Startina® 5mg+100mg kapsula, tvrda

Lek Startina je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u odgovarajućim dozama (dostupnim i u kombinaciji sa fiksnim dozama).

Odrasli

Preporučena doza leka Startina je jedna kapsula dnevno.

Lek Startina kao fiksna kombinacija, nije pogodan za inicijalnu terapiju.

Pre prelaska na lek Startina potrebno je da su pacijenti kontrolisani stabilnim dozama monokomponentnih lekova primenjenih istovremeno. Doziranje leka Startina mora biti zasnovano na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ukoliko se iz bilo kog razloga (npr. novodijagnostifikovana bolest, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka) zahteva promena u doziranju za bilo koju aktivnu supstancu fiksne kombinacije, potrebno je promene uvesti pomoću lekova koji u svom sastavu sadrže pojedinačnu komponentu.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je primena svih doza leka Startina (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre kontraindikovana je primena svih doza leka Startina.

Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost zabeležena je kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod tih pacijenata se mora proceniti stanje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustva s primenom rosuvastatina kod pacijenata sa Child-Pugh skorom > 9.

Primena leka Startina je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod pacijenata Azijata (videti odeljak 5.2).

Genski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim

proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu drugih lekova i, ako je neophodno, razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije, te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Veće doze acetilsalicilne kiseline umanjuju dejstva rosuvastatina, te je potrebno izbegavati primenu dodatnih lekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Rosuvastatin/acetilsalicilna kiselina se ne preporučuju za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Oralna primena.

Lek Startina se uzima jednom dnevno, u bilo koje doba dana, preporuka u isto vreme svakog dana, sa hranom. Kapsulu, tvrdu progutati celu, sa vodom, ne žvakati.

Povezane sa rosuvastatinom:

• aktivno oboljenje jetre, uključujući i neobjašnjivo, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta od gornje granice normalne vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN);
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min);
• miopatija;
• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5);
• istovremeno lečenje ciklosporinom;
• trudnoća i dojenje, te primena kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije;
• preosetljivost na rosuvastatin.

Povezane sa acetilsalicilnom kiselinom:

• preosetljivost na acetilsalicilnu kiselinu. Preosetljivost na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL); pacijenti sa astmom, rinitisom i polipima u nosu; pacijenti sa već postojećom mastocitozom, kod kojih primena acetilsalicilne kiseline može izazvati teške reakcije preosetljivosti (uključujući cirkulatorni šok sa naletima crvenila, hipotenziju, tahikardiju i povraćanje);
• aktivni peptički ulkus ili ponovljene pojave peptičkog ulkusa u anamnezi i/ili gastrointestinalna krvarenja ili druge vrste krvarenja, npr. cerebrovaskularno krvarenje;
• hemoragijska dijateza, poremećaji koagulacije, kao što su hemofilija i trombocitopenija;
• teško oštećenje funkcije jetre i bubrega;
• teška dekompezovana srčana insuficijencija;
• primena metotreksata u dozi > 15 mg/nedeljno (videti odeljak 4.5);
• doze > 150 mg acetilsalicilne kiseline dnevno tokom trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.6).

Povezane sa lekom Startina:

• preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Startina sadrži sojino ulje (lecitin)

U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje, ne koristiti ovaj lek.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, obično 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Proteinurija nije bila znak akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4.8). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Uticaji na skeletne mišiće, kao što su mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni svim dozama rosuvastatina, ali posebno sa dozama većim od 20 mg. Zabeleženi su veoma retki slučajevi rabdomiolize tokom istovremene primene ezetimiba i inhibitora HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaza (CK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja vrednosti kreatin kinaze, koji može uticati na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane kod početnog merenja (više od 5 puta od gornje granice normalne vrednosti), merenje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljena merenja potvrde osnovne vrednosti kreatin kinaze više od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Lek Startina, kao i druge lekove koji sadrže inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize, zbog rosuvastatina kao komponente. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• mišićna toksičnost tokom prethodne primene jednog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• starije životno doba, preko 70 godina,
• okolnosti u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane na početku (više od 5 puta od gornje granice normalih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Od pacijenata treba zahtevati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno kada su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata mora se odrediti vrednost kreatin kinaze. Terapiju treba prekinuti ako su vrednosti kreatin kinaze znatno povećane (više od 5 puta od gornje granice normalih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i kada su vrednosti kreatin kinaze manje ili jednake od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Kada se simptomi povuku i vrednost kreatin kinaze se vrati na normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjim dozama uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinaze kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Tokom ili posle lečenja nekim statinima, uključujući rosuvastatin veoma je retko prijavljena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM). IMNM je klinički okarakterisana slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su istovremeno primali rosuvastatin i neku drugu terapiju nije bilo dokaza o povećanim uticajama na skeletne mišiće. Međutim, primećena je povećana učestalost miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, zajedno sa derivatima fibrinske kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje se kombinacija rosuvastatin/acetilsalicilne kiseline i gemfibrozila. Korist od dodatnih promena vrednosti lipida pri kombinovanoj primeni leka Startina i fibrata ili niacina treba pažljivo proceniti prema potencijalnim rizicima pri primeni takvih kombinacija (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Startina se ne sme koristiti istovremeno sa fusidinskom kiselinom za sistemsku primenu, ili tokom 7 dana po prestanku terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su istovremeno primali statine i fusidinsku kiselinu u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba savetovati da odmah zatraže medicinski savet ako primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima. Terapija statinima se može nastaviti sedam dana posle poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim slučajevima, gde sistemsku upotrebu fusidinske kiseline treba produžiti, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom upotrebom leka Startina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Lek Startina ne smeju uzimati pacijeniti sa akutnim, ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj isuficijencije bubrega kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji ili nekontrolisani epileptički napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, lek Startina se treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i tri meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Lečenje lekom Startina treba prekinuti ili smanjiti dozu rosuvastatina kad su vrednosti transaminaza u serumu 3 puta više od gornje granice normalnih vrednosti.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom treba se lečiti osnovna bolest pre početka terapije lekom Startina.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja vrednosti lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom lečenja nekim statinima, posebno pri dugotrajnoj terapiji (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivan kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povećana telesna temperatura). Ako postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lekovi iz grupe statina povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa u budućnosti, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, indeks telesne mase > 30 kg/m2, povećana koncentracija trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visina), telesne mase, BMI (indeks telesne mase), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dve godine. Nakon dve godine terapije tokom ispitivanja, nije uočen uticaj terapije na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju na deci i adolescentima koji su primali rosuvastatin tokom 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim studijama kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Teške neželjene reakcije kože

Teške neželjene reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (eng. Drug reaction with eozinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod primene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savetovati o znakovima i simptomima teških reakcija kože, te ih pažljivo pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, lečenje rosuvastatinom treba odmah prekinuti i razmotriti primenu druge terapije.

