Sorafenib Teva 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lek Sorafenib Teva je indikovanza lečenje hepatocelularnog karcinoma (videti odeljak5.1.)

Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Sorafenib Teva je indikovanza lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspešna, odnosno kod kojih se smatra da takva terapija nije adekvatna.

Lečenje lekom Sorafenib Teva treba da nadgleda lekar koji ima iskustva u primeni terapija protiv kancera.

Doziranje

Preporučena doza leka Sorafenib Teva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Lečenje treba nastaviti sve dok se ne zabeleži klinička korist, ili dok se ne javi neprihvatljiva toksičnost.

Prilagođavanja doze

Zbrinjavanje suspektnih neželjenih reakcija na lek može da iziskuje prevremeni prekid terapije ili smanjenje doze leka sorafenib.

Ukoliko je dozu leka neophodno smanjiti tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (HCC; eng. hepatocellular carcinoma) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; eng. renal cell carcinoma), dozu leka Sorafenib Teva treba smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom na dan (videti odeljak 4.4).

Ukoliko dozu treba dodatno smanjiti, doza leka Sorafenib Teva se može smanjiti na 400 mg sorafeniba na dan podeljena u dve doze (dve tablete od 200 mg u razmaku od dvanaest sati), a nakon toga ukoliko je potrebno, može se dodatno smanjiti na jednu tabletu od 200 mg jednom na dan. Nakon poboljšanja nehematoloških neželjenih reakcija, doza leka Sorafenib Teva može se povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sorafenib Teva kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primeni kod ove starosne grupe.

Starije osobe

Kodstarijih osoba (starijih od 65 godina) dozu leka nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (videti odeljak5.2).

Savetuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno oštećenje) dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-PughC (teško oštećenje) (videti odeljke4.4 i 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umerenim sadržajem masnoća. Ako pacijent želi da konzumira obrok sa visokim sadržajem masnoća, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posleobroka. Tablete treba progutati sa čašom vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1.

Dermatološka toksičnost

Reakcija kože šaka i stopala (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije na lek izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijumima stepena toksičnih dejstava (CTC; engl. Common Toxicity Criteria), navedene reakcije se rangiraju kao toksična dejstva 1. i 2. stepena, i generalno se javljaju tokom prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Zbrinjavanje dermatoloških toksičnosti može uključivati topikalnu terapiju za ublažavanje simptoma, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba, odnosno, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid lečenja sorafenibom (videti odeljak4.8).

Hipoglikemija

Snižavanje glukoze u krvi, u nekim slučajevima je klinički simptomatsko i zahteva hospitalizaciju zbog gubitka svesti tokom terapije sorafenibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, sorafenib treba

privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod osoba obolelih od dijabetesa treba redovno kontrolisati kako bi se donela odluka o podešavanju doze antidijabetika.

Hipertenzija

Kod pacijenata lečenih sorafenibom zabeleženo je povećanje učestalosti arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku lečenja, i uspešno zbrinjavala standardnim antihipertenzivima. Krvni pritisak pacijenata treba redovno pratiti i po potrebi lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teškeili perzistentne hipertenzije, odnosno ukoliko se javljaju hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak4.8).

Hemoragija

Nakon primene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ukoliko se javi bilo kakvo krvarenje koje iziskuje medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajni prekid terapijesorafenibom (videti odeljak4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja, zabeležena u grupi lečenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja bila je 2,7% kod pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, kao i pacijenti koji su nedavno imali infarkt miokarda, isključeni su iz ovih studija. Kod pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid terapijesorafenibom (videti odeljak4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može uzrokovati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Pre početka primene leka Sorafenib Teva potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

ProduženjeQT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može dovesti do povećanog rizika od pojave ventrikularnih aritmija. Sorafenib treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih bi moglo da se razvije produženje QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnimsindromom dugog QT intervala, pacijenti lečeni visokim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji uzimaju određene antiaritmike ili druge lekove koji dovode do produženja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kada se sorafenib primijenjuje kod ovih pacijenata treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma i kalcijuma).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je povremeni događaj i prijavljen je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ona nije bila udružena sa očiglednim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nema raspoloživih podataka vezanih za pacijentesa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje). S obzirom na to da se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može doći do povećane izloženosti sorafenibu (videti odeljke4.2 i 5.2).

