Sorafenib Sandoz 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lek Sorafenib Sandoz je indikovan za lečenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (videti odeljak 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Sorafenib Sandoz je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspešna, odnosno za kojese smatra da takva terapija nije bila adekvatna.

Diferentovani karcinom tireoidne žlezde

Lek Sorafenib Sandoz je indikovan za lečenje pacijenata sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferentovanim (papilarnim/folikularnim/Hurthle-ovih ćelija) karcinomom tireoidne žlezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.

Lečenje lekom Sorafenib Sandoz treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni terapija za lečenje kancera.

Doziranje

Preporučena doza leka Sorafenib Sandoz kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

1 od 19

Lečenje treba nastaviti sve dok se primećuje klinička korist ili dok se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doziranja

U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lek, može biti potrebno privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba.

Kada je neophodno smanjenje doze tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu leka Sorafenib Sandoz je potrebno smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Kada je neophodno smanjiti dozu tokom lečenja diferentovanog karcinoma tireoidne žlezde (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu leka Sorafenib Sandoz treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podeljenim dozama (dve tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od 200 mg).

Ukoliko je potrebno dodatno smanjenje doze, doza leka Sorafenib Sandoz može biti smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podeljenim dozama (po jedna tableta od 200 mg na dvanaest sati), a ukoliko je potrebno dodatno smanjenje, može se uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja neželjenih reakcija koje nisu hematološkog porekla, doza leka Sorafenib Sandoz se može povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sorafenib Sandoz kod dece i adolescenata uzrasta < 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu (videti odeljak 5.2).

Savetuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim). Nisu dostupni podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijum C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Oralna upotreba.

Preporučuje se da se sorafenib uzima na prazan stomak ili sa obrokom koji ima mali ili umeren sadržaj masti. Ako pacijent namerava da uzme obrok sa visokim sadržajem masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutatisa čašomvode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dermatološka toksičnost

2 od 19

Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najučestalije neželjene reakcije sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC (engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2 i obično se pojavljuju tokom prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Lečenje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja, privremenu obustavu lečenja i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno obustavljanje lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata lečenih sorafenibom uočena je povećana incidenca arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umerena, pojavljivala se na početku lečenja i reagovala je povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i lečiti ga, ukoliko je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije ili hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Aneurizme i disekcije arterija

Primena inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može podstaći formiranje aneurizmi i/ili disekcije arterija. Pre započinjanja lečenja lekom Sorafenib Sandoz, ovaj rizik treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa faktorima rizika, kao što su hipertenzija ili istorija postojanja aneurizme.

Hipoglikemija

Tokom primene sorafeniba prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje se u nekim slučajevima klinički manifestovalo i zahtevalo hospitalizaciju zbog gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, primena sorafeniba mora se privremeno prekinuti. Treba redovno proveravati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, da bi se procenilo da li je potrebno korigovati dozu antidijabetika.

Hemoragija

Nakon primene sorafeniba, može se javiti povećani rizik od krvarenja. Ako bilo koje krvarenje zahteva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1), incidenca srčane ishemije/infarkta koji zahtevaju hitno lečenje bila je veća u grupi pacijenata koja je primala sorafenib (4,9%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1), incidenca srčane ishemije/infarkta koji su zahtevali hitno lečenje bila je 2,7% kod pacijenata koji su primali sorafenib u odnosu na 1,3% u grupi pacijenata koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija. Mora se razmotriti privemena ili trajna obustava primene sorafeniba kod pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt (videti odeljak 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može dovesti do povećanog rizika za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju ili kod kojih postoji verovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti lečeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim lekovima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT

3 od 19

intervala, pacijenti sa poremećajima elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom primene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum, kalcijum).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).

Sindrom lizetumora (TLS)

Slučajevi tumorne lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS), od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja leka kod pacijenata lečenih sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorskom masom (engl. tumour burden), prethodno postojeću hronačnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiseli nalaz urina. Ovi pacijenti se moraju pažljivo pratiti i odmah lečiti kako je to klinički indikovano, a mora se razmotriti i profilaktička hidratacija.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, izloženost sorafenibu može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom lečenja sorafenibom prijavljivani su retki slučajevi krvarenja ili povećanje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Do sada nisu sprovedene formalne studije o uticaju sorafeniba na zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje lečenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vreme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija posle većih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku lečenja sorafenibom posle većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni adekvatnog zarastanja rane.