Ako se kod pacijenta pri primeni rosuvastatina ispolji ozbiljna reakcija poput SJS-a ili DRESS-a, terapija lekom Startina se kod ovih pacijenata ne sme ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Acetilsalicilna kiselina

Ne preporučuje se istovremeno lečenje antikoagulansima (derivati kumarina, heparin) i uopšteno se trebaju izbegavati. Ako se istovremena primena ne može izbeći, indikovano je često praćenje vrednosti INR (engl. International Normalised Ratio, INR), a pacijente treba upozoriti da prate znakove krvarenja, posebno u gastrointestinalnom traktu.

Potreban je oprez kod pacijenata sa preosetljivošću na druge analgetike/antiinflamatorne lekove/ antireumatike ili druge alergene supstance (videti odeljak 4.3). Neophodno je pažljivo medicinsko praćenje i kod pacijenata sa već postojećim alergijama (npr. kože, pruritus, urtikarija), astmom, polenskom groznicom, otečenom nosnom sluzokožom (polipi u nosu) ili hroničnom respiratornom bolešću.

Pacijenti sa anamnezom gastrointestinalne ulkusne bolesti i/ili gastrointestinalnog krvarenja treba da izbegavaju primenu acetilsalicilne kiseline (jer može uzrokovati iritaciju sluzokože želuca i krvarenje).

Potreban je oprez kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (budući da se acetilsalicilna kiselina metaboliše uglavnom putem jetre, videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa poremećajem kardiovaskularne cirkulacije (npr. bolest krvnih sudova bubrega, kongestivna srčana insuficijencija, smanjenje volumena krvi, veliki operativni zahvat, sepsa ili veliko krvarenje): acetilsalicilna kiselina može dodatno povećati rizik od oštećenja funkcije bubrega ili akutne insuficijencije bubrega.

Ne preporučuje se istovremena primena ove aktivne supstance sa urikozuričnim lekovima kao što su benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon (videti odeljak 4.5).

Acetilsalicilna kiselina se mora koristiti sa oprezom u slučajevima veoma teškog menstrualnog krvarenja.

Poželjno je prekinuti primenu acetilsalicilne kiseline pre hirurškog zahvata (uključujući ekstrakciju zuba) zbog rizika od produženog vremena krvarenja ili pogoršanja krvarenja. Trajanje prekida terapije treba odrediti od slučaja do slučaja, ali obično traje jednu nedelju.

Moguća je povezanost između acetilsalicilne kiseline i Rey-evog sindroma kada se primenjuje kod dece. Rey-ov sindrom je veoma retka bolest, koja utiče na mozak i jetru i može biti opasna po život. Lek Startina se ne sme koristiti kod dece ili adolescenta sa povišenom telesnom temperaturom, osim ako je to izričito naznačeno od strane lekara i samo ako su druge mere neefikasne (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškim oblicima deficijencije glukoze-6-fosfat dehidrogenaze: acetilsalicilna kiselina može izazvati hemolizu ili hemolitičku anemiju. Faktori koji mogu povećati rizik od hemolize uključuju velike doze, febrilnost ili akutne infekcije.

Alkohol može povećati rizik od nastanka gastrointestinalnih ulkusa ako se uzima sa acetilsalicilnom kiselinom. Pacijente treba upozoriti na rizik od gastrointestinalnih ulkusa i krvarenja tokom uzimanja rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline sa alkoholom, posebno ako je unos alkohola hroničan ili u velikim količinama.

Lek Startina sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK (površine ispod krive) rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze i rosuvastatina može jako povećati izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Tako je u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja vrednosti PIK, te približno sedmostrukog povećanja koncentracije Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo

posle pažljivog razmatranja podešavanja doze rosuvastatina na temelju očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5. Tabela 1).

Gemfibrozil i ostali lekovi za smanjenje koncentracije lipida u krvi: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti (Cmax) i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se bilo kakva značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju koncentraciju lipida (doza od 1 g/dan ili veće), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga verovatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kada se primenjuju kao monoterapija.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između leka Startina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum- hidroksid dovodi do smanjivanja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene leka Startina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina imala je za posljedicu 20 % smanjenje PIK(0-t) i 30 % smanjenje Cmax rosuvastatina. Ta interakcija je verovatno posledica povećanja motiliteta creva koje uzrokuje eritromicin.

Enzimi citohroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibira CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uzrokovati insuficijenciju bubrega te može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze pa i rabdomiolize.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednost PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primeti da lek povećava PIK rosuvastatina manje od dva puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba bii oprezan pri povećanju doze rosuvastatina preko 20 mg.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatina na veću dozu kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja INR-a. Prekid primene ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (engl. hormone replacement therapy, HRT): Istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja vrednosti PIK etinil estradiola od 26 %, a norgestrela od 34 %. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kad se određuje doza kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o mogućoj interakciji kod žena koje su istovremeno uzimale rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju, zato se sličan efekat ne može isključiti. Međutim, navedena kombinacija korišćena je kod žena u kliničkim ispitivanjima i one su je dobro podnosile.

Drugi lekovi

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bez obzira da li se radi o farmakodinamičkoj, farmakokinetičkoj ili obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Interakcije povezane sa acetilsalicilnom kiselinom

Upotreba nekoliko inhibitora agregacije trombocita, tj. acetilsalicilne kiseline, NSAIL, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, povećava rizik od krvarenja, kao i njihova kombinacija sa heparinom i njegovim derivatima (hirudin, fondaparinuks), oralnim antikoagulansima i tromboliticima. Kliničke i biološke parametre hemostaze treba redovno pratiti kod pacijenata koji će primati trombolitičku terapiju.

Kontraindikovane kombinacije

Metotreksat (u dozama >15 mg/nedeljno): kombinovani lekovi, metotreksat i acetilsalicilna kiselina, povećavaju hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog renalnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom. Zato je istovremena primena metotreksata sa lekom Startina kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Urikozurični lekovi (benzbromaron, probenecid i sulfinpirazon): smanjeni uticaj izlučivanja mokraćne kiseline zbog kompeticijskog delovanja u bubrežnim tubulima.

Zato se ne preporučuje istovremena primena leka Startina sa urikozuricima (videti odeljak 4.4).

Valproinska kiselina: povećana toksičnost valproinske kiseline usled istiskivanja sa mesta vezivanja na proteinima.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): povećan rizik od pojave krvarenja u digestivnom sistemu usled sinergističkog dejstva.

Digoksin: povećanje koncentracije u plazmi. Antidijabetici: povećan rizik od hipoglikemijskog uticaja. Kombinacije koje zahtevaju mere opreza pri primeni

Diuretici: rizik od akutne insuficijencije bubrega usled smanjene glomerularne filtracije putem smanjene renalne sinteze prostaglandina. Preporučuje se hidratacija pacijenata i praćenje funkcije bubrega na početku lečenja. Smanjenje dejstva može biti prouzrokovano antagonistima aldosteronskih receptora (spironolaktonom i kalijum kanrenoatom) ili diureticima Henleove petlje (npr. furosemidom).

