Skyrizi® 75mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Plak psorijaza

Lek Skyrizi je indikovan za lečenjeumerene do teške plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijazniartritis

Lek Skyrizi, u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za lečenje aktivnog psorijaznog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor ili koji ne podnose jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD).

Ovaj lek je namenjen za primenu vođenu i nadziranu od strane lekara iskusnog u dijagnostici i lečenju stanja za koja je lek Skyrizi indikovan.

Doziranje

1 od 22

Preporučena doza je 150 mg primenjena u vidu supkutane injekcije u nedelji 0, nedelji 4, kao i svakih 12 nedelja nakon toga (kao dve injekcije od 75 mg u napunjenominjekcionom špricu).

Treba uzeti u obzir obustavljanje terapije kod pacijenata kod kojih nije postignut odgovor nakon 16 nedelja terapije. Kod nekih pacijenata koji boluju od plak psorijaze sa delimičnim inicijalnim odgovorom moguće je naknadnopoboljšanje uz primenu kontinuirane terapije duže od 16 nedelja.

Propuštena doza

Ukoliko se propusti doza, propuštenu dozu treba primeniti što je pre moguće. Nakon toga, doziranje treba nastaviti po prethodno definisanom rasporedu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Postoje ograničeni podaci o primeni leka kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa svrhom procene efekta koji bi oštećenje funkcije jetre ili bubrega imalo na farmakokinetiku risankizumaba. Uopšteno se ne očekuje da pomenuta stanja imaju značajan uticaj na farmakokinetiku monoklonskih antitela i smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost risankizumaba kod dece i adolescenata uzrasta od 5 do manje od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primene risankizumaba kod dece mlađe od 6 godina u indikaciji umerene do teške plak psorijaze ili kod dece mlađe od 5 godina u indikaciji psorijaznog artritisa.

Pacijenti prekomerne telesne mase

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Skyrizi se primenjuje putemsupkutane injekcije.

Injekciju treba primeniti u butinu ili abdomen. Pacijenti ne smeju da primenjuju injekciju u područja gde je koža osetljiva, prekrivena modricama, eritematozna, tvrda ili zahvaćena psorijazom.

Pacijenti mogu samostalno sebi davati injekcije leka Skyrizi nakon završene obuke u tehnici primene supkutane injekcije. Pacijente treba uputiti da pre primene leka pročitaju ’Uputstvo za primenu’ u Uputstvu za lek.

Primenu leka Skyrizi u spoljašnju stranu nadlaktice sme vršiti samo zdravstveni radnik ili negovatelj.

Za primenu pune doze od 150 mg potrebno je primeniti sadržaj dva napunjena injekciona šprica. Dve injekcije treba primeniti na različitim anatomskim mestima.

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

2 od 22

Klinički značajneaktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Infekcije

Risankizumab može povećati rizik od pojave infekcije.

Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom, ponavljanim infekcijama u anamnezi, ili sa poznatim faktorima rizika za nastanak infekcija, risankizumab treba primenjivati sa oprezom. Terapiju risankizumabom ne treba započinjati kod pacijenata koji imaju aktivnu, klinički značajnu, infekciju, sve dok se infekcija ne povuče ili se ne sprovedeadekvatno lečenje.

Pacijente na terapiji risankizumabom treba uputiti da potraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih pojave znaci ili simptomi hroničnih ili akutnih, klinički značajnih, infekcija. Ukoliko se kod pacijenta razvije takva infekcija ili ukoliko pacijent ne odgovara na standardnu terapiju protiv infekcije, pacijenta treba pažljivo pratiti i risankizumab ne treba primenjivati sve dok se infekcija ne povuče.

Tuberkuloza

Pre započinjanja lečenja risankizumabom pacijente je potrebno ispitati na prisustvo tuberkuloze (TB). Pacijente koji primaju risankizumab treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma aktivne tuberkuloze. Treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre započinjanja terapije risankizumabom kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Imunizacije

Pre započinjanja terapije risankizumabom, potrebno je izvršiti sve potrebne vakcinacije u skladu sa važećim kalendarom obaveznih vakcinacija. Ukoliko pacijent primi živu vakcinu (virusnu ili bakterijsku), preporučuje se da se sačeka najmanje 4 nedelje pre započinjanja lečenja risankizumabom. Pacijenti lečeni risankizumabom ne treba da primaju žive vakcine tokom lečenja i najmanje 21 nedelju nakon završetka lečenja (videtiodeljak 5.2).

Preosetljivost

Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, prijavljene su tokom primene risankizumaba (videti odeljak 4.8). Ukoliko se javi ozbiljna reakcija preosetljivosti, primenu risankizumaba treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 68,0 mg sorbitola u dozi od 150 mg.

Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze ne smeju da primaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u dozi od 150 mg tj. suštinski je „bez natrijuma“.

3 od 22

Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem hepatičkih enzima niti da se eliminiše putem bubrega. Interakcije između risankizumaba i inhibitora, induktora ili supstrata enzima koji metabolišu lekove nisu očekivane i nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena imunosupresivne terapije ili fototerapije

Bezbednost i efikasnost risankizumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološke lekove ili fototerapiju nisu procenjivani.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontraceptivnu zaštitu tokom terapije i još najmanje 21 nedelju nakon terapije.

Trudnoća

Trenutno nisu dostupni ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 ishoda trudnoća) za primenu risankizumaba kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva koja se odnose na reproduktivnu toksičnost. Poželjno je da se, kao mera predostrožnosti, izbegava primena risankizumaba tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se risankizumab izlučuje u humano mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuju u mleko dojilja tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, a potom im se koncentracija u mleku ubrzo smanjuje na niske vrednosti; posledično, ne može se isključiti rizik za dete koje se doji, tokom ovog kratkog vremenskog perioda. Potrebno je doneti odluku o obustavljanju/suzdržavanju od primene terapije risankizumabom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije risankizumabom za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu risankizumaba na plodnost kod ljudi. Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na plodnost.

Risankizumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bilesu infekcije gornjeg respiratornog trakta (13,0% kod psorijaze).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva risankizumaba iz kliničkih studija (Tabela 1) navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i sledećim kategorijama učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema opadajućojozbiljnosti.

4 od 22

Tabela 1: Lista neželjenih dejstava

Klasa sistemaorgana Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Učestalost veoma često često povremeno retko

često

često

Neželjena dejstva

infekcije gornjeg respiratornog traktaa tinea infekcijeb

folikulitis anafilaktičke reakcije

glavoboljac

pruritus osip ekcem

povremeno urtikarija Opšti poremećaji i često zamord

reakcije na mestu reakcije na mestu primene injekcijee primene

a Uključuje: infekcije respiratornog trakta (virusne, bakterijske ili neodređene), sinuzitis (uključujući akutni),

rinitis, nazofaringitis, faringitis (uključujući virusni), tonzilitis, laringitis, traheitis

b Uključuje: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onihomikozu, gljivičnu infekciju kože

c Uključuje: glavobolju, tenzionu glavobolju, sinusnu glavobolju d Uključuje: zamor, asteniju

e Uključuje: modrice na mestu primene injekcije, eritem, hematom, hemoragiju, iritaciju, bol, pruritus, reakciju, otok, otvrdnućei osipna mestu injekcije

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

Stopa infekcija bila je 75,5 događaja na 100 ispitanik-godina u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze i 43,0 događaja na 100 ispitanik-godina u kliničkim ispitivanjima kod psorijaznog artritisa, koja su uključivala dugotrajnu izloženost risankizumabu. Većina slučajeva nije bila ozbiljna, već blaga do umerena po težini i nije dovodila do prekida primene risankizumaba. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 1,7 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitivanjima kod psorijaze, odnosno 2,6 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitivanjima kod psorijaznogartritisa (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Za ispitanike lečene risankizumabom pri preporučenoj kliničkoj dozi do 52 nedelje u kliničkim ispitivanjima psorijaze, anti-lek antitela koja su se pojavila tokom terapije bila su prisutna kod 24% (263/1079), dok su neutrališuća antitela bila prisutna kod 14% (150/1079) procenjivanih ispitanika. Za ispitanike koji su bili izloženi dugotrajnom lečenju risankizumabom u produžetku ispitivanja, profil imunogenosti uočen do 204. nedelje lečenja bio je dosledan u poređenju sa prve 52 nedelje lečenja.

Kod većine ispitanika sa psorijazom, antitela na risankizumab, uključujući neutrališuća antitela, nisu bila povezana sa promenama u kliničkom odgovoru ili bezbednosti. Među nekoliko ispitanika (približno 1%; 7/1000 u nedelji 16 i 6/598 u nedelji 52) sa visokim titrima antitela (>128), klinički odgovor je bio redukovan. Incidenca reakcija na mestu primene injekcije je brojčano veća u grupama ispitanika sa pozitivnim anti-lek antitelima u poređenju sa grupama ispitanika kod kojih nisu detektovana anti-lek antitela tokom kratkoročne (16 nedelja: 2,7% u odnosu na 1,3%) i dugoročne terapije (52 nedelje; 5,0% u odnosu na 3,3%). Sve reakcije na mestu primene injekcije su bile blage do umerene, nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije dovela do prekida terapije risankizumabom.

Među ispitanicima lečenim risankizumabom u preporučenoj kliničkoj dozi tokom najviše 28 nedelja u kliničkim ispitivanjima primene kod psorijaznog artritisa, antitela na lek koja su se javila tokom lečenja

5 od 22

pronađena su kod 12,1% (79/652) ocenjenih ispitanika, a neutrališuća antitela kod 0% (0/652) ocenjenih ispitanika. Antitela na risankizumab nisu bila povezana sa promenama u kliničkom odgovoru ili bezbednosti primene kod psorijaznogartritisa.

Psorijazni artritis

Sveukupno, bezbednosni profil uočen kod pacijenata koji boluju od psorijaznog artritisa lečenih risankizumabom je bio u skladu sa onim uočenim kod pacijenata koji boluju od plak psorijaze.

Stariji pacijenti

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti kod ispitanika starosti ≥ 65 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta na znake i simptome neželjenih reakcija i trenutno uvođenje odgovarajućesimptomatsketerapije.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivni lekovi, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC18

Mehanizam dejstva

Risankizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko antitelo koje se selektivno i sa velikim afinitetom vezuje za p19 subjedinicu humanog interleukin 23 citokina (IL-23), bez vezivanja za IL-12, i inhibira njegovu interakciju sa IL-23 receptornim kompleksom. IL-23 je citokin koji je uključen u inflamatorne i imunske odgovore. Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, risankizumab inhibira ćelijsku signalizaciju zavisnu odIL-23 i oslobađanje proinflamatornih citokina.

6 od 22

Farmakodinamski efekti

U studiji ispitanika sa psorijazom, ekspresija gena povezanih sa IL-23/IL-27 osom bila je smanjena u koži nakon pojedinačnih doza risankizumaba. Redukcije u epidermalnoj debljini, infiltraciji inflamatornih ćelija i ekspresiji psorijaznih markera su takođe ustanovljeni u psorijatičnim lezijama.

U ispitivanju sprovedenom kod ispitanika koji sa psorijaznim artritisom, u 24. nedelji uočeno je statistički značajno i klinički važno smanjenje početne vrednosti bioloških markera povezanih sa IL-23 i IL-17, uključujući IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu, nakon supkutane primene risankizumaba u dozi od 150 mg u nedelji 0, nedelji 4 i zatim na svakih12 nedelja.