Istovremena primena varfarina

Tokom terapije sorafenibom kod nekih pacijenata koji su istovremeno lečeni varfarinom retko je prijavljivano krvarenje ili povećana vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR; engl. International Normalised Ratio). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno pratiti, kako bi se uočile promene protrombinskog vremena i INR, odnosno klinički ispoljene epizode krvarenja (videti odeljke4.5 i 4.8).

Komplikacije kodzarastanje rana

Nisu sprovedene zvanične studije uticaja sorafeniba na zarastanje rana. Iz predostrožnosti, kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim intervencijama preporučuje se privremen prekidterapijesorafenibom. Kliničko iskustvo vezano za najpogodniji momenat ponovnog uvođenja sorafenibom u postoperativnom periodu je ograničeno. Stoga takvu odluku treba zasnivati na kliničkoj proceni adekvatnosti zarastanja rane.

Starije osobe

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Treba razmotritipraćenjefunkcije bubrega.

Interakcije sa drugim lekovima

Pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koji se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9, preporučuje se oprez (videti odeljak4.5).

Oprez se preporučuje priistovremenoj primeni sorafeniba i docetaksela (videti odeljak4.5).

Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji izazivaju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi prepočetka terapijeantibioticima.

Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su lečeni sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija lečenih sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, HR (engl. Hazard Ratio,) za ukupno preživljavanje iznosio je 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nije preovladavao nijedan pojedinačni uzrok smrti, već je kod pacijenata lečenih sorafenibom kao dodatkom hemioterapijama na bazi platine uočena veća učestalost neželjenih reakcija u vidu respiratorne insuficijencije, krvarenja i infekcija.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti, koji su u skladu sa kriterijumima prognostičke grupeMSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) svrstani u grupu visoko rizičnih, nisu bili uključeni u kliničku studiju III faze karcinoma bubrežnih ćelija (videtistudija 1 u odeljku 5.1) pa odnos koristi i rizika kodtakvih pacijenata nije procenjen.

Informacije o supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primena rifampicina tokom5 dana preprimene jedne doze sorafeniba dovela je do prosečnogsmanjenja PIK sorafeniba od 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) takođe mogu da ubrzaju metabolizam sorafeniba, snižavajući time njegovu koncentraciju u plazmi.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno tokom7 dana, nije menjaoprosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nisu verovatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama, istovremena primena 400 mg sorafeniba dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije izazvala klinički značajnu inhibiciju. Ovi podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, u poređenju sa placebom, istovremena terapija sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije izazvala promene u srednjoj vrednosti PV-INR u odnosu na placebo. Zbog toga se takođe može očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 nizak. Ipak kod pacijenata koji uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovnokontrolisatiINR (videti odeljak4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstromorfana ili omeprazola koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6 odnosno CYP2C19 nije promenila izloženost ovim lekovima. To ukazuje da sorafenib nije inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Stoga kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima tih enzima nisu verovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

U in vitro uslovima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju koja se odvija putem UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (videtiodeljak 4.4).

In vitrostudije indukcije enzima CYP

Nakon tretiranja kultura humanih ćelija jetre sorafenibom, aktivnost CYP1A2 i CYP3A4 se nije promenila, što ukazuje na to da sorafenib verovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Pri istovremenoj primeni sorafeniba, mogućnost povećanja koncentracija supstrata P-gp u plazmi, kakav je digoksin, se ne može isključiti.

Kombinacija sa drugim antineoplasticima

U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan u kombinaciji sa uobičajenim dozama različitih antineoplastika, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), sa trodnevnim prekidom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina), nije izazvala značajnijiuticajna farmakokinetiku paklitaksela.

Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%-tnog povećanja izloženosti sorafenibu, do 29%-tnog povećanja izloženosti paklitakselu, i do 50%- tnog povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze kada se paklitaksel i karboplatin primenjuju istovremeno sa sorafenibom uz trodnevni prekid u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja nivoa izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremeneprimenesorafeniba bez prekida u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana, neprekinuta primena) nije dovela do značajne promene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do porasta od 15-50% u izloženosti kapecitabinu i porasta od 0-52% u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja izloženosti 5-FU i kapecitabinu kad se primenjuju istovremenosa sorafenibomnije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena primena sa sorafenibom dovela je do povećanja PIK doksorubicina za 21%. Kada se primenjivao sa irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 zabeleženo je 67-120%-tno povećanje PIK SN-38, i 26-42%-tno povećanje PIK irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (videti odeljak4.4).

