SOLIRIS® 300mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lek SOLIRIS je indikovan kod odraslih i dece za lečenje:

Paroksizmalne noćne hemoglobinurije(PNH).

Dokazana je kliničkakorist kod pacijenata sa hemolizom sa jednim ili višekliničkihsimptomima koji ukazuju na visoku aktivnost bolesti, bez obzira na prethodne transfuzije (videti odeljak 5.1).

Atipičnog hemolitičko-uremijskogsindroma (aHUS) (videti odeljak 5.1).

Refraktorne generalizovane miastenije gravis (gMG) kod pacijenata uzrasta od 6 i više godina koji su pozitivni na antitela protiv acetilholinskih receptora (AChR) (videti odeljak 5.1).

Lek SOLIRIS je indikovan za lečenje odraslih pacijenata:

sa poremećajem iz spektra optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) koji su pozitivni na antitela na akvaporin 4 (AQP4) sa relapsirajućim tokom bolesti (videti odeljak 5.1).

Lek SOLIRIS mora da primenjujezdravstveni radnik pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju

pacijenata sa hematološkim, bubrežnim, neuromuskularnim ili neuroinflamatornim poremećajima.

Doziranje

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) kod odraslihpacijenata

Režim doziranja za PNH za odrasle pacijente (starosti 18 godina i više) sastoji se od početne faze u trajanju od4 nedelje, nakon koje sledi faza održavanja:

Početna faza: 600 mg leka SOLIRISprimenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje.

Faza održavanja: pete nedelje primenjuje se 900 mg leka SOLIRISintravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta), nakon čega se 900 mg leka SOLIRIS primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) na 14 ± 2 dana (videti odeljak 5.1).

Atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS), refraktorna generalizovana miastenija gravis (gMG) i poremećaji izspektra optičkog neuromijelitisa (NMOSD) kod odraslih pacijenata

Režim doziranja za aHUS, refraktornu gMG i NMOSD kod odraslih pacijenata (starosti18 godina i više) sastoji se od početne fazeu trajanju od 4 nedelje, nakon koje sledi faza održavanja:

Početna faza: 900 mg leka SOLIRIS intravenskom infuzijom od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje.

Faza održavanja: pete nedelje primenjuje se 1200 mg leka SOLIRISintravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta), nakon čega se primenjuje 1200 mg leka SOLIRIS intravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) svakih 14 ± 2 dana (videti odeljak 5.1).

Refraktorna gMG

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže za 12 nedelja lečenja lekom SOLIRIS. Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju znaketerapijskekoristi u periodu do 12 nedelja.

Pedijatrijski pacijenti sa PNH, aHUS ili refraktornom gMG

Za lečenje pedijatrijskihpacijenata sa PNH, aHUS ili refraktornom gMG telesne mase manje od 40 kg, režim doziranja leka SOLIRISje sledeći:

Telesna masa pacijenta	Početna faza	Faza održavanja
30 do <40 kg	600 mg jednom nedeljno prve 2 nedelje	900 mg u 3. nedelji; zatim 900 mg svake 2. nedelje
20 do <30 kg	600 mg jednom nedeljno prve 2 nedelje	600 mg u 3. nedelji; zatim 600 mg svake 2. nedelje
10 do <20 kg	600 mg u jednoj dozi u 1. nedelji	300 mg u 2. nedelji; zatim 300 mg svake 2. nedelje
5 do <10 kg	300 mg u jednoj dozi u 1. nedelji	300 mg u 2. nedelji; zatim 300 mg svake 3. nedelje

Lek SOLIRIS nije ispitan kod pacijenata sa PNH ili refraktornom gMG telesne mase manje od 40 kg. Preporučne doze leka SOLIRISkod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om ili refraktornom gMG telesne mase manje od 40 kg, jednake su dozama, zasnovanih na telesnoj masi, pedijatrijskih pacijenata sa aHUS-om. Na osnovu farmakokinetičkih (PK)/farmakodinamskih (PD) podataka dostupnih za pacijente sa aHUS i PNH koji su lečeni lekom SOLIRIS, očekuje se da će režim doziranja zasnovan na

telesnoj masi pedijatrijskih pacijenta, dati sličan profil efikasnosti i bezbednosti kao i kod odraslih. Za pacijente sa refraktornom gMG telesne mase manje od 40 kg, očekuje se da će režim doziranja zasnovan na telesnoj masi, takođe dati sličan profil efikasnosti i bezbednosti kao i kod odraslih.

Dodatne dozeleka SOLIRIS supotrebneu situacijama kada seistovremeno primenjuje plazmafereza (PP), zamene plazme (PE) ili infuzije sveže smrznute plazme (PI) prema sledećem režimu:

Skraćenice: PP/PE/PI = plazmafereza / zamena plazme / infuzija sveže zamrznuteplazme

Dodatna doza leka SOLIRIS, kao što je navedeno u nastavku, potrebna je u situacijama kada se istovremeno primenjuje saintravenskim imunoglobulinom (IVIg) (videti Odeljak 4.5):

Skraćenica: IVIg= intravenski imunoglobulin

Praćenje terapije

Pacijente sa atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom(aHUS) treba pratiti zbog simptoma i znakova trombotičke mikroangiopatije (TMA) (videtiodeljak 4.4 Laboratorijsko praćenje aHUS).

Preporučuje se doživotni nastavak terapije lekom SOLIRIS, osim ako prekid terapije lekom SOLIRIS nije klinički indikovan (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Lek SOLIRIS se može primeniti kodpacijenata starijihod 65 godina. Ne postoje dokazi koji ukazuju na to da su potrebne bilo kakve posebne merepredostrožnosti prilikomlečenja starijihpacijenata, iako je iskustvo primene leka SOLIRIS kod ove populacije pacijenata i dalje ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kodpacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljak 5.1).

Insuficijencija jetre

Bezbednost i efikasnost leka SOLIRISnisu ispitane kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka SOLIRISkod dece sa refraktornom gMG mlađe od 6 godine nisu utvrđene. Bezbednost i efikasnost leka SOLIRISkod dece sa NMOSD mlađe od 18 godine nisu utvrđene.

Način primene

Lek SOLIRIS se ne sme primenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija. Lek SOLIRIS se sme primeniti samo putem intravenske infuzije kao što je opisano u nastavku.

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene videtiodeljak6.6.

Razblaženi rastvor leka SOLIRIStreba primenitiintravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) kod odraslih, odnosno od 1 do 4 sata kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina putem gravitacione infuzije, špric ili infuzione pumpe. Tokom primene, razblaženi rastvor leka SOLIRIS nije potrebno zaštititiod svetlosti.

Pacijente treba pratiti tokom jednog sata nakon infuzije. Ako tokom primene leka SOLIRIS dođe do ispoljavanja neželjenog događaja, infuzija se može usporiti ili prekinuti prema procenilekara. Ako se infuzija usporava, ukupno vreme infuzijene sme biti duže od dva sata kod odraslih i četiri sata kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina.

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti koji podržavaju infuzije kod kuće, preporučuju se dodatne mere predostrožnosti u kućnim uslovima kao što jedostupnost terapije za brzo ublažavanje simptoma reakcija na infuziju i anafilakse. Reakcije na infuziju opisane su u odeljcima 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika leka.

Preosetljivost na ekulizumab, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Terapija lekom SOLIRIS se ne sme započeti kod pacijenata (videti odeljak 4.4): sa neizlečenom infekcijom bakterijom Neisseria meningitidis

koji trenutno nisu vakcinisani protiv bakterije Neisseria meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Ne očekuje se da će lek SOLIRIS uticati na aplastičnu komponentu anemije kod pacijenata sa PNH.

Meningokokna infekcija

Zbog njegovog mehanizma delovanja, primena leka SOLIRIS povećava osetljivost pacijenta na meningokoknu infekciju (Neisseria meningitidis). Meningokoknu bolest može izazvati bilo koja serološka grupa. Da bi se smanjio rizik od nastanka infekcije, svi pacijenti moraju biti vakcinisani najmanje 2 nedelje pre primeneleka SOLIRIS, osim ako rizik od odlaganja terapije lekom SOLIRIS prevazilazi rizik od razvoja meningokokne infekcije. Pacijenti koji započnu terapiju lekom SOLIRIS manje od 2 nedelje nakon vakcinisanja tetravalentnommeningokoknomvakcinommoraju da se leče odgovarajućim profilaktičkim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. Vakcine protiv serogrupa A, C, Y, W135 se preporučuju za sprečavanje infekcija uobičajeno patogenimmeningokoknimserogrupa. Vakcina protiv serogrupe B se takođe preporučuje u slučajevima kada je dostupna. Pacijenti se moraju vakcinisatiu skladu sa važećim nacionalnim smernicama za vakcinaciju.

Vakcinacija može dalje aktivirati komplement. Zbog toga pacijenti sa komplementom posredovanim oboljenjima, uključujući PNH, aHUS, refraktornu gMG i NMOSD, mogu da imaju izraženeznake i simptome svoje postojeće bolesti, kao što su hemoliza (PNH), TMA (aHUS), egzacerbacija MG (refraktorna gMG) ili recidiv (NMOSD). Zbog toga, kod pacijenata treba pažljivo pratiti simptome bolesti nakon preporučene vakcinacije.

Vakcinacija možda neće biti dovoljna da spreči meningokoknu infekciju. Treba uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih agenasa. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih ili fatalnih meningokoknih infekcija kod pacijenata lečenih lekom SOLIRIS. Sepsa je česta manifestacija meningokoknih infekcija kod pacijenata lečenih lekom SOLIRIS (videti odeljak 4.8). Sve pacijente treba pratiti zbog ranih znakova meningokokne infekcije, odmah proceniti ako se sumnja na infekciju i lečiti odgovarajućim antibioticima ako je potrebno. Pacijente treba informisati o ovim znacima i simptomima i savetovati na preduzimanjekoraka kako biodmah zatražilipomoć lekara. Lekari moraju da razgovaraju sa pacijentima o prednostima i rizicima terapije lekom SOLIRIS i da im obezbede brošuru sa informacijama o pacijentu i karticu za bezbednost pacijenta (opis pogledajte u Uputstvu o leku).

Druge sistemske infekcije

Zbog mehanizma dejstva, terapiju lekom SOLIRIS treba davati oprezno pacijentima s aktivnim sistemskim infekcijama. Pacijenti mogu imati povećanu osetljivost na infekcije, posebno na infekcije sojem Neisseria i inkapsuliranim bakterijama. Zabeležene su ozbiljne infekcije vrstama Neisseria (osim Neisseria meningitidis), uključujući i diseminovane gonokokne infekcije.

Pacijentima treba dati informacije iz Uputstva za pacijenteradi podizanja svestio potencijalnim ozbiljnim infekcijama i njihovim znacima i simptomima. Lekari treba da savetuju pacijente o prevenciji gonoreje.

Reakcije na infuziju

Primena leka SOLIRIS može dovesti do reakcija na infuziju ili imunogenosti koje mogu izazvati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaksu). U kliničkim ispitivanjima, 1 (0,9%) pacijent sa refraktornom gMG je doživeo reakciju na infuziju koja je zahtevala prekid terapije lekom SOLIRIS. Nijedan pedijatrijski pacijent sa PNH, aHUS, refraktornom gMG ili NMOSD nije imao reakciju na infuziju koja je zahtevala prekid uzimanja leka SOLIRIS. Primenu leka SOLIRIStreba prekinuti kod svakog pacijenta s teškim reakcijama na infuziju i treba primeniti odgovarajuću terapiju lekovima.

Imunogenost

U svim kliničkim studijama kod pacijenata lečenih lekom SOLIRIS retkoje bio izmenjen odgovor antitela Uplacebom kontrolisanimPNH studijama zabeleženi su niski odgovori antitela sa učestalošću (3,4%) koja je slična učestalosti kod placeba (4,8%).

Kodpacijenata sa aHUS koji su lečeni lekom SOLIRIS, antitela na lek SOLIRIS su otkrivena u 3/100 (3%) ECL testom vezivanja. 1 od 100 (1%) pacijenta sa aHUS su imali niske pozitivne vrednosti za neutrališuća antitela.

U placebom kontrolisanoj studiji refraktorne gMG, nijedan (0/62) od pacijenata lečen lekom SOLIRIS nije odgovorio stvaranjem antitela na lek tokom 26 nedelja aktivnog lečenja, dok je u produžetku studije refraktorne gMG ukupno 3 od 117 (2,6%) pacijenta bilo pozitivno na ADA prilikombilo koje posete nakon početne posete. Pozitivni rezultati ADA su prolazni zato što nijeuočen pozitivantitar prilikom narednih poseta, a kod ovih pacijenata nije bilo kliničkih nalaza koji ukazuju na dejstvo pozitivnih ADA titara.

U placebom kontrolisanoj studiji NMOSD, 2od 95 (2,1%) pacijenata lečenih lekom SOLIRIS odgovorilo je stvaranjem antitela. Oba pacijenta su bila negativna na neutrališuća antitela. Pozitivni uzorci ADA bili su niskog titra i prolazni. Nije primećena korelacija razvojaantitela sa kliničkim odgovorom ili neželjenim događajima.

Imunizacija

Pre započinjanja terapije lekom SOLIRIS, preporučuje se da pacijenti sa PNH, aHUS, refraktornim gMG i NMOSD započnu imunizaciju u skladu sa trenutnim smernicama za imunizaciju. Poredtoga, svi pacijenti moraju biti vakcinisani protiv meningokoknih infekcija najmanje 2 nedelje pre primeneleka SOLIRIS, osim u slučaju da rizik od odlaganja terapije lekom SOLIRIS predstavlja veći rizik od rizika za razvoj meningokokne infekcije. Pacijenti koji započnu terapiju lekom SOLIRIS manje od 2 nedelje nakon što prime tetravalentnu meningokoknu vakcinu, moraju da primaju terapiju odgovarajućim profilaktičkim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. Vakcine protiv serogrupa A, C, Y, W135 se preporučuju za

sprečavanje uobičajeno patogenih meningokoknih serogrupa. Vakcina protiv serogrupe B takođe se preporučuje u slučajevima kada je dostupna (videtiodeljak Meningokokna infekcija).

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju biti vakcinisani protiv bakterije Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija moraju strogo da se pridržavaju nacionalnih preporuka za vakcinaciju za svaku starosnu grupu.

Vakcinacija može dalje aktivirati komplement. Zbog toga pacijenti sa bolestima posredovanim komplementom, uključujući PNH, aHUS, refraktornu gMG i NMOSD, mogu da imaju povećane znake i simptome svoje postojeće bolesti, kao što su hemoliza (PNH), TMA (aHUS), egzacerbacija MG (refraktorna gMG) ili recidiv (NMOSD). Zbog toga, kod pacijenata treba pažljivo pratiti simptome bolesti nakon preporučene vakcinacije.