Klinička bezbednost i efikasnost

Plak psorijaza

Bezbednost i efikasnost risankizumaba bila je procenjena kod 2109 ispitanika sa umerenom do teškom plak psorijazom u četiri multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe studije (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE i IMMVENT). Uključeni su ispitanici uzrasta od 18 i više godina sa plak psorijazom kojima je zahvaćeno ≥ 10% površine tela (engl. Body Surface Area, BSA), sPGA skor (engl. static Physician's Global Assessment) ≥3 pri sveukupnoj proceni (debljina plaka/otvrdnuće, eritem i stvaranje ljuspi) psorijaze na skali težine od 0 do 4, i rezultat prema skali za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index(PASI)] ≥ 12, i koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju.

Sveukupno, ispitanici su imali medijanu početnog PASI skora od 17,8, medijanu BSA od 20,0% i medijanu početnog skora DLQI upitnika (engl. Dermatology Life Quality Index) od 13,0. Početni sPGA skor je bio težak kod 19,3% ispitanika i umeren kod 80,7% ispitanika. Ukupno 9,8% ispitanika u studiji je u istoriji bolestiimalo dijagnostifikovan psorijazni artritis.

U svim studijama, 30,9% ispitanika prethodno nije primalo sistemsku terapiju (uključujući nebiološku i biološku terapiju), 38,1% je prethodno primalo fototerapiju ili fotohemoterapiju, 48,3% je prethodno primalo nebiološku sistemsku terapiju, 42,1% je prethodno primalo biološku terapiju i 23,7% je primalo najmanje jedan anti-TNFαagens za lečenjepsorijaze. Pacijenti koji su završili ove studije i drugestudije faze 2/3 imali su priliku da budu uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2

U ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 studijama je bilo uključeno 997 ispitanika (598 je bilo randomizovano na risankizumab u dozi od 150 mg, 199 na ustekinumab u dozi od 45 mg ili 90 mg [na osnovu telesne mase pre početka terapije], i 200 na placebo). Ispitanici su primali terapiju u nedelji 0, nedelji 4 i nakon toga na svakih 12 nedelja. Dva primarna parametra praćenja u ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 studijama bile su udeo ispitanika koji su postigli:

1) PASI 90 odgovor i

2) sPGA rezultat„čisto“ ili „skoro čisto“ (sPGA 0 ili 1) u nedelji 16 u odnosu na placebo.

Rezultati primarnih i drugih parametara praćenja su prikazani u Tabeli 2 i na Slici 1.

7 od 22

Tabela 2: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet života kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 studijama

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2

Risankizumab (N=304) n (%)

Ustekinumab (N=100) n (%)

Placebo (N=102) n (%)

Risankizumab (N=294) n (%)

Ustekinumab (N=99) n (%)

Placebo (N=98) n (%)

sPGA: „čisto“ ili „skoro čisto“ (0 ili1)

Nedelja 16a

Nedelja 52

267 (87,8)

262 (86,2)

63 (63,0)

54 (54,0)

8 (7,8)

--

246 (83,7)

245 (83,3)

61 (61,6)

54 (54,5)

5 (5,1)

--

sPGA: „čisto“ (0)

Nedelja 16

Nedelja 52 PASI 75

Nedelja 12

Nedelja 52 PASI 90

Nedelja 16a

Nedelja 52 PASI 100

Nedelja 16

Nedelja 52 DLQI 0 ili1b

Nedelja 16

112 (36,8) 175 (57,6)

264 (86,8) 279 (91,8)

229 (75,3)

249 (81,9)

109 (35,9) 171 (56,3)

200 (65,8)

14 (14,0) 21 (21,0)

70 (70,0) 70 (70,0)

42 (42,0)

44 (44,0)

12 (12,0) 21 (21,0)

43 (43,0)

2 (2,0)

--

10 (9,8)

--

5 (4,9)

--

0 (0,0)

--

8 (7,8)

150 (51,0) 175 (59,5)

261 (88,8) 269 (91,5)

220 (74,8)

237 (80,6)

149 (50,7) 175 (59,5)

196 (66,7)

25 (25,3) 30 (30,3)

69 (69,7) 76 (76,8)

47 (47,5)

50 (50,5)

24 (24,2) 30 (30,3)

46 (46,5)

3 (3,1)

--

8 (8,2)

--

2 (2,0)

--

2 (2,0)

--

4 (4,1)

Nedelja 52 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) --PSS 0 (bez simptoma)c

Nedelja 16

Nedelja 52

89 (29,3) 173 (56,9)

15 (15,0) 30 (30,0)

2 (2,0)

--

92 (31,3) 160 (54,4)

15 (15,2) 30 (30,3)

0 (0,0)

--

Sva poređenja risankizumaba u odnosu na ustekinumab i placebo postigla su p<0,001 osim PASI 75 u nedelji 52 u studiji ULTIMMA-2 gde je p=0,001

a Primarni parametri praćenja u odnosu na placebo

b Nema uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem

c Skala simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Scale, PSS) od 0 znači da nema simptoma bola, svraba, crvenila i osećaja peckanja tokom prethodnih 24 sata

8 od 22

Slika 1: Srednja procentualna promena tokom vremena od tačke početnog PASI u studijama ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2

0

-10

-20

-30

RZB -40

UST -50

PBO

-60

-70

-80

-90

-100

0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52

Nedelje

RZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo

p<0,001 u svakoj vremenskoj tački

Pri ispitivanju prema starosnoj dobi, polu, rasi, telesnoj masi≤130 kg, početnomPASI skoru, istovremeno prisutnompsorijaznomartritisu, prethodno primenjenoj nebiološkojsistemskojterapiji, prethodno primenjenojbiološkojterapijii prethodno neuspešnojbiološkojterapiji, nisu identifikovane razlike u odgovoru na risankizumab između ovih podgrupa.

Poboljšanja su uočena u psorijazi koja je zahvatala skalp, nokte, dlanove i tabane u nedelji 16 i nedelji 52 kod ispitanika koji su primali terapiju risankizumabom.

