Simdax® 2.5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Simdax je indikovan za kratkotrajno lečenje akutno dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (ADHF, Acutely Decompensated Heart Failure), u situacijama kada konvencionalna terapija nije dovoljna, i u slučajevima gde se podrška inotropnim lekovima smatra podesnom (videti odeljak 5.1).

Lek Simdax je namenjen samo za bolničku upotrebu. Treba ga primeniti u bolničkim uslovima gde postoji oprema za adekvatno praćenje i mogućnost stručne primene inotropnih lekova.

Način primene

Lek Simdax treba razblažiti pre primene (videti odeljak 6.6).

Infuzija je namenjena samo za intravensku upotrebu i može se primeniti centralnim ili perifernim putem.

Doziranje

Dozu i dužinu lečenja treba prilagoditi individualno, svakom pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.

Lečenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 mikrograma/kg u infuziji tokom 10 minuta, praćeno kontinuiranom infuzijom brzinom od 0,1 mikrogram/kg/min (videti odeljak 5.1). Niža udarna doza od 6 mikrograma/kg se preporučuje pacijentima koji su istovremeno na intravenskoj terapiji vazodilatatorima ili inotropnim lekovima ili primaju oba leka na početku infuzije. Veće udarne doze, u okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom incidencom neželjenih reakcija. Odgovor pacijenta treba proceniti prema efektu udarne doze ili u okviru 30 do 60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako se proceni da je odgovor prenaglašen (hipotenzija, tahikardija), brzina infuzije se može smanjiti na 0,05

mikrograma/kg/min ili prekinuti (videti odeljak 4.4). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0,2 mikrograma/kg/min.

Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom teške hronične srčane insuficijencije je 24 časa. Nakon prekida infuzije leka Simdax nisu zapaženi znaci razvoja tolerancije ili

˝rebound˝ fenomen. Hemodinamski efekti traju još najmanje 24 časa i mogu se videti do 9 dana nakon prekida 24-časovne infuzije (videti odeljak 4.4).

Iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Simdax je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. U REVIVE programu primenjena je niža udarna doza (6 mikrograma/kg) sa polaznom istovremenom terapijom vazoaktivnim lekovima (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1).

Praćenje lečenja

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku lečenja moraju se pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i da se meri količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički stabilan (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem jetre preporučuje se praćenje u trajanju od najmanje 5 dana.

Stariji

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje bubrega

Lek Simdax se mora upotrebljavati obazrivo kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega. Lek Simdax ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Lek Simdax se mora upotrebljavati obazrivo kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre iako se kod ovih pacijenata prilagođavanje doze ne smatra neophodnim. Lek Simdax ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Deca

Lek Simdax se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,05 mg/mL za pripremu infuzije leka Simdax:

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,025 mg/mL za pripremu infuzije leka Simdax:

Preosetljivost na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Teška hipotenzija i tahikardija (videti odeljke 4.4 i 5.1);

Značajne mehaničke obstrukcije koje utiču na punjenje i/ili pražnjenje komora; Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 mL/min);

Teška insuficijencija jetre;

Dokumentovana srčana aritmija 'Torsades de Pointes'.

Inicijalni hemodinamski efekat levosimendana može biti pad sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, pa zato levosimendan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa niskim sistolnim ili dijastolnim krvnim pritiskom, kao i kod onih pacijenata koji imaju rizik nastanka hipotenzivne epizode. Kod ovih pacijenata se preporučuju konzervativni režimi doziranja. Potrebno je da lekar prilagodi dozu i trajanje terapije stanju i odgovoru pacijenta (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).

Potrebno je izvršiti korekciju teške hipovolemije pre infuzije levosimendana. Ukoliko se primete izražene promene u krvnom pritisku ili srčanoj frekvenci, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili je prekinuti.