Antikoagulantna terapija

Lečenje lekom SOLIRIS ne bi trebalo da utiče na lečenje antikoagulansima.

Terapije imunosupresivima i antiholinesterazom

Refraktorna gMG

Prilikom smanjenja ili obustave terapije imunosupresivima i antiholinesterazama, treba pažljivo pratiti znakove pogoršanja bolesti kod pacijenata.

Neuromijelitis optika-spektar poremećaja

Prilikom smanjenja ili obustave terapijeimunosupresivnim lekovima, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma potencijalnog recidiva NMOSD.

Laboratorijsko praćenje PNH

Kod pacijenata sa PNH treba pratiti znakove i simptome intravaskularne hemolize, uključujući koncentraciju laktat dehidrogenaze u serumu (LDH). Slično tome, kod pacijenata sa PNH koji su na terapijilekom SOLIRIStreba pratiti intravaskularnu hemolizu merenjem koncentracijeLDH i mogu zahtevati prilagođavanje doze u okviru preporučenog rasporeda doziranja od 14 ± 2 dana tokom faze održavanja (najvišesvakih12 dana).

Laboratorijsko praćenje aHUS

Kod pacijenata sa aHUS koji primaju terapiju lekom SOLIRIS treba pratiti trombotičku mikroangiopatiju merenjem broja trombocita, koncentracijom LDH u serumu i serumskog kreatinina, i može biti potrebno prilagođavanje doze u okviru preporučenog rasporeda doziranja od 14 ± 2 dana tokom faze održavanja ( najviše svakih12 dana).

Prekid terapije za PNH

Ako pacijenti sa PNH prekinu terapiju lekom SOLIRIS, treba ih pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma ozbiljne intravaskularne hemolize. Ozbiljna hemoliza se identifikuje na osnovu koncentracija LDH u serumu koji su viši od koncentracija pre terapije, zajedno sa bilo kojim od sledećih parametara: apsolutno smanjenje veličine klona PNH veće od 25% (kada nema razblaživanja usled transfuzije) za nedelju dana ili manje; koncentracija hemoglobina od <5 g/dL ili smanjenje od >4 g/dL u jednoj nedelji ili manje; angina; promena mentalnog statusa; povećanje koncentracije kreatinina u serumu za 50%; ili tromboza. Svakog pacijenta koji prekida terapiju lekom SOLIRIS treba pažljivo pratiti najmanje 8 nedelja radi otkrivanja ozbiljne hemolize i drugih reakcija.

Ako dođe do ozbiljne hemolize nakon prekida terapije lekomSOLIRIS, treba razmotritisledeće procedure/terapije: transfuzija krvi (pakovanja RBC) ili transfuzija razmene ako PNH RBC čine >50% ukupnog broja RBC protočnom citometrijom; antikoagulacija; kortikosteroidi; ili ponovno pokretanje

terapije lekom SOLIRIS. U kliničkim studijama PNH, 16 pacijenata je prekinulo režim terapije lekom SOLIRIS. Ozbiljna hemoliza nije uočena.

Prekid terapije za aHUS

Komplikacije trombotičke mikroangiopatije (TMA) uočene su već u 4. nedelji i do 127 nedelja nakon prekida terapije lekom SOLIRIS kod nekih pacijenata. Prekid terapije treba uzeti u obzir samo ako je medicinski opravdan.

U kliničkim studijama bolesti aHUS, kod 61 pacijenta (21 pedijatrijskihpacijenta) prekinuta je terapija lekom SOLIRIS sa medijanom perioda praćenja od 24 nedelje. Posle prekida terapije uočeno je petnaest teških komplikacija trombotičke mikroangiopatije (TMA) kod 12 pacijenata, a 2 teške komplikacije TMA javile su se kod još 2 pacijenta koji su bili na smanjenomrežimu doziranja leka SOLIRISvan odobrenog režima doziranja (videtiOdeljak 4.2). Teške komplikacije TMA javile su se kod pacijenata bez obzira na to da li su imali identifikovanu genetsku mutaciju, polimorfizam visokog rizika ili autoantitela. Dodatne ozbiljne medicinske komplikacije pojavile su se kod ovih pacijenata, uključujući ozbiljno pogoršanje funkcije bubrega, hospitalizaciju povezanu sa bolestima i progresiju do krajnjeg stadijuma bolesti bubrega koja zahteva dijalizu.Kod jednog pacijenta bez obzira na ponovno započinjanjeterapije lekom SOLIRIS nakon prekida, došlo je do progresije bolesti bubrega do terminalnog stadijuma

Akokodpacijenata sa aHUS dođe do prekida terapijelekom SOLIRIS, treba ihpažljivo pratiti zbog znakova i simptoma ozbiljnihtrombotičkih mikroangiopatskih komplikacija. Praćenje može biti nedovoljno da bi se predvidele ili sprečiletežetrombotičkemikroangiopatske komplikacije.

Tešketrombotičke mikroangiopatske komplikacije nakon prekida terapije mogu se identifikovati na osnovu (i) bilo koja dva od sledećih nalaza ili ponovljenim merenjem bilo čega od sledećih parametara: smanjenje broja trombocita od 25% ili više u poređenju sa početnom vrednostiili vršnog broja trombocita tokom terapije lekom SOLIRIS; povećanje kreatinina u serumu od 25% ili više u poređenju sa početnom vrednosti ili najnižom vrednostitokom terapije lekom SOLIRIS; ili povećanje serumskog LDH od 25% ili više u poređenju sa početnom vrednostiili najnižom vrednostitokom terapije lekom SOLIRIS; ili (ii) bilo kom od sledećih parametara: promena mentalnog statusa ili napada; angina ili dispneja; ili tromboza.

Ako dođe do ozbiljnih trombotičkih mikroangiopatskih komplikacija nakon prekida terapije lekom SOLIRIS, razmislite o ponovnom uvođenju leka SOLIRIS u terapiju, suportivnom lečenju pomoću PE/PI ili odgovarajućim suportivnim lečenjem uključujući dijalizu kao potporu bubrežnoj funkciji , respiratornu potporu mehaničkom ventilacijom ili antikoagulanse.

Prekid terapije za refraktornu gMG:

Primena leka SOLIRIS za lečenje refraktorne gMG ispitivana je samo u uslovima hronične primene. Pacijente kod kojih jeprekinuta terapija lekom SOLIRIS treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma egzacerbacije bolesti.

Prekid terapije za NMOSD:

Primena leka SOLIRIS za lečenje NMOSD ispitivana je samo u uslovima hronične primene i efekat prekida terapije lekom SOLIRIS nije okarakterisan. Pacijente kod kojih je prekinuta terapija lekom SOLIRIS treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma potencijalnog recidiva NMOSD.

Edukativni materijali

Svi lekari koji nameravaju da prepišu lek SOLIRIS moraju se upoznaju sa vodičem za propisivanje ovog leka. Lekari moraju da razgovaraju o koristima i rizicima terapije lekom SOLIRIS sa pacijentima i da im obezbede brošuru sa informacijama o pacijentu i karticu za bezbednost pacijenta.

Pacijente treba uputiti da, ako dobiju povišenu telesnu temperaturu, glavobolju praćenu groznicom i/ili ukočenim vratom ili osetljivošću na svetlost, treba da zatraže pomoć lekara jer ovi znaci mogu ukazivati na meningokoknu infekciju.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek SOLIRIS sadržinatrijum

Nakon razblaženja fiziološkim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%), ovaj lek sadrži 0,88 g natrijuma na 240 mL u maksimalnoj dozi, što je ekvivalentno 44,0% preporučene količine maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Nakon razblaženja fiziološkimrastvorom natrijum hlorida 4,5 mg/mL (0,45%), ovaj lek sadrži 0,67 g natrijuma na 240 mL u maksimalnoj dozi, što je ekvivalentno 33,5% preporučene količine maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Lek SOLIRIS sadrži polisorbat 80

Ovaj lek sadrži 6,6 mg polisorbata 80 u svakoj bočici (bočici od 30 mL) što je ekvivalentno 0,66 mg/kg ili manje u maksimalnoj dozi za odrasle pacijente i pedijatrijske pacijente sa telesnom težinom većom od 10 kg i ekvivalentno je 1,32 mg/kg ili manje pri maksimalnoj dozi za pedijatrijske pacijente sa telesnim težina 5 do <10 kg. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije

Studije interakcije sa drugim lekovima nisu sprovedene. Na osnovu moguć

eginhibitornog dejstva ekulizumaba na citotoksičnost rituksimaba zavisnu od komplementa, ekulizumab može smanjiti očekivana farmakodinamsku efikasost rituksimaba.

Pokazalo se da zamena plazme (PE), plazmafereza (PP), infuzija sveže smrznute plazme (PI) i intravenski imunoglobulin (IVIg) smanjuju koncentracije ekulizumaba u serumu. U ovim uslovima potrebna je dodatna doza ekulizumaba. Smernice za slučajeve konkomitantne terapije PE, PP, PI ili IVIg videtiu Odeljku 4.2.

Istovremena primena ekulizumaba sa intravenskim imunoglobulinom (IVIg) može smanjiti efikasnost ekulizumaba. Smanjenu efikasnost ekulizumaba treba pažljivo pratiti.

Istovremena primena ekulizumaba sa blokatorima neonatalnog Fc receptora (FcRn) može smanjiti sistemsku izloženost i smanjiti efektivnost ekulizumaba. Smanjenu efikasnost ekulizumaba treba pažljivo pratiti.

Upotrebu adekvatnih metoda kontracepcije treba uzeti u obzir kod žena ureproduktivnom periodu tokom i najmanje 5 meseci nakon primene poslednje doze ekulizumaba.

Trudnoća

Ne postoje dobro kontrolisane studije kod trudnica na terapiji ekulizumabom. Podaci o ograničenom broju trudnoća izloženih ekulizumabu (manje od 300 ishoda trudnoće) ukazuju na to da ne postoji povećan rizik od malformacije fetusa ili fetalno-neonatalne toksičnosti. Međutim, zbog nedostatka dobro kontrolisanih studija, i dalje nema pouzdanih zaključaka. Stoga se preporučuje individualna analiza rizika pre početka i tokom terapije ekulizumabom kod trudnica. Ukoliko se takva terapija smatra neophodnom tokom trudnoće, preporučuje se intenzivno praćenje majke i fetusa prema lokalnim smernicama.

Studije uticaja ekulizumaba na reprodukciju životinja nisu sprovedene(videtiodeljak 5.3).

Poznato je da humani IgG prelazi ljudsku placentnu barijeru i stoga ekulizumab potencijalno može izazvati inhibiciju terminalnog komplementa u cirkulaciji fetusa. Stoga, lek SOLIRIS treba davati trudnicama samo ako je to neophodno.

Dojenje

Usled ograničenih dostupnih podaka o izlučivanju ekulizumaba u majčino mleko, ne očekuju se dejstva na novorođenče/odojče. Međutim, zbog ograničenih dostupnih podataka, razvojne i zdravstvene prednosti dojenja treba uzeti u obzir zajedno sa kliničkom potrebom majke za ekulizumabom i svim potencijalnim neželjenim dejstvima ekulizumaba na dete koje doji ili na postojeće stanje majke.

Plodnost

Nisu sprovedena specifična ispitivanja uticaja ekulizumaba na plodnost.

Lek SOLIRIS nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci koji podržavaju bezbednost dobijeni su iz 33 kliničke studije koje su uključivale 1555 pacijenata izloženih ekulizumabu u populaciji s oboljenjima posredovanim komplementom, uključujući PNH, aHUS, refraktornu gMG i NMOSD. Najčešća neželjena reakcija bila je glavobolja (javljala se uglavnom u početnoj fazi doziranja), a najozbiljnija neželjena reakcija bila je meningokokna infekcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 su navedene neželjene reakcije uočene iz spontanog prijavljivanja i u završenim kliničkim ispitivanjima ekulizumaba, uključujući studije PNH, aHUS, refraktorne gMG i NMOSD. Neželjene reakcije s ekulizumabom kod kojih su učestalosti prijavljivane kao veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100) ili retko (≥1/10000 do <1/1 000) navedene su po klasi sistema organa i poželjnom terminu. U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima ekulizumaba, uključujući pacijente sa PNH, aHUS, refraktornom gMG i NMOSD kao i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa MedDRA	Veoma često (≥1/10)	Često	Povremeno	Retko
Infekcijei infestacije		Pneumonija, infekcija gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, infekcija urinarnog trakta, oralni herpes	Meningokokna infekcijab, sepsa, septički šok, peritonitis, infekcija donjeg dela respiratornog trakta, gljivična infekcija, virusna infekcija, apscesa, celulitis, grip, infekcija gastrointestinalnog trakta, cistitis, infekcija, sinusitis, gingivitis	Infekcija bakterijama iz roda Aspergillusc, bakterijski artritisc, gonokokna infekcija genitourinarnog trakta, Infekcija bakterijom Haemophilus influenzae, Impetigo
Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)				Maligni melanom, mijelodisplastični sindrom
Poremećaji krvi i limfnog sistema		Leukopenija, anemija	Trombocitopenija, limfopenija	Hemoliza*, odstupanje od laboratorijskih vrednosti faktorazgrušavanja krvi, aglutinacija crvenih krvnih ćelija, koagulopatija
Poremećaji imunskog sistema			Anafilaktička reakcija, Reakcija preosetljivosti
Endokrini poremećaji				Grejvsova bolest
Poremećaji metabolizma i ishrane			Smanjen apetit
Psihijatrijski poremećaji		Insomnija	Depresija, anksioznost, promene raspoloženja, poremećaj sna	Abnormalni snovi
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja	Vrtoglavica	Parestezija, tremor, disgeuzija, sinkopa
Poremećaji oka			Zamućen vid	Iritacija konjunktive
Poremećaji uha i labirinta			Tinitus, vrtoglavica
Kardiološki poremećaji			Palpitacije
Vaskularni poremećaji		Hipertenzija	Ubrzana hipertenzija, hipotenzija, valunzi, poremećaj vena	Hematom
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Kašalj, orofaringealni bol	Dispneja, epistaksa, iritacija grla, nazalna kongestija, rinoreja
Gastrointestinalni poremećaji		Dijareja, povraćanje, mučnina, bol u stomaku	Konstipacija, dispepsija, distenzija abdomena	Gastroezofagealna refluksna bolest, bol u desnima
Hepatobilijarni poremećaji				Žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Osip, pruritus, alopecija	Urtikarija, eritem, petehije, hiperhidroza,	Depigmentacija kože

Obuhvaćene studije: Astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiozitis (C99-006), refraktorna gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Neuromijelitis optika – spektar poremećaja (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psorijaza (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA verzija 24.1.