9 od 22

Tabela 3: Srednje promene od početne vrednosti NAPSI, PPASI i PSSI parametara ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE

NAPSI: Promena u nedelji 16 (SE) PPASI: Promena u nedelji 16 (SE) PSSI: Promena u nedelji 16 (SE) NAPSI: Promena u nedelji 52 (SE) PPASI: Promena u nedelji 52 (SE) PSSI: Promena u nedelji 52 (SE)

Risankizumab

N=178; -9,0 (1,17)

N=95; -5,93 (0,324)

N=267; -17,6 (0,47)

N=178; -15,7 (0,94)

N=95; -6,16 (0,296)

N=269; -17,9 (0,34)

Placebo

N=56; 2,1 (1,86)

***

N=34; -3,17 (0,445)

***

N=92; -2,9 (0,69)

***

-

-

-

Risankizumab

N=177; -7,5 (1,03)

N=86; -7,24 (0,558)

N=252; -18,4 (0,52)

N=183; -16,7 (0,85)

N=89; -8,35 (0,274)

N=259; -18,8 (0,24)

Placebo

N=49; 3,0 (1,76)

***

N=23; -3,74 (1,025)

**

N=83; -4,6 (0,82)

***

-

-

-

Risankizumab

N=235; -7,5 (0,89)

N=113; -7,39 (0,654)

N=357; -20,1 (0,40)

-

-

-

Placebo N=58;

2,5 (1,70)

***

N=26; -0,27 (1,339)

***

N=88; -5,5 (0,77)

***

-

-

-

Indeks težine psorijaze noktiju ( engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI), indeks težine palmoplantarne psorijaze (engl. Palmoplantar Psoriasis Severity Index, PPASI), indeks težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI), i standardna greška (engl. Standard Error, SE)

** P < 0,01 u poređenju sa risankizumabom *** P < 0,001 u poređenju sa risankizumabom

Anksioznost i depresija, merenepo bolničkoj skali anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), poboljšane su u grupi koja je primala risankizumab u nedelji 16 u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Održavanje odgovora

U objedinjenoj analizi ispitanika koji su primali risankizumab u studijama ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 79,8% (206/258) ispitanika koji su postigli PASI 100 odgovor u nedelji 16 i nastavili da primaju risankizumab, održali su odgovor i u 52. nedelji 88,4% (398/450) ispitanika koji su postigli PASI 90 u nedelji 16 održali su odgovor i u 52. nedelji.

Od pacijenata koji su u ispitivanjima ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 primali risankizumab, 525 pacijenata je nastavilo da prima risankizumab svakih 12 nedelja u ispitivanju LIMMITLESS. Od tih pacijenata, njih 376 (71,6%) je završilo dodatnih 252 nedelje otvorenog lečenja. Među ispitanicima koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja u stopama odgovora PASI 90 i sPGA „čisto” ili „skoro čisto” postignuta uz risankizumab u 52.nedelji održala su se do 304. nedelje.

Od pacijenata koji su u ispitivanjima ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 primali ustekinumab, 172 pacijenta su primala risankizumab svakih 12 nedelja u ispitivanju LIMMITLESS. Od tih pacijenata, njih 116 (67,4%) završilo je ispitivanje, uključujući 252 nedelje otvorenog lečenja risankizumabom i praćenje na kraju

10 od 22

ispitivanja. Među ispitanicima koji su ostali u ispitivanju, stope odgovora PASI 90 i sPGA „čisto” ili „skoro čisto” povećale su se od 52. nedelje do 76. nedelje i održale su se do 304. nedelje.

Slike2 i 3 prikazuju stope odgovora PASI 90 i sPGA „čisto” ili „skoro čisto” kod ispitanika koji su završili 252 nedelje otvorenog lečenja u ispitivanju LIMMITLESS.

Slika2: Udeo ispitanika koji su u ispitivanju LIMMITLESS postigli odgovor PASI 90 (uočeni slučajevi)

Risankizumab (N)

Sa ustekinumaba na risankizumab(N) Nedelja

Lečenje Risankizumab Sa ustekinumaba na risankizumab

11 od 22

Slika3: Udeo ispitanika koji su u ispitivanju LIMMITLESS postigli odgovor sPGA „čisto” ili „skoro čisto” po pregledu (uočeni slučajevi)

Risankizumab (N)

Sa ustekinumaba na risankizumab(N) Nedelja

Lečenje Risankizumab Sa ustekinumaba na risankizumab

U otvorenom produžetku ispitivanja LIMMITLESS, poboljšanja dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI 0 ili 1) održala su se kod pacijenata koji su kontinuirano lečeni risankizumabom do 304. nedelje.

Bezbednosni profil risankizumaba pri izloženosti od više od 5 godina bio je dosledan u odnosu na profil izloženosti do16 nedelja.

IMMHANCE

IMMHANCE studija uključila je 507 ispitanika (407 je bilo randomizovano na risankizumab u dozi od 150 mg, a 100 na placebo). Ispitanici su primali terapiju u nedelji 0, nedelji 4 i na svakih 12 nedelja nakon toga. Ispitanici koji su prvobitno bili randomizovani na risankizumab i imali sPGArezultat„čisto“ ili „skoro čisto“ u nedelji 28 bili su ponovo randomizovani u grupu koja je nastavila da prima terapiju risankizumabom na svakih 12 nedelja do 88. nedelje (sa praćenjem lečenja nakon 16 nedelja od poslednje doze risankizumaba) ili u grupu koja je prekinula lečenje.

U nedelji 16, risankizumab je pokazao bolje rezultate u odnosu na placebo u primarnim parametrima praćenja sPGA „čisto“ ili „skoro čisto“ (83,5% risankizumab u odnosu na 7,0% placebo) i PASI 90 odgovor (73,2% risankizumab u odnosu na 2,0% placebo).

Od 31 ispitanika iz IMMHANCE studije sa latentnom tuberkulozom koji nisu primali profilaktičku terapiju tokom studije, nijedan ispitanik nije razvio aktivnu tuberkulozu tokom srednjeg perioda praćenja od 55 nedelja na terapiji risankizumabom.