Sistemski glukokortikoidi: istovremena primena steroida (osim hidrokortizona kao supstitucione terapije u Adisonovoj bolesti) - povećan rizik od gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Metotreksat koji se koristi u dozama manjim od 15 mg/nedeljno: kombinovani lekovi, metotreksat i acetilsalicilna kiselina, povećavaju hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog renalnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom. Tokom prvih nedelja primene kombinacije treba jednom nedeljno raditi analize krvi. Potrebno je pažljivo praćenje, čak iako su prisutna i blaga oštećenja funkcije bubrega, kao i kod starijih osoba.

Metamizol: može smanjiti uticaj acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, ako se uzima istovremeno. Zato ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju male doze acetilsalicilne kiseline za kardioprotekciju.

Heparin u terapijskim dozama ili kod starijih pacijenata: kada se acetilsalicilna kiselina primenjuje istovremeno sa heparinom u terapijskim dozama ili kod starijih pacijenata, postoji povećan rizik od krvarenja. U slučaju istovremene primene oba leka potrebno je pažljivo pratiti INR, aPTV (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme) i/ili vreme krvarenja.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Ostali antikoagulansi (derivati kumarina, heparin u preventivnom doziranju), ostali trombocitni antiagreganti i drugi trombolitici: povećani rizik od krvarenja.

NSAIL: povećani rizik od krvarenja i oštećenja gastrointestinalne sluzokože, i povećanje produženja vremena krvarenja.

Antacidi: antacidi mogu povećati izlučivanje acetilsalicilne kiseline putem bubrega alkalizacijom urina.

Alkohol: dodatno oštećuje sluzokože digestivnog sistema i produžava vreme krvarenja.

Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen inhibira dejstvo malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita pri istovremenoj primeni sa acetilsalicilnom kiselinom. Međutim, s obzirom na ograničenja ovih podataka i nesigurnosti oko ekstrapolacije podataka ex vivo na kliničku primenu, ne mogu se izneti čvrsti zaključci u vezi sa redovnom primenom ibuprofena. Klinički značajan uticaj se verovatno neće pojaviti kod povremene primene ibuprofena (videti odeljak 5.1).

Lek Startina je kontraindikovan u trudnoći i za vreme dojenja (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Rosuvastatin

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti odgovarajuće kontraceptivne metode.

Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze u trudnoći prevazilazi korist koju bi donela terapija rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijent zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Acetilsalicilna kiselina

Bezbednost acetilsalicilne kiseline u trudnoći kod ljudi nije utvrđena. Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno uticati na trudnoću i/ili razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških ispitivanja pokazuju da postoji povećan rizik od pobačaja i srčanih malformacija i gastroshize prilikom primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Dosadašnja iskustva primene acetilsalicilne kiseline kod trudnica u dozi između 50 mg i 150 mg dnevno tokom drugog i trećeg tromesečja ne pokazuju dokaze tokolize, povećane tendencije krvarenja ili preranog zatvaranja duktus arteriozusa. U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama acetilsalicilne kiseline (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Dojenje je kontraindikovano tokom primene leka Startina.

Rosuvastatin se izlučuje u mleko pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko (videti odeljak 4.3). Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita prelaze u majčino mleko.

Lek Startina može malo ili umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Nisu sprovedena ispitivanja koja bi utvrdila uticaj rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Acetilsalicilna kiselina nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su razvrstana prema klasi sistema organa. Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sledeći način:

• Veoma često (≥ 1/10)

- Često (≥1/100 do < 1/10)

- Povremeno (≥1/1000 do < 1/100)

- Retko (≥1/10000 do < 1/1000)

• Veoma retko (< 1/10000)
• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Klasa sistema organa (MedDRA)		Učestalost
		Rosuvastati n	Acetilsalicilna kiselina
Poremećaji krvi i	krvarenje poput krvarenja iz nosa,		često
limfnog sistema	krvarenja iz gingive, ekhimoze ili
	krvarenje iz urogenitalnog sistema, sa
	mogućim produženjem vremena
	zgrušavanja (videti odeljak 4.4)
	intrakranijalno krvarenje, krv u mokraći		povremeno
	teško krvarenje poput cerebralnog		retko
	krvarenja, posebno kod pacijenata sa
	nekontrolisanim visokim krvnim pritiskom

	i/ili istovremeno lečenje antikoagulansima, koje u pojedinim slučajevima mogu biti
	trombocitopenija	retko
	hemoliza i hemolitička anemija kod pacijenata sa teškim nedostatkom glukoza-		nepoznato
Poremećaji imunskog sistema	reakcije preosetljivosti kože, respiratornog, gastrointestinalnog i kardiovaskularnog sistema, posebno kod pacijenata sa astmom. Mogući simptomi su: snižen krvni pritisak, napadi nedostatka vazduha, rinitis, nazalna kongestija, anafilaktički šok ili		retko
	reakcije preosetljivosti uključujući	retko
Poremećaji metabolizma i ishrane	hipoglikemija		veoma retko
	smanjeno izlučivanje mokraćne kiseline,		veoma retko
Endokrini poremećaji	dijabetes melitus1	često
Psihijatrijski poremećaji	depresija	nepoznato
	mentalna zbunjenost		retko
Poremećaji nervnog sistema	vrtoglavica, glavobolja	često	retko
	oštećenje sluha		retko
	polineuropatija, gubitak pamćenja	veoma retko
	periferna neuropatija, poremećaji spavanja	nepoznato
Poremaćaji uha i	tinitus		retko
Respiratorni, torakalni i	kašalj, dispneja	nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	gorušica		često
	povraćanje		često
	bol u abdomenu	često	često
	mučnina	često	često
	manji gubitak krvi iz gastrointestinalnog		često
	konstipacija	često
	pankreatitis	retko
	dijareja	nepoznato	često
	gastrointestinalni ulkusi, koji u veoma retkim slučajevima mogu dovesti do		povremeno
	gastrointestinalno krvarenje, anemija usled nedostatka gvožđa koja nastaje usled okultnog krvarenja u gastrointestinalnom sistemu nakon dugotrajne primene		povremeno
	gastrointestinalna zapaljenja		povremeno
Hepatobilijarni poremećaji	hepatitis	veoma retko
	žutica	veoma retko
	povećanje vrednosti transaminaza	retko

	povećanje vrednosti testova funkcije jetre		veoma retko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	reakcije kože		povremeno
	osip	povremeno
	pruritus	povremeno
	urtikarija	povremeno
	Stevens-Johnson-ov sindrom	nepoznato
	multiformni eritem		veoma retko
	Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)	nepoznato
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	mijalgija	često
	miopatija (uključujući miozitis), rabdomioliza, sindrom sličan lupusu,	retko
	artralgija	veoma retko
	imuno-posredovane nekrotizirajuće	nepoznato
	poremećaji tetiva, ponekad komplikovani	nepoznato
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	oštećenje funkcije bubrega i akutna		veoma retko
	hematurija	veoma retko
Poremećaji	ginekomastija	veoma retko
Opšti poremećaji i reakcije na mestu	astenija	često
	edem	nepoznato