Precizno trajanje svih hemodinamskih efekata nije još uvek utvrđeno, međutim, hemodinamski efekti obično traju 7-10 dana. To je delimično posledica prisustva aktivnih metabolita, koji dostižu svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon približno 48 sati od prekida infuzije. Preporučuje se neinvazivno praćenje najmanje 4-5 dana od prekida infuzije. Preporučuje se nastavak praćenja dok se ne postigne maksimalno sniženje krvnog pritiska i krvni pritisak ponovo počne da se povećava, za šta može biti potrebno više od 5 dana ukoliko postoje znaci kontinuiranog sniženja krvnog pritiska, ali može biti potrebno i manje od 5 dana ukoliko je stanje pacijenta klinički stabilno. Kod pacijenata sa blagom do umerenom renalnom ili blagom do umerenom hepatičkom insuficijencijom, može biti potreban duži period praćenja.

Lek Simdax treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom renalnom insuficijencijom. Nema dovoljno podataka o eliminaciji aktivnih metabolita kod pacijenata sa oslabljenom renalnom funkcijom. Oslabljena renalna funkcija može dovesti do povećane koncentracije

aktivnih metabolita, što može imati za posledicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (videti odeljak 5.2).

Lek Simdax treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom oštećenjem funkcije jetre. Oslabljena hepatička funkcija može dovesti do produžene izloženosti aktivnim metabolitima, što može imati za posledicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (videti odeljak 5.2).

Infuzija leka Simdax može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u serumu. Iz tog razloga potrebno je korigovati nisku koncentraciju kalijuma u serumu pre primene leka Simdax, a takođe je potrebno pratiti i koncentraciju kalijuma u serumu tokom lečenja.

Kao i i kod drugih lekova za lečenje srčane insuficijencije, infuzija leka Simdax može biti udružena sa sniženjem koncentracije hemoglobina i sniženjem hematokrita, pa je zato potreban oprez kod pacijenata sa ishemijskom kardiovaskularnom bolešću i pratećom anemijom.

Infuziju leka Simdax treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa tahikardijom, atrijalnom fibrilacijom sa brzim odgovorom komora ili aritmijama koje potencijalno mogu ugroziti život pacijenta.

Iskustvo sa ponovnom upotrebom leka Simdax je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom upotrebom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. Potrebno je proceniti korist i rizik kod svakog pacijenta ponaosob.

Lek Simdax treba upotrebljavati sa oprezom i uz pažljivo EKG praćenje kod pacijenata sa aktuelnom koronarnom ishemijom, produženim QTc intervalom bez obzira na etiologiju, ili kada se daje istovremeno sa lekovima koji produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.9).

Još uvek nije istražena upotreba levosimendana kod kardiogenog šoka. Nisu dostupne informacije o upotrebi leka Simdax kod sledećih oboljenja: restriktivna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, teška mitralna insuficijencija, ruptura miokarda, tamponada srca i infarkt desne komore.

Lek Simdax ne bi trebalo primenjivati kod dece jer postoji vrlo ograničeno iskustvo upotrebe kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti (videti odeljak 5.2).

Dostupna su ograničena iskustva o upotrebi leka Simdax kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom posle operacije i kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom koji čekaju na transplantaciju srca.

Lek sadrži 98 vol % etanola (alkohola), tj. do 3925 mg u bočici sa 5mL rastvora, što je ekvivalentno 99,2 mL piva, ili 41,3 mL vina.

Ovo može da bude štetno za osobe koje pate od alkoholizma. Treba voditi računa o trudnicama, dojiljama i o deci. Rizične grupe su i pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Ova količina alkohola u leku može da utiče na efekte drugih primenjenih lekova.

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, levosimendan treba upotrebljavati sa oprezom kada se upotrebljava sa drugim intravenskim vazoaktivnim lekovima, zbog potencijalno povećanog rizika za hipotenziju (videti odeljak 4.4).

Nisu primećene farmakokinetičke interakcije u analiziranoj populaciji pacijenata koji su primali digoksin i infuziju leka Simdax. Infuzija leka Simdax se može primnenjivati kod pacijenata na terapiji beta blokatorima, bez gubitka efikasnosti. Zajednička upotreba izosorbidmononitrata i levosimendana kod zdravih dobrovoljaca dovela je do značajnog pojačanja ortostatskog hipotenzivnog odgovora.

Trudnoća

Nema iskustva o upotrebi levosimendana kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale toksične efekte na reprodukciju (videti odeljak 5.3). Iz tih razloga levosimendan treba upotrebljavati kod trudnica samo ako se proceni da korist za majku prevazilazi moguće rizike za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se levosimendan izlučuje u humano mleko. Studije na pacovima su pokazale da se levosimendan izlučuje mlekom, pa žene koje primaju levosimendan ne treba da doje.

