Simdax® 2.5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Simdax je indikovan za kratkotrajno lečenje akutno dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), u situacijama kada konvencionalna terapija nije dovoljna, i u slučajevima gde se podrška inotropnim lekovima smatra podesnom (videti odeljak 5.1).

Lek Simdax je namenjen samo za bolničku upotrebu. Treba ga primeniti u bolničkim uslovima gde postoji odgovarajuća oprema za praćenje i mogućnost stručne primene inotropnih lekova.

Doziranje

Dozu i dužinu lečenja treba prilagoditi individualno, svakom pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.

Lečenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 mikrograma/kg u infuziji tokom 10 minuta, praćeno kontinuiranom infuzijom brzinom od 0,1 mikrogram/kg/min (videti odeljak 5.1). Manja udarna doza od 6 mikrograma/kg se preporučuje pacijentima koji su istovremeno na intravenskoj terapiji vazodilatatorima ili inotropnim lekovima ili primaju oba leka na početku infuzije. Veće udarne doze, u okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom incidencom neželjenih reakcija. Odgovor pacijenta treba proceniti prema efektu udarne doze ili u okviru 30 do 60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako se proceni da je odgovor prenaglašen (hipotenzija, tahikardija), brzina infuzije se može smanjiti na 0,05 mikrograma/kg/min ili prekinuti (videti odeljak 4.4). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0,2 mikrograma/kg/min.

1 od 12

Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nisu zapaženi znaci razvoja tolerancije na lek ili efekat nagle obustave leka (rebound efekat) nakon prekida infuzije leka Simdax. Hemodinamski efekti traju još najmanje 24 sata i mogu se videti do 9 dana nakon prekida 24-satne infuzije (videti odeljak 4.4).

Iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Simdax je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru REVIVE programa primenjena je manja udarna doza (6 mikrograma/kg) sa polaznom istovremenom terapijom vazoaktivnim lekovima (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1).

Praćenje lečenja

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku lečenja moraju se pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i da se meri količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički stabilan (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se praćenje u trajanju od najmanje 5 dana.

Starijipacijenti

Nije potrebnoprilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Simdax se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Simdax se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Simdax se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Lek Simdax se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Simdax ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Lek Simdax treba razblažiti pre primene (videti odeljak 6.6).

Infuzija je namenjena samo za intravensku upotrebu i može se primeniti centralnim ili perifernim putem.

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,05 mg/mL za pripremu infuzije leka Simdax:

Telesna masa pacijenta (kg)

Udarna doza koja se primenjuje Brzina kontinuirane infuzije (mL/h) u vidu infuzije u trajanju od 10

minuta, sa navedenom brzinom infuzije (mL/h)

Udarna doza 6 mikrograma/kg

40 29 50 36 60 43 70 50 80 58 90 65 100 72

Udarna doza 12 mikrograma/kg

58 72 86 101 115 130 144

Preosetljivost na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Teška hipotenzija i tahikardija (videti odeljke 4.4 i 5.1);

Značajne mehaničke opstrukcije koje utiču na punjenje i/ili pražnjenje komora; Teškooštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min); Teškooštećenje funkcije jetre;

Dokumentovana srčana aritmija 'Torsades de Pointes'.

Inicijalni hemodinamski efekat levosimendana može biti pad sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, pa zato levosimendan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa niskim sistolnim ili dijastolnim krvnim pritiskom, kao i kod onih pacijenata koji imaju rizik od nastanka hipotenzivne epizode. Kod ovih pacijenata se preporučuju konzervativni režimi doziranja. Potrebno je da lekar prilagodi dozu i trajanje terapije stanju i odgovoru pacijenta (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).

Potrebno je izvršiti korekciju teške hipovolemije pre infuzije levosimendana. Ukoliko se primete izražene promene u krvnom pritisku ili srčanoj frekvenci, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili je prekinuti.

Precizno trajanje svih hemodinamskih efekata nije još uvek utvrđeno, međutim, hemodinamski efekti obično traju 7-10 dana. To je delimično posledica prisustva aktivnih metabolita, koji dostižu svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon približno 48 sati od prekida infuzije. Preporučuje se neinvazivno praćenje najmanje 4-5 dana od prekida primene infuzije. Preporučuje se nastavak praćenja dok se ne postigne maksimalno sniženje krvnog pritiska i krvni pritisak ponovo počne da se povećava, za šta može biti potrebno više od 5 dana ukoliko postoje znaci kontinuiranog sniženja krvnog pritiska, ali može biti potrebno i manje od 5 dana ukoliko je stanje pacijenta klinički stabilno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, može biti potreban duži period praćenja.

Lek Simdax treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dovoljno podataka o eliminaciji aktivnih metabolita kod pacijenata sa oštećenjem funkcije

3 od 12

bubrega. Oštećenja funkcije bubrega mogu dovesti do povećane koncentracije aktivnih metabolita, što može imati za posledicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (videti odeljak 5.2).

Lek Simdax treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenja funkcije jetre mogu dovesti do produžene izloženosti aktivnim metabolitima, što može imati za posledicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (videti odeljak 5.2).