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva drugih faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, indeks telesne mase > 30 kg/m2, povećana koncentracija trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija neželjenih dejstava leka zavisi od doze.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili „u tragovima“ sve do ++ (veoma pozitivno) ili više, zabeležene su kod <1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg kao, i kod približno 3% pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“ (pozitivno) zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Pregled podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo nisu otkrili uzročnu povezanost između proteinurije i akutne, odnosno progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, kao što su mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti kreatin kinaze zabeleženo je kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina ovih slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Ako se vrednosti kreatin kinaze povećaju više od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, lečenje rosuvastatinom se treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitora HMG-CoA reduktaze, dozno zavisno povećanje vrednosti transaminaza primećeno je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri lečenju pojedinim statinima:

• poremećaji seksualne funkcije
• u izuzetnim slučajevima javila se intersticijalna bolesti pluća, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih poremećaja bubrega i jetre (uglavnom povećanje vrednosti transaminaza jetre) veća je za dozu od 40 mg.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Rosuvastatin

Do sada je iskustvo sa predoziranjem rosuvastatinom ograničeno.

Nema posebnog načina lečenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja potrebno je pacijentu pružiti simptomatsko lečenje i po potrebi uvesti suportivne mere lečenja. Treba pratiti parametre funkcije jetre i vrednost kreatin kinaze. Hemodijaliza verovatno ne bi bila od koristi.

Acetilsalicilna kiselina

Predoziranje nije verovatno zbog male koncentracije acetilsalicilne kiseline u leku Startina. Međutim, intoksikacija (slučajno predoziranje) kod veoma male dece ili terapijsko predoziranje kod starijih pacijenata se može pojaviti. Sledeći simptomi su povezani sa umerenom intoksikacijom: vrtoglavica, glavobolja, tinitus, konfuzija i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u želucu).

Uz teške intoksikacije javljaju se ozbiljni poremećaji acido-bazne ravnoteže. Početna hiperventilacija dovodi do respiratorne alkaloze. Nakon toga dolazi do respiratorne acidoze kao rezultata supresivnog dejstva na respiratorni centar. Metabolička acidoza takođe nastaje zbog prisustva salicilata. S obzirom na to da se deca, odojčad i mala deca često leče samo u kasnim fazama intoksikacije, obično su već dostigli stadijum acidoze. Mogući su i sledeći znakovi trovanja: hipertermija i znojenje, što dovodi do dehidracije, nemira, konvulzija, halucinacija i hipoglikemije. Depresija nervnog sistema može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa i respiratornog zastoja. Smrtonosna doza acetilsalicilne kiseline je 25 g-30 g. Koncentracije salicilata u plazmi veća od 300 mg/L (1,67 mmol/L) ukazuju na intoksikaciju.

Terapija

U slučaju predoziranja terapija lekom Startina se treba prekinuti te osigurati suportivno i simptomatsko lečenje. Ako je primenjena toksična doza, potreban je prijem u bolnicu. Sa umerenom intoksikacijom može se napraviti pokušaj izazivanja povraćanja; ako to ne uspe, indikovano je ispiranje želuca. Zatim se primenjuju aktivni ugalj (adsorbens) i natrijum-sulfat (laksativ). Indikovana je alkalizacija mokraće (250

mmol NaHCO3 tokom 3 sata) uz praćenje pH mokraće. Hemodijaliza je najprikladniji oblik lečenja za tešku intoksikaciju. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti kreatin kinaze.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji smanjuju lipide u serumu, kombinacije

ATC šifra: C10BX05

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3- metilglutaril koenzim A u mevalonat, prethodnik holesterola. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, povećava preuzimanje i katabolizam LDL (lipoproteina niske gustine). Rosuvastatin koči sintezu VLDL-a (lipoproteina veoma male gustine) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povećanog LDL-holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL), ukupni holesterol (ukupni C) i trigliceride (TG), te povećava vrednosti HDL-holesterol (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C). Smanjuje takođe, ApoB, neHDL-holesterol (neHDL), VLDL holesterol (VLDL), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I. Rosuvastatin smanjuje i odnose LDL/HDL, ukupni C/HDL, neHDL/HDL i ApoB/ApoA-I.

Terapijsko dejstvo postiže se tokom sedam dana od početka lečenja, a 90% potpunog odgovora postiže se za 2 nedelje. Potpuni odgovor se obično postiže za 4 nedelje i održava se nakon toga uz kontinuiranu terapiju.

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inhibira agregaciju trombocita. Ovaj uticaj na trombocite nastaje zbog acetilacije ciklooksigenaze. Time se ireverzibilno inhibira sinteza tromboksana A2 (prostaglandin koji podstiče agregaciju trombocita i vazokonstrikciju) u trombocitima. Ovaj efekat je trajan i obično traje tokom celih 8 dana životnog veka trombocita.

Paradoksalno, acetilsalicilna kiselina takođe inhibira sintezu prostaciklina (prostaglandin koji inhibira agregaciju trombocita i ima vazodilatacijsko dejstvo) u endotelnim ćelijama krvnih sudova. Ovaj efekat je privremen.

Čim se acetilsalicilna kiselina eliminiše iz krvi, nukleusne endotelne ćelije ponovno sintetišu prostaciklin. Kao rezultat toga, pojedinačna mala dnevna doza acetilsalicilne kiseline (< 100 mg/dnevno) dovodi do inhibicije tromboksana A2 u trombocitima, a da pri tome ne utiče značajno na sintezu prostaciklina.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije rosuvastatin/acetilsalicilna kiselina u svim podgrupama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija, distribucija

Rosuvastatin

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%. Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Genski polimorfizmi: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza rosuvastatina.

Acetilsalicilna kiselina

Nakon oralne primene, acetilsalicilna kiselina se brzo resorbuje u proksimalnom delu tankog creva. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se nakon 0,5-2 sata. Međutim, znatan deo doze hidrolizuje se u želudačnom zidu tokom resorpcije.

Resorpcija acetilsalicilne kiseline je generalno brza i potpuna nakon oralne primene. Hrana smanjuje brzinu resorpcije acetilsalicilne kiseline, ali ne i raspon resorpcije.

Volumen distribucije acetilsalicilne kiseline iznosi približno 0,20 L/kg telesne mase. Prvi produkt konverzije dobijen iz acetilsalicilne kiseline je antiinflamatorna, efikasna salicilna kiselina koja se u udelu od 90% veže na proteine plazme, uglavnom albumin.