*Pogledatipasus Opis odabranih neželjenihreakcija.

a Apsces infekcija uključuje sledeću grupu PT-a: Apsces ekstremiteta, apsces debelog creva, apsces bubrega, potkožni apsces, apsces zuba, hepatosplenični apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces.

b Meningokokna infekcija uključuje sledeću grupu PT-a: meningokokna infekcija, meningokokna sepsa, meningokokni meningitis, Neisseria infekcija.

c ADRs identifikovani u izveštajima nakon stavljanja leka u promet

Opis odabranih neželjenih reakcija

U svim kliničkim studijama, najozbiljnija neželjena reakcija bila je meningokokna sepsa koja predstavlja uobičajenu manifestaciju meningokoknih infekcija kod pacijenata na terapiji lekom SOLIRIS (videti odeljak 4.4).

Zabeleženi su i drugi slučajevi infekcije bakterijama is roda Neisseria, uključujući sepsu izazvanu bakterijama Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisserianeodređene vrste.

Antitela na lek SOLIRIS su otkrivena kod 2% pacijenata sa PNH ELISA testom, 3% pacijenata sa aHUS i 2% pacijenata sa NMOSD ECL testom vezivanja. U placebo kontrolisanim studijama refraktorne gMG, nisu primećena antitela na lek. Kao i kod svih proteina, postoji potencijal za imunogenost.

Zabeleženi su slučajevi hemolize u uslovima propuštene ili odložene doze leka SOLIRIS u kliničkim ispitivanjima PNH (videti i Odeljak 4.4).

Zabeleženi su slučajevi komplikacija trombotičke mikroangiopatije u uslovima propuštene ili odložene doze leka SOLIRISu kliničkim ispitivanjima aHUS (videtii Odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata sa PNH (uzrasta od 11 godina do manje od 18 godina) uključenih u pedijatrijsku PNH studiju M07-005, bezbednosni profil je izgledao sličan profilu koji je uočen kod odraslih pacijenata sa PNH. Najčešća neželjena reakcija prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata bila je glavobolja.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS (uzrasta od 2 meseca do manje od 18 godina) uključenih u aHUS studije C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003, bezbednosni profil je izgledao sličan profilu koji je uočen kod odraslih pacijenata sa aHUS. Bezbednosni profili u različitim pedijatrijskim podgrupama uzrasta izgledaju slično.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG (uzrasta od 12 do manje od 18 godina) uključenih u studiju ECU-MG-303, bezbednosni profil je izgledao sličan profilu koji je uočen kod odraslih pacijenata sa refraktornom gMG.

Dejstvo leka SOLIRISnije proučavano kod pedijatrijskih pacijenata sa NMOSD.

Starija populacija

Nisu zabeležene generalne razlike u bezbednosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata sa refraktornom gMG (< 65 godina) (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa drugim bolestima

Podaci o bezbednosti iz drugih kliničkih studija

Podaci koji podržavaju bezbednost primene dobijeni su iz 12 kliničkih studija koje su uključivale 934 pacijenta izloženih ekulizumabu u populacijama s drugim bolestima osim PNH, aHUS, refraktorne gMG ili NMOSD. Jedan nevakcinisani pacijent sa dijagnostikovanom idiopatskom membranskom glomerulonefropatijom koji je dobio meningokokni meningitis. Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa drugom bolešću osim PNH, aHUS, refraktorne gMG ili NMOSD bile su slične reakcijama koje su zabeležene kod pacijenata sa PNH, aHUS, refraktornom gMG ili NMOSD (videti Tabelu 1 iznad). U ovim kliničkim studijama nisu otkrivene nikakve specifične neželjene reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja ni u jednom kliničkom ispitivanju.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi(inhibitor

komplementa)

ATC šifra: L04AJ01

Lek SOLIRIS je rekombinantno humanizovano monoklonsko IgG2/4k antitelo koje se vezuje za humani protein C5 komplementa i inhibira aktiviranje terminalnog komplementa. Antitelo leka SOLIRIS sadrži humane konstantne regione i mišje regione koji određuju komplementarnost kalemljene na promenljive regione lakog i teškog lanca humanog okvira. Lek SOLIRIS se sastoji od dva teška lanca od 448 aminokiselina i dva laka lanca od 214 aminokiselina i ima molekulsku masu od oko 148 kDa.

Lek SOLIRIS se proizvodi u sistemu ekspresije mišjeg mijeloma (NS0 ćelijska linija) i prečišćava se po afinitetu i hromatografiji jonske razmene. Proces proizvodnje bulka aktivne supstance leka takođe uključuje specifične korake inaktivacije i uklanjanja virusa.

Mehanizam akcije

Ekulizumab, aktivni sastojak leka SOLIRIS, jeste inhibitor terminalnog komplementa koji se specifično vezuje za protein komplementa C5 sa visokim afinitetom, čime se inhibira njegovo brazdanje na C5a i C5b i sprečava stvaranje kompleksa C5b-9 terminalnog komplementa. Ekulizumab čuva rane komponente aktivacije komplementa koje su od suštinskog značaja za opsonizaciju mikroorganizama i klirens imunskih kompleksa.

Kod pacijenata sa PNH, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa i rezultujuća intravaskularna hemoliza posredovana komplementom su blokirane terapijom lekom SOLIRIS.

Kod većine pacijenata s PNH, koncentracija ekulizumaba u serumu od oko 35 mikrograma/mL je dovoljna za praktično potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize posredovane terminalnim komplementom.

Kod PNH, hronična primena leka SOLIRIS dovela je do brzog i održivog smanjenja hemolitičkih aktivnosti posredovanih komplementom.

Kod pacijenata sa aHUS, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa i rezultujuća trombotička mikroangiopatija su blokirane terapijom lekom SOLIRIS.

Svi pacijenti lečeni lekom SOLIRIS pokazali su brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa kada im je lek davan prema preporuci. Kod svih pacijenata s aHUS, koncentracije ekulizumaba u serumu od oko 50 do 100 mikrograma/mL su dovoljne za praktično potpunu inhibiciju aktivnosti terminalnog komplementa.

Kod aHUS, hronična primena leka SOLIRIS dovela je do brzog i održivog smanjenja trombotičke mikroangiopatije posredovane komplementom.

Kod pacijenata sa refraktornom gMG, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa izaziva lizu zavisnu od kompleksa membranskog napada (MAC) i zapaljenje zavisno od C5a na neuromišićnom spoju (NMJ), što dovodi do neuspeha neuromišićnog prenosa. Hronična primena leka SOLIRIS dovodi do trenutne, kompletne i održive inhibicije aktivnosti terminalnog komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/mL).

Kod pacijenata sa NMOSD, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa izazvana autoantitelima protiv AQP4 dovodi do formiranja zapaljenja zavisnog od MAC i C5a koje dovodi do nekroze astrocita i povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i do smrti okolnih oligodendrocita i neurona. Hronična primena leka SOLIRIS dovodi do trenutne, kompletne i održive inhibicije aktivnosti terminalnog komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/mL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Bezbednost i efikasnost primene leka SOLIRIS kod PNH pacijenata sa hemolizom procenjena je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 26 nedelja (C04-001). Pacijenti sa PNH su takođe lečeni lekom SOLIRIS u jednoj studiji od 52 nedelje u jednoj grupi (C04-002) i u dugoročnom produžetku studije (E05-001). Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju pre nego što su primili lek SOLIRIS. U svim studijama, doza ekulizumaba je bila 600 mg na 7 dana ± 2 dana tokom 4 nedelje, zatim 900 mg 7 2 dana kasnije, zatim 900 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjen kao intravenska infuzija u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta). Pokrenut je i opservacioni neintervencijski registar kod pacijenata sa PNH (M07-001) koji karakteriše prirodnu istoriju PNH kod nelečenih pacijenata i kliničke ishode tokom terapije lekom SOLIRIS.

U studiji C04-001 (TRIUMPH) pacijenti sa PNH sa najmanje 4 transfuzije u prethodnih 12 meseci, potvrdom citometrijskog protoka od najmanje 10% PNH ćelija i brojem trombocita od najmanje 100,000/mikrolitru su randomizovani u grupu koja je primalalek SOLIRIS (n = 43) ili placebo (n = 44). Pre randomizacije, svi pacijenti su prošli inicijalni opservacioni period kako bi se potvrdila potreba za transfuzijom RBC i identifikovala koncentracija hemoglobina („zadata vrednost”) koja bi definisala stabilizaciju hemoglobina i ishode transfuzije svakog pacijenta. Zadata vrednost hemoglobina je bila manja ili jednaka 9 g/dL kod pacijenata sa simptomima i bila je manja ili jednaka 7 g/dL kod pacijenata bez simptoma. Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su stabilizacija hemoglobina (pacijenti koji su održavali koncentraciju hemoglobina iznad zadate vrednosti hemoglobina i izbegavaju bilo kakvu RBC transfuziju tokom svih 26 nedelja) i zahtev za transfuzijom krvi. Umor i kvalitet života povezan sa zdravljem bili su relevantni sekundarni parametri praćenja. Hemoliza je uglavnom praćena merenjem koncentracije LDH u serumu, a udeo PNH RBC praćen je protočnom citometrijom. Pacijenti koji primaju antikoagulanse i sistemske kortikosteroide prilikom početne posete nastavili su sa ovim lekovima. Glavne početne karakteristike su bile izbalansirane (pogledati Tabelu 2).

U nekontrolisanoj studiji C04-002 (SHEPHERD), pacijenti sa PNH sa najmanje jednom transfuzijom u prethodna 24 meseca i najmanje 30.000 trombocita/mikrolitru primali su lek SOLIRIS u periodu od 52 nedelje. Konkomitantni lekovi uključivali su antitrombotičke agense kod 63% pacijenata i sistemske kortikosteroide kod 40% pacijenata. Početne karakteristike navedene su u Tabeli 2.

Tabela 2: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studijama C04-001 i C04-002

Parametar

Srednja vrednost starosti (SD) Pol – Žene (%)

Istorija aplastične anemije ili MDS (%) Konkomitantni antikoagulansi (%) Konkomitantne terapije steroidima/imunosupresivnim lekovima (%) Prekinuta terapija

PRBC u prethodnih 12 meseci [medijana (Q1, Q3)]

Srednji nivo Hgb (g/dl) na zadatoj vrednosti (SD)

C04-001

Placebo N = 44

38,4 (13,4) 29 (65,9) 12 (27,3) 20 (45,5)

16 (36,4)

10

17,0 (13,5, 25,0)

7,7 (0,75)

SOLIRIS N = 43

42,1 (15,5) 23 (53,5) 8 (18,7) 24 (55,8)

14 (32,6)

2

18,0 (12,0, 24,0)

7,8 (0,79)

C04-002

SOLIRIS N = 97

41,1 (14,4) 49 (50,5) 29 (29,9) 59 (61)

46 (47,4)

1

8,0 (4,0, 24,0)

Nije primenljivo

Koncentracija LDH pre terapije (medijana, 2234,5 2032,0 2051,0 U/L)

Početna vrednost slobodnog hemoglobina 46,2 40,5 34,9 (medijana, mg/dl)

U studiji TRIUMPH, kod pacijenata na terapiji lekom SOLIRIS primećeno je značajno smanjile hemolize (p< 0,001), što je dovelo do poboljšanja anemije koje je indikovano povećanom stabilizacijom hemoglobina i smanjenom potrebom za transfuzijom RBC u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom (videti Tabelu 3). Ova dejstva su uočena kod pacijenata unutar svakog od tri stratuma transfuzije RBC pre studije (4 do 14 jedinica; 15 do 25 jedinica; > 25 jedinica). Nakon 3 nedelje terapije lekom SOLIRIS, pacijenti su prijavili manji umor i poboljšani kvalitet života povezan sa zdravljem. Zbog veličineuzorka i trajanja studije, nije bilo moguće utvrditi uticaj leka SOLIRIS na trombotičke događaje. U studiji SHEPHERD, 96 od 97 uključenih pacijenata završilo je studiju (jedan pacijent je preminuo posle trombotičkog događaja). Smanjenje intravaskularne hemolize koja se meri koncentracijom LDH u serumu održano je tokom perioda lečenja i rezultat je povećano izbegavanje transfuzije, smanjena potreba za transfuzijom RBC i manji umor. Pogledajte Tabelu 3.

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u studijama C04-001 i C04-002

* Rezultati studije C04-002 odnose se na poređenja pre i posle terapije.

Od 195 pacijenata iz C04-001, C04-002 i drugih inicijalnih studija, pacijenti sa PNH lečeni lekom SOLIRIS uključeni su u dugoročni produžetak studije (E05-001). Svi pacijenti su doživeli smanjenje intravaskularne hemolize tokom ukupnog vremena izloženosti leku SOLIRIS u opsegu od 10 do 54 meseca. Bilo je manje trombotičkih događaja sa terapijom lekom SOLIRIS u odnosu na isti period pre terapije. Međutim, ovaj nalaz je uočen u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

PNH registar (M07-001) korišćen je za procenu efikasnosti leka SOLIRIS kod pacijenata sa PNH bez istorije transfuzije RBC. Ovi pacijenti su imali visoku aktivnost bolesti koja je definisana povišenom hemolizom (LDH ≥1,5x ULN) i prisustvom povezanih kliničkih simptoma: umor, hemoglobinurija, bol u stomaku, nedostatak daha (dispneja), anemija (hemoglobin <100 g/L), ozbiljniji neželjeni vaskularni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija.

U PNH Registru uočeno je da pacijenti lečeni lekom SOLIRIS imaju smanjenje hemolize i povezanih simptoma. Na 6 meseci, pacijenti lečeni lekom SOLIRIS bez istorije transfuzije RBC imali su značajno (p<0,001) smanjen nivo LDH (medijana LDH od 305 U/L; Tabela 4). Osim toga, 74% pacijenata bez istorije transfuzije i lečenih lekom SOLIRIS doživelo je klinički značajna poboljšanja u FACIT-umor skoru (odnosno povećanje za 4 poena ili više) i 84% u EORTC skoru umora (odnosno, smanjenje za 10 ili više poena).