Infuzija leka Simdax može dovesti do smanjenja koncentracije kalijuma u serumu. Iz tog razloga potrebno je korigovati smanjenu koncentraciju kalijuma u serumu pre primene leka Simdax, a takođe je potrebno pratiti i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije.

Kao i kod drugih lekova za lečenje srčane insuficijencije, primenu infuzije leka Simdax mogu pratiti smanjene koncentracije hemoglobina i hematokrita, pa je zato potreban oprez kod pacijenata sa ishemijskom kardiovaskularnom bolešću i pratećom anemijom.

Infuziju leka Simdax treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa tahikardijom, atrijalnom fibrilacijom sa brzim odgovorom komora ili aritmijama koje potencijalno mogu ugroziti život pacijenta.

Iskustvo sa ponovnom primenom leka Simdax je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. Korist i rizik potrebno je proceniti pojedinačno kod svakog pacijenta.

Lek Simdax treba primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo EKG praćenje kod pacijenata sa aktuelnom koronarnom ishemijom, produženim QTc intervalom bez obzira na etiologiju, ili kada se istovremeno primenjujesa lekovima koji produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.9).

Primena levosimendana kod kardiogenog šoka nije bila ispitana. Nisu dostupne informacije o primeni leka Simdax kod sledećih oboljenja: restriktivna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, teška insuficijencija mitralnog zaliska, ruptura miokarda, tamponada srca i infarkt desne komore.

Lek Simdax ne treba primenjivati kod dece jer postoji veoma ograničeno iskustvo primene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 5.2).

Dostupna su ograničena iskustva o primeni leka Simdax kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom koji čekaju na transplantaciju srca.

Lek sadrži 98 vol% etanola (alkohola), tj. do3925 mg u bočici sa 5 mL rastvora, što je ekvivalentno 99,2 mL piva, ili 41,3 mL vina.

Ovo može da bude štetno za osobe koje pate od alkoholizma.

Imati na umu prilikom primene kodtrudnica, dojilja i dece. Rizične grupe su i pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može izmeniti dejstva drugih lekova.

S obzirom na to da seovaj lek obično primenjujepolako tokom 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.

U skladu sa trenutnom medicinskom praksom, levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kada se intravenski primenjuje sa ostalim vazoaktivnim lekovima, zbog potencijalno povećanog rizika od nastanka hipotenzije(videti odeljak 4.4).

Nisu zabeležene interakcije kod populacione farmakokinetičke analize pacijenata koji su primali digoksin i infuziju leka Simdax. Infuzija leka Simdax se može primenjivati kod pacijenata na terapiji beta blokatorima, bez gubitka efikasnosti. Istovremena primena izosorbidmononitrata i levosimendana kod zdravih dobrovoljaca dovela je do značajnog pojačanja ortostatskog hipotenzivnog odgovora.

Pokazalo se da je levosimendan in vitroinhibitor CYP2C8, i zatose ne može isključiti da levosimendan može povećati izloženost istovremeno primenjenim lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C8. Zato,kada je to moguće, treba izbegavati istovremenu primenu levosimendana sa osetljivim supstratima CYP2C8 kao što su loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid.

4 od 12

Trudnoća

Nema iskustva o primeni levosimendana kod trudnica. Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Iz tih razloga levosimendan treba primenjivati kod trudnica samo ako se proceni da korist za majku prevazilazi moguće rizike za plod.

Dojenje

Podaci dobijeni iz postmarketinškog praćenja kod dojilja, ukazuju na to da se aktivni metaboliti levosimendan OR-1896 i OR-1855 izlučuju u majčino mleko i da su otkriveni u mleku najmanje 14 dana nakon početka 24-satne infuzije levosimendana. Žene koje primaju levosimendan ne treba da doje kako bi se izbegli mogući kardiovaskularni neželjeni efektikod odojčeta.

Nije primenjivo.

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima za ADHF (program REVIVE), neželjene reakcije su se javile kod 53% pacijenata, među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, hipotenzija i glavobolja.

U dobutamin-kontrolisanom kliničkom ispitivanju za ADHF (SURVIVE), neželjene reakcije su se javile kod 18% pacijenata među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija, ventrikularne ekstrasistole, tahikardija i glavobolja.

U sledećoj tabeli prikazane su neželjene reakcije primećene kod 1% ili kod većeg procenta pacijenata u kliničkim ispitivanjima REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Ukoliko je incidenca bilo kog događaja u pojedinačnom ispitivanju bila veća nego ona viđena u drugim ispitivanjima, onda je u tabeli zabeležena veća incidenca.

Događaji za koje se smatra i najmanja verovatnoća povezanosti sa levosimendanom su prikazani prema klasi sistema organa, koristeći sledeću konvenciju oučestalosti: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do< 1/10).