Salicilna kiselina se polako raspršuje u sinoviju i sinovijalnu tečnost. Prodire u posteljicu i prelazi u majčino mleko.

Biotransformacija, eliminacija

Rosuvastatin

Rosuvastatin se ograničeno metaboliše (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim koji je uključen u metabolizam rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze. Približno 90% rosuvastatina izluči u nepromenjenom obliku fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a ostatak se izlučuje urinom. Približno 5% se izluči urinom u nepromenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme iznosi 20 sati. Geometrijska srednja vrednost ukupnog telesnog klirensa iznosi 50 L/h (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za unos rosuvastatina u ćelije jetre uključen je membranski ransporter OATP-C. Ovaj transporter je važan u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina se prvenstveno pretvara u salicilnu kiselinu hidrolizom. Poluživot acetilsalicilne kiseline je kratak, otprilike 15-20 minuta.

Salicilna kiselina se zatim pretvara u konjugate glicinske kiseline i glukuronske kiseline, te tragove gentizinske kiseline. Pri većim terapijskim dozama već je prekoračen kapacitet konverzije salicilne kiseline, a farmakokinetika nije linearna. To uzrokuje da se poluvek eliminacije salicilne kiseline produži sa nekoliko sati na približno 24 sata.

Izlučivanje je uglavnom putem bubrega.

Tubularna resorpcija salicilne kiseline zavisi od pH. Alkaliziranjem urina udeo nepromenjene salicilne kiseline u izlučivanju povećava se sa približno 10% na približno 80%.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne grupe pacijenata

Uzrast i pol

Kod odraslih osoba uzrast ili pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao kod odraslih dobrovoljaca.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju približno dvostruko povećanje medijana PIK i Cmax rosuvastatina u krvi Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) za razliku od pripadnika bele rase. Azijati- Indijci pokazuju približno 1,3 puta povećanje medijana PIK i Cmax. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega uočeno je da blaga do umerena oštećenja funkcije bubrega ne utiču na koncentraciju rosuvastatina i metabolita N-desmetil u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mmol/L) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N- desmetila u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracija rosuvastatina u stanju ravnoteže kod ispitanika na dijalizi bila je približno 50% veća u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza za povećanu izloženost rosuvastatinu kod ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Pugh-ovoj klasifikaciji. Dva ispitanika sa 8 i 9 bodova imala su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike sa manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju više od 9 bodova.

Rosuvastatin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu sprovedeni specifični testovi procene uticaja na hERG. Neka od neželjenih dejstava, koja nisu zabeležena u kliničkim ispitivanjima, ali su uočene na životinjama pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene jetre, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina kod miševa, pacova i u nešto manjoj meri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Toksičan uticaj na testise majmuna i pasa uočen je pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost bila je evidentna kod pacova, a ogledala se u smanjenoj veličini i telesnoj masi mladunčadi i njihovom preživljavanju. Ova dejstva su pokazana pri dozama toksičnim za majku, gde je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta veća od terapijske izloženosti.

Acetilsalicilna kiselina

Pretklinički bezbednosni profil acetilsalicilne kiseline je dobro dokumentovan. U ispitivanjima na životinjama, salicilati nisu pokazali oštećenja organa osim oštećenja bubrega u slučaju velikih doza.

Acetilsalicilna kiselina je detaljno ispitana na moguće mutagene i kancerogene efekte; nisu utvrđeni relevantni dokazi potencijalnih mutagenih ili kancerogenih efekata.

Zabeleženo je da salicilati imaju teratogene efekte (kao što su srčane i koštane malformacije, gastroshiza) na nekoliko životinjskih vrsta. Opisani su poremećaji implantacije, embriotoksični i fetotoksični efekti, kao i poremećaji sposobnosti učenja kod prenatalno izloženog potomstva acetilsalicilnoj kiselini.

Film tableta rosuvastatina:

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-oksid, teški; Krospovidon (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; Titan-dioksid (E 171);

Talk;

Gvožđe-oksid, žuti (E 172); Sojin lecitin;

Gvožđe-oksid, crveni (E 172); Ksantan guma;

Gvožđe (III, IV)-oksid, crni (E 172).

Tableta sa acetilsalicilnom kiselinom:

Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Stearinska kiselina.

Kapsula, tvrda:

Želatin;

Titan-dioksid (E 171);

Indigotin lak-FD&C Blue2 (E132); Gvožđe-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu:

Šelak; Propilenglikol;

Amonijak, rastvor koncentrovani; Gvožđe (III,IV)-oksid, crni (E 172); Kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30 ˚C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-ALU-PVC/ ALU) sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Startina sadrži dve aktivne supstance – rosuvastatin i acetilsalicilnu kiselinu.

• Rosuvastatin pripada grupi lekova koji se nazivaju statini, a to su lekovi koji regulišu vrednost lipida (masnoće) u krvi i koriste se za smanjenje vrednosti lipida, poznatih kao holesterol i trigliceridi, kada režim ishrane sa smanjenim unosom masti i druge promene životnih navika nisu dale rezultate. Holesterol je masna supstanca (lipid) koja može uzrokovati sužavanje krvnih sudova u srcu što uzrokuje koronarnu bolest srca. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, rosuvastatin se takođe može primenjivati u cilju smanjenja tog rizika i ako je vrednost holesterola u granicama normale. Tokom lečenja morate nastaviti sa standardnom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola.
• Acetilsalicilna kiselina u malim dozama pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi. Trombociti su male ćelije u krvi koje uzrokuju zgrušavanje krvi i uključene su u trombozu. Kada se krvni ugrušak pojavi u arteriji zaustavlja protok krvi i prekida snabdevanje kiseonikom. Kada se to dogodi u srcu može uzrokovati srčani udar ili anginu pektoris.

Lek Startina se primenjuje kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola simptoma istovremenom primenom ove dve aktivne supstance (rosuvastatin, acetilsalicilna kiselina), a u cilju smanjivanja rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su prethodno već imali neki kardiovaskularni događaj.

Umesto uzimanja rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline pojedinačno, uzećete jednu kapsulu leka Startina koja sadrži obe supstance u jednakim jačinama kao što ste uzimali pojedinačno i pre.