Docetaksel

Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 jednom na svakih 21 dan) sa sorafenibom (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno od 2. do 19. dana tokom ciklusa od 21 dana sa trodnevnim prekidom u doziranju docetaksela) dovela je do povećanja PIK docetaksela od 36-80%, i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak4.4).

Kombinacije s drugim lekovima

Neomicin

Istovremena primena neomicina, nesistemskog antimikrobnog leka koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na enterohepatično recikliranje sorafeniba (videti odeljak 5.2, Metabolizam i eliminacija) što izaziva smanjeno izlaganje sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom tokom5 dana, prosečna izloženost sorafenibu smanjila se za 54%. Dejstva drugih antibiotika nisu istraživana ali će verovatno zavisiti od njihove sposobnosti da utiču na mikroorganizme koji iskazuju aktivnost glukuronidaze.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, koja je uključivala i pojavu malformacija (videti odeljak 5.3). Kod pacova se pokazalo da

sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se pretpostavlja da štetno deluju na plod. Sorafenib se ne sme primenjivati kod trudnica osim ukoliko to nije apsolutno neophodno, nakon pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lekom, i rizika kojion predstavlja za plod.

Žene u reproduktivnomperiodu moraju sa koristiteefikasnu kontracepciju tokomterapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u humano mleko. Kod životinja su se sorafenib i/ili njegovi metaboliti izlučivali u mleko. S obzirom na to da sorafenib može štetno da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (videti odeljak5.3), žene ne smeju da dojetokomterapijesorafenibom.

Plodnost

Rezultati studija sprovedenih na životinjama ukazuju da sorafenib može umanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema nikakvih dokaza da sorafenib utičena sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezijepo MedDRA-i) iosip.

Neželjene reakcije prijavljene u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda navedene su u Tabeli 1 u nastavku, prema klasama sistema organa (navedenim u MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti, neželjene reakcije su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), povremene (≥1/1000 i < 1/100), retke (≥1/10000 i < 1/1000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcijeprikazane su od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinške upotrebe

Klasa sistema Veomačesto Često Povremeno Retko Nepoznato organa

Infekcije i infekcija folikulitis infestacije

Poremećaji krvi limfopenija i limfnog

sistema

Poremećaji imunskog sistema

leukopenija neutropenija anemija trombocitopenija

reakcije angioedem preosetljivosti

(uključujući

reakcije na koži i urtikariju) anafilaktička reakcija

Endokrini poremećaji

Poremećaji anoreksija metabolizma i hipofosfatemija ishrane

Psihijatrijski poremećaji

hipotireoza

hipokalcemija hipokalemija hiponatremija hipoglikemija

depresija

hipertireoza

dehidracija

Poremećaji periferna senzornareverzibilna encefalopatija°

nervnog sistema

Poremećaji uha i labirinta

neuropatija disgeuzija

tinitus

posteriorna leukoencefalop atija*

Kardiološki kongestivna srčana produženje poremećaji insuficijencija* QT intervala

ishemija i infarkt miokarda*

Vaskularni krvarenje naleti crvenilomhipertenzivna Aneurizme i

poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

(uključujući krvarenje u digestivnom*, respiratornom traktu* i cerebralna hemoragija*) hipertenzija

praćeni vrućine

rinoreja disfonija

osećajem kriza* disekcije arterije

događaji nalik intersticijalnoj bolesti pluća* (pneumonitis, radijacioni pneumonitis, akutni respiratorni distres itd.)