Među ispitanicima sa sPGA „čisto“ ili „skoro čisto“ u nedelji 28 u studiji IMMHANCE, 81,1% (90/111) ispitanika rerandomizovanih na kontinuiranu terapiju risankizumabom održalo je ovaj odgovor u nedelji 104

12 od 22

u poređenju sa 7,1% (16/225) ispitanika kojima je ponovnom randomizacijom obustavljena terapija risankizumabom. Od ovih ispitanika, 63,1% (70/111) ponovo randomizovanih za kontinuiranu terapiju risankizumabom postiglo je sPGA rezultat „čisto“ u nedelji 104 u poređenju sa 2,2% (5/225) koji su bili ponovo randomizovani za obustavljanje terapije risankizumabom.

Među ispitanicima koji su u nedelji 28. ispitivanja postigli sPGA rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ i koji su nakon prekida primene risankizumaba doživeli relaps na sPGA rezultat koji je ukazivao na umerenu ili tešku bolest, njih 83,7% (128/153) ponovo je postiglo sPGA rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ nakon 16 nedelja od ponovljenog lečenja. Gubitak sPGA rezultata „čisto“ ili „skoro čisto“ primećen je već nakon 12 nedelja od propuštene doze. Od ispitanika kojima je ponovnom randomizacijom obustavljena terapija, njih 80,9% (182/225) je doživelo relaps, a medijana vremena do relapsa iznosila je 295 dana. Nisu utvrđene karakteristike pacijenata koje bi pomogle u predviđanju vremena do gubitka odgovora ili verovatnoće ponovnog postizanja odgovora na individualnom nivou.

IMMVENT

IMMVENT studija uključila je 605 ispitanika (301 je bilo randomizovano na risankizumab i 304 na adalimumab). Ispitanici randomizovani na terapiju risankizumabom u dozi od 150 mg primali su terapiju u nedelji 0, nedelji 4 i nakon toga na svakih 12 nedelja. Ispitanici randomizovani na terapiju adalimumabom primali su dozu od 80 mg u nedelji 0, dozu od 40 mg u nedelji 1 i zatim 40 mg svake druge nedelje do nedelje 15. Počevši od nedelje 16, ispitanici koji su primali adalimumab su nastavili da ga primaju ili im je promenjena terapija na osnovu odgovora:

PASI 50 do

PASI 90 nastavili su da primaju adalimumab

Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet života u nedelji 16 kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u IMMVENT studiji

sPGA odgovor „čisto“ ili „skoro čisto“ a PASI 75

PASI 90a PASI 100 DLQI 0 ili1b

Risankizumab (N=301) n (%) 252 (83,7) 273 (90,7) 218 (72,4) 120 (39,9) 198 (65,8)

Adalimumab (N=304) n(%) 183 (60,2) 218 (71,7) 144 (47,4) 70 (23,0) 148 (48,7)

Sva poređenja su postigla p<0,001 a Ko-primarni parametri praćenja

bNema uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem

Kodispitanika koji su postigli PASI 50 do

Rezultati 28 nedelja nakon ponovne randomizacije su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 4.

13 od 22

Tabela 5: Rezultati efikasnosti 28 nedelja nakon ponovne randomizacije u IMMVENT studiji

PASI 90 PASI 100

Sva poređenja su postigla p<0,001

Prebačeni na terapiju risankizumabom (N=53) n (%) 35 (66,0) 21 (39,6)

Nastavili terapiju adalimumabom (N=56) n (%) 12 (21,4) 4 (7,1)

Slika 4: Vremenski tok PASI 90 nakon ponovne randomizacije u IMMVENT studiji

Nedelje nakon ponovne randomizacije

ADA/ADA:Ispitanici randomizovani na adalimumab i kasnije nastavili terapiju adalimumabom

ADA/RZB:Ispitanici randomizovani na adalimumab i kasnije prešli na terapiju risankizumabom p<0,05 u nedelji4 ip<0,001 u svakoj vremenskoj tački počevši od nedelje8

Kod 270 ispitanika koji su prešli sa adalimumaba na risankizumab u uslovima kada lek nije u potpunosti eliminisan iz organizma (“washout” period), bezbednosni profil risankizumaba je bio sličan onom kod ispitanika koji su započeli terapiju risankizumabom nakon perioda eliminacije bilo koje prethodne sistemske terapije.

Psorijazni artritis

Pokazalo se da risankizumab poboljšava znake i simptome, telesnu funkciju, kvalitet života vezan za zdravlje i udeo ispitanika bez radiografske progresije kod odraslih koji boluju od aktivnnog psorijaznog artritisa (PsA).

Bezbednost i efikasnost risankizumaba procenjivale su se kod 1407 ispitanika sa aktivnim psorijaznim artritisom u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja (964 u ispitivanju KEEPSAKE1 i 443 u ispitivanju KEEPSAKE2).

Ispitanici u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje 6 meseci, postavljenu na osnovu Klasifikacionih kriterijuma za psorijazni artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), uz medijanu trajanja PsA od 4,9 godina na početku ispitivanja, ≥ 5bolnih zglobova i ≥ 5 otečenih zglobova i aktivnu plak psorijazu ili psorijazu noktiju na početku ispitivanja. Kod 55,9% ispitanika aktivna plak psorijaza zahvatala je ≥ 3% telesne površine. Entezitis je imalo 63,4% ispitanika, a daktilitis 27,9%

14 od 22

ispitanika. U ispitivanju KEEPSAKE1, u kome se dodatno procenjivala psorijaza noktiju, 67,3% ispitanika je imalo psorijazu noktiju.

Ispitanici u oba ispitivanja su bili randomizovani za primanje risankizumaba u dozi od 150 mg ili placeba u nedelji 0, nedelji 4 i nedelji 16. Počevši od 28. nedelje svi ispitanici su primali risankizumab svakih 12 nedelja.

U ispitivanju KEEPSAKE1 svi ispitanici prethodno nisu postigli zadovoljavajuć terapijski odgovor ili nisu podnosili jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) i nikada nisu primali biološku terapiju. U ispitivanju KEEPSAKE2, 53,5% ispitanika nije postiglo zadovoljavajuć terapijski odgovor ili nisu podnosili jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD), a 46,5% ispitanika prethodno nije postiglo zadovoljavajuć terapijski odgovor ili nije podnosilo biološku terapiju.