• ako ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin, acetilsalicilnu kiselinu, na bilo koje druge salicilate ili nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste ikada nakon uzimanja salicilata ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (lekovi za ublažavanje bolova, povišene telesne temperature ili zapaljenja) imali napad astme ili otečene delove tela, npr. lice, usne, grlo ili jezik, otežano disanje i gutanje (angioedem), pad krvnog pritiska praćen naletima crvenila, povraćanjem;
• ako ste ikada imali težak osip kože ili ljuštenje kože, crvene mrlje i/ili ranice u ustima nakon uzimanja leka Startina ili drugih sličnih lekova;
• ako imate mastocitozu;
• ako ste alergični na kikiriki ili soju (videti u nastavku);
• ako ste trudni ili dojite ili ako zatrudnite dok uzimate lek Startina, odmah prestanite sa uzimanjem i obavestite svog lekara; žene moraju izbegavati trudnoću dok uzimaju lek Startina koristeći pouzdane metode kontracepcije;
• ako imate astmu, rinitis i polipe u nosu (otok sluzokože nosa);
• ako imate bolest jetre;
• ako imate neobjašnjiv poremećaj vrednosti dobijenih testovima funkcije jetre;
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega;
• ako imate ponavljajuću ili neobjašnjivu bol u mišićima;
• ako uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se za virusnu infekciju jetre koja se naziva hepatitis C);
• ako uzimate lek koji se zove ciklosporin (lek koji se koristi npr. nakon presađivanja organa);
• ako imate ili ste ikada imali čir želuca i/ili imate ili ste ikada imali krvarenja u želucu/tankom crevu ili druge vrste krvarenja kao što je cerebrovaskularno krvarenje (moždani udar);
• ako ste ikada imali problem sa zgrušavanjem krvi;
• ako imate srčano oboljenje koje nije odgovarajuće kontrolisano;
• ako uzimate lek koji se zove metotreksat (npr. za rak ili reumatoidni artritis) u dozama većim od 15 mg nedeljno;
• ako uzimate doze > 150 mg acetilsalicilne kiseline dnevno tokom trećeg tromesečja trudnoće.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Startina:

• ako imate probleme sa bubrezima;
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše porodice imali probleme sa mišićima, ili ako ste ranije pri uzimanju lekova za smanjenje vrednosti holesterola u krvi imali probleme sa mišićima. Obavestite odmah svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ukoliko se osećate loše ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe obavestite svog lekara ili farmaceuta ako imate stalnu mišićnu slabost;
• ako redovno pijete velike količine alkohola;
• ako imate poremećenu funkciju štitaste žlezde;
• ako uzimate druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola u krvi koji se zovu fibrati. Pročitajte ovo uputstvo pažljivo, čak i ako ste pre uzimali druge lekove za lečenje povećanih vrednosti holesterola;
• ako uzimate lekove za lečenje infekcije HIV-om, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Startina”);
• ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali lek koji sadrži fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijskih infekcija) oralno (kroz usta) ili u obliku injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Startina može dovesti do teških problema sa mišićima (rabdomiolize) (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Startina”);
• ako imate težak poremećaj funkcije disanja (tešku respiratornu insuficijenciju);
• ako ste stariji od 70 godina;
• ako ste azijskog porijekla (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac). Vaš lekar mora odabrati pravu početnu dozu leka Startina koja će vam odgovarati;
• ako imate ili ste ikada imali problema sa želucem ili tankim crevima (čirevi ili gastrointestinalno krvarenje);
• ako imate visok krvni pritisak;
• ako imate astmu, polensku kijavicu, polipe u nosu ili hroničnu bolest pluća jer acetilsalicilna kiselina može kod Vas izazvati astmatični napad;
• u slučaju preosetljivosti (alergije) na druge lekove protiv bola i antiinflamatorne lekove, na druge lekove protiv reumatskih tegoba ili na druge faktore koji izazivaju alergiju;
• ako postoje druge alergije (npr. reakcije kože praćene svrabom);
• ako uzimate druge lekove koji se nazivaju antikoagulansima (npr. derivati kumarina, heparin - sa izuzetkom lečenja heparinom u malim dozama);
• ako imate oštećenu funkciju bubrega ili poremećaj cirkulacije srca i krvnih sudova (npr. bolesti krvnih sudova bubrega, slabost srčanog mišića, smanjen volumen krvi, operativni zahvat, trovanje krvi ili veliko krvarenje) jer acetilsalicilna kiselina može dodatno povećati rizik od oštećenja funkcije bubrega i akutne insuficijencije (slabost) bubrega;
• ako imate obilna menstrualna krvarenja.

Morate odmah potražiti lekarski savet ako se Vaši simptomi pogoršaju ili ako osetite teška ili neočekivana neželjena dejstva, npr. neuobičajeni simptomi krvarenja, ozbiljne reakcije kože ili bilo koji drugi znak ozbiljne alergije (videti odeljak „Moguća neželjena dejstva“).

Metamizol (lek koji se koristi za ublažavanje bola i snižavanje povišene telesne temperature) može smanjiti dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita (krvne ćelije koje se lepe i formiraju krvni ugrušak), ako se uzimaju istovremeno.

Zato, ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju male doze acetilsalicilne kiseline u kardioprotektivne svrhe.

Kod malog broja ljudi, statini mogu uticati na rad jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom za otkrivanje povećanih vrednosti enzima jetre u krvi. Iz tog razloga, lekar će obično tražiti da uradite analizu krvi (test funkcije jetre) pre i tokom lečenja lekom Startina.

Tokom lečenja ovim lekom, lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate šećernu bolest ili rizik za razvoj šećerne bolesti. Verovatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti ako imate povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, prekomernu telesnu masu i povišeni krvni pritisak.

Trebate pripaziti da ne dehidrirate (pri čemu možete osetiti žeđ i imati suva usta), jer istovremeno korišćenje acetilsalicilne kiseline može dovesti do pogoršanja rada bubrega.

Obavestite svog lekara ako planirate operaciju (čak i manju, poput vađenja zuba) s obzirom na to da acetilsalicilna kiselina razređuje krv što može povećati rizik od krvarenja.

Acetilsalicilna kiselina može uzrokovati Rey-ov sindrom ako se primenjuje kod dece. Rey-ov sindrom je veoma retka bolest koja utiče na mozak i jetru i može biti opasna po život. Iz tog razloga lek Startina ne treba davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Kod pacijenata sa ozbiljnim nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze acetilsalicilna kiselina može uzrokovati ubrzanu razgradnju ili propadanje crvenih krvnih zrnaca ili određeni oblik anemije. Uz faktore kao što su velike doze, povišena telesna temperatura ili akutne infekcije taj rizik može biti povećan.

Acetilsalicilna kiselina smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline pri malim dozama. To može izazvati napad gihta kod rizičnih pacijenata.

U slučaju da ste se povredili, krvarenje iz rana može potrajati duže nego što je uobičajeno. To je zbog uticaja acetilsalicilne kiseline na zgrušavanje krvi. Manje posekotine i ozlede (npr. kod brijanja) obično nisu značajne.

Ukoliko primetite neobične znakove krvarenja (neuobičajeno mesto ili trajanje krvarenja), obratite se svom lekaru.

Ozbiljne reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabeležene su kod terapije kombinacijom rosuvastatin, acetilsalicilna kiselina. Prestanite sa uzimanjem leka Startina i odmah potražite pomoć lekara ako primetite bilo koje simptome opisane u odeljku 4.

