezde na svaka 3 meseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome praćenje funkcije štitaste žlezde dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba izvršiti laboratorijske analize funkcije štitaste žlezde ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba lečitiprema važećim medicinskim standardima.

Zabeleženo je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8).

5 od 29

Zabeleženi su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih sa funkcijom pankreasa, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, treba obustaviti primenu sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnimishodom, zabeleženi su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija bubrega

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega/ insuficijencije bubregai/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekimslučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija, starije životno doba; diabetes mellitus; postojeće oštećenjefunkcije bubrega; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti u cilju prepoznavanja razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao mera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice(engl. osteonecrosis of the jaw – ONJ)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabeležena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, sunitinib i bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sunitinib MEDIKUNION treba obaviti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeležena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su

6 od 29

hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući i lečenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle otklanjanja simptoma, terapija se može nastaviti na osnovu mišljenja lekara (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, retko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabeležene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabeleženi su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati smrtniishod (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primenom sunitiniba i primeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje lekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija je zabeležena kod pacijenata koji koristesunitinib (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjiva letarija ili se jave promene u mentalnom statusu, potrebno je izmeritikoncentraciju amonijaka i započeti odgovarajući klinički tretman

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tjsuštinski je „bez natrijuma”.

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo kododraslihpacijenata.

Lekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovela je do povećanja maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Sunitinib MEDIKUNION treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za lečenje pNET, na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

7 od 29

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi Efekti CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dokje PIK0-∞ vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja koncentracije sunitiniba u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Sunitinib MEDIKUNION trebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), na osnovu pažljivom praćenju podnošljivosti (videtiodeljak 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primene leka Sunitinib MEDIKUNION.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje malformacija fetusa (videti odeljak 5.3). Sunitinib ne treba primenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Sunitinib MEDIKUNION koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije lekom Sunitinib MEDIKUNION, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mleko dojilja. Pošto se lekovi obično izlučuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lekom Sunitinib MEDIKUNION ne treba da doje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Sunitinib MEDIKUNION ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lečenja sunitinibom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtniishod, su bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, perforacija želuca i creva i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (koje su se javile kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima)

8 od 29

uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

U događaje sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 ili dalje u odeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u objedinjenimpodacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, učestalosti i stepenu (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Veoma često Često

Virusne infekcijea Respiratorne infekcijeb* Apscesc* Gljivične infekcijed Infekcije urinarnog trakta

Infekcije kožee Sepsaf*

Povremeno Retko Nepoznato

Nekrotizirajući fasciitis* Bakterijske infekcijeg

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokrini

Neutropenija Limfopenija Trombocitopenija

Anemija Leukopenija

Hipotireoidizam

Pancitopenija

Preosetljivost

Hipertireoidizam

Trombotička mikroangiopatijah,

*

Angioedem

Tireoiditis

poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Smanjen apetiti

Nesanica

Dehidratacija Hipoglikemija

Depresija

Sindrom lize tumora*

Poremećaji nervnog sistema

Vrtoglavica Glavobolja Poremećaj čula ukusaj

Periferna neuropatija Parestezija Hipoestezija Hiperestezija

Cerebralna hemoragija* Cerebrovaskularni događaj*

Prolazni ishemijski napad

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije*

Hiperamon emijska encefalopat ija

Poremećaji oka Periorbitalni edem Edem očnih kapaka Povećana lakrimacija

9 od 29

Kardiološki poremećaji

Ishemija miokardak,* Smanjena ejekciona frakcijal

Kongestivna srčana insuficijencija Infarkt miokardam,*

Srčana insuficijencija* Kardiomiopatija* Perikardijalna efuzija Produženje QT

Insuficijencija leve komore* Torsade de pointes

Vaskularni poremećaji

intervala na EKG-u Hipertenzija Tromboza dubokih Hemoragija tumora*

vena

Naleti vrućine

Aneurizma i disekcija aorte*

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja Epistaksa Kašalj

Crvenilo

Plućna embolija* Pleuralna efuzija* Hemoptiza Dispneja u naporu Orofaringealni boln Nazalna kongestija