Tabela 3

Sažetak neželjenih reakcija

SURVIVE klinička studija, REVIVE program, i LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 kombinovane kliničke studije

Klasa sistemaorgana Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost Često

Često

Veoma često

Česta Veoma često Često

Veoma često Često

Neželjena reakcija Hipokalemija

Insomnija Glavobolja Ošamućenost

Ventrikularna tahikardija Atrijalna fibrilacija Tahikardija

Ventrikularne ekstrasistole Srčana insuficijencija Ishemija miokarda Ekstrasistole

Hipotenzija Mučnina Konstipacija

5 od 12

Dijareja Povraćanje

Ispitivanja Često Smanjena koncentracija hemoglobina

Neželjene reakcije tokom postmarketinškog praćenja

U postmarketinškom praćenju kod pacijenata koji su primali levosimendan, prijavljivana je ventrikularna fibrilacija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje lekom Simdax može izazvati hipotenziju i tahikardiju. U kliničkim ispitivanjima sa levosimendanom, hipotenzija je uspešno lečena vazopresornim lekovima (npr. dopaminomkod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i noradrenalinom kod pacijenata nakon kardiohirurške intervencije). Izražen pad pritiska srčanog punjenja može ograničiti odgovor na levosimendan, a može se lečiti parenteralnom primenom tečnosti. Veće doze (oko ili iznad 0,4 mikrograma/kg/min) i infuzije duže od 24 sata povećavaju srčanu frekvenciju i ponekad su udružene sa produženjem QTc intervala. U slučaju predoziranja levosimendanom, potrebno je preduzeti kontinuirano EKG praćenje, ponavljano određivanje vrednosti elektrolita u serumu i invazivno hemodinamsko praćenje. Predoziranje levosimendanom dovodi do povećane koncentracije aktivnih metabolita u plazmi, što može dovesti do izraženijeg i produženog dejstva na srčanu frekvencu, što zahteva odgovarajući produžen period posmatranja.

Farmakoterapijska grupa: Terapija bolesti srca;ostali stimulansi srčanog rada

ATC šifra: C01CX08

Farmakodinamsko dejstvo

Levosimendan povećava osetljivost kontraktilnih proteina na kalcijum vezujući se za srčani troponin C na kalcijum-zavisan način. Levosimendan povećava snagu kontrakcije, ali ne utiče na relaksaciju komora. Osim toga, levosimendan otvara ATP-osetljive kalijumove kanale u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako indukuje vazodilataciju sistemskih i koronarnih arterijskih sudova i sistemskih venskih krvnih sudova. Levosimendan je selektivni in vitro inhibitor fosfodiesteraze III. Relevantnost ovog podatka na terapijske koncentracije je nejasna. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom pozitivni inotropni i vazodilatatorni efekti levosimendana dovode do povećanja jačine kontrakcija i smanjenog volumena (preload) i opterećenja srca pritiskom (afterload), bez neželjenog uticaja na dijastolnu funkciju. Levosimendan aktivira iscrpljeni miokard kod pacijenata nakon PTCA (engl. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ili trombolize.

6 od 12

Hemodinamske studije na zdravim dobrovoljcima i na pacijentima sa stabilnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom pokazuju dozno-zavisan efekat levosimendana primenjenog intravenski u udarnoj dozi (3 mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) i u kontinuiranoj infuziji (0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min). U poređenju sa placebom, levosimendan povećava minutni volumen, udarni volumen, ejekcionu frakciju i srčanu frekvenciju, a snižava sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i periferni vaskularni otpor.

Infuzija leka Simdax povećava protok kroz koronarne krvne sudove kod pacijenata koji se oporavljaju od operacije na koronarnim krvnim sudovima i poboljšava perfuziju miokarda kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Ovi povoljni efekti se postižu bez značajno povećane potrošnje kiseonika od strane miokarda.

Lečenje infuzijom leka Simdax značajno smanjuje stepen cirkulišućeg endotelina 1 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. U preporučenim brzinama infuzije ne povećava koncentraciju kateholamina u plazmi.

Klinička ispitivanja kod akutne srčane insuficijencije

Lek Simdax je ocenjen u kliničkim ispitivanjima koja su uključila preko 2800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Efikasnost i bezbednost leka Simdax u lečenju ADHF procenjena je u sledećim randomizovanim, dvostruko-slepim, multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:

REVIVE program

REVIVE I

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pilot studiji na 100 pacijenata sa ADHF koji su primali 24-satnu infuziju leka Simdax, primećen je povoljan odgovor kod pacijenata kojima se primenjivao lek Simdax, nego kod grupe koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja što je mereno klinički kompozitnimparametrompraćenja ishoda.

REVIVE II

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pivotalnoj studiji kod 600 pacijenata koji su primili 10-minutnu udarnu dozu od 6 do 12 mikrograma/kg, pa zatim protokolom utvrđenu postupnu titraciju levosimendana od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min tokom 24 sata, utvrđen je povoljan klinički status kod pacijenata sa ADHF koji su ostali dispnoični nakon intravenske terapije diureticima.

Klinički program REVIVE je dizajniran za poređenje efikasnosti u lečenju ADHF levosimendanom uz standardni načina zbrinjavanja pacijenata sa grupom koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja pacijenata.

Kriterijumi za uključivanje su uključili pacijente hospitalizovane sa ADHF, ejekcionom frakcijom leve komore manjom od ili jednakom 35% u prethodnih 12 meseci i dispnejom u mirovanju. Sve osnovne terapije su bile dozvoljene izuzev intravenskog milrinona. Kriterijumi za isključivanje su uključili tešku opstrukciju izlaznog trakta komora, kardiogeni šok, sistolni krvni pritisak ≤ 90 mmHg ili srčanu frekvenciju ≥ 120 otkucaja u minutu (u trajanju od najmanje 5 minuta) ili potrebu za mehaničkom ventilacijom.