Tabela4: Ishodi efikasnosti (LDH nivo i FACIT-umor) kod pacijenata sa PNH bez istorije transfuzije u M07-001

M07-001

Parametar

Početna vrednost nivoa LDH (medijana, U/L)

Nivo LDH na 6 meseci (medijana, U/L)

Početni skor na skali FACIT-Umor (medijana)

Skor na skali FACIT-Umor pri poslednjoj dostupnog proceni (medijana)

SOLIRIS

Bez transfuzije

N = 43 1447 N = 36 305

N = 25 32

N = 31 44

FACIT-Umor se meri na skali od 0 do 52, sa višim vrednostima koje ukazuju na manji umor

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Podaci 100 pacijenata u četiri prospektivne kontrolisane studije, tri kod odraslih i adolescentnih pacijenata (C08-002A/B C08-003A/B, C10-004), jedna kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata (C10-003) i 30 pacijenata u jednoj retrospektivnoj studiji (C09-001r) korišćeni su za procenu efikasnosti leka SOLIRIS u lečenju bolesti aHUS.

Studija C08-002A/B je bila prospektivna, kontrolisana, otvorena studija u koju su uključeni pacijenti u ranoj fazi bolesti aHUS sa dokazima o kliničkim trombotičkim mikroangiopatijama sa brojem trombocita ≤ 150 x 109/L bez obzira na PE/PI, i koncentracijama LDH i kreatinina u serumu iznad gornjih granica normale. Studija C08-003A/B je bila prospektivna, kontrolisana, otvorena studija koja je uključivala pacijente sa dugoročnom bolešću aHUS bez očiglednih dokaza o kliničkim trombotičkim mikroangiopatijama i koji hronično primaju PE/PI (≥1 PE/PI terapije na dve nedelje i ne više od 3 PE/PI terapije/nedeljno najmanje 8 nedelja pre prve doze). Pacijenti u obe prospektivne studije lečeni su lekom SOLIRIS 26 nedelja i većina pacijenata je uključena u dugoročni otvoreni produžetak studije. Svi pacijenti uključeni u obe prospektivne studije imali su nivo ADAMTS-13 viši od 5%.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinu pre primanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U svim studijama, doza leka SOLIRIS kod odraslih i adolescentnih pacijenata s aHUS je bila 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, zatim 1200 mg 7 2 dana kasnije, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjivan u obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta. Režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata težine manje od 40 kg definisan je na osnovu farmakokinetičke (PK) simulacije kojom su identifikovane preporučena doza i raspored na osnovu telesne težine (pogledati odeljak 4.2).

Primarni parametri praćenja uključivali su promenu broja trombocita u odnosu na početnu vrednost u studiji C08-002A/B i status bez događaja trombotičke mikroangiopatije (TMA) u studiji C08-003A/B. Dodatni parametri praćenja uključivali su stopu TMA intervencije, hematološku normalizaciju, kompletan TMA odgovor, promene u LDH, bubrežnoj funkciji i kvalitetu života. Status bez TMA događaja definisan je kao odsustvo najmanje 12 nedelja sledećeg: smanjenje broja trombocita za > 25% u odnosu na početnu vrednost, PE/PIi nova dijaliza. TMA intervencije su definisane kao PE/PI ili nova dijaliza. Hematološka normalizacija je definisana kao normalizacija broja trombocita i nivoa LDH održanih tokom ≥2 uzastopna merenja u periodu od ≥4 nedelje. Kompletan TMA odgovor je definisan kao hematološka normalizacija i smanjenje kreatinina u serumu od ≥25% koje se održava u ≥ 2 uzastopna merenja za ≥ 4 nedelje.

Početne karakteristike navedene su u Tabeli 5.

Tabela 5: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studijama C08-002A/B i C08-003A/B

Pacijenti u aHUS Studiji C08-002 A/B dobijali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja u trajanju od 26 nedelja, većina pacijenata je nastavila da prima lek SOLIRIStako što su biliuključeniu produžetak studije. U aHUS Studiji C08-002A/B, medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS je bila oko 100 nedelja (opseg: 2 nedelje do 145 nedelja).

Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrednost uočeni su nakon početka terapije lekom SOLIRIS. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka uzimanja leka SOLIRIS. U Tabeli 6 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS Studiju C08-002A/B. Sve stope parametara praćenja efikasnosti su se poboljšale ili su održavane tokom 2 godine terapije. Potpuni TMA odgovor su održavali svi ispitanici koji imaju adekvatan terapijski odgovor. Kada je terapija nastavljena više od 26 nedelja, još dva pacijenta su postigla i održala Kompletan TMA odgovor zbog normalizacije LDH (1 pacijenta) i smanjenja kreatinina u serumu (2 pacijenta).

Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je i održavana tokom terapije lekom SOLIRIS. Kod četiri od pet pacijenata kod kojih je bila neophodna dijaliza prilikom ulaska u studiju, prekinuta je dijaliza tokom trajanja terapije lekom SOLIRIS, a kod jednog pacijenta je došlo do razvoja potrebe za dijalizom. Pacijenti su prijavili poboljšan kvalitet života povezan sa zdravljem.

U studiji aHUS C08-002A/B, odgovori na lek SOLIRIS bili su slični kod pacijenata sa identifikovanim mutacijama i bez identifikovanih mutacija u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa.

Pacijenti u aHUS studiji C08-003A/B primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je nastavila da prima lek SOLIRIStako što su biliuključeni u produžetak studije. U aHUS Studiji C08-003A/B, medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS bila je oko 114 nedelja (opseg: 26 do 129 nedelja). U Tabeli 6 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS studiju C08-003A/B.

U studiji aHUS C08-003A/B, reakcija na lek SOLIRISbila jeslična kao kod pacijenata sa ili bez identifikovanim mutacijama u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka terapije lekomSOLIRIS. Sve stope parametara praćenja efikasnosti su se poboljšale ili su održavane tokom 2 godine terapije. Potpuni TMA odgovor su održavali svi ispitanici koji imaju adekvatan terapijski odgovor. Kada je terapija nastavljena više od 26 nedelja, još šest pacijenata je postiglo i održalo Kompletan TMA odgovor zbog smanjenja kreatinina u serumu. Nijednom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza tokom terapije lekom SOLIRIS. Funkcija bubrega, izmerena medijanom stope eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS.

Tabela6: Ishodi efikasnosti u prospektivnim aHUS studijama C08-002A/B i C08-003A/B

1 Pri preseku podataka (20. april 2012)

2 Studija C08-002: 3 pacijenta su primila ESA koja je prekinuta nakon pokretanja terapije ekulizumabom

3 Studija C08-003: 8 pacijenata je primilo ESA koja je prekinuta kod 3 od njih tokom terapije ekulizumabom

U aHUS studiju C10-004 uključen je 41 pacijent koji su pokazivaliznake trombotičke mikroangiopatije (TMA). Da bi ispunili uslove za uključivanje, pacijenti su morali da imaju manju donju granicu broja trombocita normalnog opsega (eng. lower limit of normal range, LLN), dokaze hemolize kao što su povišeni nivoi LDH u serum i nivoi kreatinina iznad gornje granice normale, bez potrebe za hroničnom dijalizom. Medijana starosti pacijenata bila je 35 godina (raspon: 18 do 80 godina). Svi pacijenti uključeni u aHUS studiju C10-004 imali su nivo ADAMTS-13 iznad 5%. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeležena kod pedeset i jednog procenta pacijenata. Ukupno 35 pacijenata primilo je PE/PI pre ekulizumaba. U Tabeli 7 su sumirane ključne početne kliničke i karakteristike povezane s bolešću pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-004.

Tabela 7: Početne karakteristike pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-004

Parametar	aHUS Studija C10-004 N = 41
Vreme od dijagnoze aHUS do prve studijske doze (meseci), medijana (min., maks.)	0,79 (0,03;311)
Vreme od aktuelne kliničke manifestacije TMA do prve studijske doze (meseci), medijana (min., maks.)	0,52 (0,03, 19)
Početni broj trombocita (× 109/), medijana (min., maks.)	125 (16, 332)
Početna vrednost LDH (U/L), medijana (min., maks.)	375 (131, 3318)
Početna vrednost eGFR (mL/min/1,73 m2), medijana (min., maks.)	10 (6, 53)

Pacijenti u aHUS studiji C10-004 primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je izabrala da nastavi sa hroničnim dozama.

Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrednost uočeni su nakon započinjanja terapije lekom SOLIRIS. Lek SOLIRIS je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što pokazuje povećanje srednje vrednosti broja trombocita od početne vrednosti do 26 nedelja. U studiji aHUS C10-004, srednja vrednost (±SD) broja trombocita povećana je sa 119 ± 66 x109/l prilikom početne posete na 200 ± 84 x109/l za jednu nedelju; ovo dejstvo se održalo tokom 26 nedelja (srednji broj trombocita (± SD) u 26. nedelji: 252 ± 70 x109/l). Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS. Kod 20 od 24 pedijatrijska pacijenta koji su zahtevali dijalizu prilikom početne studije,dijaliza je mogla da bude prekinuta tokom terapije lekom SOLIRIS. U Tabeli 8 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS studiju C10-004.

Tabela 8: Ishodi efikasnosti u prospektivnoj aHUS studiji C10-004

1 Do preseka podataka (4. septembar 2012), uz medijanu trajanja terapije lekom SOLIRIS od 50 nedelja (opseg: 13 nedelja do 86 nedelja).

Dugoročnije lečenje lekom SOLIRIS (medijana 52 nedelje u opsegu od 15 do 126 nedelja) bilo je povezano sa povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja kod odraslih pacijenata sa aHUS. Kada je terapija

lekom SOLIRIS nastavljena duže od 26 nedelja, još tri pacijenta (ukupno 63% pacijenata) postiglo je kompletan TMA odgovor, a još četiri pacijenta (ukupno 98% pacijenata) postigla su hematološku normalizaciju. Na poslednjoj proceni, 25 od 41 pacijenta (61%) ostvarilo je poboljšanje eGFR od ≥ 15 mL/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrednost.

Refraktorna generalizovana miastenija gravis

Podaci od 139 pacijenata iz dve prospektivne kontrolisane studije (Studije C08-001 i ECU-MG-301) i jednog otvorenog produžetka ispitivanja (Studija ECU-MG-302) korišćeni su za procenu efikasnosti leka SOLIRIS u lečenju pacijenata sa refraktornom gMG.

Studija ECU-MG-301 (REGAIN) bila je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, multicentrična studija faze 3 leka SOLIRISu trajanju od 26 nedelja kod pacijenata kod kojih nisu uspele prethodne terapije i koji su ostali simptomatski. Sto osamnaest (118) od 125 (94%) pacijenata završilo je period lečenja od 26 nedelja, a 117 (94%) pacijenata je naknadno uključeno u Studiju ECU-MG-302, otvoreni, multicentrični dugoročni produžetak studije bezbednosti i efikasnosti u kojoj su svipacijenti primali terapiju lekomSOLIRIS.

U studiji ECU-MG-301, pacijenti sa gMG sa pozitivnim serološkim testom na anti-AChR antitela, kliničke klasifikacije klase II do IV MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) i ukupnim skorom MG-ADL ≥6 randomizovani su ili na SOLIRIS(n = 62) ili na placebo (n = 63). Svi pacijenti uključeni u ispitivanje bili su pacijenti s refraktornom gMG i ispunjavali su sledeće unapred definisane kriterijume:

1) neuspešno lečenje najmanje godinu dana sa 2 ili više terapijeimunosupresivnim lekovima (bilou kombinaciji ili kao monoterapija), tj. pacijenti su nastavili da imaju ograničenje svakodnevnih aktivnosti uprkos terapijama imunosupresivnim lekovima

ILI

2) najmanje jedna neuspešna terapija imunosupresivnim lekovima i potrebna je hronična razmena plazme ili IVIg za kontrolu simptoma, tj. pacijentima je potreban PE ili IVIg redovno za upravljanje mišićnom slabošću najmanje na 3 meseca tokom prethodnih 12 meseci.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju pre započinjanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U studijama ECU-MG-301 i ECU-MG-302, doza leka SOLIRISkod odraslih pacijenata sa refraktornom gMG bila je 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, nakon čega je sledilo 1200 mg u 5. nedelji ± 2 dana, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjivanu obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta.

U Tabeli 9 su navedene početne karakteristike pacijenata s refraktornom gMG koji su uključeni u studiju ECU-MG-301.

Tabela 9: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-301

* Imunosupresivni lekovi uključuju, bez ograničenja, kortikosteroide, azatioprin, mikofenolat, metotreksat, ciklosporin, takrolimus ili ciklofosfamid.

Primarni parametar praćenja za studiju ECU-MG-301 bila je promena u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora Profila svakodnevnih aktivnosti s MG (MG-ADL – mera ishoda koju prijavljuje pacijent potvrđena u gMG) u 26. nedelji. Primarna analiza MG-ADL bila je ANCOVA najnepovoljnijeg ranga sa srednjim rangom 56,6 za SOLIRIS i 68,3 za placebo, na osnovu 125 studijskih pacijenata (p = 0,0698).

Ključni sekundarni parametar praćenja bila je promena u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora Kvantitativnog sistema za skoring MG (engl. QMG–mera ishoda koju prijavljuje lekar potvrđena u gMG) u 26. nedelji. Primarna analiza QMG bila je ANCOVA najnepovoljnijeg ranga sa srednjim rangom 54,7 za SOLIRIS i 70,7 za placebo, na osnovu 125 studijskih pacijenata (p = 0,0129).

Ishodi efikasnosti za unapred određene analize ponovljenih mera primarnih i sekundarnih parametara praćenja navedeni su u Tabeli 10.

Tabela 10: Promena ishoda efikasnosti od početne posete do 26. nedelje studije ECU-MG-301

SEM = Standardna greška srednje vrednost CI = interval pouzdanosti, MGC = kompozit miastenije gravis, MG-QOL15 = Kvalitet života za miasteniju gravis 15

U studiji ECU-MG-301, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnom skoru MG-ADL definisan je kao ispitanik koji ima najmanje poboljšanje od 3 poena. Udeo kliničkih paciejnata koji imaju adekvatan terapijski odgovor u 26. nedelji bez terapije za brzo ublažavanje simptoma bio je 59,7% na terapiji lekom SOLIRIS u poređenju sa 39,7% na placebu (p = 0,0229).

U studiji ECU-MG-301, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnom skoru QMG definisan je kao ispitanik koji ima najmanje poboljšanje od 5 poena. Udeo kliničkih pacijenata koji imaju adekvatan terapijski odgovor u 26. nedelji bez terapije za brzo ublažavanje simptoma bio je 45,2% na terapiji lekom SOLIRIS u poređenju sa 19% na placebu (p = 0,0018).

Tabela 11 sadrži pregled pacijenata koji prijavljuju kliničko pogoršanje i pacijenata kojima je potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom 26 nedelja.