Nije primenjivo..

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima za ADHF (REVIVE program), 53% pacijenata je iskusilo neželjene reakcije, među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, hipotenzija i glavobolja.

U dobutamin-kontrolisanom kliničkom ispitivanju za ADHF (SURVIVE), 18% pacijenata je iskusilo neželjene reakcije među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija, ventrikularne ekstrasistole, tahikardija i glavobolja.

U sledećoj tabeli prikazane su neželjene reakcije primećene kod 1% ili kod većeg procenta pacijenata u kliničkim ispitivanjima REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Ukoliko je incidenca bilo kog događaja u pojedinačnom ispitivanju bila veća nego ona viđena u drugim ispitivanjima, onda je u tabeli zabeležena viša incidenca.

Događaji koji se smatraju povezani sa levosimendanom (čak i sa minimalnom verovatnoćom) su prikazani po klasi sistema organa i učestalosti, koristeći sledeću kategorizaciju: vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100, < 1/10).

Tabela 3

Sažetak neželjenih reakcija

SURVIVE klinička studija, REVIVE program, i LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 kombinovane kliničke studije

Postmarketinške neželjene reakcije

U postmarketinškim studijama kod pacijenata koji su primali lek Simdax, prijavljivana je ventrikularna fibrilacija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje lekom Simdax može izazvati hipotenziju i tahikardiju. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Simdax, hipotenzija je uspešno tretirana vazopresornim lekovima (npr. dopamin kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i adrenalin kod pacijenata nakon kardijalne hirurške intervencije). Izražen pad pritiska srčanog punjenja može ograničiti odgovor na lek Simdax, a može se tretirati parenteralnom primenom tečnosti. Veće doze (oko ili iznad 0,4 mikrograma/kg/min) i infuzije duže od 24 časa povećavaju srčanu frekvenciju i ponekad su udružene sa produženjem QTc intervala. U slučaju predoziranja lekom Simdax, potrebno je preduzeti kontinuirano EKG praćenje, ponavljano određivanje vrednosti serumskih elektrolita i invazivan hemodinamski monitoring. Predoziranje lekom Simdax dovodi do povišene koncentracije aktivnih metabolita u plazmi, što može dovesti do izraženijeg i produženog dejstva na srčanu frekvencu, što zahteva odgovarajući produžen period posmatranja.

Farmakoterapijska grupa: Ostali stimulansi srčanog rada (kalcijumovi aktivatori)

ATC šifra: C01CX08

Farmakodinamski efekti

Levosimendan povećava osetljivost kontraktilnih proteina na kalcijum vezujući se za kardijalni troponin C na kalcijum-zavisan način. Levosimendan povećava kontraktilnu snagu, ali ne utiče na relaksaciju komora. Osim toga, levosimendan otvara ATP-osetljive kalijumove kanale u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako indukuje vazodilataciju sistemskih i koronarnih arterijskih sudova i sistemskih venskih krvnih sudova. Levosimendan je selektivni in vitro inhibitor fosfodiesteraze III. Relevantnost ovog podatka na terapijske koncentracije je nejasna. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom pozitivni inotropni i vazodilatatorni efekti levosimendana dovode do povećanja kontraktilne snage i redukcije preload-a i afterload-a, bez neželjenog uticaja na dijastolnu funkciju. Levosimendan aktivira iscrpljeni miokard kod pacijenata nakon PTCA ili trombolize.

Hemodinamske studije na zdravim dobrovoljcima i na pacijentima sa stabilnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom pokazuju dozno-zavisan efekat levosimendana datog intravenski u udarnoj dozi (3 mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) i u kontinuiranoj infuziji (0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min). U poređenju sa placebom, levosimendan povećava minutni volumen, udarni volumen, ejekcionu frakciju i srčanu frekvenciju, a snižava sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i periferni vaskularni otpor.

Infuzija leka Simdax povećava protok kroz koronarne krvne sudove kod pacijenata koji se oporavljaju od operacije na koronarnim krvnim sudovima i poboljšava perfuziju miokarda kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Ovi povoljni efekti se postižu bez značajno povećane potrošnje kiseonika od strane miokarda.