Plućna hemoragija* Respiratorna insuficijencija*

Suva nazalna

Gastrointestinalni poremećaji

sluzokoža Stomatitiso Gastro-ezofagealna Abdominalni bolp refluksna bolest

Gastrointestinalna perforacijaq,*

Povraćanje Dijareja Dispepsija Mučnina Konstipacija

Disfagija Gastrointestinalna hemoragija* Ezofagitis* Distenzija u stomaku

Pankreatitis Analna fistula Kolitisr

Nelagodnost u stomaku

Hemoragija u rektumu

Krvarenje iz desni Ulceracije u usnoj duplji

Proktalgija Zapaljenje usana Hemoroidi Glosodinija

Bol u ustima Suva usta Flatulencija

Nelagodnost u ustima

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i romena boje potkožnog tkiva kožes

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Podrigivanje

Eksfolijacija kože Kožne reakcijev Ekcem

Plikovi Eritema Alopecija

Insuficijencija jetre* Holecistitiss,* Poremećaj funkcije jetre

Hepatitis

Eritema muliforme* Stevens-Johnson-ov

sindrom* Gangrenozna

10 od 29

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Osipu Promena boje kose

Suva koža

Bol u ekstremitetima Artralgija

Bol u leđima

Akne Pruritus

Hiperpigmenatcija kože

Lezije na koži Hiperkeratoze Dermatitis Oboljenja noktaw

Bol u mišićima i kostima

Spazam mišića Mialgija Slabost mišića

Osteonekroza vilice Fistula*

piodermija Toksična epidermalna nekroliza*

Rabdomioliza* Miopatija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Bubrežna Krvarenje u urinarnom Nefrotski sindrom insuficijencija* traktu

Akutna bubrežna insuficijencija* Hromaturija Proteinurija

Opšti poremećaji i Inflamacija Bol u grudima Usporeno zarastanjerana

reakcije na mestu primene

Ispitivanja

mukoze Zamorx Edemy

Pireksija

Bol

Bolest slična gripu Jeza

Smanjenje telesne Povećanje kreatinin mase

Smanjenje broja belihfosfokinaze u krvi

krvnih zrnaca Povećanje vrednosti lipaze

Smanjenje broja trombocita Smanjenje vrednosti hemoglobina Povećanje vrednosti amilazez

Povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze Povećanje vrednosti kreatinina u krvi Povećanje krvnog pritiska

Povećanje vrednosti mokraćne

kiseline u krvi

Povećanje tireostimulirajućeg

hormona

* uključujući događaje sa smrtnim ishodom Kombinovani su sledeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

11 od 29

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.

d Ezofagealna i oralna kandidijaza. e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom. i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/izmenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda. n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena. q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r kolitis i ishemijski kolitis

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

v Kožne reakcije i poremećaji kože. w Oboljenje nokta i diskoloracija.

x Zamor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem. z Povećane vrednostiamilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su takođe zabeleženi, neki sa smrtnim ishodom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. i 4. stepena kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3. i 4. stepena zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (engl. . treatment naive) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-alfa (INF-alfa). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su primali INF-alfa su imali krvarenja 3 ili većeg stepena. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosetljivosti, uključujući angioedem (videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

12 od 29

Hipotireoidizam je zabeležen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) lečenih INF-alfa u studiji do tada nelečenog MRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabeležen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabeležen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitaste žlezde prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi jezabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabeležen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Smanjenje vrednostiTSH u krvi je zabeleženo kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti T4 je zabeleženo kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti T3 je zabeleženo kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa štitastom žlezdom su bili 1-2. stepena (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim lečenjem (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su lečeni INF-alfa imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani događaji sa smrtnim događajima povezani sa terapijom zabeleženisu kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave infarkta miokarda sa smrtnim ishodom kao posledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni INF-alfa i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali srčane događaje sa smrtnim ishodom. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnim ishodompovezanu sa terapijom.