U oba ispitivanja 59,6% ispitanika je istovremeno primalo metotreksat (MTX), 11,6% istovremeno je primalo druge nebiološke ARMB-ove osim MTX-a, i 28,9% njih je primalo risankizumab u monoterapiji.

Klinički odgovor

Lečenje risankizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja u merama aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u nedelji 24. U oba ispitivanja primarni parametar praćenja je bio udeo ispitanika koji su postigli odgovor ACR20 prema kriterijumima američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR)u nedelji 24. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli6.

Tabela6. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2

Parametar praćenja

ACR20 odgovor

Nedelja 16

Nedelja 24

Nedelja 52* ACR50 odgovor

Nedelja 24

Nedelja 52* ACR70 odgovor

Nedelja 24

Nedelja 52*

Placebo N=481 n (%)

161 (33,4) 161 (33,5)

-

54 (11,3)

-

23 (4,7)

-

Risankizumab N=483 n (%)

272 (56,3)a 277 (57,3)a 338/433 (78,1)

162 (33,4)b 209/435 (48,0)

74 (15,3)b

125/437 (28,6)

Placebo N=219 n (%)

55 (25,3) 58 (26,5)

-

20 (9,3)

-

13 (5,9)

-

Risankizumab N=224 n (%)

108 (48,3)a 115 (51,3)a 131/191 (68,6)

59 (26,3)b 72/192 (37,5)

27 (12,0)c

37/192 (19,3)

Povlačenje entezitisa (LEI=0)

Nedelja 24*

Nedelja 52*

156/448 (34,8) d

-

215/444 (48,4)a, d - -

244/393 (62,1)d - -

Povlačenje daktilitisa (LDI=0)

Nedelja 24*

Nedelja 52*

104/204 (51,0) e

-

128/188 (68,1)a, e - -

143/171 (83,6)e - -

Odgovor u vidu minimalne aktivnosti bolesti (engl. minimal disease activity, MDA)

Nedelja 24

Nedelja 52*

49 (10,2)

-

121 (25,0)a

183/444 (41,2)

25 (11,4)

-

57 (25,6)a

61/197 (31,0)

15 od 22

*Prikazani su podaci za dostupne ispitanike u obliku n/N uočenihslučajeva (%).

a. Višestruko kontrolisan p ≤ 0,001 dobijen poređenjem risankizumaba u odnosu na placebo. b. Nominalni p ≤ 0,001 dobijen poređenjem risankizumaba u odnosu na placebo.

c. Nominalni p ≤ 0,05 dobijen poređenjem risankizumaba u odnosu na placebo.

d. Sažeti rezultati zasnovani na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2 za ispitanike sa početnim LEI (engl. Leeds indeks entezitisa) rezultatom > 0.

e. Sažeti rezultati zasnovani na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2 za ispitanike sa početnim LDI (engl. Leeds indeks daktilitisa) rezultatom > 0.

Odgovor tokom vremena

U ispitivanju KEEPSAKE1, veća stopa ACR20 odgovora u grupi lečenoj risankizumabom u odnosu na grupu koja je primala placebouočena je već u nedelji 4 (25,7%), a razlika između lečenja nastavila se tokom vremena do nedelje 24. (Slika 5).

Slika5. Udeo pacijenata koji su ostvarili ACR20 odgovor u ispitivanju KEEPSAKE1 do nedelje 24

Početak Nedelja 4 Nedelja 8 Nedelja 12 Nedelja 16 Nedelja 24 Vizita

○Placebo (N=481) ──■── Risankizumab (N=483)

U ispitivanju KEEPSAKE2, veća stopa ACR20 odgovora za risankizumab u odnosu na placebo je uočena već u nedelji 4 kod 19,6% ispitanika.

Odgovori uočeni u grupama pacijenata lečenih risankizumabom bili su slični bez obzira na istovremenu primenu nebioloških DMARD-ova, broj prethodno primenjenih nebioloških DMARD-ova, uzrast, pol, rasu i indeks telesne mase. U ispitivanju KEEPSAKE2 odgovori su uočeni bez obzira na prethodnu biološku terapiju.

Bezbednosni profil risankizumaba tokom najviše 52 nedelje izloženosti je bio u skladu sa onim uočenim do 24 nedelje.

U oba ispitivanja udeo ispitanika koji su u nedelji 24 postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor kod psorijaznog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) je bio veći kod ispitanika koji su primali risankizumab u poređenju sa onima koji su primali placebo. Pored toga, ispitanici lečeni risankizumabom su postigli veća poboljšanja indeksa aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score)

16 od 22

(na 28 zglobova) na osnovu vrednosti CRP-a (DAS28-CRP) u 24. nedelji u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanja PsARC i DAS28-CRP rezultata održala su se do 52. nedelje.

Lečenje risankizumabom je dovelo do poboljšanja rezultata pojedinačnih komponenti ACR odgovora, indeksa onesposobljenosti iz upitnika procene zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Qestionnaire-Disability Index, HAQ-DI), procene bola, kao i vrednosti visokoosetljivog C-reaktivnog proteina (engl. high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP) u poređenju sa placebom.

Lečenje risankizumabom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja kožnih manifestacija psorijaze kod ispitanika sa psorijaznimartritisom.

Lečenje risankizumabom je dovelo do statistički značajnog poboljšanja rezultata modifikovanog indeksa težine psorijaze noktiju (engl. modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) i opšte procene psorijaze noktiju na prstima ruku od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) prema skali od 5 bodova kod ispitanika koji su na početku ispitivanja KEEPSAKE1 imali psorijazu noktiju (67,3%). Ovopoboljšanjese održalo do nedelje 52 (videti Tabelu 7).