Lečenje infuzijom leka Simdax značajno snižava nivoe cirkulišućeg endotelina 1 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. U preporučenim brzinama infuzije ne povećava nivoe kateholamina u plazmi.

Klinička ispitivanja

Lek Simdax je ocenjen u kliničkim ispitivanjima koja su uključila preko 2800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Efikasnost i bezbednost leka Simdax u lečenju ADHF procenjena je u sledećim randomizovanim, dvostruko-slepim, multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:

REVIVE program

REVIVE I

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pilot studiji na 100 pacijenata sa ADHF koji su primali 24- časovnu infuziju leka Simdax, primećen je povoljan odgovor kod pacijenata tretiranih lekom Simdax, što je mereno klinički složenim parametrom efikasnosti naspram placeba plus standardna terapija.

REVIVE II

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pivotalnoj studiji kod 600 pacijenata koji su primili 10- minutnu udarnu dozu od 6 do 12 mikrograma/kg, pa zatim protokolom utvrđenu stepenastu titraciju levosimendana od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min tokom 24 časa, utvrđen je povoljan klinički status kod pacijenata sa ADHF koji su ostali dispnoični nakon intravenske diuretske terapije.

REVIVE klinički program je dizajniran za poređenje delotvornosti levosimendana i standardne terapije naspram placeba i standardne terapije u lečenju ADHF.

Kriterijumi za uključivanje su uključili pacijente hospitalizovane sa ADHF, ejekcionom frakcijom leve komore manjom od ili jednakom 35% u prethodnih 12 meseci i dispnejom u mirovanju. Sve osnovne terapije su bile dozvoljene izuzev intravenskog milrinona. Kriterijumi za isključivanje su uključili tešku obstrukciju izlaznog trakta komora, kardiogeni šok, sistolni krvni pritisak ≤ 90 mmHg ili srčanu frekvenciju ≥ 120 otkucaja u minutu (u trajanju od najmanje 5 minuta) ili potrebu za mehaničkom ventilacijom.

Rezultati primarnog parametra efikasnosti su pokazali da je veći procenat pacijenata čije je stanje kategorizovano kao poboljšano uz manji broj pacijenata čije je stanje kategorizovano kao pogoršano (p- vrednost 0,015) mereno klinički složenim parametrom efikasnosti koji odražava trajno poboljšanje kliničkog statusa na tri vremenska preseka, 6 sati, 24 sata i pet dana. Natriuretički peptid B tipa je bio značajno snižen naspram placeba i standardne terapije na 24 časa i za pet dana (p-vrednost=0,001).

Grupa koja je primala lek Simdax je imala blago povišen, ali statistički beznačajan procenat smrtnosti u poređenju sa kontrolnom grupom 90-og dana (15% naspram 12%). Post hok analize su ukazale da su početne vrednosti sistolnog krvnog pritiska < 100 mmHg ili dijastolnog < 60 mmHg faktori koji povećavaju rizik od smrtnosti.

SURVIVE

Dvostruko-slepa i to »duble dummy«, multicentrična studija paralelnih grupa, koja je upoređivala levosimendan u odnosu na dobutamin procenjujući smrtnost u periodu od 180 dana kod 1327 pacijenata sa ADHF koji su zahtevali dodatnu terapiju nakon neadekvatnog odgovora na intravensku terapiju diureticima ili vazodilatatorima. Populacija pacijenata je bila generalno slična pacijentima REVIVE II studije. Međutim, bili su uključeni pacijenti bez srčane insuficijencije u istoriji bolesti (npr. akutni infarkt miokarda), kao i pacijenti koji su zahtevali mehaničku ventilaciju. Približno 90% pacijenata je ušlo u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.

Rezultati SURVIVE studije nisu pokazali statistički značajnu razliku između levosimendana i dobutamina u svim uzrocima smrtnosti u toku 180 dana {Odnos rizika = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] p-vrednost 0,401)}. Međutim, postojala je brojčana prednost u smrtnosti petog dana (4% levosimendan vs. 6% dobutamin) za levosimendan. Ova prednost je trajala u periodu od 31. dana (12% levosimendan vs. 14% dobutamin) i bila je najizraženija kod onih pojedinaca koji su primili početnu terapiju beta blokatorima. U obe lečene grupe pacijenti sa niskim početnim krvnim pritiskom imali su veći procenat smrtnosti nego oni sa višim početnim krvnim pritiskom.