Rezultati primarnog parametra praćenja ishoda su pokazali da je veći procenat pacijenata čije je stanje kategorizovano kao poboljšano uz manji broj pacijenata čije je stanje kategorizovano kao pogoršano (p-vrednost 0,015) mereno klinički složenim parametrom efikasnosti koji odražava trajno poboljšanje kliničkog statusa na tri vremenska preseka, 6 sati, 24 sata i pet dana. Natriuretički peptid B tipa je bio značajnosmanjennaspram placeba i standardne terapije na 24 sata i za pet dana (p-vrednost=0,001).

Grupa koja je primala lek Simdax je imala blago povećan, ali statistički beznačajan procenat smrtnosti u poređenju sa kontrolnom grupom 90-og dana (15% naspram 12%). Post hoc analize su ukazale da su početne vrednosti sistolnog krvnog pritiska < 100 mmHg ili dijastolnog < 60 mmHg faktori koji povećavaju rizik od smrtnosti.

7 od 12

SURVIVE

Dvostruko-slepa i to dvostruko maskirana (engl. double dummy), multicentrična studija paralelnih grupa, koja je upoređivala levosimendan u odnosu na dobutamin procenjujući smrtnost u periodu od 180 dana kod 1327 pacijenata sa ADHF koji su zahtevali dodatnu terapiju nakon neodgovarajućeg odgovora na intravensku terapiju diureticima ili vazodilatatorima. Populacija pacijenata je bila generalno slična pacijentima REVIVE II studije. Međutim, bili su uključeni pacijenti bez srčane insuficijencije u istoriji bolesti (npr. akutni infarkt miokarda), kao i pacijenti koji su zahtevali mehaničku ventilaciju. Približno 90% pacijenata je ušlo u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.

Rezultati SURVIVE studije nisu pokazali statistički značajnu razliku između levosimendana i dobutamina u svim uzrocima smrtnosti u toku 180 dana {Hazard Ratio = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] p-vrednost 0,401)}. Međutim, postojala je brojčana prednost u smrtnosti petog dana (4% levosimendan prema 6% dobutamin) za levosimendan. Ova prednost je trajala u periodu do 31. dana (12% levosimendan prema 14% dobutamin) i bila je najizraženija kod onih pojedinaca koji su primili početnu terapiju beta blokatorima. U obe lečene grupe pacijenti sa niskim početnim krvnim pritiskom imali su veći procenat smrtnosti nego oni sa višim početnim krvnim pritiskom.

LIDO

Pokazano je da levosimendan dovodi do dozno-zavisnog povećanja minutnog i udarnog volumena, kao i do dozno-zavisnog sniženja pulmonalnog kapilarnog pritiska, srednjeg arterijskog pritiska i ukupnog perifernog otpora.

U dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju koje je obuhvatilo 203 pacijenta sa jako sniženim minutnim volumenom u srčanoj insuficijenciji (ejekciona frakcija 0,35, kardijalni indeks < 2,5 L/min/m2, pulmonalni kapilarni pritisak (PCWP) > 15 mmHg) i sa potrebom za podrškom inotropnim lekovima, primili su levosimendan (udarna doza 24 mikrograma/kg za10 minuta praćena kontinuiranom infuzijom od 0,1 do 0,2 mikrograma/kg/min) ili dobutamin (5-10 mikrograma/kg/min) tokom 24 sata. Etiologija srčane insuficijencije je bila ishemijska kod 47% pacijenata; 45% je imalo idiopatsku dilatativnu kardiomiopatiju. 76% pacijenata je imalo dispneju u mirovanju. Glavni kriterijumi za isključenje su sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg i srčana frekvenca iznad 120 otkucaja u minuti. Primarni parametar efikasnosti je bilo povećanje minutnog volumena za 30% i istovremeno sniženje PCWP za 25% tokom 24 sata. Ovo je bilo postignuto kod 28% pacijenata lečenih levosimendanom u poređenju sa 15% nakon lečenja dobutaminom (p= 0,025). Šezdeset osam procenata simptomatičnih pacijenata imalo je poboljšanje u svom dispneja skoru nakon lečenja levosimendanom u poređenju sa 59% nakon lečenja dobutaminom. Poboljšanje u skoru za malaksalost je bilo 63% nakon lečenja levosimendanom i 47% nakon lečenja dobutaminom. Smrtnost u 31. danu bila je 7,8% za pacijente lečene levosimendanom i 17% za pacijente lečene dobutaminom.

RUSSLAN

U sledećem dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju sprovedenom primarno da bi se ispitala bezbednost, 504 pacijenta sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda, koji su procenjeni da im je potrebna terapija inotropnim lekovima, lečeni su levosimendanom ili placebom u toku 6 sati. Nije bilo značajnih razlika u incidenci hipotenzije i ishemije između dve lečene grupe.

Nisu primećena neželjena dejstva na preživljavanje u 6-mesečnom periodu u retrospektivnim analizama LIDO i RUSSLAN ispitivanja.