Tabela7. Rezultati efikasnosti kod psorijaze noktiju u ispitivanju KEEPSAKE1

Placebo N=338

Promena mNAPSI rezultata od početne vrednostia

Risankizumab N=309

Nedelja 24 -5,57 -9,76b

Nedelja 52 - -13,64 Promena PGA-F rezultata odpočetne vrednosti a

Nedelja 24 -0,4 -0,8 b Nedelja 52 - -1,2 PGA-F rezultat „čisto“/„minimalno“ i poboljšanje za ≥ 2 stepenac

Nedelja 24, n (%)

Nedelja 52, n (%)

30 (15,9)

-

71 (37,8)d

105 (58,0)

a. Sažeti rezultati za ispitanike sa psorijazom noktiju na početku ispitivanja (placebo N=338; risankizumab N=309; u nedelji 52: za mNAPSI uočeno kod N=290 ispitanika koji su primali risankizumab, za PGA-F uočeno kod N=291 ispitanika koji su primalirisankizumab).

b. Višestruko kontrolisan p ≤ 0,001 dobijen poređenjem risankizumaba u odnosu na placebo

c. Sažeti rezultati za ispitanike sa psorijazom noktiju i ukupnim PGA-F rezultatom opšte ocene „blago“, „umereno“ ili „teško“ na početku ispitivanja (placebo N=190; risankizumab N=188, u nedelji 52. uočeno kod N=181 ispitanika koji je primao risankizumab).

d. Nominalni p ≤ 0,001 dobijen poređenjem risankizumaba u odnosu na placebo.

Radiografski odgovor

U ispitivanju KEEPSAKE1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja procenjivala se radiografski i izražavala kao promena ukupnog rezultata prema modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. modified total Sharp Score, mTSS) u nedelji 24 u odnosu na početak ispitivanja. mTSS rezultat je bio prilagođen za PsA uključivanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake. U nedelji 24 srednja vrednost progresije strukturnog oštećenja kod ispitanika koji su primali risankizumab (srednja vrednost mTSS rezultata: 0,23) nije bila statistički značajna u poređenju placebom (srednja vrednost mTSS rezultata: 0,32). Udeo ispitanika bez radiografske progresije (definisane kao promena početnog mTSS rezultata ≤ 0) u nedelji 24 je bio veći u

17 od 22

grupi koja je primala risankizumab (92,4%) nego u onoj koja je primala placebo (87,7%). Ovaj odgovor se održao do nedelje 52.

Telesna funkcija i kvalitet života vezan za zdravlje

U oba ispitivanja, ispitanici lečeni risankizumabom su ostvarili statistički značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početak ispitivanja, što se ocenjivalo rezultatom HAQ-DI indeksa u nedelji 24. (KEEPSAKE1 [-0,31] u odnosu na placebo [-0,11] [p ≤ 0,001]), (KEEPSAKE2 [-0,22] u odnosu na placebo [-0,05] [p ≤ 0,001]). U 24. nedelji, kod većeg dela ispitanika došlo je do klinički značajnog smanjenja HAQ-DI rezultata za najmanje 0,35 od početka ispitivanja u grupi lečenoj risankizumabom u odnosu na onu koja je primala placebo. Poboljšanja telesne funkcije održala su se do 52. nedelje.

U oba su ispitivanja, ispitanici lečeni risankizumabom su ostvarili značajna poboljšanja ukupnog rezultata za telesnu komponentu kratke ankete zdravlja sa 36pitanja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36, verzija 2) i rezultata za umor u Upitniku za funkcionalnu procenu skorova terapije hronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) u odnosu na placebo u nedelji 24, a poboljšanja su se održala do nedelje 52.

Psorijazni spondilitis na početku ispitivanja prijavljen je kod 19,6% ispitanika (7,9% dijagnostikovan radiografskim ili MR snimanjem) u ispitivanju KEEPSAKE1 i 19,6% ispitanika (5% dijagnostikovan radiografskim ili MR snimanjem) u ispitivanju KEEPSAKE2. Ispitanici sa klinički procenjenim psorijaznim spondilitisom lečeni risankizumabom ostvarili su u nedelji 24 poboljšanja početnog rezultata Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanja su se održala do nedelje 52. Nema dovoljno dokaza o efikasnosti risankizumaba kod ispitanika sa radiografski ili MR-om potvrđenom psorijaznom artropatijom nalik ankilozirajućem spondilitisu zbog malog broja takvih uključenih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Skyrizi u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji plak psorijaze i psorijaznog artritisa (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika risankizumaba je bila slična kod ispitanika sa plak psorijazom i kod ispitanika sa psorijaznimartritisom.

Apsorpcija

Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa dozno-proporcionalnim povećanjem izloženosti u opsegu doza od 18 mg do 300 mg i od 0,25 mg/kg do 1 mg/kg primenjenih supkutano, kao i od 200 mg do 1200 mg i 0,01 mg/kg do 5 mg/kg primenjenih intravenski.

Nakon supkutane primene risankizumaba, maksimalne koncentracije u plazmi su postignute između 3-14 dana nakon primene sa procenjenom apsolutnom bioraspoloživošću od 89%. Pri primeni doze od 150 mg u nedelji 0, nedelji 4 i na svakih 12 nedelja nakon toga, procenjene maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 12 mikrograma/mL, odnosno 2 mikrograma/mL.

Dokazana je bioekvivalenca između jedne injekcije risankizumaba od 150 mg i dve injekcije risankizumaba od 75 mg u napunjenom injekcionom špricu. Bioekvivalenca je takođe dokazana između risankizumaba od 150 mg u napunjenom injekcionom špricu i napunjenom injekcionom penu.

Distribucija

18 od 22

Srednji (± standardna devijacija) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) risankizumaba iznosio je 11,4 (± 2,7) L u studijama faze III kod ispitanika sa psorijazom, ukazujući na činjenicu da je distribucija risankizumaba primarno ograničena na vaskularnii intersticijalniprostor.

Biotransformacija

Terapijska IgG monoklonska antitela tipično podležu degradaciji na male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG. Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem enzima citohrom P450 oksidaze.