13 od 29

Vaskularni poremećaji Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabeležena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je zabeležena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa INF-alfa. Teška hipertenzija zabeležena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata lečenih INF-alfa. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabeležena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je lečen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 2 su imala 1. ili 2. stepena. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prvoguočavanja tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 je bila 2. stepena, a 8 4. stepena. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent 1. stepena, 2 pacijenta 2. stepena, 4 pacijenta 3. stepena i 1 pacijent 4 stepena. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni INF-alfa prijavilo je tromboembolijske događaje: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi 4. stepena.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan 2. stepena, a drugi 3. stepena.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije zabeleženi su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabeležena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije zabeležen u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4). Gastrointestinalno krvarenjesa smrtnim ishodomzabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

14 od 29

Prijavljena je poremećena funkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis iliinsuficijenciju jetre (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu lečeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološke procedure (takođe videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi zabeleženo je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 milisekundi zabeležene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji kod 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promena podešena za placebo >10 milisekundi sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala >500 milisekundi. Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 sata po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat – ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. 3. stepena ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (engl. Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog 2. stepenom (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2

15 od 29

godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabeleženim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil sunitiniba procenjen je na osnovu studije povećanja doze Faze 1, otvorene studije Faze 2, studije Faze ½ u jednoj grupi ispitanika i publikacija opisanih u nastavku teksta.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od čega 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (stepen toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor i povećana vrednost ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Maksimalna podnošljiva doza sunitiniba je određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antraciklinima i zračenju srca (videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je kod 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena težine. Najčešće neželjene reakcije (≥10%) povezane sa primenom leka bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

Studija faze ½ u jednoj grupi sprovedena je kod 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, mučnina, sniženje broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 pacijenta (50%), uglavnom 1. i 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66.7%) zabeležene su neželjene reakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija ili reakcija 5.stepena težine.

Bezbednosni profil kod dece bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih osoba, kako u kliničkim studijama, tako i u publikacijama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja sunitinibom: lečenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

16 od 29

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira brojne receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima lečenja u trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bilo je 34,0 sedmica (95% CI = 22,0;46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata lečeno placebom). Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prveobjektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4;10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

17 od 29

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazanou tabeli 2:

Tabela 2 - Kratak pregled parametara praćenja efikasnosti koje se odnose na efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Dvostruko slepa terapijaa

Medijana(95% CI) Hazard ratio Terapija

Parametar praćenja

Primarni

TTP (nedelje) Međuanaliza Finalna analiza

Secondarni PFS (nedelje)c

Međuanaliza Finalna analiza

ORR (%)d Međuanaliza Finalna analiza

OS (nedelje)e Međuanaliza Finalna analiza

Sunitinib

27.3 (16.0, 32.1) 26.6 (16.0, 32.1)

24.1 (11.1, 28.3) 22.9 (10.9, 28.0)

6.8 (3.7, 11.1) 6.6 (3.8, 10.5)

-

72.7 (61.3, 83.0)

Placebo

6.4 (4.4, 10.0) 6.4 (4.4, 10.0 )

6.0 (4.4, 9.9) 6.0 (4.4, 9.7)

0 (-) 0 (-)

-

64.9 (45.7, 96.0)

(95% CI)

0.329 (0.233, 0.466) 0.339 (0.244, 0.472)

0.333 (0.238, 0.467) 0.347 (0.253, 0.475)

NA NA

0.491 (0.290, 0.831) 0.876 (0.679, 1.129)

p-value

< 0.001 < 0.001

< 0.001 < 0.001

0.006 0.004

0.007 0.306

u grupi koja je nakon placebo primala sunitinibb

-

10.4 (4.3, 22.0)

-

-

-

10.1 (5.0, 17.8)

-

-

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija predviđena za lečenje(engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival);TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primenom centralnog radiološkog merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača.

c Vrednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima. d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

Nelečeni metastatskikarcinom bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-alfa kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC. Sedam stotina i pedeset

18 od 29

pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (režim 4/2) ili INF-alfa, koji je primenjivan supkutanom injekcijom u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-alfa. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl. Treatment-related serious adverse events, TRSAEs) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-alfa. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-alfa. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-alfa. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-alfa. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-alfa; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001). Drugi parametri praćenja uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. Ključna radiološka procena (engl. Core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-alfa (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-alfa. Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-alfa (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3 - Pregled primarnih parametara praćenja efikasnost kod nelečenog mRCC (ITT populacija)

Pregled preživljavanja bez progresije bolesti Ispitanici kod kojih nije došlo do progresije bolesti ili smrti [n (%)]

Ispitanici kod kojih je došlo do progresije bolesti ili smrti [n(%)]

PFS (nedelje) Quartile (95% CI)

25% 50% 75%

Nestratifikovana analiza

Hazard ratio (sunitinib versus IFN-)