Klinička ispitivanja u kardiohirurgiji

Dve najveće placebo kontrolisane studije su predstavljene u nastavku.

LEVO-CTS

U dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji na 882 pacijenta sa preoperativnom ejakcionom frakcijom leve komore 35% koji su bili podvrgnuti operaciji srca, pri uvođenju u anesteziju bila je započeta primena levosimendana (0,2 mikrograma/kg/min tokom 60 minuta, nakon čega sledi 0,1 mikrograma/kg/min tokom 23 sata). Studija nije zadovoljila primarniparametar praćenja ishoda. Primarni

8 od 12

parametar praćenja koji se sastojao od četiri komponente (smrtnost do 30. dana, terapija zamene bubrežnih funkcija (eng. renal-replacement therapy) do 30. dana, perioperativni infarkt miokarda do 5. dana ili upotreba mehaničke srčane pumpe do 5. dana) postignut je u 24,5% pacijenata u grupi koja je primala levosimendan i kod 24,5% pacijenata placebo grupe (prilagođeni OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54). Primarni parametar praćenja ishoda koji se sastojao od dve komponente (smrtnost do 30. dana ili upotreba mehaničke srčane pumpe do 5. dana) je ispunjen kod 13,1% pacijenata koji su primali levosimendan i 11,4% pacijenata u placebo grupi (prilagođeni OR, 1,18; 96% CI, 0,76 do 1,82). Do90-og dana, smrt je nastupila kod 4,7% pacijenata koji su primali levosimendan i kod 7,1% pacijenata u placebo grupi (neprilagođeni HR, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13). Hipotenzija je zabeležena kod 36% pacijenata koji su primali levosimendan i 33% u placebo grupi. Atrijalna fibrilacija je opažena kod 38% pacijenata u grupikoja je primala levosimendani 33% pacijenata u placebo grupi.

LICORN

Multicentrična, randomizovana, placebom kontrolisana, dvostruko slepa klinička studija pokrenuta od strane istraživača, uključivala je 336 odraslih pacijenata sa LVEF (engl. Left Ventricular Ejection Fraction) ≤40% koji su bili predviđeni da se podvrgnu ugradnji bypass-a koronarnih arterija (sa ili bez operacijesrčanihzalistaka). Infuzija levosimendan 0,1 mikrograma/kg/min bez udarne doze primenjena je 24 sata nakon uvođenja u anesteziju. Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od potrebe za infuzijom kateholamina u trajanju dužem od 48 sati, potrebe za mehaničku cirkulatornu asistenciju u postoperativnom periodu ili potrebe za terapijom zamene bubrežnih funkcija. Primarni parametar praćenja ishoda je postignut kod 52% pacijenata koji su primali levosimendan i 61% pacijenata u placebo grupi (apsolutna razlika rizika, -7%; 95% CI, -17% do 3%). Procenjeno 10%-tno smanjenje rizika uglavnom se povezivalo sa potrebom za infuzijom kateholamina do 48. sata. Smrtnost do 180. dana bila je 8% u grupi koja je primala levosimendan i 10% u placebo grupi. Hipotenzija je primećena kod 57% pacijenata koji su primali levosimendan i 48% onih koji su bili u placebo grupi. Atrijalna fibrilacija je primećena kod 50% pacijenata koji su primali levosimendan i 40% onih koji su bili u placebo grupi.

Uopšteno

Farmakokinetika levosimendana je linearna u terapijskom rasponu 0,05-0,2 mikrograma/kg/min.

Distribucija

Volumen distribucije levosimendana (Vss) je približno 0,2 L/kg. Levosimendan je 97-98% vezan za proteine plazme, primarno za albumin. Kod pacijenata su prosečne vrednosti vezivanja aktivnih metabolita OR-1855 i OR-1896 za proteine plazme iznosile 39%, odnosno 42%.

Biotransformacija

Levosimendan se kompletno metaboliše i zanemarljive količine nepromenjenog osnovnog leka se izlučuju urinom i fecesom. Levosimendan se primarno metaboliše konjugacijom u ciklični ili N-acetilovani cisteinglicin i cistein konjugate. Približno 5% doze se metaboliše u crevima redukcijom u aminofenilpiridazinon (OR-1855), koji se nakon reapsorpcije metaboliše pomoću N-acetiltransferaze u aktivni metabolit OR-1896. Stepen acetilovanja je genetski određen. U brzom acetilovanju koncentracija metabolita OR-1896 je nešto veća nego u sporijem acetilovanju. Međutim, kod preporučenih doza, ovo nema uticaja na klinički hemodinamski efekat.

U sistemskoj cirkulaciji, jedini metaboliti koji su prisutni u značajnoj količini posle primene levosimendana su OR-1855 i OR-1896. Ovi metaboliti dostižu ravnotežu in vivo kao posledica metaboličkih puteva acetilovanja i deacetilovanja, koji su pod uticajem polimorfnog enzima N-acetil transferaze-2. Kod ispitanika sa sporijim acetilovanjem metabolit OR-1855 dominira, dok kod ispitanika sa brzim acetilovanjem dominira metabolit OR-1896. Suma koncentracije oba metabolita je slična kod ispitanika sa sporim i brzim acetilovanjem i nema razlike u hemodinamskim efektima između ove dve grupe. Ovi metaboliti su odgovorni za produžene hemodinamske efekte (koji traju do 7-9 dana po obustavi 24-satne infuzije leka Simdax).