Eliminacija

Srednji (± standardna devijacija) sistemski klirens (CL) risankizumaba iznosio je 0,3 (± 0,1) L/dan u studijama faze III kod ispitanika sa psorijazom. Srednje terminalno poluvreme eliminacije risankizumaba iznosilo je 28 do 29 dana u studijama faze III kod ispitanika sa psorijazom.

Ne očekuje se da se risankizumab, kao IgG1 monoklonsko antitelo, filtrira glomerularnom filtracijom u bubrezima ili da se izlučuje kao intaktan molekul putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa približno dozno-proporcionalnim povećanjem sistemske izloženosti (Cmax i PIK) u procenjenom opsegu doza od 18 mg do 300 mg ili od 0,25 mg/kg do 1 mg/kg primenjenih supkutano kod zdravih ispitanika ili ispitanika sa psorijazom.

Interakcije

Ispitivanje interakcija sa drugim lekovima je sprovedeno kod ispitanika sa plak psorijazom kako bi se procenilo dejstvo ponavljane primene risankizumaba na farmakokinetiku citohrom P450 (CYP) osetljivih probnih supstrata. Izloženost kofeinu (CYP1A2 supstrat), varfarinu (CYP2C9 supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat), metoprololu (CYP2D6 supstrat) i midazolamu (CYP3A supstrat) nakon terapije risankizumabom bile su uporedive sa izloženostima pre terapije risankizumabom, ukazujući na činjenicu da nema klinički značajnih interakcija putem pomenutih enzima.

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da istovremena terapija primenjivana kod nekih ispitanika sa plak psorijazomili psorijaznim artritisomu kliničkim studijama nije uticala na izloženost risankizumabu.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika risankizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Od 2234 pacijenata sa plak psorijazom koji su bili izloženi risankizumabu, 243 su imali 65 ili više godina, a 24 ispitanika je imalo 75 ili više godina. Od 1542 ispitanika sa psorijaznim artritisom koji su bili izloženi risankizumabu, 246 su imali 65 ili više godina, a 34ispitanika je imalo 75 ili više godina. Nisu uočene sveukupne razlike u izloženosti risankizumabu između starijih i mlađih ispitanika koji su primali risankizumab.

Pacijenti sa oštećenom funkcijomjetre ili bubrega

Nisu sprovedene posebne studije da bi se izvršila procena efekta koji bi oštećena funkcija jetre ili bubrega imala na farmakokinetiku risankizumaba. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, vrednosti

19 od 22

kreatinina u serumu, klirensa kreatinina ili markera hepatičke funkcije (ALT/AST/bilirubin) nisu imale značajan uticaj na klirens risankizumaba kod ispitanika saplakpsorijazomili psorijaznim artritisom.

Kao IgG1 monoklonsko antitelo, risankizumab se uglavnom eliminiše intracelularnim katabolizmom i ne očekuje se njegov metabolizam putem hepatičkih enzima citohrom P450 oksidaze ili eliminacija putem bubrega.

Telesna masa

Klirens i volumen distribucije risankizumaba se povećavaju sa povećanjem telesne mase, što može dovesti do smanjene efikasnosti kod ispitanika sa velikom telesnom masom (>130 kg). Međutim, ovo zapažanje je zasnovano na ograničenom broju ispitanika. Trenutno se ne preporučuje prilagođavanje doziranja na osnovu telesne mase.

Pol ili rasa

Pol ili rasa nisu imali značajan uticaj na klirens risankizumaba kod odraslih ispitanika sa plak psorijazom ili psorijaznim artritisom. Nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti risankizumabu kod ispitanika poreklom iz Kine ili Japana u poređenju sa pripadnicima bele rase u kliničkoj farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca.

Pretklinički podaci nisu pokazali nikakav poseban rizik po ljude na osnovu studija toksičnosti ponavljanih doza, uključujući farmakološke procene bezbednosti, kao i proširenog ispitivanja toksičnosti za prenatalni i postnatalni razvojkod makaki majmuna pri dozama od 50 mg/kg/nedeljno (postižući izloženosti približno 70 puta veće od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude).

Studije mutagenosti i karcinogenosti nisu sprovedene sa risankizumabom. U studiji hronične toksičnosti koja je trajala 26 nedelja kod makaki majmuna pri dozama od 50 mg/kg/nedeljno (postižući izloženosti približno 70 puta veće od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude), nisu zapažene preneoplastične ili neoplastične lezije, i nisu zabeleženi štetni imunotoksični ili kardiovaskularni efekti.

Dinatrijum-sukcinat, heksahidrat Sukcinska kiselina

Sorbitol Polisorbat 20 Voda za injekcije

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe: 2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcionišpric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

20 od 22

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric sa fiksiranom iglom i poklopcem igle, sklopljeni u automatskištitnik za iglu.

Jedan napunjen injekcionišpric sadrži 75 mg risankizumaba u 0,83 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona šprica u blisteru, 2 tupfera natopljena alkoholom i Uputstvo za lek.

Pre primene injekcije, pacijenti mogu da izvadepakovanjeiz frižidera i da sačekaju da se lek zagreje do sobne temperature bez izlaganja direktnojsunčevojsvetlosti (15 do 30 minuta) i bez vađenja napunjenih injekcionih špriceva iz kutije.

Rastvor treba da bude bezbojan do svetložut ibistar do blago zamućen.

Za primenu pune doze od 150 mgtreba primenitidva napunjena injekciona šprica.

Opšte posebne mere opreza

Pre primene, preporučuje sevizuelni pregledsvakog napunjenog injekcionog šprica. Rastvor može sadržati nekolikoprozračnih do belih čestica koje potiču od leka. Lek Skyrizi se ne sme primenitiukoliko je rastvor zamućen ili je promenio boju, ili ako sadrži velike čestice. Nemojte da tresete napunjen injekcioni špric.

Detaljna uputstva za primenu se nalaze u Uputstvu za lek.

Jedan napunjen injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.