Starija populacija

Zabeleženi su slučajevi insuficijencijebubrega. Potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije.

Interakcije sa drugim lekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veliki poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre nego što se započne lečenje antibioticima.

Prijavljena je veća smrtnost kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom kao dodatkom

4 od 19

paklitakselu/karboplatini, utvrđeno je da je HR (engl. hazard ratio) ukupnog preživljavanja 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) i kao dodatak gemcitabinu/cisplatini 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primećena je veća incidenca neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)

Pre započinjanja lečenja, lekarima se preporučuje da pažljivo procene prognozu svakog pacijenta ponaosob, uzimajući u obzir maksimalnu veličinu lezije (videti odeljak 5.1), simptome povezane sa bolešću (videti odeljak 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.

Lečenje suspektnih neželjenih reakcija na lek može da zahteva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji 5 (videti odeljak 5.1), 37% ispitanika su imali prekid u terapiji, a kod 35% je smanjena doza već tokom prvog ciklusa lečenja sorafenibom.

Smanjenje doze je samo delimično bilo uspešno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procena odnosa koristi i rizika uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost leka.

Hemoragija kod DTC

Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja, trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba lečiti lokalnom terapijom pre primene sorafeniba.

Hipokalcemija kod DTC

Prilikom primene sorafeniba kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u krvi. U kliničkim studijama, hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC, naročito kod onih sa prethodnim hipoparatireodizmom u istoriji bolesti, u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 se javila kod 6,8%, odnosno 3,4% pacijenata sa DTC lečenih sorafenibom (videti odeljak 4.8). Tešku hipokalcemiju treba korigovati kako bi se sprečile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (videti odeljak ,,Produženje QT intervala“).

TSH supresija kod DTC

U studiji 5 (videti odeljak 5.1), primećeno je povećanje vrednosti TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti TSH kod pacijenata koji boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (videti studiju 1 u odeljku 5.1) tako da procena odnosa rizika i koristi nije izvršena kod ovih pacijenata.

Informacije o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosnosuštinski je,,bez natrijuma“.

Induktori metaboličkih enzima

Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosečno 37%. Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum

5 od 19

perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjen jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije menjao prosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo verovatna.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da sorafenib u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno možda nije in vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, istovremena primena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9, nije dovela do promene srednje vrednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovnoda kontrolišu svoj INR (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije menjala izloženost ovim lekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo verovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (videti u nastavku i odeljak 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmenjene posle terapije kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo verovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni proteina p-glikoprotein (P-gp). Povećane koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kaošto je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primene sorafeniba.

Kombinacije sa drugim antineoplastičnim lekovima

U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan sa raznim drugim antineoplastičnim lekovima pri njihovim tada uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

o Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan početka primene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.

o Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%

6 od 19

povećanja izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50% povećanja izloženosti 6-OH-paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su paklitaksel i karboplatin primenjeni istovremeno sa sorafenibom, uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primena) nije dovela do značajne promene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja izloženosti kapecitabinu i 0-52% povećanja u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i5-FU kod istovremene primene sa sorafenibom je nepoznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremeno lečenje sa sorafenibom imalo je za rezultat povećanje od 21% PIK-a doksorubicina. Prilikom istovremene primene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26-42% PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (videti odeljak 4.4).

Docetaksel

Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primenjenog jednom dnevno na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vreme primene docetaksela), dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).

Kombinovana primena sa drugim lekovima

Neomicin

Istovremena primena neomicina, nesistemskog antimikrobnog leka koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju sorafeniba u enterohepatičnoj cirukulaciji (videti odeljak 5.2 „Biotransformacija i eliminacija“), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom tokom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih antibiotika nije ispitivan, ali bi verovatno zavisio od njihove sposobnosti da deluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (videti odeljak 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se pretpostavlja da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na fetus. Sorafenib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je apsolutno neophodan i to posle pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja.

Dojenje

7 od 19

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mleko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom lečenja sorafenibom.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lekom, hemoragija i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.

Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstava je naveden po opadajućem nivou ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškomperiodu

Klasa organa Infekcije i infestacije

sistema Veoma često

Infekcija

Često

Folikulitis

Povremeno Retko Nepoznata učestalost

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane

Limfopenija

Anoreksija Hipofosfatemija

Leukopenija Neutropenija Anemija Trombocitopeni-ja

Hipotireoidizam

Hipokalcemija Hipokalemija Hiponatremija Hipoglikemija

Reakcije Angioedem preosetljivosti

(uključujući kožne reakcije i urtikariju) Anafilaktička reakcija Hipertireoidizam

Dehidratacija

Sindrom lize tumora

8 od 19

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Krvarenje (koje uključuje i krvarenje u gastrointestina-lnom* i respiratornom traktu* i cerebralno krvarenje*) Hipertenzija

Dijareja Mučnina Povraćanje Konstipacija

Suva koža Osip Alopecija

Kožna reakcija na šakama i stopalima** Eritem Pruritus

Depresija

Periferna senzorna neuropatija Disgeuzija Tinitus

Kongestivna srčana insuficijencija* Ishemija i infarkt miokarda* Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

Rinoreja Disfonija

Stomatitis (uključujući suva usta i glosodiniju) Dispepsija Disfagija Gastroezofagea-lna refluksna bolest

Keratoakantom/ka rcinom skvamoznih ćelija kože Eksfolijativni dermatitis

Akne Ljuštenje kože Hiperkeratoza

Posteriorna reverzibilna leukoencfalopatija*

Hipertenzivna kriza*

Događaji slični intersticijalnoj bolesti pluća* (pneumonitis, radijacioni pneumonitis, akutni respiratorni distres, itd.)

Pankreatitis Gastritis Gastrointestinalne perforacije*

Povećanje vrednosti bilirubina i žutica Holecistitis Holangitis

Ekcem

Erythema multiforme

Produženje QT intervala

Hepatitis izazvan lekovima*

Dermatitis izazvan prethodnim zračenjem Stevens-Johnson-ov sindrom Leukocito-klastični vaskulitis Toksična epidermalnan

Encefalopatijao

Aneurizme i disekcije arterija

9 od 19

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Ispitivanja

Artraglija

Zamor

Bol (uključujući i onaj u ustima, trbuhu, kostima, tumorski bol i glavobolju) Groznica Smanjenje telesne mase Povećane vrednosti amilaze Povećane vrednosti lipaze

Mijalgija Spazam mišića

Bubrežna insuficijencija Proteinurija Erektilna disfunkcija

Astenija Sindrom sličan gripu Zapaljenje sluzokože

Prolazno povećanje vrednosti transaminaza

Ginekomastija

Prolazno povećenje vrednosti alkalne fosfotaze u krvi Poremećena vrednost INR-a

Poremećena vrednost protrombina

ekroliza* Rabdomio-liza

Nefrotski sindrom

* Neželjene reakcije mogu da budu opasne po život ili da imaju smrtni ishod. Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili ređe nego povremeno.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-platarne eritrodizestezije po MedDRA.

o Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Dodatne informacije o odabranim neželjenim reakcijama na lek

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim ispitivanjima koje su sonzorisale kompanije, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 1,9% pacijenata lečenih sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC), neželjeni događaji konzistentni sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljeni su kod 1,7% pacijenata lečenih sorafenibom i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC), 0,99% onih koji su lečeni sorafenibom i 1,1% pacijenata koji su primali placebo su prijavili ove događaje.

Dodatne informacije za posebne populacije

U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije na lek, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože dešavali su se sa značajno većom učestalošću kod pacijenata sa diferentovanom tireoidom u poređenju sa pacijentima u studijama karcinoma bubrežnih ćelija ili hepatocelularnog karcinoma.

Odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih testova kod pacijenata sa HCC (studija 3) i RCC (studija 1)

Povećane vrednosti lipaze i amilaze su veoma često prijavljivane. Povećane vrednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% i 9% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 (RCC) i studiji 3 (HCC), respektivno, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Povećanje vrednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je

10 od 19

kod 1% i 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 i studiji 3, respektivno, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj grupi koja je primala placebo. Klinički pankreatitis je zabeležen kod 2 od 451 pacijenta koji su primali sorafenib (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata lečenih sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u grupi koja je primala placebo u studiji 1.

Hipofosfatemija je veoma čest laboratorijski nalaz koji je primećen kod 45% i 35% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 12% i 11% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 i studiji 3, respektivno. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 pojavila se kod 13% pacijenata lečenih sorafenibom i 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo, u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su lečeni sorafenibom i 2% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (< 1 mg/dL) prijavljenih bilo kod pacijenata lečenih sorafenibom ili pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 i 1 slučaj u grupi koja je primala placebo u studiji 3. Etiologija hipofosfatemije koja se dovodi u vezu sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 javila su se kod ≥ 5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključujući i limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je bila zabeležena kod 12% i 26,5% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 i studiji 3, respektivno. Većinom zabeležena hipokalcemija bila je mala (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija stepena 3 po CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dL) koja je nastala kod 1,1% i 1,8% pacijenata lečenih sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u grupi koja je primala placebom i hipokalcemija stepena 4 po CTCAE (< 6,0 mg/dL) koja je nastala kod 1,1% i 0,4% pacijenata lečenih sorafenibom i 0,5% i 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo, u studiji 1 i 3, respektivno. Etiologija hipokalcemije koja se dovodi u vezu sa sorafenibom nije poznata.