Sunitinib (N = 375) 161 (42,9)

214 (57,1)

22.7 (18,0;34,0) 48.3 (46,4;58,3) 84.3 (72,9;95,1)

0,5268

IFN- alfa (N = 375) 176 (46,9)

199 (53,1)

10,0 (7,3;10,3) 22,1 (17,1;24,0) 58,1 (45,6;82,1)

95% CI for hazard ratio p-valuea

Pregled ukupnog preživljavanja

(0,4316;0,6430) < 0.0001

Ispitanici za koje nije poznato da su umrli [n (%)]

Ispitanici za koje je zabeleženo da su umrli [n (%)]

OS (nedelje) Kvartil(95% CI)

25% 50%

185 (49,3)

190 (50,7)

56,6 (48,7;68,4) 114,6 (100,1;142,9)

175 (46,7)

200 (53,3)

41,7 (32,6;51,6) 94,9 (77,7;117,0)

19 od 29

75%

Nestratifikovana analiza

Hazard ratio (sunitinib versus IFN-alfa)

NA (NA, NA) NA (NA, NA)

0.8209

95% CI za hazard ratio p-valuea

(0,6730;1,0013) 0,0510

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); INF-alfa=interferon-alfa; ITT=populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

a Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-alfa. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedelje da bi se završio ciklus od 6 nedelja (režim 4/2). Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Stošest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema režimu 4/2.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni parametar praćenja uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Otvorena, multicentrična suportivna studija faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa odgovora kao primarnog parametra praćenja iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je, kod pacijenata sa neoperabilnim pNET, primenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planirane pauze (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patient reported Outcomes, PRO) i bezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze na jetri. Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od strane istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija.

20 od 29

Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI : 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio istraživač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratiood 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarni parametar praćenja je zasnovan na proceni istraživača, i oba su mogla da utiču na procenu terapijskog efekta.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane istraživača, sproveden je slep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

Parametar efikasnosti Sunitinib (N=86)

Placebo (N=85) Hazard Ratio p-vrednost (95% CI)

Preživljavanje bez progresije bolesti 11,4 [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu (7,4; 19,8) procene od strane istraživača

Preživljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu 12,6 izvedene procene odgovora tumora (7,4; 16,9)

5,5

(3,6; 7,4)

5,4

(3,5; 6,0)

0,418

(0,263; 0,662)

0,401

(0,252; 0,640)

0,0001a

0,000066a

zasnovane na primeni RECIST na

merenja tumora od strane istraživača Preživljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu 12,6

slepog, nezavisnog, centralnog pregleda (11,1; 20,6) procene tumora

Ukupno preživljavanje [nakon 5 godina 38,6

5,8

(3,8; 7,2)

29,1

0,315

(0,181; 0,546)

0,730

0,000015 a

0,0940 a

praćenja] [medijana, meseci (95% CI)] (25,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1,057)

Stopa objektivnog odgovora [%, (95% 9,3 0 NA 0,0066b CI)] (3,2, 15,4)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. Not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST – (engl. response evaluation criteria in solid tumours).

a dvostrani nestratifikovani log-rank test b Fišerov test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

21 od 29

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatskeefekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno nelečenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

22 od 29

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2).

Ispitivanje faze 1 povećanja doze za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od15 mg/m2/dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeleženekod odraslih (videti odeljak 4.8).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Studija je završena u vreme planirane međuanalize zbog nepostojanja kontrolne grupe. Medijana PFS bila je 2,3 meseca u HGG grupi i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) bila je 5,1 mesec u HGG grupi i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešće neželjene reakcija (≥10%) povezane sa primenom leka, u obe grupe kombinovano, bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata –20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