Tabela 11: Kliničko pogoršanje i terapija za brzo ublažavanje simptoma u studiji EC U-MG-301

Varijabla	Statistika	Placebo (N = 63)	SOLIRIS (N = 62)
Ukupan broj pacijenata koji prijavljuju kliničko pogoršanje	n (%)	15 (23,8)	6 (9,7)
Ukupan broj pacijenata kojima je potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma	n (%)	12 (19,0)	6 (9,7)

Od 125 pacijenata uključenih u studiju ECU-MG-301, 117 pacijenata je naknadno uključeno u dugoročni produžetak studije (Studija ECU-MG-302) u kom su svi primali lek SOLIRIS. Pacijenti koji su prethodno lečeni lekom SOLIRIS u studiji ECU-MG-301 nastavili su da pokazuju održano dejstvo leka SOLIRIS na svim merenjima (MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15) tokom dodatnih 130 nedelja lečenja ekulizumabom u studiji ECU-MG-302. Kod pacijenata koji su primali placebo u Studiji ECU-MG-301 (grupa placebo/ekulizumaba iz studije ECU-MG-302), do poboljšanja je došlo nakon početka lečenja ekulizumabom i održavalo se više od 130 nedelja u studiji ECU-MG-302. Na Slici 1 je prikazana promena u odnosu na početnu vrednost i u MG-ADL (A) i QMG (B) nakon 26 nedelja lečenja u Studiji ECU-MG-301 i nakon 130 nedelja lečenja (n= 80 pacijenata) u studiji ECU-MG-302.

Slika 1: Srednje vrednosti promena u odnosu na početne vrednosti u MG-ADL (1A) i QMG (1B) u studijama ECU-MG-301 i ECU-MG-302

U studiji ECU-MG-302, lekari su imali mogućnost da prilagode postojeće terapije imunosupresivnim lekovima. Pod ovim uslovima, 65,0% pacijenata smanjilo je dnevnu dozu najmanje 1 terapije imunosupresivnim lekovima (IST); 43,6% pacijenata prekinulo je postojeću terapiju IST. Najčešći razlog za promenu IST terapije bilo je poboljšanje MG simptoma.

Dvadeset dvoje (22) (17,6%) starijih pacijenata sa refraktornom gMG (> 65 godina) lečeno je lekom SOLIRIS u kliničkim ispitivanjima. Nisu uočene značajne razlike u bezbednosti i efikasnosti povezane s uzrastom.

Neuromijelitis optika-spektar poremećaja

Podaci od 143 pacijenta u jednoj kontrolisanoj studiji (Studija ECU-NMO-301) i 119 pacijenata koji su nastavili učestvovanje u otvorenom produžetku ispitivanja (Studija ECU-NMO-302) korišćeni su za procenu efikasnosti i bezbednosti leka SOLIRIS u lečenju pacijenata sa NMOSD.

Studija ECU-NMO-301 bila je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, multicentrična studija faze 3 leka SOLIRISkod pacijenata sa NMOSD.

U studiji ECU-NMO-301, pacijenti sa NMOSD sa pozitivnim serološkim testom na anti-AQP4 antitela, istorijom s najmanje 2 recidiva u poslednjih 12 meseci ili 3 recidiva u poslednja 24 meseca sa najmanje 1 recidivom u periodu od 12 meseci pre skrininga i skorom na Proširenoj skali statusa invaliditet (EDSS) ≤ 7, randomizovani su u odnosu 2 : 1 na lek SOLIRIS (n = 96) ili na placebo (n = 47). Pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju pozadinske terapije imunosupresivnim lekovima u stabilnoj dozi tokom studije, sa izuzetkom rituksimaba i mitoksantrona.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju najmanje 2 nedelje pre pokretanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U programu

kliničkog razvoja ekulizumaba za NMOSD, doza leka SOLIRIS kod odraslih pacijenata sa NMOSD bila je 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, nakon čega je sledilo 1200 mg u 5. nedelji ± 2 dana, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. SOLIRIS je davan u obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta.

Većina(90,9%) pacijenata bile su žene. Oko polovine je bilo bele rase (49,0%). Medijana starosti prve doze studijskog leka bila je 45 godina.

Tabela 12: Istorija bolesti pacijenata i početne karakteristike u studiji ECU-NMO-301

Skraćenice: ARR = utvrđena stopa recidiva; EDSS = Proširena skala statusa invaliditeta; IST = terapija imunosupresivnim lekovima; Maks. = maksimalno; Min. = minimalno; NMOSD = neuromijelitis optika-spektar poremećaja; SD = standardno odstupanje.

Primarni parametar praćenja za studiju ECU-NMO-301 bilo je vreme do pojave prvog recidiva u toku ispitivanja prema proceni nezavisnog odbora kom nisu bile otkrivene pojedinosti o terapiji. Značajno dejstvo na vreme do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja uočeno je za ekulizumab u poređenju sa placebom (relativno smanjenje rizika 94%; odnos rizika 0,058; p<0,0001) (Slika 2). Pacijenti koji su lečeni lekom SOLIRIS imali su slično poboljšanje u vremenu do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja sa konkomitantnom terapijom IST ili bez nje.

Slika 2: Kaplan-Majerove procene preživljavanja za vreme do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja u studiji ECU-NMO-301 – Kompletan set analiza

Napomena: Pacijenti koji nisu doživeli utvrđeni recidiv tokom ispitivanja cenzurisani su na kraju Studijskog perioda. Stratifikovane analize zasnivaju se na četiri stratuma randomizacije:

(i) nizak EDSS pri randomizaciji (<= 2,0), (ii) visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i bez prethodne terapije pri randomizaciji, (iii) visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i nastavak na istim IST (ima) od poslednjeg recidiva pri randomizaciji, (iv) visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i promene u IST (ima) od poslednjeg recidiva pri randomizaciji.

1 Na osnovu Kaplan-Majerove metode ograničenja proizvoda. 2 Na osnovu komplementarne log-log transformacije.

3 Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

4 Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih opasnosti. 5 Valdov interval pouzdanosti.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EDSS = proširena skala statusa invaliditeta; IST = terapija imunosupresivnim lekovima

Odnos utvrđene stope recidiva tokom ispitivanja (ARR) (95% CI) za ekulizumab u odnosu na placebo bio je 0,045 (0,013, 0,151), što predstavlja relativno smanjenje od 95,5% u utvrđenoj stopi ARR tokom ispitivanja za pacijente lečene ekulizumabom u poređenju sa placebom (p<0,0001) (Tabela 13).

Tabela 13: Godišnja stopa prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja u studiji ECU-NMO-301 –Kompletan set analiza

a Na osnovu Poissonove regresije korigovane za stratume randomizacije i istorijske stope ARR 24 meseca pre skrininga.

Skraćenice: ARR= godišnja stopa recidiva; CI= interval pouzdanosti.

U poređenju sa pacijentima lečenim placebom, pacijenti lečeni lekom SOLIRIS imali su smanjene godišnje stope hospitalizacija (0,04 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,31 za placebo), intravenske primene kortikosteroida za lečenje akutnih recidiva (0,07 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,42 za placebo) i terapija zamene plazme (0,02 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,19 za placebo).

Distribucija promena od početne posete do kraja studije na drugim sekundarnim parametrima praćenja favorizovala je lečenje ekulizumabom u odnosu na placebo u svim merenjima neurološkog invaliditeta (EDSS skor [p = 0,0597] i mRS [nominalno p = 0,0154]), funkcionalnog invaliditeta (HAI [nominalno p = 0,0002]) i kvaliteta života (EK-5D VAS [nominalno p = 0,0309] i EK-5D indeksa [nominalno p= 0,0077]).

Finalna analiza studije ECU-NMO-302 pokazuje značajno i klinički značajno smanjenje ARR tokom ispitivanja (prema proceni ordinirajućeg lekara) za terapiju ekulizumabom, na osnovu medijane (min., maks.) promene (-1,825 [-6,38, 1,02], p<0,0001) u odnosu na istorijski ARR (24 meseca pre skrininga u studiji ECU-NMO-301).

U studiji ECU-NMO-302, lekari su imali mogućnost da prilagode postojeće terapije imunosupresivnim lekovima. Pod ovimuslovima, najčešća promena terapije imunosupresivnim lekovima bila je smanjena doza terapije imunosupresivnim lekovima do koje je došlo kod 21,0% pacijenata. Dalje, 15,1% pacijenata prekinuo je postojeću terapiju IST.

Lek SOLIRIS (ekulizumab) nije ispitivanza lečenje akutnih recidiva kod pacijenata sa NMOSD.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Ukupno 7 pedijatrijskih pacijenata sa PNH, sa srednjom težinom od 57,2 kg (od 48,6 do 69,8 kg) i starosti od 11 do 17 godina (medijana uzrasta: 15,6 godina), primilo je lek SOLIRIS u studiji M07-005.

Lečenje ekulizumabom u predloženom režimu doziranja u pedijatrijskoj populaciji bilo je povezano sa smanjenjem intravaskularne hemolize mereno nivoom LDH u serumu. To je takođe dovelo do značajnog smanjenja ili eliminacije transfuzije krvi, kao i do trenda sveukupnogpoboljšanja opšte funkcije. Efikasnost terapije ekulizumabom kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH očigledno je u skladu sa efikasnošću koja je uočena kod odraslih pacijenata sa PNH koji su uključeni u pivotalne studije PNH (C04-001 i C04-002) (Tabela 3 i 14).

Tabela 14: Ishodi efikasnosti u pedijatrijskoj studiji PNH M07-005

		P vrednost
	Srednja vrednost (SD)	Wilcoxon-ovtest rangiranih predznaka	Upareni t-test
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja u LDH vrednosti (U/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
LDH AUC (U/L x dan)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja u hemoglobinu bez plazme (mg/dl)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Promena u odnosu na početnu vrednost veličine klona eritrocita tipa III (procenat aberantnih ćelija)	1,80 (358,1)
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja na skali PedsQLTM4.0 Generic Core (pacijenti)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja na skali PedsQLTM4.0 Generic Core (roditelji)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja na skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue (pacijenti)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja na skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue (roditelji)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Ukupno 15 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 meseca do 12 godina) sa aHUS primilo je lek SOLIRIS u studiji C09-001r. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeležena kod četrdeset i sedam procenata pacijenata. Medijana vremena od dijagnoze aHUS do prve doze leka SOLIRIS bila je 14 meseci (raspon <1, 110 meseci). Medijana vremena od trenutne manifestacije trombotičke mikroangiopatije do prve doze leka SOLIRIS bila je 1 mesec (raspon od <1 do 16 meseci). Medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS bila je 16 nedelja (raspon 4 do 70 nedelja) za decu uzrasta od < 2 godine (n = 5) i 31 nedelja (raspon 19 do 63 nedelje) za decu od 2 do <12 godina (n = 10).

Generalno, rezultati efikasnosti za ove pedijatrijske pacijente bilisu u skladu s uočenim rezultatima efikasnosti kod pacijenata uključenih u aHUS pivotalne studije C08-002 i C08-003 (Tabela 6). Nijednom pedijatrijskom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza tokom terapije lekom SOLIRIS.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u studiju AHUS C09-001r

Parametar efikasnosti	<2 godine (n = 5)	2 do < 12 godina (n = 10)	<12 godina (n = 15)
Pacijenti s normalizacijom broja trombocita, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Potpuni TMA odgovor, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Dnevna stopa TMA intervencija, medijana (opseg)	1 (0, 2) <1 (0, <1)	<1 (0,07, 1,46) 0 (0, <1)	<1 (0, 2) 0 (0, <1)
Pacijenti s poboljšanjem eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

Kod pedijatrijskih pacijenata sa kraćim trajanjem trenutne manifestacije teške kliničke trombotične mikroangiopatije (TMA) pre ekulizumaba, došlo je do kontrole TMA i poboljšanja bubrežne funkcije usled terapije ekulizumabom (Tabela 15).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa dužim trajanjem trenutne teške kliničke TMA manifestacije pre ekulizumaba, postojala je TMA kontrola sa lečenjem ekulizumabom. Međutim, funkcija bubrega nije promenjena zbog prethodnog ireverzibinog oštećenja funkcijebubrega (Tabela 16).

Tabela 16: Ishodi efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata u studiji C09-001r prema trajanju aktuelne ozbiljne kliničke manifestacije trombotičke mikroangiopatije (TMA)

*Jedan pacijent postigao je poboljšanje u stopi eGFR nakon transplantacije bubrega

Ukupno 22 pedijatrijska pacijenta i adolescenata (uzrasta od 5 meseci do 17 godina) primila su lek SOLIRIS u aHUS studiji C10-003.

U studiji C10-003, pacijenti koji su uključeni morali su da imaju < donju granicu broja trombocita normalnog opsega (LLN), dokaze hemolize kao što su povišeni nivoi LDH u serumu iznad gornjih granica normalne i nivoi kreatinina u serumu ≥97 percentila za starosnu grupu bez potrebe za hroničnom dijalizom. Medijana starosti pacijenata bila je 6,5 godina (raspon: 5 meseci do 17 godina). Pacijenti uključeni u studiju aHUS C10-003 imali su nivo ADAMTS-13 iznad 5%. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeleženi kod pedeset procenata pacijenata. Ukupno 10 pacijenata primilo je PE/PI pre ekulizumaba. U Tabeli 17 su sumirane ključne početne kliničke i karakteristike povezane s bolešću pacijenata uključenih u aHUS studijiC10-003.

Tabela17: Početne karakteristike pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-003

Parametar	1 mesec do <12 godina (N = 18)	Svi pacijenti (N = 22)
Vreme od dijagnoze aHUS do prve studijske doze (meseci) medijana (min., maks.)	0,51 (0,03, 58)	0,56 (0,03,191)
Vreme od aktuelne kliničke manifestacije TMA do prve studijske doze (meseci), medijana (min., maks.)	0,23 (0,03, 4)	0,20 (0,03, 4)
Početni broj trombocita (x 109/L), medijana (min., maks.)	110 (19, 146)	91 (19, 146)
Početna vrednost LDH (U/L), medijana (min., maks.)	1510 (282, 7164)	1244 (282, 7164)
Početna vrednost eGFR (mL/min/1,73 m2), medijana (min., maks.)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Pacijenti u aHUS studiji C10-003 primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je izabrala da nastavi sa hroničnim dozama. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka uzimanja leka SOLIRIS. Lek SOLIRIS je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što pokazuje povećanje srednje vrednosti broja trombocita od početne vrednosti do 26 nedelja. Srednja vrednost (±SD) broja trombocita povećana je sa 88 ± 42 x109/l prilikom početne posete na 281 ± 123 x109/l za jednu nedelju; ovo dejstvo se održalo tokom 26 nedelja (srednji broj trombocita (± SD) u 26. nedelji: 293 ± 106 x109/l). Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS. Devet od 11 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza na početku više nisu zahtevali dijalizu nakon 15. dana studije lečenja ekulizumabom. Odgovori su bili slični u svim uzrastima od 5 meseci do 17 godina. U studiji aHUS C10-003, odgovori na SOLIRISbili su slični kod pacijenata sa identifikovanim mutacijama i bez identifikovanih mutacija u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa ili autoantitela na faktor H.