LIDO

Pokazano je da levosimendan dovodi do dozno-zavisnog povećanja minutnog i udarnog volumena, kao i do dozno-zavisnog sniženja pulmonalnog kapilarnog pritiska, srednjeg arterijskog pritiska i ukupnog perifernog otpora.

U dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju koje je obuhvatilo 203 pacijenta sa jako sniženim minutnim volumenom u srčanoj insuficijenciji (ejekciona frakcija  0,35, kardijalni indeks < 2,5 L/min/m2, pulmonalni kapilarni pritisak (PCWP) > 15 mmHg) i sa potrebom za podrškom inotropnim lekovima, primili su levosimendan (udarna doza 24 mikrograma/kg za10 minuta praćena kontinuiranom infuzijom od 0,1 do 0,2 mikrograma/kg/min) ili dobutamin (5-10 mikrograma/kg/min) tokom 24 časa. Etiologija srčane insuficijencije je bila ishemijska kod 47% pacijenata; 45% je imalo idiopatsku dilatativnu kardiomiopatiju. 76% pacijenata je imalo dispneju u mirovanju. Glavni kriterijumi za isključenje su sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg i srčana frekvenca iznad 120 otkucaja u minuti. Primarni parametar efikasnosti je bilo povećanje minutnog volumena za  30% i istovremeno sniženje PCWP za  25% tokom 24 časa. Ovo je bilo postignuto kod 28% pacijenata tretiranih levosimendanom u poređenju sa 15% nakon lečenja dobutaminom (p= 0,025). 68% simptomatičnih pacijenata imalo je poboljšanje u svom dispneja skoru nakon lečenja levosimendanom u poređenju sa 59% nakon lečenja dobutaminom. Poboljšanje u skoru za malaksalost je bilo 63% nakon lečenja levosimendanom i 47% nakon lečenja dobutaminom. Smrtnost u 31. danu bila je 7,8% za pacijente tretirane levosimendanom i 17% za pacijente tretirane dobutaminom.

RUSSLAN

U sledećem dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju sprovedenom primarno da bi se ispitala bezbednost, 504 pacijenta sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda, koji su procenjeni da im je potrebna terapija inotropnim lekovima, tretirani su levosimendanom ili placebom u toku 6 časova. Nije bilo značajnih razlika u incidenci hipotenzije i ishemije između dve lečene grupe.

Nisu primećena neželjena dejstva na preživljavanje u 6-mesečnom periodu u retrospektivnim analizama LIDO i RUSSLAN ispitivanja.

Uopšteno

Farmakokinetika levosimendana je linearna u terapijskom opsegu 0,05-0,2 mikrograma/kg/min.

Distribucija

Volumen distribucije levosimendana (Vss) je približno 0,2 l/kg. 97-98% levosimendana je vezano za proteine plazme, primarno za albumin. Kod pacijenata su prosečne vrednosti vezivanja aktivnih metabolita OR-1855 i OR-1896 za proteine plazme iznosile 39%, odnosno 42%.

Metabolizam

Levosimendan se kompletno metaboliše i zanemarljive količine nepromenjenog osnovnog leka se izlučuju urinom i fecesom. Levosimendan se primarno metaboliše konjugacijom u ciklični ili N- acetilovani cisteinglicin i cistein konjugate. Približno 5% doze se metaboliše u crevima redukcijom u aminofenilpiridazinon (OR-1855), koji se nakon resorpcije metaboliše pomoću N-acetiltransferaze u aktivni metabolit OR-1896. Nivo acetilovanja je genetski određen. U brzom acetilovanju koncentracija metabolita OR-1896 je nešto viša nego u sporijem acetilovanju. Međutim, kod preporučenih doza, ovo nema uticaja na klinički hemodinamski efekat.