Podaci iz studije Faze 1/2 sprovedene sa oralno primenjenim sunitinibom kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 13 do 16 godina) koji su sunitinib primali u režimu 4/2, u dozama od 15 do 30 mg/m2 dnevno, kao i dostupni publikovani podaci (20 pedijatrijskih pacijenata i 1 mlađi odrasli pacijent sa GIST) ukazuju da primena sunitiniba dovodi do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), bilo nakon neuspeha/intolerancije imatiniba (16 stabilnih pacijenata od ukupno 21) ili primena leka de novo/nakon operacije (2 stabilna pacijenta od ukupno 5). U studiji Faze 1/2, od ukupno 6 pacijenata, kod 3 pacijenta je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3 do progresije (pri tome je 1 pacijent primao neoadjuvantnu terapiju, a 1 je primao adjuvantni imatinib). U istoj studiji kod 4 od 6 pacijenata (66,7%) zabeležene su neželjene rakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). Sem toga, u publikaciji su prijavljene sledeće neželjene reakcije Stepena 3 kod 5 pacijenata: zamor (2 pacijenta), gastrointestinalne neželjene reakcije (uključujući dijareju) (2), holecistitis (1), hipertiroidizam (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamska (FK/FD analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira FK i ključni parametri praćenja za bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskihpacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženostileka u plazmi.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sunitiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sunitiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i kod zdravih dobrovoljaca.

23 od 29

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u stanju ravnoteže sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/mL: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do12 sati (tmax) posle primene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću navedenihizoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i primarnog metabolita u objedinjenim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8% od ukupne radioaktivnosti. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Ukupni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohorta 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako jebroj ispitanika bio relativno mali (tj. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara

24 od 29

među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale očuvanu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili >5,0 x ULN zbog metastaza u jetri.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa očuvanombubrežnom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% manji klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahteva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populaciona PK analiza za objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi seprocenio značaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela niži je prividni klirens).

Sem toga, na osnovu integrisane populacione PK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije sa solidnim tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrast 6 do 11 godina i 12 do 17 godina), bazalna vrednost površine tela (engl. body surface area, BSA) je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog metabolita. Na osnovu ove analize očekuje se da doze od približno 20 mg/m2 dnevno, kod pedijatrijskih pacijenata sa vrednostima BSA od 1,10 do 1,87 m2, dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 – 125 % PIK) koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se sunitinib primenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po režimu 4/2 (PIK 1233 ng.h/mL).

U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (bazirano na maksimalnojdozi koja se dobro podnosi iz studije Faze 1 sa povećanjem doze, videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, ova doza je povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2, na osnovu individualne bezbednosti/podnošljivosti (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg). Na osnovu objavljenih literaturnih podataka, početna doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST kretala se od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, i bila je povećavana do maksimalne doze od 40,4 mg/m2 (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg).

25 od 29

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su posledica farmakološkogdejstva leka. Najveći broj ovih promena bio je reverzibilan nakon2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlezda duodenuma pri primeni najveće doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomesečna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomesečnog ili šestomesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta veće odPIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promene javljale su se pri vrednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

Nisu opisani efekti na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutog tela, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri klinički relevantnim nivoima ekspozicije. Efekti na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri nivoima leka u plazmikoji su bili25 puta većiod sistemske izloženosti kod ljudi.

26 od 29

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka mladunčadi kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri izloženosti leku koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, prediminantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorođenčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Sunitinib MEDIKUNION; 12,5 mg; kapsule, tvrde Sadržaj kapsule, tvrde:

celuloza, mikrokristalna; manitol;

kroskarmeloza-natrijum; povidon K-30; magnezijum-stearat.

Sastav omotačakapsule, tvrde, telo/kapa: želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Sastav belog mastila za štampu: šelak;

titan-dioksid (E171); izopropilalkohol;

n-butanol; propilenglikol.

Sunitinib MEDIKUNION; 25 mg; kapsule, tvrde Sadržaj kapsule, tvrde:

celuloza, mikrokristalna; manitol;

kroskarmeloza-natrijum; povidon K-30; magnezijum-stearat.

Sastav omotačakapsule, tvrde: Sastav tela kapsule:

želatin;

27 od 29

titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Sastav kape kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Sastav belog mastila za štampu: šelak;

titan-dioksid (E171); izopropilalkohol;

n-butanol; propilenglikol.

Sunitinib MEDIKUNION; 50 mg; kapsule, tvrde Sadržaj kapsule, tvrde:

celuloza, mikrokristalna; manitol;

kroskarmeloza-natrijum; povidon K-30; magnezijum-stearat.

Sastav omotačakapsule, tvrde, telo/kapa: želatin;

titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Sastav belog mastila za štampu: šelak;

titan-dioksid (E171); izopropilalkohol;

n-butanol; propilenglikol.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahrteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

28 od 29

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.