U Tabeli 18 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS C10-003.

Tabela 18: Ishodi efikasnosti u prospektivnoj aHUS studiji C10-003

Parametar efikasnosti	1 mesec do <12 godina (N = 18)	Svi pacijenti (N = 22)
Kompletna hematološka normalizacija, n (%)	14 (78) 35 (13, 78)	18 (82) 35 (13, 78)
Potpuni TMA odgovor, n (%)	11 (61)	14 (64)
Status bez TMA događaja, n (%)	17 (94) NP	21 (96) 77; 99

1 Do preseka podataka (12. oktobar 2012), sa medijanom trajanja terapije lekom SOLIRIS od 44 nedelje (opseg: 1 doza do 88 nedelja).

Dugoročnije lečenje lekom SOLIRIS (medijana 55 nedelja u opsegu od 1 dana do 107 nedelja) bilo je povezano sa povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata sa aHUS. Kada je terapija lekom SOLIRIS nastavljena duže od 26 nedelja, još jedan pacijent (ukupno 68% pacijenata) postigao je kompletan TMA odgovor, a još dva pacijenta (ukupno 91% pacijenata) postigla su hematološku normalizaciju. Na poslednjoj proceni, 19 od 22 pacijenta (86%) ostvarilo je poboljšanje eGFR od ≥15 mL/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrednost. Nijednom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza sa lekom SOLIRIS.

Refraktorna generalizovana miastenija gravis

Ukupno 11 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG primilo je lek SOLIRIS u studiji ECU-MG-303. Medijana (raspon) telesne težine lečenih pacijenata bila je 59,7 kg (37,2 do 91,2 kg) pri početnoj poseti, a medijana (raspon) starosti 15 godina (12 do 17 godina) pri skriningu. Svi pacijenti uključeni u studiju bili su pacijenti sa refraktornom gMG koji su imali jedno ili više od sledećeg:

1.Neuspelo lečenje ≥ 1 godina sa najmanje 1 IST, definisano kao: (i) Uporna slabost sa ograničenjem aktivnosti svakodnevnog života, ili (ii) egzacerbacija miastenije gravis i/ili kriza tokom lečenja, ili (iii) netolerancija na IST zbog neželjenih dejstava ili komorbidnih stanja.

2.Zahtevaju održavanje PE ili IVIg za kontrolu simptoma (tj. pacijenti kojima je redovno potrebna terapija PE ili IVIg za upravljanje mišićnom slabošću najmanje na 3 meseca tokom poslednjih 12 meseci pre skrininga).

Početne karakteristike pedijatrijskih pacijenata sa refraktorom gMG koji su uključeni u studiju ECU-MG-303 navedene su u Tabeli 19.

Tabela 19: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-303

	Ekulizumab (n = 11)
Žene	n (%)	9 (81,8%)
Trajanje MG (vreme od dijagnoze MG do datuma prve doze studijskog leka [godine])	Srednja vrednost (SD) Medijana (min., maks.)	3,99 (2,909) 2,90 (0,1, 8.8)
Početni ukupni skor MG-ADL	Srednja vrednost (SD) Medijana (min., maks.)	5,0 (5,25) 4,0 (0, 19)

Tabela 19: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-303

aTerapije imunosupresivnim lekovima su uključivale kortikosteroide, azatioprine, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil ili takrolimus. Nijedan pacijent nije primio ciklosporin, ciklofosfamid ili metotreksat prilikom početne studije.

Skraćenice: IVIg = intravenski imunoglobulin; maks. = maksimalno; MG = miastenija gravis; MG-ADL = Profil svakodnevnih aktivnosti s miastenijom gravis; MGFA = Američka fondacija za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America); min. = minimalno; QMG = Kvantitativni skor za ozbiljnost bolesti miastenije gravis; SD = standardno odstupanje

Primarni parametar praćenja studije ECU-MG-303 bila je promena ukupnog skora QMG u odnosu na početnu vrednost tokom vremena bez obzira na terapiju za brzo ublažavanje simptoma. Pedijatrijski pacijenti lečeni lekom SOLIRIS pokazali su statistički značajno poboljšanje ukupnog skora QMG u odnosu na početnu vrednost tokom perioda primarne procene terapije od 26 nedelja. Rezultati za primarni i glavni sekundarni parametar praćenja u studiji ECU-MG-303 navedeni su u Tabeli 20.

Efikasnost terapije lekom SOLIRIS kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG bila je u skladu s efikasnošću uočenom kod odraslih pacijenata sa refraktornom gMG uključenim u pivotalnu studiju ECU-MG-301 (Tabela 10).

Tabela 20: Ishodi efikasnosti u studiji ECU-MG-303

an je broj pacijenata u 26. nedelji

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; MG-ADL = Profil svakodnevnih aktivnosti s miastenijom gravis; MGC = Kompozit miastenije gravis; QMG = Kvantitativni skor za ozbiljnost bolesti miastenije gravis; SEM = standardna greška srednjevrednosti; VAS = vizuelna analogna skala

U studiji ECU-MG-303, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnim skorovima QMG i MG-ADL definisan je kao da ima najmanje poboljšanje od 5 poena, odnosno poboljšanje od 3 poena u odnosu na početnu vrednost. Udeo kliničkih pacijenatakoji imaju adekvatan terapijski odgovor u QMG i MG-ADL ukupnim skorovima u 26. nedelji bez obzira na terapiju za brzo otklanjanje simptoma bio je 70%, odnosno 50%. 10 pacijenata koji su završili posetu u 26. nedelji ostvarilo je poboljšan status MGFA postintervencionog statusa (MGFA-PIS) u 26. nedelji. Sedam (70%) pacijenata postiglo je minimalnu manifestaciju refraktorne gMG u 26. nedelji.

Događaj kliničkog pogoršanja (MG kriza) uočen je kod 1 pacijenta (9,1%) tokom perioda primarne procene terapije koji zahteva terapiju za brzo ublažavanje simptoma (PE) koja je primenjena između studijskih poseta u 22. i 24. nedelji. Kao rezultat i zbog odluke lekara, ovaj pacijent nije imao QMG, MG-ADL ili druge procene efikasnosti nakon 20. nedelje i nije ušao u produženi period. Još 2 pacijenta su doživela klinička pogoršanja (MG kriza) tokom produženog perioda terapiju za brzo ublažavanje simptoma (PE i IVIg za kliničko pogoršanje u jedan slučaj i IVIg i 2 dodatna tretmana ekulizumabom u drugom slučaju).

Tokom čitavog perioda istraživanja kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim gMG (studija ECU-MG-303), 4 od 11 pacijenata (36,4%) smanjilo je dnevnu dozu IST ili antiholinesterazne terapije zbog poboljšanja MG simptomi.

Dodatni pacijent (9,1%) je smanjio i naknadno povećao dnevnu dozu tokom Period produženja zbog poboljšanja i pogoršanja simptoma MG respektivno i 1 pacijent je započeo novi lečenje kortikosteroidima zbog pogoršanja simptoma MG.

Dugoročna efikasnost

Svi pacijenti koji su završili primarni period lečenja (N = 10) uključeni su u nastavak lečenja u trajanju do 208 nedelja. Period nastavka završila su samo dva pacijenta. Kod osam pacijenata je prekinuto ispitivanje perioda nastavka među kojima su 4 pacijenataprešla na komercijalno dostupan lek SOLIRIS ili lek Ultomiris ili su bila prebačena u drugo pedijatrijsko ispitivanje leka Ultomiris koje je u toku.

Kod pacijenata se do kraja ispitivanja održao odgovor koji je bio sličnemagnitude zabeleženoj tokom početnog perioda lečenja.

Slika 3: Promena ukupnog rezultata QMG u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i 95% CI) bez obzira na simptomatsku terapiju tokom periodaod 1. do 52. nedelje na modeluponovljenih merenja

Skraćenica: CI = interval pouzdanosti

Napomena: Početak ispitivanja definisan je kao vrednost poslednjedostupne procene pre prve infuzijeispitivanog leka. Napomena: Procene su zasnovane na mešovitom modelu ponovljenih merenja koji uključuje vreme dolazaka i početnu vrednost.

Srednja vrednost jednaka 0. Upotrebljena je struktura kovarijacije složene simetrije.

Neuromijelitis optika-spektar poremećaja

Evropska agencija za lekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate studija leka SOLIRIS za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju NMOSD (informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2.).

Farmakokinetika i metabolizam lekova

Biotransformacija

Humana antitela se podvrgavaju endocitotičkom varenju u ćelijama retikuloendotelnog sistema. Ekulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznate aktivne metabolite. Humana antitela pretežno katabolišu lizozomski enzimi u male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Nisu sprovedene posebna ispitivanja za procenu puteva izlučivanja/eliminacije leka SOLIRIS putem jetre, bubrega, pluća ili gastrointestinalnog trakta. Kod zdravihbubrega, antitela se ne izlučuju i ne filtriraju se zbog svoje veličine.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

Kod 40 pacijenata sa PNH, korišćen je 1-kompartmentalni model za procenu farmakokinetičkih parametara nakon više doza. Srednji klirens je bio 0,31 0,12 mL/sat/kg, srednja zapremina distribucije 110,3 17,9 mL/kg, a srednji poluvreme eliminacije 11,3 3,4 dana. Stabilno stanje postiže se za 4 nedelje primenom režima doziranja za odrasle sa PNH.

Kod pacijenata sa PNH, farmakodinamska aktivnost je u direktnoj korelaciji sa koncentracijama ekulizumaba u serumu, a održavanje minimalnih nivoa iznad 35 mikrograma/mL dovodi do praktično potpune blokade hemolitičke aktivnosti kod većine pacijenata sa PNH.

Druga PK analiza populacije standardnim 1-kompartmentalnim modelom sprovedena je na PK podacima više doza od 37 pacijenata s aHUS koji su primali preporučeni režim terapije lekom SOLIRIS u studijama C08-002A/B i C08-003A/B. U ovom modelu klirens leka SOLIRIS za tipičnog pacijenta s aHUS težine 70 kg bio je 0,0139 l/sat, a zapremina distribucije 5,6 l. Poluvreme eliminacije bilo je 297 sati (oko 12,4 dana).

PK model druge populacije primenjen je na PK više doza od 22 pedijatrijska pacijenta s aHUS koji su primali preporučeni režim terapije lekom SOLIRIS u studiji aHUS C10-003. Klirens i zapremina distribucije leka SOLIRIS zavise od težine, što čini osnovu za režim doziranja zasnovan na kategoričkoj težini kod pedijatrijskih pacijenata (videti Odeljak 4.2). Vrednosti klirensa leka SOLIRIS kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS bile su 10,4, 5,3 i 2,2 mL/sat sa telesnom težinom od 70, 30, odnosno 10 kg; a odgovarajuće vrednosti zapremine distribucije bile su 5,23, 2,76, odnosno 1,21 l. Odgovarajuće poluvreme eliminacije ostalo je gotovo nepromenjeno u rasponu od 349 do 378 sati (oko 14,5 do 15,8 dana).

Klirens i poluvreme eliminacije ekulizumaba takođe su procenjeni tokom intervencija razmene plazme. Razmena plazme dovela je do pada koncentracije ekulizumaba od oko 50% nakon intervencije od 1 sata, a poluvreme eliminacije ekulizumaba smanjeno je na 1,3 sata. Dopunsko doziranje se preporučuje kada se lek SOLIRIS daje pacijentima s aHUS koji primaju infuziju plazme ili zamenu plazme (videtiOdeljak 4.2).

Svi pacijenti s aHUS lečeni lekom SOLIRIS pokazali su brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa kada im je lek davan prema preporuci. Kod pacijenata s aHUS, farmakodinamska aktivnost je u direktnoj korelaciji sa koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje minimalnih koncentracija od oko 50 do 100 mikrograma/mL dovodi do praktično potpune blokade aktivnosti terminalnog komplementa kod svih pacijenata s aHUS.

PK parametri su konzistentni u populaciji pacijenata sa PNH, aHUS, refraktornom gMG i NMOSD. Farmakodinamska aktivnost merena slobodnim koncentracijama C5

Posebne populacije

Nisu sprovedena posebna ispitivanja za procenu farmakokinetike leka SOLIRIS u posebnim populacijama pacijenata identifikovanim po polu, rasi, starosti (gerijatrijski) ili prisustvu oštećenja bubrega ili jetre. PK analiza populacije na podacima prikupljenim u studijama kod pacijenata sa PNH, aHUS, gMG i NMOSD pokazala je da pol, rasa, starost (gerijatrijski) ili prisustvo insuficijencije bubrega ili jetre ne utiču na PK ekulizumaba. Telesna težina je bila značajna kovarijanta koja je dovela do nižeg klirensa ekulizumaba kod pedijatrijskih pacijenata kojima je potrebno doziranje zasnovano na telesnoj težini kod pedijatrijskih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ekulizumaba je procenjena u studiji M07-005 kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH (starosti od 11 do manje od 18 godina), u studijama C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS (starosti od 2 meseca do manje od 18 godina), i u studiju ECU-MG-303 kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG (starosti od 12 godina do manje od 18 godina),

populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je za PNH, aHUS, refraktorni

gMG i NMOSD telesna težina značajna kovarijanta zbog čega kod pedijatrijskih pacijenata doziranje sprovodilo na osnovu telesne težine.

Specifičnost ekulizumaba za C5 u humanom serumu procenjena je u dve in vitro studije.

Unakrsna reaktivnost ekulizumaba u tkivu procenjena je procenom vezivanja za panel od 38 humanih tkiva. Ekspresija C5 u panelu humanog tkiva ispitanom u ovoj studiji je u skladu sa objavljenim izveštajima o ekspresiji C5 zato što je C5 prijavljen u glatkom mišiću, poprečno prugastom mišiću i proksimalnom tubularnom epitelu bubrega. Nije uočena neočekivana unakrsna reaktivnost tkiva.

Studije uticaja ekulizumaba na reprodukciju životinja nisu sprovedene zbog nedostatka farmakološke aktivnosti kod nehumanih vrsta.