Smanjena koncentracija kalijuma je primećena kod 5,4% i 9,5% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo, respektivno. Većina izveštaja o hipokalemiji bila je malog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama, hipokalemija stepena 3 po CTCAE nastala je kod 1,1% i 0,4% pacijenata lečenih sorafenibom i 0,2% i 0,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Hipokalemija stepena 4 po CTCAE nije bila prijavljena.

Odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskihtestova kod DTC pacijenata (studija 5)

Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 11,0% pacijenata koji su primali placebo. Većina izveštaja o hipokalcemiji bila je malog stepena. Hipokalcemija stepena 3 po CTCAE nastala je kod 6,8% pacijenata lečenih sorafenibom i 1,9% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a hipokalcemija stepena 3 CTCAE nastala je kod 3,4% pacijenata lečenih sorafenibom i 1,0% pacijeanta u grupi koje je primala placebo.

Druga klinički relevantna odstupanja od normalnih vrednosti primećena u studiji 5 prikazana su u Tabeli 2.

Tabela 2: Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova koje zahtevaju hitno lečenje, prijavljene kod pacijenata sa DTC (studija 5) tokondvostruko slepog perioda

Laboratorijski parametar, Sorafenib N=207 Placebo N=209

(u % ispitanih uzoraka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Trombocitopenija Neutropenija Limfopenija

Svi Stepen stepeni* 3*

30,9 0,5 18,4 0 19,8 0,5

42 9,7

Stepen Svi 4* stepeni*

0 23,4 0 9,6

0,5 12 0,5 25,8

Stepen Stepen 3* 4*

0,5 0 0 0 0 0 5,3 0

11 od 19

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hipokalemija 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Hipofosfatemija** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Hepatobilijarni poremećaji

Povećana vrednost bilirubina 8,7 0 0 4,8 0 0 Povećana vrednost ALT 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Povećana vrednost AST 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Ispitivanja

Povećana vrednost amilaze 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Povećana vrednost lipaze 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0

* Kriterijumi Zajedničke terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 3.0

** Etiologija hipofosfatemije koja se dovodi u vezu sa sorafenibom nije poznata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća doza sorafeniba koja je klinički ispitana bila je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni događaji koji su primećeni u ovoj dozi bili su primarno dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primena sorafeniba se mora obustaviti i po potrebi primenitisuportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostaliinhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX02

Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo antiproliferativno i antiangiogeno delovanje.

Mehanizam dejstva i farmakodinamskodejstvo

Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2,

12 od 19

VEGFR-3 i PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (DTC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je studija faze III, internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija, sprovedena kod 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum(stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog preživljavanja OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, videti Tabelu 3).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijum B, a samo jedan pacijent sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijum C je bio uključen u ovu studiju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

Parametar efikasnosti Sorafenib (N=299)

Placebo (N=303)

p-vrednost HR (95% CI)

Ukupno preživljavanje (OS) 46,3 34,4 0,00058* 0,69

[medijana, nedelje (95% CI)]

Vreme do progresije (TTP) [medijana, nedelje (95% CI)]**

(40,9; 57,9) 24,0

(18,0; 30,0)

(29,4; 39,4)

12,3 0,000007 (11,7; 17,1)

(0,55; 0,87) 0,58

(0,45; 0,74)

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval); HR= (engl. Hazard ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

* statistički značajno jer je p-vrednost bila ispod određene vrednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

** nezavisni radiološki izveštaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa koristi i rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Kod unapred određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičnog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosledno je bio u prilog sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dve kliničke studije:

13 od 19

Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija, sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija – i to podtip svetloćelijski karcinom, sa malim do umerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina pacijenata bila je u prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa niskim rizikom.

PFS je procenjivan pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda i vrednovan uz primenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe koja je primala placebo (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu uticali na postignuti efekat terapije.

Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabeleženih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vreme ove analize, oko 200 pacijenata prebečeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)

Studija 5 (studija 14295) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III, sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferentovanim karcinomima tireoidne žlezde (DTC) koji ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjeno pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum, bilo je primarni ishod studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljeno da primaju lek sorafenib u otvorenom delu studije.

Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo napredovanje bolesti u okviru 14 meseci od uključenja u studiju i ukoliko imaju DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom (RAI). Diferentovani karcinom tireoidee refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom (RAI) definisan je kao lezija vidljiva na RAI snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili je kumulativno primanje RAI ≥ 22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije u okviru 16 meseci od otpočinjanja ili nakon dve RAI terapije u razmaku od 16 meseci.

Početni demografski podaci i karakteristike pacijenta ravnomerno su raspoređene u obe terapijske grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%, na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primenjenog radioaktivnog joda pre uključivanja bila je približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo diferentovani karcinom (9,6%).

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 10,8 meseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom u odnosu na 5,8 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrednost < 0,0001).

14 od 19

Efekat sorafeniba na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je dosledan, nezavisno od geografskog regiona, uzrasta preko ili ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na kostima.

U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 meseci nakon preseka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS), nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5 meseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent randomizovan u grupu koja je primala sorafenib, primali su sorafenib u otvorenom delu studije.

Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slepom periodu bila je 46 nedelja (raspon 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji sorafenibom i 28 nedelja (raspon 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.

Prema RECIST kriterijumima nije bio zabeležen potpun odgovor (engl. complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) + parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne radiološke procene bila je viša kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%), nego kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrednost < 0,0001. Medijana dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni odgovor.

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora pokazuje da terapijski efekti na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) idu u korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm ili veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71)), dok je kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40 – 1,89)).

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne žlezde na početku lečenja pokazuje da preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za simptomatske i za asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez progresije bolesti bio je 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima pre terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma pre terapije.

Produženje QT intervala

U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrednosti su merene kod 31 pacijenta na početku studije (pre terapije) i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vreme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloćelijskog sarkoma (engl. clear cell sarcoma), mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i diferentovani karcinom tireoidee (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Posle primene sorafenib tableta, prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49% u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, sorafenib dostiže

15 od 19

maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primenjivan uz veoma masan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u poređenju sa primenom natašte. Nakon primene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosečni Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primenom pojedinačne doze. Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se u okviru 7 dana, sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu dozu manjim od 2.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno su procenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Najveća srednja koncentracija je primećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila prisutna velika varijabilnost kod svih tipova tumora. Razlog za povećanu koncentraciju kod pacijenata sa DTC je nepoznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, delovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena primena neomicina interferiše sa ovim procesom, što smanjuje prosečnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.

Posle oralne primene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% unete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromenjenog leka doprinosi eliminaciji sorafeniba.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata kavkaske (bele) rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primećena veza između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtevaju dijalizu.

Oštećenje funkcije jetre

16 od 19

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim), vrednosti za izloženost leku su bile uporedive i unutar granica primećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.

Pretklinički bezbednosni profil sorafeniba procenjivan je na miševima, pacovima, psima i kunićima.

Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promene (degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na poređenju PIK vrednosti).

Posle ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primećeni su uticaji na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih. Promene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmenjenu epifizealnu ploču i promenama sastava dentina. Slični efekti nisu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitrobakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala je 0,34% PAPE.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.

Nisu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno delovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na PIK vrednostima). Tipične promene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima, epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova pokazivale su centralnu nekrozu žutog tela i zastoj u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i oligospermija.

Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom primene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih. Primećeni efekti uključivali su smanjenje telesne mase majke i ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procene rizika za životnu sredinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu. Informacije o proceni rizika za životnu sredinu (engl. Environmental risk assessment, ERA) dostupne su na sajtu Evropske agencije za lekove u okviru EPAR dokumenta za ovaj lek (videti odeljak 6.6).

Jezgro tablete: Hipromeloza 2910 (E464)

Kroskarmeloza-natrijum (E468)

17 od 19

Celuloza, mikrokristalna (E460) Magnezijum-stearat (E470b) Natrijum-laurilsulfat (E514)

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol (E1521)

Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Za Al-PVC/PE/PVDC blister: Lek čuvati na temperaturi do 30°C

Za Al-OPA/Al/PVC blister: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al-PVC/PE/PVDC ili Al-OPA/Al/PVC blister. Jedan blister sadrži 28 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ovaj lek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.