U sistemskoj cirkulaciji, jedini metaboliti koji su prisutni u značajnoj količini posle primene levosimendana su OR-1855 i OR-1896. Ovi metaboliti dostižu ravnotežu in vivo kao posledica metaboličkih puteva acetilovanja i de-acetilovanja, koji su pod uticajem polimorfnog enzima N-acetil transferaze-2. Kod ispitanika sa sporijim acetilovanjem metabolit OR-1855 dominira, dok kod ispitanika sa brzim acetilovanjem dominira metabolit OR-1896. Suma koncentracije oba metabolita je slična kod ispitanika sa sporim i brzim acetilovanjem i nema razlike u hemodinamskim efektima između ove dve grupe. Ovi metaboliti su odgovorni za produžene hemodinamske efekte (koji traju do 7-9 dana po obustavi 24-časovne infuzije leka Simdax).

In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u koncentracijama postignutim preporučenim doziranjem. Osim toga, levosimendan ne inhibira CYP1A1, a takođe ni OR-1855, niti OR-1896 ne inhibiraju CYP2C9. Rezultati studija na ljudima o interakciji lekova, sa varfarinom, felodipinom i itrakonazolom potvrđuju da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a da na metabolizam levosimendana ne utiču CYP3A inhibitori.

Eliminacija i ekskrecija

Klirens je oko 3,0 mL/min/kg, a poluvreme eliminacije je oko 1 čas. 54% doze se izlučuje urinom, a 44% fecesom. Više od 95% doze se izlučuje u toku jedne nedelje. Zanemarljive količine (<0,05% doze) se izlučuju kao nepromenjeni levosimendan urinom. Cirkulišući metaboliti OR-1855 ili OR-1896 se stvaraju i sporo eliminišu. Maksimalna koncentracija u plazmi se posiže za oko 2 dana nakon završetka infuzije levosimendana. Poluvreme eliminacije metabolita je oko 75-80 časova. Aktivni metaboliti levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podležu konjugaciji ili renalnoj filtraciji i u najvećoj meri se izlučuju urinom.

Posebne populacije Deca:

Levosimendan se ne sme primenjivati kod dece (videti odeljak 4.4).

Ograničeni podaci ukazuju da je farmakokinetika levosimendana nakon pojedinačne doze kod dece (uzrasta od 3 meseca do 6 godina) slična onoj kod odraslih. Farmakokinetika aktivnog metabolita nije ispitana kod dece.

Renalna insuficijencija:Farmakokinetika levosimendana je ispitivana kod ispitanika sa različitim stepenom renalne insuficijencije koji nisu imali srčanu insuficijenciju. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika sa blagom do umerenom renalnom insuficijencijom i kod ispitanika na hemodijalizi, dok kod ispitanika sa teškom renalnom insuficijencijom izloženost levosimendanu može biti malo niža.

U poređenju sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana je bila malo povećana, a PIK-ovi metabolita (OR-1855 i OR-1896) su bili do 170% veći kod ispitanika sa teškom renalnom insuficijencijom i pacijenata na hemodijalizi. Očekuje se da su efekti blage i umerene renalne insuficijencije na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji od onih koje ima teška renalna insuficijencija.

Levosimendan ne podleže dijalizi. Iako metaboliti OR-1855 i OR-1896 podležu dijalizi, dijalizni klirensi su niski (oko 8-23 mL/min) i ukupan efekat 4-časovne dijalize na ukupnu izloženost ovim metabolitima je mali.

Hepatička insuficijencija: Nisu nađene razlike u farmakokinetici levosimendana ili njegovom vezivanju za proteine kod ispitanika sa blagom ili umerenom cirozom u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 je slična kod zdravih ispitanika i ispitanika sa umerenom hepatičkom insuficijencijom (Child-Pugh klasa B) sa izuzetkom poluvremena eliminacije za OR-1855 i OR-1896 koji su neznatno produženi kod ispitanika sa umerenom hepatičkom insuficijencijom.

Analiza populacije pokazuje da na farmakinetiku levosimendana ne utiču starosno doba, etničko poreklo ili pol. Međutim, ista analiza je otkrila da volumen distribucije i ukupni klirens zavise od telesne mase.

Konvencionalne studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti otkrile su da ne postoji poseban rizik za ljude pri kratkotrajnoj upotrebi.