9 od 12

In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u koncentracijama postignutim preporučenim doziranjem. Osim toga, levosimendan ne inhibira CYP1A1, a takođe ni OR-1855, niti OR-1896 ne inhibiraju CYP2C8 ili CYP2C9. Levosimendan se pokazao kao inhibitor CYP2C8 in vitro (videti odeljak 4.5). Rezultati studija na ljudima o interakciji lekova, sa varfarinom, felodipinom i itrakonazolom potvrđuju da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a da na metabolizam levosimendana ne utiču CYP3A inhibitori.

Eliminacija

Klirens je oko 3,0 mL/min/kg, a poluvreme eliminacije je oko 1 sat. Urinom se izlučuje 54% doze, a 44% fecesom. Više od 95% doze se izlučuje u toku jedne nedelje. Zanemarljive količine (<0,05% doze) se izlučuju kao nepromenjeni levosimendan urinom. Cirkulišući metaboliti OR-1855 ili OR-1896 se stvaraju i sporo eliminišu. Maksimalna koncentracija u plazmi se posiže za oko 2 dana nakon završetka infuzije levosimendana. Poluvreme eliminacije metabolita je oko 75-80 sati. Aktivni metaboliti levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podležu konjugaciji ili renalnoj filtraciji i u najvećoj meri se izlučuju urinom.

Posebne populacije Deca:

Levosimendan ne treba primenjivatikod dece (videti odeljak 4.4).

Ograničeni podaci ukazuju da je farmakokinetika levosimendana nakon pojedinačne doze kod dece (uzrasta od 3 meseca do 6 godina) slična onoj kod odraslih. Farmakokinetika aktivnog metabolita nije ispitana kod dece.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika levosimendana je ispitivana kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji nisu imali srčanu insuficijenciju. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika na hemodijalizi, dok kod ispitanika sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega izloženost levosimendanu može biti malo manja.

U poređenju sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana je bila malo povećana, a vrednosti PIK metabolita (OR-1855 i OR-1896) su bili do 170% veći kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi. Očekuje se da su efekti blagog i umerenog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji nego uticajteškog oštećenja funkcije bubrega.

Levosimendan se ne može eliminisati dijalizom. Iako metaboliti OR-1855 i OR-1896 podležu dijalizi, dijalizni klirensi su mali (oko 8-23 mL/min) i ukupan efekat 4-satne dijalize na ukupnu izloženost ovim metabolitima je mali.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu nađene razlike u farmakokinetici levosimendana ili njegovom vezivanju za proteine kod ispitanika sa blagom ili umerenom cirozom u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 je slična kod zdravih ispitanika i ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh klasa B) sa izuzetkom poluvremena eliminacije za OR-1855 i OR-1896 koji su neznatno produženi kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Analiza populacije pokazuje da na farmakinetiku levosimendana ne utiču starosno doba, etničko poreklo ili pol. Međutim, ista analiza je otkrila da volumen distribucije i ukupni klirens zavise od telesne mase.

Konvencionalne studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti otkrile su da ne postoji poseban rizik za ljude pri kratkotrajnoj primeni.

U studijama na životinjama levosimendan nije bio teratogen, ali je izazvao opšte smanjenje stepena osifikacije kod fetusa pacova i kunića, sa razvojnom anomalijom supraokcipitalne kosti kod kunića. Kada

10 od 12

je primenjen pre i tokom rane trudnoće, levosimendan je smanjio plodnost (smanjenje broja žutih tela i implantacija) i doveo do razvojne toksičnosti (smanjenje broja mladunčadi po okotu i povećanje broja ranih resorpcija i post-implantacionih gubitaka) kod ženke pacova. Uticaji su primećeni na nivou kliničke izloženosti.

U studijama na životinjama levosimendan se izlučivao u majčino mleko.

Povidon; Limunska kiselina; Etanol, bezvodni.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili razblaživačima, izuzev onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe:

Za bočicu staklenu sa hlorbutil gumenim čepom: 3 godine Za bočicu staklenu sa brombutil gumenim čepom: 2 godine

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% glukozom u toku 24 sata na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvanje i vreme primene, nakon razblaženja, ne treba da bude duže od 24 sata.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Ne zamrzavati.

U toku čuvanja leka može doći do promene boje u narandžastu, ali to ne umanjuje efikasnost leka, te se lek može upotrebljavati sve do naznačenog roka upotrebe ukoliko se slede uputstva za čuvanje.

Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I (8 mL) sa čepom od hlorbutil ili brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica (sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

11 od 12

Lek Simdax, 2,5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Lek Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju ne bi trebalo da se razblažuje u koncentracije veće od 0,05 mg/mL kao što jeu daljem uputstvu navedeno, jer može da se javi zamućenje i taloženje. Kao i za sve parenteralne lekove, pre primene vizuelno proveriti da li je rastvor bistar, tj. da li postoje vidljive čestice ili promena boje.