U ispitivanju toksičnosti u trajanju od 26 nedelja sprovedenom na miševima sa surogat antitelom usmerenim protiv mišjeg C5, lečenje nije uticalo na bilo koji od ispitivanih parametara toksičnosti. Hemolitička aktivnost tokom studije bila je efikasno blokirana i kod ženski i kod mužjaka miševa.

Nisu uočena jasna dejstva ili neželjena dejstva povezana sa terapijom u studijama reproduktivne toksičnosti na miševima sa inhibitornim antitelom surogat terminalnog komplementa koje je korišćeno za procenu reproduktivne bezbednosti blokade C5. Ove studije su uključivale procenu plodnosti i ranog embrionalnog razvoja, razvojne toksičnosti i prenatalnog i postnatalnog razvoja.

Kada je majka bila izložena antitelima a tokom organogeneze, dva slučaja retinalne displazije i jedan slučaj umbilikalne hernije uočeni su kod 230 novorođenčadi koje su rodile majke izložene većoj dozi antitela (oko 4 puta više od maksimalne preporučene doze leka SOLIRIS za humanu upotrebu, na osnovu poređenja telesne težine); međutim, izloženost nije povećala gubitak fetusa ili smrt novorođenčadi.

Nisu sprovedene studije na životinjama kako bi se procenili genotoksičnost i karcinogenost potencijal ekulizumaba.

Natrijum-dihidrogenfosfat Dinatrijum-fosfat Natrijum-hlorid Polisorbat 80

Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa lekovima navedenimu odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci.

Nakon razblaživanja, lek se mora odmah primeniti. Međutim, dokazana hemijska i fizička stabilnost leka je 24 sata na temperaturi od 2°C – 8°C.

Čuvatiu frižideru (2°C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ne zamrzavati.

Ampule leka SOLIRIS u originalnom pakovanju mogu se izvaditi iz zamrzivača samo jednokratno, u periodu do 3 dana. Na kraju ovog perioda proizvod se može vratiti u zamrzivač.

Uputstva o uslovima za čuvanje nakon razblaživanja leka pogledajte u odeljku 6.3.

30 mL koncentrata u bočici (staklo tipa) I sa čepom (butil, silikonizovan) i nepropusnim zatvaračem (aluminijum) sa kapicom na podizanje (polipropilen).

Veličina pakovanja je jedna bočica od 30mL.

Pre primene, rastvor leka SOLIRIS treba vizuelno pregledati da bi se proverilo da li ima čestica i promene boje. Nemojte koristiti ako postoje dokazi o prisustvu čestica ili promeni boje.

Uputstva:

Rekonstituciju i razblaživanje treba izvršiti u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu poštovanja aseptičnih uslova.

Izvucite kompletnu količinu leka SOLIRIS iz bočice/bočica sterilnim špricem.

Prebacite propisanu dozu u infuzionu kesu.

Razblažite lek SOLIRIS do konačne koncentracije od 5 mg/mL dodavanjem u kesu za infuziju fiziološkog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) za injekcije ili 5% dekstroze u vodi, kao razblaživač.

Konačna zapremina razblaženog rastvora od 5 mg/mL iznosi 60 mL za doze od 300 mg, 120 mL za doze od 600 mg, 180 mL za doze od 900 mg i 240 mL za doze od 1200 mg. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan.

Pažljivo promućkajte kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor kako biste obezbedili temeljno mešanje leka i razblaživača.

Razblaženi rastvor treba ostaviti da se zagreje dosobne temperaturepre izlaganja okolnom vazduhu.

Odložite u otpad svu neupotrebljenu količinu leka koja je ostala u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek SOLIRIS

Šta je lek SOLIRIS

Lek SOLIRIS sadrži aktivnu supstancu ekulizumab i pripada grupi lekova koji se zovu monoklonska antitela. Ekulizumab se vezuje i inhibira određeni protein u telu koji izaziva zapaljenje i tako sprečava sisteme Vašeg tela da napadaju i uništavaju osetljive krvne ćelije, bubrege, mišiće ili očne nerve i kičmenu moždinu.

Čemu je namenjen lek SOLIRIS Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Lek SOLIRIS se koristi za lečenje odraslih i dece sa određenom vrstom bolesti koje utiču na krv koja se zove paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). Kod pacijenata sa PNH, njihovecrvene krvne ćeluje mogu biti uništene, što može dovesti do niskog broja krvnih zrnaca (anemije), umora, otežanog funkcionisanja, bola, tamnog urina, otežanog disanja i krvnih ugrušaka. Ekulizumab može blokirati odgovor organizma na zapaljenje kao i sposobnost da napada i uništava svoje osetljivePNH krvne ćelije.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Lek SOLIRIS se takođe koristi za lečenje odraslih i dece sa određenom vrstom bolesti koja utiče na krv i bubrege koja se naziva atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS). Kod pacijenata sa atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom, može doći do zapaljenjem posredovanog oštećenja bubrega i krvnih ćelija, uključujući i trombocite, što može dovesti do sniženog broja krvnih ćelija (trombocitopenije i anemije), slabljenja ili gubitka funkcije bubrega, stvaranja krvnih ugrušaka, umora i otežanog funkcionisanja. Ekulizumab može blokirati zapaljenski odgovor organizma i sposobnost da napada i uništava sopstvene osetljive krvne ćelijei ćelije bubrega.

Refraktorna generalizovana miastenija gravis

Lek SOLIRIS se takođe koristi za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 godina i starijih sa određenom vrstom bolesti koja utiče na mišiće i naziva se generalizovana miastenija gravis (gMG). Kod pacijenata sa ovom bolešću, imunski sistem može napasti i oštetiti mišiće, što može dovesti do teške slabosti mišića, oslabljene pokretljivosti, poteškoća u disanju, ekstremnog umora, rizika od aspiracije i izrazito ograničenih aktivnosti svakodnevnog života.

Lek SOLIRIS može blokirati inflamatorni odgovor tela i njegovu sposobnost napada i uništavanja sopstvenih mišića kako bi poboljšao kontrakciju mišića, čime se smanjuju simptomi bolesti i uticaj bolesti na aktivnosti svakodnevnog života. Lek SOLIRIS je namenjen pacijentima koji i dalje imaju simptome, uprkos lečenju drugim postojećim terapijama za mijasteniju gravis.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa

Lek SOLIRIS se takođe koristi za lečenje odraslih pacijenata sa određenim tipom bolesti koja pretežno utiče na očne nerve i kičmenu moždinu koja se naziva spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD). Kod pacijenata sa NMOSD, imunski sistem napada njihov očni nerv i kičmenu moždinu, što može dovesti do slepila na jednom ili oba oka, slabosti ili paralize u nogama ili rukama, bolnih grčeva, gubitka osećaja i izrazito ograničenih aktivnosti svakodnevnog života. Lek SOLIRIS može blokirati zapaljenski odgovor organizma i njegovu sposobnost da napadne i uništi sopstvene očne nerve i kičmenu moždinu, čime se smanjuju simptomi bolesti i uticaj bolesti na svakodnevniživot.

Lek SOLIRISne smete primati:

- Ako ste alergični na ekulizumab, proteine dobijene iz proizvoda mišjeg porekla, druga monoklonska antitela ili bilo koje druge sastojke ovog leka (koji su navedeni u odeljku 6).

- Ako niste vakcinisani protiv meningokokne infekcije, osim ako uzimate antibiotike da biste smanjili rizik od infekcije do 2 nedelje nakon vakcinacije.

- Ako imate meningokoknu infekciju.

Upozorenja i mere opreza

Upozorenje na meningokokne i druge infekcije koje izaziva bakterija iz roda Neisseria

Terapija lekom SOLIRIS može smanjiti Vašu prirodnu otpornost na infekcije, posebno protiv određenih organizama koji izazivaju meningokoknu infekciju (ozbiljna infekcija membrana mozga i sepsa) i drugih infekcija koje izaziva bakterija iz roda Neisseria, uključujući diseminiranu gonoreju.

Konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što primitelek SOLIRIS kako biste bili sigurni da ćete primiti vakcinu protiv bakterije Neisseria meningitidis, mikroorganizma koji izaziva meningokoknu infekciju, najmanje 2 nedelje pre početka terapije, ili da uzimate antibiotike kako biste smanjili rizik od infekcije do 2 nedelje nakon vakcinacije. Potrebno je da budete vakcinisani protiv meningokoka na vreme. Takođe treba da znate da vakcinacija možda neće sprečiti ovu vrstu infekcije. Prema nacionalnim preporukama, Vaš lekar može smatrati da su Vam potrebne dodatne mere za sprečavanje infekcije.

Ako postoji rizik od gonoreje, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre upotrebe ovog leka.

Simptomi meningokokne infekcije

Zbog važnosti brzog identifikovanja i lečenja određenih vrsta infekcije kod pacijenata koji su na terapiji lekom SOLIRIS, biće Vam obezbeđena kartica koju ćete nositi sa sobom na kojoj su navedeni specifični simptomi. Ova kartica se naziva: „Kartica za pacijenta sa podacima o bezbednosti”.

Ako se javi bilo koji od sledećih simptoma, odmah obavestite svog lekara: – glavobolja sa mučninom ili povraćanjem

– glavobolja sa ukočenim vratom ili leđima – povišena telesna temperatura

– osip

– zbunjenost

– jaki bolovi u mišićima u kombinaciji sa simptomima sličnim gripu – osetljivost na svetlo

Lečenje meningokokne infekcijena putovanju

Ako putujete u regiju gde ne možete da pozovete Vašeglekara ili gde privremeno ne možete dobiti terapiju, Vaš lekar može da, kao meru prevencije, izda recept za antibiotik koji delujeprotivbakterijeNeisseria meningitidiskoji treba da nosite sa sobom. Ako imate bilo koji od simptoma napred navedenih, trebalo bi da uzmete antibiotik prema propisanoj dozi. Treba da imate u vidu da treba da se što pre obratite lekaru, čak i ako se osećate bolje nakon uzimanja antibiotika.

Infekcije

Pre nego što započnete terapiju lekomSOLIRIS, obavestite svog lekara ako imate neku infekciju.

Alergijske reakcije

Lek SOLIRIS sadrži protein, a proteini mogu izazvati alergijske reakcije kod nekih ljudi.

Deca i adolescenti

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju biti vakcinisani protiv bakterije Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija.

Starije osobe

Nisu potrebne posebne mere opreza za lečenje pacijenata starijih od 65 godina i više.

Drugi lekovi i SOLIRIS

Recite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, zatražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta pre upotrebe ovog leka.

Žene s reproduktivnim potencijalom

Treba razmotriti primenu efikasne metode kontracepcije tokom terapije i do 5 meseci nakon lečenja kod žena koje mogu da ostanu u drugom stanju.

Trudnoća/dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, zatražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta pre upotrebe ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek SOLIRIS nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek SOLIRISsadrži natrijum

Kada se razblaži sa rastvorom za injekciju natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%), ovaj lek sadrži 0,88 g natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u 240 mL primaksimalnoj dozi. To odgovara 44% od preporučenog maksimalnogdnevnogunosa soliza odraslu osobu. Ovo bistetrebaliuzeti u obzir ako se pridržavate kontrolisane ishrane sa niskim unosom natrijuma.

Kada se razblaži sa rastvorom za injekciju natrijum-hlorid 4,5 mg/mL (0,45%), ovaj lek sadrži 0,67 g natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u 240 mL prinajvećojdozi. To je 33,5% odpreporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma hranom za odrasle osobe. To treba uzeti u obzir ako se pridržavate kontrolisane ishrane sa niskim unosom natrijuma.

Lek SOLIRISsadrži polisorbat 80

Ovaj lek sadrži 6,6 mg polisorbata 80 u svakoj bočici (bočici od 30 mL) što je ekvivalentno 0,66 mg/kg ili manje pri maksimalnoj dozi za odrasle pacijente i pedijatrijske pacijente sa telesnom težinom većom od 10 kg i ekvivalentno je 1,32 mg/kg ili manje pri maksimalnoj dozi za pedijatrijske pacijente sa telesnom težinom od5 do <10 kg. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Recite svom lekaru ako Vi/Vaše dete imatebilo koju poznatu alergiju.

Najmanje 2 nedelje pre početka lečenja lekom SOLIRIS, Vaš lekar će Vam dati vakcinu protiv meningokokne infekcije ako prethodno nije bila primenjena ili ako je Vaša vakcinacija istekla. Ako je Vaše dete mlađe od uzrasta za vakcinaciju ili ako niste vakcinisani najmanje 2 nedelje pre početka lečenja lekom SOLIRIS, lekar će Vam prepisati antibiotike u cilju smanjivanja rizika od infekcije do 2 nedelje nakon vakcinacije.

Vaš lekar će dati vakcinu Vašem detetu mlađem od 18 godina protiv infekcije bakterijomHaemophilus influenzae i pneumokoka prema nacionalnim preporukama za vakcinaciju za svaku starosnu grupu.

Uputstva za pravilnu upotrebu

Terapiju će Vam dati Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik putem infuzije razblaženog rastvora leka SOLIRIS u bočici, koji će se primenjivati infuzijom iz kese za infuziju kroz cevčicu direktnou Vašu venu. Preporučuje se da početak Vašeg lečenja, koji se naziva početna fazalečenja, traje 4 nedelje, za kojim sledi faza održavanja.

Ako koristite ovaj lek za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije(PNH) Za odrasle:

Početna faza:

Svake nedelje tokom prve četiri nedelje Vaš lekar će Vam davati infuziju razblaženog leka SOLIRIS intravenski. Svaka infuzija će se sastojati od doze od 600 mg (2 bočice od 30 mL) i trajaće 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta).

Faza održavanja:

U petoj nedelji, Vaš lekar će Vam dati infuziju razblaženog leka SOLIRIS intravenski u dozi od 900 mg (3 bočice od 30 mL) u periodu od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta).

Nakon pete nedelje, Vaš lekar će Vam davati 900 mg razblaženog leka SOLIRIS svake dve nedelje kao dugoročnu terapiju.

Ako koristite ovaj lek za lečenje atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma (aHUS), refraktorne generalizirane miastenije gravis (refraktorna gMG) ilispektra optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Za odrasle:

Početna faza:

Svake nedelje tokom prve četiri nedelje, Vaš lekar će Vam davati infuziju razblaženog leka SOLIRIS intravenski. Svaka infuzija će se sastojati od doze od 900 mg (3 bočice od 30 mL) i trajaće 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta).

Faza održavanja:

U petoj nedelji, Vaš lekar će Vam dati infuziju razblaženog leka SOLIRIS intravenski u dozi od 1200 mg (4 bočice od 30 mL) u periodu od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta).