Deca i adolescenti

Lek Startina se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Startina

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Startina može uticati ili biti pod uticajem drugih lekova, kao što su:

• fibrati (poput gemfibrozila, fenofibrata) ili bilo kojeg drugog leka koji se koristi za smanjenje povećane vrednosti holesterola (poput ezetimiba);
• lekovi za lečenje problema sa varenjem, antacidi (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu);
• oralni kontraceptivi (pilule za zaštitu od trudnoće);
• hormonsko supstituciono lečenje;
• regorafenib (koristi se za lečenje raka);
• darolutamid (koristi se za lečenje raka);
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcija, sam ili u kombinaciji (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir;
• ketokonazol, itrakonazol, flukonazol (lekovi protiv gljivica);
• rifampicin, eritromicin , klaritromicin (antibiotici);
• lekovi za razređivanje krvi/sprečavaje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, heparin i njegovi derivati hirudin i fondaparinkus, kumarin, tikagrelor, klopidogrel, tiklopidin): acetilsalicilna kiselina može povećati rizik od

krvarenja. U tom slučaju treba obratiti pažnju na znake spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja (na primer modrice) pre primene ovih lekova;

• lekovi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (ciklosporin);
• lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska (npr. diuretici i ACE inhibitori);
• lekovi za regulaciju otkucaja srca (digoksin);
• lekovi za ublažavanje bolova i lečenje zapaljenje (npr. NSAIL-ovi kao što su ibuprofen, naproksen, metamizol ili steroidi);
• lekovi za lečenje gihta (npr. probenecid, benzbromaron, sulfinpirazon);
• lekovi za lečenje raka ili reumatoidnog artritisa (metotreksat u dozama nižim od 15 mg nedeljno);
• antidijabetici (lekovi za smanjenje vrednosti šećera u krvi npr. glibenklamid - vrednost šećera u krvi može se smanjiti);
• lekovi za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) kao što su sertralin ili paroksetin);
• hormonska supstituciona terapija kada su nadbubrežne žlezde ili hipofiza oštećene ili uklonjene (osim lekova koji se primenjuju na koži ili kod supstitucione terapije kortizonom za Adisonovu bolest) ili lekovi za lečenje zapaljenja, uključujući reumatske bolesti i zapaljensku bolest creva (kortikosteroidi). Istovremena primena povećava rizik od gastrointestinalnih neželjenih dejstava;
• lekovi za lečenje epileptičnih napada (epilepsija), kao što je valproinska kiselina;
• lekovi koji uzrokuju pojačano izlučivanje mokraće (diuretici: takozvani antagonisti aldosterona kao što su spironolakton i kankrenoat, diuretici Henleove petlje, npr. furosemid);
• alkohol koji povećava rizik od čira na želucu i krvarenja.

Ako treba da uzimate fusidinsku kiselinu oralno za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno prestati koristiti lek Startina. Lekar će vam reći kada je sigurno ponovno početi uzimati ovaj lek. Uzimanje leka Startina sa fusidinskom kiselinom retko može dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili boli (rabdomioliza). Videti više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

Uzimanje leka Startina sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Startina treba uzimati sa hranom. Konzumiranje alkohola može povećati rizik od krvarenja u digestivnom traktu i produžiti vreme krvarenja.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek ili bilo koji drugi lek. .

Ne smete uzimati lek Startina ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite za vreme uzimanja leka Startina, odmah prestanite sa uzimanjem i obavestite svog lekara. Žene treba da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Startina, koristeći pouzdane metode zaštite od trudnoće.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Većina ljudi može upravljati vozilima i rukovati mašinama dok uzima lek Startina – to neće uticati na njihovu sposobnost. Međutim, neki ljudi osećaju vrtoglavicu tokom lečenja lekom Startina. Ako zbog kapsula osećate mučninu, vrtoglavicu ili umor i glavobolju, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama te se odmah obratite svom lekaru.

Lek Startina sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Startina sadrži sojino ulje (lecitin)

U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje, ne koristite ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Lekar će odrediti odgovarajuću jačinu za Vas, zavisno od Vašeg stanja, trenutnog lečenja i ličnog statusa rizika.

Ovaj lek nije prikladan za početak lečenja. Započinjanje lečenja sme se sprovesti samo tako da se aktivne supstance daju zasebno i nakon utvrđivanja odgovarajućih doza, moguć je prelazak na lek Startina odgovarajuće jačine.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno.

Ovaj lek treba uzimati sa hranom. Lek treba da uzimate svaki dan u isto vreme. Kapsule treba progutati cele sa puno vode, ne smeju se drobiti niti žvakati.

Ako idete u bolnicu ili se lečite zbog drugog stanja, obavestite medicinsko osoblje da uzimate lek Startina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno menjati dozu za starije pacijente.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno ako imate blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega. Primena leka Startina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno ako imate blago ili umereno oštećenje funkcije jetre.

Primena leka Startina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre kao i aktivnim oboljenjem jetre je kontraindikovana.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost kombinacije rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Rosuvastatin, acetilsalicilna kiselina se ne preporučuju za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Startina nego što treba

Obratite se svom lekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove.

Vrtoglavica, zujanje u ušima, glavobolja, zbunjenost i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u želucu) posebno kod starijih pacijenata, mogu biti simptomi umerene intoksikacije.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Startina

Ne brinite se. Ako ste zaboravili uzeti kapsulu leka Startina, izostavite tu dozu u potpunosti. Uzmite sledeću dozu u za to predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Startina

Vaš lekar će Vam savetovati koliko dugo trebate da uzimate lek. Ako prestanete da uzimate lek Startina, vrednosti holesterola u krvi mogu se opet povećati. Vaše tegobe se mogu vratiti ako prestanete sa uzimanjem leka pre nego što Vam je lekar savetovao.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka Startina i odmah potražite lekarsku pomoć ako osetite bilo koje od sledećih veoma retkih, teških neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog leka:

• iznenadno zviždanje pri disanju, bol u grudnom košu, nedostatak vazduha ili otežano disanje
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• oticanje jezika i grla koje uzrokuje jako otežano disanje i/ili gutanje
• teške reakcije kože uključujući intenzivan osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, stvaranje mehurića, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije
• ako primetite crnu stolicu ili povraćate krv (znakovi teškog krvarenja iz želuca)
• crvenkaste mrlje na koži, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim osipima kože mogu prethodoiti povećana telesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek).