GastrointestinalDijareja stomatitis pankreatitis ni poremećaji mučnina (uključujući suva gastritis

povraćanje usta i glosodiniju) gastrointestinal konstipacija dispepsija disfagija ne perforacije* gastroezofagealna

refluksna bolest

Hepatobilijarni poremećaji

povećanje vrednosti bilirubina i žutica, holecistitis, holangitis

hepatitis izazvan lekovima*

Poremećaji kože potkožnog

suva koža i osip

alopecija

keratoakantom/ karcinom skvamoznih

ekcem

multiformni

recidiv radijacionog dermatitisa

tkiva kožna reakcija na ćelija kože eritem šakama i eksfolijativni

Stevens-Johnsonov

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivno g sistema i dojki

stopalima** eritem svrab

artralgija

dermatitis akne

ljuštenje kože hiperkeratoza

mijalgija mišićni spazam

bubrežna insuficijencija proteinurija

Erektilna disfunkcija

sindrom leukocitokla stični vaskulitis toksična epidermalna nekroliza* rabdomioliza

nefrotski sindrom

ginekomastija

Opšti zamor astenija

poremećaji i reakcije na mestu primene

bol (uključujući bolest nalik gripu bol u ustima, zapaljenje

trbuhu i kostima, sluzokože bol izazvana

tumorom, i glavobolja) groznica

Ispitivanja Smanjena telesna prolazno povećanjeprolazno

masa povećana vrednost amilaze povećana vrednost lipaze

vrednosti transaminaza

povećanje alkalne fosfataze u krvi abnormalna vrednost INR-a, abnormalna vrednost protrombina

* Neželjene reakcijemogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Oveneželjene reakcijesu ili povremeneili ređe od povremenih. ** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije poMedDRA.

° Slučajevi su zabeleženi tokom postmarketinškog perioda.

Dodatne informacije o odabranim neželjenimrekacijama

Kongestivnasrčana insuficijencija

U kliničkim studijama koje su sponzorisale kompanije kongestivna srčana insuficijencija prijavljena je kao neželjena reakcija kod 1,9% pacijenata lečenih sorafenibom (N = 2276). U studiji 11213 (RCC) neželjene reakcije konzistentne sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljene su kod 1,7% pacijenata lečenih

sorafenibom i kod 0,7% onih koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC), ova neželjenih reakcija prijavljena je kod0,99% onih lečenih sorafenibom i 1,1% onih koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama su se određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nego u studijama kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa HCC (studija 3) i RCC (studija 1)

Povećane vrednosti lipaze i amilaze su često prijavljivane. Povećane vrednosti lipaze CTCAE(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) stepena 3 ili 4 javile su sekod11% odnosno 9% pacijenata u grupi lečenoj sorafenibom u studiji 1 (RCC) odnosno studiji 3 (HCC), u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. CTCAE povećanja amilaze stepena 3 ili 4 prijavljena su kod 1% odnosno 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 odnosno studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj od placebo grupa. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta lečena sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata lečenih sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen2) u placebo grupiu studiji1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, zabeležen kod 45% odnosno 35% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su primali placebo u studiji1 odnosno 3. Hipofosfatemija CTCAE stepena 3 (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod13% pacijenata lečenih sorafenibom i 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo a u studiji 3 kod 11% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 2% pacijenata u grupikoja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stepena 4

(< 1 mg/dL) ni kod pacijenata lečenih sorafenibom ni kod pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, a zabeležen je jedan slučaj u grupi koja je primala placebo u studiji 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza CTCAE stepena 3 ili 4 koja se javljaju kod ≥ 5% pacijenata lečenih sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je zabeležena kod 12% odnosno 26,5% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u kliničkim studijama 1 odnosno 3. U većini izveštaja hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) zabeležena je kod 1,1% i 1,8% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (< 6,0 mg/dL) kod 1,1% i 0,4% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo u studijama 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije udruženesa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim studijama 1 i 3 zabeležene su smanjene vrednosti kalijuma kod 5,4 % odnosno 9,5 % pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 0,7 % odnosno 5,9 % pacijenata koji su primali placebo. U većini izveštaja hipokalemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 zabeležena je kod1,1 % odnosno 0,4 % pacijenata lečenih sorafenibom i kod0,2 % odnosno 0,7 % pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo izveštaja o hipokalemiji CTCAE stepena 4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog tretmana za predoziranje sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta na dan. Neželjeni događaji, zabeleženi pri ovoj dozi, bili su prvenstveno dijareja i promene na koži. Ukoliko se posumnja na predoziranje, uzimanje sorafeniba treba prekinuti i po potrebi sprovesti potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE05

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je i u in vitro i u in vivo uslovima pokazao antiproliferaciona i antiangiogena svojstva.

Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta unutar ćelije tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i vaskulaturi tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba su ispitivane kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC; engl. hepatocellular carcinoma) kao i kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma)

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebom kontrolisana, klinička studija III faze, na 602 pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su komparabilne između grupe koja je uzimala sorafenib i placebo grupe po pitanju ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) statusa (status 0: 54% u odnosu na 54%; status 1. 38% u odnosu na 39%; status 2:8% u odnosu na 7%), TNM stadijuma (stadijum I: < 1% u odnosu na < 1%; stadijum II:10,4% u odnosu na 8,3%; stadijumIII: 37,8% u odnosu na 43,6%; stadijum IV: 50,8% u odnosu

na 46,9%), i BCLC stadijuma (stadijum B: 18,1% u odnosu na 16,8%; stadijum C: 81,6% u odnosu na 83,2%; stadijumD: < 1% u odnosu na 0%).

Ova studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granice efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69, p = 0,00058, videtitabelu 2).

Ova studija daje ograničene podatke kod pacijenata sa oštećenjem jetre Child-Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa Child-Pugh stadijumomC bio je uključen u studija.

Tabela2: Rezultati efikasnosti iz studija3 (studija100554) kod hepatocelularnog karcinoma

Parametar Efikasnosti

Ukupno preživljavanje, [medijana, nedelje (95% CI)]

Vreme do progresije [medijana, nedelje (95% CI)]**

Sorafenib (N = 299) 46,3

(40,9; 57,9)

24,0

(18,0; 30,0)

Placebo (N = 303) 34,4

(29,4; 39,4)

12,3

(11,7; 17,1)

P-vrednost

0,00058*

0,000007

HR (95% CI)

0,69

(0,55; 0,87)

0,58

(0,45; 0,74)

CI = Interval pouzdanosti(engl. Confidence Interval), HR (engl. Hazard Ratio)(sorafenib u odnosu na placebo) *statistički značajno jer je p-vrednost ispod prethodno određene O'Brien Flemingovegraniceprekida od 0,0077 ** nezavisni radiološki izveštaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (studija 4, 11849) procenjivana je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija koja je sprovedena u Kini, Tajvanu i Koreji potvrdila je nalaze studije3 vezane za povoljni profil koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno određenim faktorima stratifikacije (ECOG status, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i/ili širenje tumora izvan jetre) u obe studije, 3 i 4, odnos HR konzistentno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da je uticaj terapije kod pacijenta sa udaljenim metastazama na početku lečenja manje izražen.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost sorafeniba u lečenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma), proučavane su u dve kliničkestudije:

Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija III faze, sprovedena na 903 pacijenta. U nju su bili uključeni isključivo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija, podtipom karcinom svetlih ćelija, koji su prema kriterijumima MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) označeni kao nisko rizični ili umereno rizični. Primarni parametri praćenja bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje tokom koga nije došlo do progresije osnovne bolesti (PFS; engl. progression-free survival).

Prema skali ECOG približno polovina pacijenata je imala performans status 0, dok je, prema MKSCC-kriterijumima, druga polovina spadala u prognostičku grupuniskog rizika.

PFS je utvrđen "slepim" nezavisnim radiološkim pregledom i vrednovan u skladu sa kriterijumima RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja se lečila sorafenibom, medijana PFS iznosila je 167 dana, a kod onih randomizovanih u grupu koja je primala placebo 84 dana (HR = 0,44; 95%-ni CI: 0,35-0,55; p< 0,000001). Starost, prognostička grupa prema MSKCC, PS (engl. performance status) po ECOG kriterijumima i ranije sprovedena terapija, nisu imali uticaja na postignuti terapijski efekat.

Privremena analiza ukupnog preživljavanja, (druga periodična analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva od 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala sorafenib, medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca, a kod

pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo 15,9 meseci (HR = 0,77; 95%-ni CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vreme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata koji su lečenih placebom prebačeno je na sorafenib.