Za pripremu 0,025 mg/mL infuzije, pomešati 5 mL leka Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sa 500 mL 5 % rastvora glukoze.

Za pripremu 0,05 mg/mL infuzije, pomešati 10 mL leka Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sa 500 mL 5% rastvora glukoze.

Sledeći lekovi se mogu primenitizajedno sa lekom Simdax u istoj intravenskoj liniji: Furosemid 10 mg/mL

Digoksin 0,25 mg/mL

Gliceriltrinitrat 0,1 mg/mL

Lek Simdax je koncentrovani oblik leka koji se mora razblažiti pre nego što primite ovaj lek kao infuziju u venu.

Lek Simdax deluje tako što pojačava snagu pumpanja srca i dovodi do opuštanja krvnih sudova. Smanjiće zastoj krvi u Vašim plućima i tako omogućiti da krv i kiseonik lakše prolaze kroz Vaše telo. Olakšaće tegobu nedostatka daha kod teške srčane slabosti.

Lek Simdax se koristi za lečenje srčane slabosti kod osoba koje teško dišu, iako uzimaju lekove za izbacivanje viška tečnosti iz tela.

LekSimdax ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ako imate veoma nizak krvni pritisak ili neuobičajeno brze otkucaje srca(puls); - ako imate teško oboljenje bubrega ili jetre;

- ako imate srčano oboljenje koje otežava punjenje ili pražnjenje srca krvlju;

- ako Vam je lekar rekao da ste imali aritmiju srca koja se zove 'Torsades de Pointes'.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Simdax.

Kada primate lek Simdax, posebno vodite računa:  ukoliko imate nizak krvni pritisak;

 ukoliko imate izrazito smanjen volumen krvi (hipovolemiju);  ukoliko imate neko oboljenje bubrega ili jetre;

 ukoliko imate anemiju (smanjen broj krvnih ćelija) i bol u grudima;

 ukoliko su Vam otkucaji srca neuobičajeno brzi, imate poremećaje srčanog ritma ili Vam je lekar rekao da imate stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija“ ili veoma smanjenu vrednost kalijuma u krvi.

Potrebno je da Vaš lekar primenjuje sa oprezom ovaj lek. Ako niste sigurni da li se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Deca i adolescenti

Lek Simdax ne primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Simdax

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati neke druge lekove.

Ukoliko Vam se primenjuju drugi lekovi za srce kroz venu, može Vam pasti krvni pritisak ako primite lek Simdax.

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate izosorbidmononitrata (lek koji se koristi za lečenje angine pectoris (bol u grudima)), jer primena levosimendana može povećati pad krvnog pritiska pri ustajanju.

2 od 9

Trudnoća idojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Simdax može da utiče na Vašu bebu. Vaš lekar će morati da odluči da li je korist koju dobijate primenom leka veća od rizika za Vašu bebu.

Postoje indikacije da se levosimendan izlučuje u humano mleko. Ne treba da dojite tokom primene ovogleka kako biste izbegli moguća kardiovaskularna neželjena dejstva kod odojčeta.

LekSimdaxsadrži etanol(alkohol)

Ovaj lek sadrži 98 vol% etanola (alkohola), tj. do 3925 mg u bočici sa 5 mL rastvora, što je ekvivalentno 99,2 mL piva ili 41,3 mL vina.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. To je zbog toga što može uticati na Vašu procenu i brzinu reakcije. Ukoliko imate epilepsiju iliprobleme sa jetrom, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primite ovaj lek.

Količina alkohola u ovom leku može izmeniti dejstva drugih lekova. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neke druge lekove.

Ukoliko ste trudni ili dojite, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primite ovaj lek. Ukoliko ste zavisni od alkohola, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što primite ovaj lek.

S obzirom na to da se ovaj lek obično primenjujepolako tokom 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.

Lek Simdax se primenjuje u vidu infuzije u venu. Zato lek Simdax možete dobiti isključivo u bolnici, gde lekar može pratiti Vaše zdravstveno stanje. Lekar će odlučiti koliko leka Simdax treba da Vam primeni, oceniće kako reagujete na lek Simdax (na primer merenjem broja otkucaja srca, krvnog pritiska, praćenjem EKG-a, i kako se osećate). Tako može promeniti dozu ukoliko je potrebno. Nakon prestanka lečenja lekom Simdax, lekar će možda želeti da prati Vaše zdravstveno stanje narednih 4-5 dana.

Možda ćete primiti lek u vidu brze infuzije tokom deset minuta, nakon čega sledi spora infuzija tokom 24 sata.

Potrebno je da Vaš lekar povremeno proveri kako reagujete na lečenje lekomSimdax. Možda će smanjiti brzinu infuzije ukoliko krvni pritisak počne da pada ili ukoliko Vam se otkucaji srca previše ubrzaju, ili ukoliko se ne osećate dobro. Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko osećate da su Vam otkucaji srca ubrzani, ukoliko imate blagu glavobolju ili ukoliko osećate da je dejstvo leka Simdax previše jakoili previše slabo.

Ukoliko lekar misli da Vam je potrebna veća doza leka Simdax i ukoliko nemate neželjena dejstva, može Vam povećati brzinu primene infuzije.