Takođe, prestanite uzimati lek Startina i odmah se obratite svom lekaru:

• ako osetite bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja traje duže nego što je očekivano. Kao i kod drugih statina, veoma mali broj ljudi imao je neugodne mišićne tegobe, a ovo neželjeno dejstvo retko može preći u potencijalno po život opasno oštećenje mišića koje se naziva rabdomioliza;
• ako osetite pucanje mišića;
• ako imate sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i uticaj na krvne ćelije). Prijavljena su sledeća neželjena dejstva. Ako imate bilo koji od ovih problema obratite se svom lekaru. ROSUVASTATIN

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• bol u želucu
• otežano pražnjenje creva
• mučnina
• bol u mišićima
• slabost
• vrtoglavica
• šećerna bolest - veća verovatnoća za ovo neželjeno dejstvo je ako imate povećane vrednosti šećera i masti u krvi, prekomernu telesnu masu i povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab, koprivnjača ili druge kožne reakcije

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija – znakovi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, otežano gutanje i disanje, teški svrab kože (sa uzdignućima na koži). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, prestanite uzimati lek Startina i odmah potražite lekarsku pomoć
• oštećenje mišića kod odraslih – kao mera opreza, prestanite uzimati lek Startina i odmah se obratite svom lekaru ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog
• jak bol u stomaku (zapaljenje gušterače)
• povećanje vrednosti enzima jetre u krvi
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita), što povećava rizik od krvarenja ili modrica (trombocitopenija)
• sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i uticaje na krvne ćelije).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (bolest jetre koja izaziva žutu prebojenost kože i beonjača)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• tragovi krvi u urinu
• oštećenje nerava ruku i nogu
• bol u zglobovima
• gubitak pamćenja
• povećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• proliv
• Stevens-Johnson-ov sindrom (ozbiljno stanje koje se karakteriše pojavom osipa na koži, ustima, očima i genitalijama)
• kašalj
• nedostatak vazduha
• edem (oticanje)
• poremećaj spavanja, uključujući nesanicu i noćne more
• poremećaj seksualne funkcije
• depresija
• problemi sa disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu telesnu temperaturu,
• povećane vrednosti enzima jetre, poremećaj u krvnoj slici, uvećanje limfnih čvorova i zahvatanje unutrašnjih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek)
• povreda tetiva
• poremećaj nerava koji može uzrokovati slabost, trnce ili utrnulost
• mišićna slabost koja je konstantna
• povećane vrednosti proteina – što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije lekom)
• intersticijalna bolest pluća. ACETILSALICILNA KISELINA

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gastrointestinalni poremećaji kao što su gorušica, mučnina, povraćanje, bol u stomaku i proliv;
• manji gubitak krvi iz digestivnog trakta (mikrokrvarenje);
• krvarenja kao što su krvarenje iz nosa, krvarenje desni, krvarenje kože ili krvarenje iz urinarnog trakta i genitalnih organa sa mogućim produženjem vremena zgrušavanja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje iz želuca ili creva. Nakon dugotrajne primene acetilsalicilne kiseline može doći do anemije (nedostatak gvožđa) zbog skrivenog gubitka krvi iz želuca ili creva;
• intrakranijalno krvarenje, krv u urinu;
• čir želuca ili creva, što veoma retko može dovesti do perforacije;
• gastrointestinalna zapaljenja;
• reakcije kože.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije preosetljivosti kože, respiratornog sistema, probavnog trakta i kardiovaskularnog sistema, posebno kod pacijenata sa astmom. Mogu se pojaviti sledeći simptomi bolesti: pad krvnog pritiska, napadi nedostatka vazduha, zapaljenje sluzokože nosa, kongestija nosa (otok sluzokože nosa), alergijski šok, otok lica, jezika i grla (Quincke-ov edem);
• ozbiljno krvarenje kao što je krvarenje iz mozga, koja mogu u pojedinim slučajevima biti životno ugrožavajuća, prijavljena su retko ili veoma retko, i pretežno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije kontrolisan i/ili koji su bili istovremeno na terapiji antikoagulansima (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi);
• zbunjenost (konfuzija);
• glavobolja, vrtoglavica;
• poremećaj sluha ili zujanje u ušima (tinitus), posebno kod dece i starijih osoba, mogu biti znakovi predoziranja (videti takođe odeljak „Ako ste uzeli više leka Startina nego što treba”).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane vrednosti testova funkcije jetre;
• oštećenje funkcije bubrega i akutna insuficijencija (slabost) bubrega;
• smanjena vrednost šećera u krvi (hipoglikemija);
• acetilsalicilna kiselina smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline u malim dozama. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik, ovo može da izazove napade gihta u određenim situacijama;
• osipi na koži i sluzokoži praćeni povišenom telesnom temperaturom (multiformni eksudativni eritem).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• ubrzana razgradnja ili propadanje crvenih krvnih ćelija i specifičan oblik anemije kod pacijenata sa ozbiljnim nedostatkom glukoze-6-fosfat-dehidrogenaze.

Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Startina posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 ˚C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i acetilsalicilna kiselina.

Startina, 5 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Startina, 10 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Startina, 20 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Pomoćne supstance su:

Film tableta rosuvastatina:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-oksid, teški; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E 171); talk; gvožđe-oksid, žuti (E 172); sojin lecitin, gvožđe-oksid, crveni (E 172); ksantan guma; gvožđe (III, IV)-oksid, crni (E 172).

Tableta sa acetilsalicilnom kiselinom:

celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; stearinska kiselina.

Kapsula, tvrda: želatin; titan-dioksid (E 171); indigotin lak-FD&C Blue2 (E 132), gvožđe-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu: šelak; propilenglikol; amonijak, rastvor koncentrovani; gvožđe (III,IV)-oksid, crni (E 172); kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Startina i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Startina, 5 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula veličine 2 sa neprovidnim telom bele boje i neprovidnom kapicom tamnozelene boje. Jedna kapsula sadrži jednu bikonveksnu, ovalnu tabletu, acetilsalicilne kiseline, bele do skoro bele boje, i jednu bikonveksnu okruglu film tabletu rosuvastatina smeđe boje.

Startina, 10 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula veličine 1 sa neprovidnim telom bele boje i crnom oznakom „ASA 100” i neprovidnom kapicom svetlozelene boje i crnom oznakom „RSV 10”. Jedna kapsula sadrži jednu bikonveksnu, ovalnu, tabletu acetilsalicilne kiseline, bele do skoro bele boje, i jednu bikonveksnu, okruglu film tabletu rosuvastatina smeđe boje.

Startina, 20 mg+100 mg, kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula veličine 0 sa neprovidnim telom bele boje i crnom oznakom „ASA 100” i neprovidnom kapicom zelene boje i crnom oznakom „RSV 20”. Jedna kapsula sadrži jednu ovalnu, tabletu acetilsalicilne kiseline, bele do skoro bele boje, i dve bikonveksne, okrugle film tablete rosuvastatina smeđe boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-ALU-PVC/ ALU) sa po 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Startina, 5 mg+100 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02302-21-001 od 20.12.2022.

Startina, 10 mg+100 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02303-21-001 od 20.12.2022.

Startina, 20 mg+100 mg, kapsule, tvrde: 515-01-02304-21-001 od 20.12.2022.