Studija 2 bila je studija II faze a ispitivane su posledice prekida lečenja sorafenibom kod obolelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući i RCC. Pacijenti lečeni sorafenibom, čija je osnovna bolest bila klinički stabilna, randomizovani su u placebo grupu ili u onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Kod obolelih od RCC lečenih sorafenibom, preživljavanje tokom koga osnovna bolest nije napredovala je bilo značajno duže (163 dana), nego u grupilečenoj placebom (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).

ProduženjeQT intervala

U kliničkoj farmakološkoj studiji, zabeležene su vrednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenata pre početka uzimanja leka i nakon terapije. Nakon jednog terapijskog ciklusa od 28 dana, u vreme maksimalne koncentracije sorafeniba, QTcB je produžen na 4 ± 19 ms i QTcF za 9 ± 18 ms u poređenju sa placebo tretmanom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 ms tokomEKG praćenja nakon terapije(videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija leka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežne karlice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatoze, sarkom jasnih ćelija, mezoblastični nefrom, renalni medularni karcinom i rabdoidni tumor bubrega) i karcinom jetre i intrahepatičnih bilijarnih puteva (isključujući hepatoblastom) i diferencirani karcinom štitaste žlezde (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija i distribucija

Nakon primene sorafenib tableta prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38%-49% u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija sorafeniba u plazmi se dostiže za približno 3 sata. Kada se lek daje sa obrokom sa visokim sadržajem masti, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na primenu na natašte.

Povećanje prosečnog Cmax i PIK je manje od proporcionalnog nakon primene doza većih od 400 mg primenjenih dva puta dnevno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za humane proteine plazme iznosi 99,5%.

Primena višekratnih doza sorafeniba tokom 7 dana dovela je do akumulacije koja je bila 2,5 do 7 puta veća u poređenju sa onom nakon jednokratne primene. Stanje ravnoteže koncentracija sorafeniba u plazmi postiže seu roku od7 dana, pri čemu je odnos najvišihi najnižih srednjih koncentracija manji od 2.

Koncentracije sorafeniba u stanju ravnoteže primenjivanog u dozi od 400 mg dva puta na dan bile su procenjene kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde, karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom. Najveća srednja vrednost koncentracije zabeležena je kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde (približno dva puta veća od one zabeležene kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom), iako je varijabilnost bila velika kod svih vrsta tumora. Razlog te povećane koncentracije kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nije poznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije sorafeniba iz organizma iznosi otprilike 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu posredovanom sa CYP 3A4 i glukuronidaciji posredovanoj sa UGT1A9. Konjugati sorafeniba se mogu cepati u gastrointestinalnom traktu delovanjem bakterijske glukuronidaze, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance. Pokazalo se da istovremena primena neomicina utiče na ovaj proces ismanjuje srednju bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

U stanju ravnoteže, na sorafenib otpada otprilike 70-85% cirkulišućih analita u plazmi. Identifikovano je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi je piridin N-oksid, koji u in vitro uslovima pokazuje potentnost sličnu onoj koju ima sorafenib. U stanju ravnoteže, ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulišućihanalita.

Nakon oralne primene sorafeniba u dozi od 100 mg, formulisane u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše tokom 14 dana, pri čemu je 77% nađeno u fecesu a 19% u urinu, u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromenjene aktivne supstancedoprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika u posebnimpopulacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da ne postoji odnos između farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedenestudije kojima bi se ispitala farmakokinetika sorafeniba kodpedijatrijskih pacijenata.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između belaca i azijata.

Oštećenje bubrežne funkcije

U četiri studije I faze, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže, kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. U kliničkoj farmakološkoj studiji (jedna doza od 400 mg sorafeniba), nije zabeležena povezanost između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcijebubrega. Nema dostupnihpodataka za pacijente na dijalizi.

Oštećenje funkcijejetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno), izloženost leku nakon terapijske primene bila je komparabilna i kretala se u istom rasponu kao i kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika (PK) sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B, bila je slična farmakokinetici kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško). Sorafenib se prvenstveno eliminiše putem jetre i izloženost leku u ovoj populaciji može biti povećana.

U pretkliničkim studijama, bezbednost primene leka je procenjivana kod miševa, pacova, pasa i kunića. Studije toksičnosti ponovljenih doza otkrile su promene (degeneracija i regeneracija) u različitim organima pri izloženostima nižim od predviđenih za kliničku primenu (na osnovu poređenja PIK).