Nakon pete nedelje, Vaš lekar će Vam davati 1200 mg razblaženog leka SOLIRISsvake dve nedelje kao dugoročnu terapiju.

Deca i adolescenti sa PNH, aHUS ili refraktornom gMG telesne težine od 40 kg ili više primaju terapiju prema doziranju za odrasle.

Deca i adolescenti sa PNH, aHUS ili refraktornom gMG telesne težine manje od 40 kg zahtevaju nižu dozu na osnovu svoje težine. Vaš lekar će to izračunati.

Za decu i adolescente sa paroksizmalnomnoćnomhemoglobinurijom(PNH) i atipičnimhemolitičko-uremijskimsindromom(aHUS) mlađihod 18 godina:

Telesna težina	Početna faza	Faza održavanja
30 do <40 kg	600 mg jednom nedeljno prve 2 nedelje	900 mg u 3. nedelji; zatim 900 mg na svake 2 nedelje
20 do <30 kg	600 mg jednomnedeljno prve 2 nedelje	600 mg u 3. nedelji; zatim 600 mg na 2 nedelje
10 do <20 kg	600 mg nedeljno, u jednoj dozi u 1. nedelji	300 mg u 2. nedelji; zatim 300 mg na 2 nedelje
5 do <10 kg	300 mg nedeljno, u jednoj dozi u 1. nedelji	300 mg u 2. nedelji; zatim 300 mg na 3 nedelje

Osobe koje se podvrgavaju izmeni plazme mogu primiti dodatne doze leka SOLIRIS.

Nakon svake infuzije, bićete pod nadzorom oko jednog sata. Pažljivo se pridržavajte uputstava Vašeg lekara.

Ako ste primili više leka SOLIRIS nego što treba

Ako sumnjate da Vam je slučajno data veća doza leka SOLIRIS od propisane, zatražite savet od Vašeg lekara.

Ako zaboravite zakazanu infuziju leka SOLIRIS

Ako zaboravite zakazanu infuziju, odmah zatražite savet od Vašeg lekara i pogledajte odeljak u nastavku „Ako prestanete da koristite lek SOLIRIS”.

Ako prestanete da koristite lek SOLIRIS za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) Privremeni prekid ili trajan prestanak lečenja lekom SOLIRIS može prouzrokovatibrz povratak još težih simptoma paroksizmalne noćne hemoglobinurije. Vaš lekar će razgovarati o mogućim neželjenim dejstvima i rizicima sa Vama.Vaš lekar će Vas pažljivo prati najmanje 8 nedelja.

Rizici prekida primene leka SOLIRIS uključuju povećano uništavanje crvenih krvnihćelija, što može izazvati:

– značajnosmanjenjebroja crvenih krvnihćelija (anemija), – konfuziju ili promene u budnosti,

– bol u grudima ili anginu,

– povećanje vrednostikreatinina u serumu (problemi sa bubrezima) ili – trombozu (zgrušavanje krvi).

Ako imate neke od ovih simptoma, obratite se svom lekaru.

Ako prestanete da koristite lek SOLIRIS za lečenje atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma (aHUS)

Privremeni prekid ili trajan prestanak lečenja lekom SOLIRIS može prouzrokovatipovratak simptoma atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma. Vaš lekar će razgovarati o mogućim neželjenim dejstvima i rizicima sa Vama. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti.

Rizici prekida primene leka SOLIRIS uključuju povećanu upalu trombocita, što može izazvati: – značajnosmanjenjebroja trombocita (trombocitopenija),

– značajnopovećanouništavanjecrvenih krvnihćelija, – smanjeno mokrenje(problemi sa bubrezima),

– povećanje vrednostikreatinina u serumu (problemi sa bubrezima), – konfuziju ili promene u budnosti,

– bol u grudima ili anginu, – nedostatak daha ili

– trombozu (zgrušavanje krvi).

Ako imate neke od ovih simptoma, obratite se svom lekaru.

Ako prestanete da koristite lek SOLIRIS za lečenje refraktorne generalizirane miastenije gravis Privremeni prekid ili trajan prestanak lečenja lekom SOLIRIS može prouzrokovatipovratak simptoma generalizirane miastenije gravis. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što prestanete da koristite lek SOLIRIS. Vaš lekar će razgovarati o mogućim neželjenimdejstvima i rizicima sa Vama. Vaš lekar će takođe želeti da Vas pažljivo prati.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri/tehničaru.

Ako prestanete da koristite lek SOLIRIS za lečenje sprektra poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Privremeni prekid ili trajan prestanak lečenja lekom SOLIRIS možeprouzrokovati pogoršanje i povratak simptoma optičkog neuromijelitisa. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što prestanete da koristite lek SOLIRIS. Vaš lekar će razgovarati o mogućim neželjenimdejstvima i rizicima sa Vama. Vaš lekar će takođe želeti da Vas pažljivo prati.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri/tehničaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o mogućim neželjenim dejstvima i objasniti rizike i koristi leka SOLIRISpre početka lečenja.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo bilo je meningokokna sepsa.

Ako se javi bilo koji od simptoma meningokokne infekcije (videti odeljak 2 – Upozorenje na meningokokne i druge infekcije bakterijomiz roda Neisseria), odmah obavestite svog lekara.

Ako niste sigurni na šta se odnose dolenavedena neželjena dejstva, zamolite lekara da Vam ih objasni.

Vrlo česta neželjena dejstva: mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba: glavobolja.

Česta neželjena dejstva: mogu se javiti kod 1 od 10 osoba:

infekcija pluća (pneumonija), prehlada (nasofaringitis), infekcija urinarnog sistema (infekcija urinarnog trakta),

nizak broj belih krvnih ćelija (leukopenija), smanjenje broja crvenih krvnih ćelija koje može izazvati bledu kožu, slabost ili otežano disanje

nemogućnost spavanja

vrtoglavica, visok krvni pritisak

infekcija gornjih disajnih puteva kašalj, bol u grlu (orofaringealni bol), bronhitis, groznice (herpes simplex)

proliv, povraćanje, mučnina, bol u stomaku, osip, gubitak kose (alopecija), svrab kože (pruritus) bol u zglobovima (ruke i noge), bolu ekstremitetima (ruke i noge)

groznica (pireksija), osećaj umora (umor), bolest slična gripu reakcija povezana sa infuzijom

Povremena neželjena dejstva: mogu se javiti kod 1 od 100 osoba:

ozbiljna infekcija (meningokokna infekcija), sepsa, septički šok, virusna infekcija, infekcija donjeg respiratornog trakta, stomačni grip (gastrointestinalna infekcija), cistitis

infekcija, gljivična infekcija, nagomilavanje gnoja (apces), tip infekcije kože (celulitis), grip, sinusitis, infekcija zuba (apsces), infekcija desni

relativno mali brojtrombocita u krvi (trombocitopenija), niskavrednost limfocita, specifične vrste belih krvnih ćelija (limfopenija), lupanja srca

ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu (anafilaktička reakcija), preosetljivost

gubitak apetita

depresija, anksioznost, promene raspoloženja, poremećaj spavanja

trnjenje u delu tela (parestezija), drhtanje, poremećaji ukusa (disgeuzija), nesvestice zamućenvid

zujanje u ušima, vrtoglavica

nagli i brz razvoj izuzetno visokog krvnog pritiska, nizak krvni pritisak, valunzi, poremećaj vena

dispneja (otežano disanje), krvarenje iz nosa, zapušen nos (nazalna kongestija), iritacija grla, curenje iz nosa (rinoreja)

upala peritoneuma (tkiva koje oblaže većinu organa trbuha), konstipacija, neprijatnost u stomaku nakon obroka (dispepsija), distenzija abdomena

koprivnjača, crvenilo kože, suva koža, crvene ili ljubičaste tačke ispod kože, pojačano znojenje, zapaljenje kože

grčevi u mišićima, bol u mišićima, bol u leđima ivratu, bol u kostima

poremećaj bubrega, poteškoće ili bol pri mokrenju (disurija), krv u urinu spontana erekcija

otok (edem), neprijatnost u grudima, osećaj slabosti (astenija), bol u grudima, bol na mestu infuzije, drhtavica

povećanje vrednosti enzima jetre, smanjenje proporcije zapremine krvi koju zauzimaju crvene krvne ćelije, smanjenjekoncentracijeproteina koji prenosi kiseonik u crvenim krvnim ćelijama.

Retka neželjena dejstva: mogu se javiti kod 1 od 1000 osoba:

infekcija gljivicama (Aspergillusinfekcija), infekcija zglobova (bakterijski artritis), infekcija bakterijom Haemophilus influenzae, impetigo, bakterijska seksualno prenosiva bolest (gonoreja)

tumor kože (melanom), poremećaj koštane srži

uništavanje crvenih krvnih ćelija (hemoliza), zgrušavanje ćelija, abnormalni faktor zgrušavanja, abnormalno zgrušavanje krvi

bolest sa pojačanom aktivnošću štitne žlezde (Grejvsova bolest) abnormalni snovi

iritacija oka modrice

nevoljno vraćanje želudačnog sadržaja, bol u desnima žutica kože i/ili očiju

promena boje kože

grč mišića usne, oticanje zglobova poremećaj menstrualnog ciklusa

abnormalno curenje infuziranog leka iz vene, neobičan osećaj na mestu infuzije, osećaj toplote

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do“.

Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ampule leka SOLIRIS u originalnom pakovanju mogu se izvaditi iz zamrzivača samo jednokratno, u periodu do 3 dana. Na kraju ovog perioda proizvod se može vratiti u zamrzivač.

Čuvajte u originalnom pakovanju kako biste lek zaštitili od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa sterilnim rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0.9%), sterilnim rastvorom natrijum-hlorida 4,5 mg/mL (0,45%), Ringerovim rastvorom ili sterilnim rastvorom glukoze za injekciju 50 mg/mL (5%) dokazana je za period najviše do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Ne smete koristiti ovaj lek ukoliko se javila promena boje, zamućenje ili vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek

Aktivna supstanca je ekulizumab.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg ekulizumaba.

Jedna bočica sa 30 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 300 mg ekulizumaba.

Pomoćne supstance su: natrijum-dihidrogenfosfat; dinatrijum-fosfat; natrijum-hlorid; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Lek SOLIRIS sadrži natrijum i polisorbat 80. Videti odeljak 2.

Kako izgleda lek SOLIRIS i sadržaj pakovanja

Lek SOLIRIS izgleda kao koncentrat za rastvor za infuziju (30 mL u bočici – pakovanje od 1). Lek SOLIRIS je bistar i bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip 1 (Ph.Eur.) sa gumenim čepom od butil gume koji je obložen fluoropolimerom i flip-offaluminijumskom kapicom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD, Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd, Novi Beograd

Proizvođač:

ALEXION PHARMAINTERNATIONAL OPERATIONS LIMITED College Business And Technology Park,

BlanchardstownRoad North, Dublin 15, D15 R925 Irska

ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED Seagoe Industrial Estate, Craivagon BT63 5UA, Velika Britanija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

001995033 2024 od 13.03.2025.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Uputstvo za korišćenje za zdravstvene radnike koji primenjuju lek SOLIRIS

1 Šta sadrži lek SOLIRIS?

Jedna bočica leka SOLIRISsadrži 300 mg aktivnesupstanceu 30 mL rastvora proizvoda.

2 Uputstvo za pripremu leka

Rekonstituciju i razblaživanje treba izvršiti u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Lek SOLIRIS treba da pripremi kvalifikovani zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku.

• Vizuelno pregledajte rastvor leka SOLIRISda li ima čestica i promena boje.

• Uz pomoć sterilnog šprica izvucite potrebnu količinu leka SOLIRISiz bočice(bočica).

• Prebacitepreporučenu dozu u kesu za infuziju.

• Razblažite lek SOLIRIS do krajnjekoncentracije od 5 mg/mL (početna koncentracija podeljena sa 2) dodavanjem odgovarajuću količinu razblaživača u kesu za infuziju. Za doze od 300 mg, koristite 30 mL SOLIRISa (10 mg/mL) i dodati 30 mL razblaživača. Za doze od 600 mg, koristite 60 mL SOLIRIS a i dodajte 60 mL razblaživača. Za 900 mg doze, upotrebiti 90 mL SOLIRIS a i dodati 90 mL razblaživača. Za doze od 1200 mg koristite 120 mL SOLIRISa i dodajte 120 mL razblaživača. Konačna zapremina 5 mg/mL razblaženog rastvora SOLIRISa je 60 mL za doze od 300 mg, 120 mL za doze od 600 mg, 180 mL za doze od 900 mg ili 240 mL za doze od 1200 mg.

• Razblaživači su natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije, natrijum hlorid 4,5 mg/mL (0,45%) rastvor za injekcije ili 5% dekstroze u vodi.

• Lagano promešajte kesicu za infuziju koja sadrži rasblaženirastvor leka SOLIRIS da biste obezbedili temeljno mešanje leka i razblaživača.

• Pre primene leka razblaženirastvor treba ostaviti da se zagreje na sobnojtemperaturi(18°C –25°C) izlaganjem vazduhu okoline.

• Razblaženi rastvor se ne sme zagrevati u mikrotalasnoj pećnici ili na bilo kom drugom izvoru toplote osim na sobnoj temperaturi.

• Odbacite neiskorišćeni deo koji je ostao u bočici.

• Razblaženi rastvor SOLIRISa može se čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C do 24 sata pre primene.

3. Uputstvo za primenu leka

• Nemojte primenjivatilek SOLIRIS kao intravensku injekciju ili bolus injekciju.

• Lek SOLIRIS treba primenjivati samo putem intravenske infuzije.

• Razblaženi rastvor SOLIRISa treba primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta) kod odraslih i 1 do4 sata kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina preko gravitacionognapajanja, pomoću šprica sa pumpomili pumpe za infuziju. Nije potrebno zaštititi razblaženi rastvor leka SOLIRISodsvetlosti tokom primene pacijentu.

Pacijent treba biti pod nadzorom jedan sat nakon infuzije. Ako se neželjeni događaj desi tokom primene leka SOLIRISa, infuzija se može usporiti ili zaustaviti u skladu sa odlukom lekara. Ako seinfuzija uspori, ukupno vreme infuzije ne sme biti duže od dva sata kod odraslih i četiri sata kod pedijatrijskihpacijenata mlađih od 18 godina.

4. Posebne mere opreza prirukovanjui čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C –8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ampule leka SOLIRISu originalnom pakovanju mogu se izvaditi iz zamrživača samo jednokratno, u periodu do 3 dana.

Po isteku ovog perioda lek treba vratiti u frižider. Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka trajanja koji je naveden na kutiji i bočice iza oznake „EXP“. Datumisteka odnosi se na poslednji dan tog meseca