Vaš lekar će nastaviti da Vam primenjuje infuziju leka Simdax onoliko dugo koliko je potrebno da Vam se potpomogne radsrce. To obično traje 24 sata.

Dejstvo na Vaše srce će trajati najmanje 24 sata nakon prekida infuzije leka Simdax. Dejstvo može nastaviti da traje 7-10 dana nakon prekida infuzije.

Ako ste primiliviše leka Simdax nego što treba

Ukoliko ste primili više leka Simdax nego što treba može doći do pada krvnog pritiska i pojave brzog rada srca. Vaš lekar će znati kako da Vas leči na osnovu Vašeg zdravstvenogstanja.

3 od 9

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Neuobičajeno brzi otkucaji srca (puls);

Glavobolja;

Pad krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjene vrednostikalijuma u krvi;

Nesanica; Vrtoglavica;

Nepravilanrad srca nazvan atrijalna fibrilacija (deo srca (pretkomora) treperiumesto da pravilnoradi); Izmenjen rad srca (ventrikularne ekstrasistole);

Ubrzan rad srca; Srčana slabost;

Srce ne dobija dovoljno kiseonika; Mučnina;

Zatvor; Proliv; Povraćanje;

Smanjenbroj krvnih zrnaca.

Nepravilan rad srca nazvan ventrikularna fibrilacija (deo srca (pretkomora) treperi umesto da pravilno radi) prijavljen je kod pacijenata koji su primili lekSimdax.

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara ukoliko osetite neželjena dejstva. Vaš lekar može smanjiti brzinu infuzije leka Simdax ili je prekinuti.

Ukoliko neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Simdax posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

4 od 9

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% glukozom u toku 24 sata na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvanje i vreme primene, nakon razblaženja, ne treba da bude duže od 24 sata.

Šta sadrži lekSimdax

Aktivna supstanca je levosimendan od 2,5 mg/mL. Jedna bočica (5 mL) sadrži: 12,5 mg levosimendana. 1 mL koncentrata sadrži: 2,5 mg levosimendana.

Pomoćne supstancesu: povidon; limunska kiselina i etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Simdaxi sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar rastvor, žute do narandžastožute ili narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I (8 mL) sa čepom od hlorbutil ili brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica (sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet: BEOHEM - 3 D.O.O.,

Trstenjakova 9, Beograd - Rakovica

Proizvođač:

ORION CORPORATION, Orionintie 1, Espoo, Finska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000457378 2023 od 15.11.2024.

5 od 9

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Simdax je indikovan za kratkotrajno lečenje akutno dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), u situacijama kada konvencionalna terapija nije dovoljna, i u slučajevima gde se podrška inotropnim lekovima smatra podesnom (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Lek Simdax je namenjen samo za bolničku upotrebu. Treba ga primeniti u bolničkim uslovima gde postoji odgovarajuća oprema za praćenje i mogućnost stručne primene inotropnih lekova.

Doziranje

Dozu i dužinu lečenja treba prilagoditi individualno, svakom pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.

Lečenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 mikrograma/kg u infuziji tokom 10 minuta, praćeno kontinuiranom infuzijom brzinom od 0,1 mikrogram/kg/min (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Manja udarna doza od 6 mikrograma/kg se preporučuje pacijentima koji su istovremeno na intravenskoj terapiji vazodilatatorima ili inotropnim lekovima ili primaju oba leka na početku infuzije. Veće udarne doze, u okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom incidencom neželjenih reakcija. Odgovor pacijenta treba proceniti prema efektu udarne doze ili u okviru 30 do 60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako se proceni da je odgovor prenaglašen (hipotenzija, tahikardija), brzina infuzije se može smanjiti na 0,05 mikrograma/kg/min ili prekinuti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0,2 mikrograma/kg/min.

Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nisu zapaženi znaci razvoja tolerancije na lek ili efekat nagle obustave leka (rebound efekat) nakon prekida infuzije leka Simdax. Hemodinamski efekti traju još najmanje 24 sata i mogu se videti do 9 dana nakon prekida 24-satne infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Simdax je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru REVIVE programa primenjena je manja udarna doza (6 mikrograma/kg) sa polaznom istovremenom terapijom vazoaktivnim lekovima (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Praćenje lečenja

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku lečenja moraju se pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i da se meri količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički stabilan (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se praćenje u trajanju od najmanje 5 dana.

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

6 od 9

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Simdax se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Simdax se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Simdax se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Lek Simdax se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Lek Simdax ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Simdax treba razblažiti pre primene (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Infuzija je namenjena samo za intravensku upotrebu i može se primeniti centralnim ili perifernim putem.

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,05 mg/mL za pripremu infuzije leka Simdax:

Telesna masa pacijenta (kg)

Udarna doza koja se primenjuje Brzina kontinuirane infuzije (mL/h) u vidu infuzije u trajanju od 10

minuta, sa navedenom brzinom infuzije (mL/h)

Udarna doza 6 mikrograma/kg

40 29 50 36 60 43 70 50 80 58 90 65 100 72 110 79 120 86

Udarna doza 12 mikrograma/kg

58 72 86 101 115 130 144 158 173