Nakon ponovljenih doza kod mladunaca i pasa u fazi rasta, uočeno je da sorafenib deluje na kosti i zube pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku upotrebu. Te promene su se sastojale od nepravilnog zadebljanja femoralne zone rasta, smanjene celularnosti koštane srži u području uz zonu rasta i promena u sastavu dentina. Kod odraslihpasa slična dejstva nisu izazvana.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati su dobijeni u vidu povećanja učestalostistrukturnih aberacija hromozoma detektovanih u genomu ćelija sisara (ovarijumu kineskog hrčka) in vitro testiranjem klastogenosti u uslovima metaboličke aktivacije. Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesovog testa ili u in vivo mišjem mikronukleus testu. Jedan

međuproizvod koji nastaje tokom proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je mutagen prema in vitro testu na bakterijskim ćelijama (Amesov test). Takođe, proizvodna serija sorafeniba, podvrgnuta standardnoj bateriji testova genotoksičnosti, sadržala je 0,34% PAPE.

Studije kancerogenosti sorafeniba nisu sprovedene.

Nisu sprovedene specifične studije sorafeniba na životinjama kako bi se procenio uticaj sorafeniba na plodnost. Može se očekivati neželjeno dejstvo na mušku i žensku plodnost, budući da su studije ponovljenih doza na životinjama pokazale promene na reproduktivnim organima mužjaka i ženki pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku primenu (na osnovu PIK). U tipične promene su spadali znaci degeneracije i zastoja u rastu testisa, epididimisa, prostate i semenih kesica kod pacova. Kod ženki pacova došlo je do centralne nekroze žutog tela i zastoja u razvoju folikula u ovarijumima. Kod pasa je došlo do tubularne degeneracije testisa i oligospermije.

Sorafenib se pokazao embriotoksičnim i teratogenim kod pacova i kunića pri izloženostima nižim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Uočena dejstva uključivala su gubitak telesne mase majke i ploda, povećan broj fetalnih resorpcija ipovećan broj spoljašnjihi visceralnih malformacija.

Studije procene rizika za životnu sredinu pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za životnu sredinu. Informacije o proceni rizika za životnu sredinu dostupne su u Evropskom javnom izveštaju o procenu ovog leka (EPAR).

Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) Celuloza, mikrokristalna (tip 102) Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 (6cp) Magnezijum- stearat

Omotač tablete: Hipromeloza 2910 (5 cp) Makrogol400

Titan-dioksid (E 171) Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172)

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Spoljašnje pakovanje sadrži 16 PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blistera x 7 film tableta (112 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se uzima lek Sorafenib Teva

Preporučena doza leka Sorafenib Teva kod odraslih osoba je 2 tablete od 200 mg, dva puta na dan. Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete na dan.

Tablete leka Sorafenib Teva progutajte sa čašom vode, na prazan stomak ili posle obroka sa niskim ili umerenim sadržajem masti. Nemojte uzimati ovaj lek sa obrocima sa visokim sadržajem masti s obzirom na to da može da smanji efikasnost leka Sorafenib Teva. Ukoliko planirate da konzumirate obrok sa visokim sadržajem masti, tablete leka Sorafenib Teva uzmite sat vremena pre ili 2 sata nakon obroka. Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Ovaj lek je važno uzimati svakoga dana otprilike u isto vreme, tako da bude prisutna ista količina leka u krvi.

Ovaj lek ćete obično uzimati onoliko dugo koliko je potrebno da se dostigne klinička korist, a da pri tome nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Sorafenib Teva nego što treba

Ako Vi (ili neko drugi) uzmete dozu leka višu od propisane, o tome odmah obavestite svog lekara. Ukoliko uzmete previše leka Sorafenib Teva, neželjena dejstva, a posebno proliv i kožne reakcije, postaju verovatnije iliteže. Vaš lekar Vam može reći da prestanete da uzimatelek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sorafenib Teva

Ako ste propustili neku dozu leka, uzmite je čim se setite. Ukoliko je uskoro vreme kada treba da uzmete narednu dozu, zanemarite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka na uobičajeni način. Ne uzimajte duplu dozu da binadoknadili propuštenu dozu.