U studijama na životinjama levosimendan nije bio teratogen, ali je izazvao opšte smanjenje stepena osifikacije kod fetusa pacova i zečeva, sa razvojnom anomalijom supraokcipitalne kosti kod zeca. Kada je primenjen pre i za vreme rane trudnoće, levosimendan je smanjio plodnost (smanjenje broja žutih tela i implantacija) i doveo do razvojne toksičnosti (smanjenje broja mladunčadi po okotu i povećanje broja ranih resorpcija i post-implantacionih gubitaka) kod ženke pacova. Uticaji su primećeni na nivou kliničke izloženosti.

U studijama na životinjama levosimendan se izlučivao u majčino mleko.

Povidon

Limunska kiselina, bezvodna Etanol, bezvodni

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili razblaživačima, izuzev onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe:

Za bočicu staklenu sa hlorbutil gumenim čepom: 3 godine Za bočicu staklenu sa brombutil gumenim čepom: 2 godine

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% glukozom u toku 24 sata na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvanje i vreme primene, nakon razblaženja, ne bi trebalo da bude duže od 24 sata.

Čuvati na temperaturi 2-8 °C (u frižideru). Ne zamrzavati.

U toku čuvanja leka može doći do promene boje u narandžastu, ali to ne umanjuje efikasnost leka, te se lek može upotrebljavati sve do naznačenog roka upotrebe ukoliko se slede uputstva za čuvanje.

Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak 6.3.

Bočica od bezbojnog stakla tip I (8 mL) sa čepom od hlorbutil ili brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom.

Spoljne pakovanje leka: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Veličina pakovanja: 1 bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu. Kao i za sve parenteralne lekove, pre primene vizuelno proveriti da li je rastvor bistar, tj. da li postoje vidljive čestice ili promena boje.

Za pripremu 0,025 mg/mL infuzije, pomešati 5 mL leka Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sa 500 mL 5 % rastvora glukoze.

Za pripremu 0,05 mg/mL infuzije, pomešati 10 mL leka Simdax 2,5 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sa 500 mL 5% rastvora glukoze.

Sledeći lekovi se mogu dati zajedno sa lekom Simdax u istoj intravenskoj liniji:

• Furosemid 10 mg/mL
• Digoksin 0,25 mg/mL
• Gliceriltrinitrat 0,1 mg/mL

Lek Simdax je koncentrovani oblik leka koji se mora razblažiti pre nego što primite ovaj lek kao infuziju u venu.

Lek Simdax deluje tako što pojačava snagu pumpanja srca i dovodi do opuštanja krvnih sudova. Smanjiće zastoj krvi u Vašim plućima i tako omogućiti da krv i kiseonik lakše prolaze kroz Vaše telo. Olakšaće tegobu nedostatka daha kod teške srčane slabosti.

Lek Simdax se koristi za lečenje srčane slabosti kod osoba koje teško dišu, iako uzimaju lekove za izbacivanje viška tečnosti iz tela.

• ako ste alergični (preosetljivi) na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate vrlo nizak krvni pritisak ili neuobičajeno brz puls;
• ako imate teško oboljenje bubrega ili jetre;
• ako imate srčano oboljenje koje otežava punjenje ili pražnjenje srca krvlju;
• ako Vam je lekar ikada rekao da ste imali aritmiju srca koja se zove 'Torsades de Pointes'.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Simdax.

Kada uzimate lek Simdax, posebno vodite računa:

• ukoliko imate nizak krvni pritisak
• ukoliko imate izrazito smanjen volumen krvi (hipovolemiju)
• ukoliko imate neko oboljenje bubrega ili jetre
• ukoliko imate anemiju i bol u grudima
• ukoliko imate neuobičajeno brz puls, poremećen srčani ritam ili Vam je lekar rekao da imate atrijalnu fibrilaciju ili jako nizak nivo kalijuma u krvi, potrebno je da Vaš lekar pažljivo primenjuje lek Simdax.

Recite svom lekaru pre započinjanja lečenja lekom Simdax ukoliko imate neko od gore pomenutih oboljenja ili simptoma.

Deca i adolescenti

Lek Simdax se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti.

Drugi lekovi i Simdax

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati neke druge lekove.

Ukoliko ste primali neke druge lekove za srce u venu, Vaš krvni pritisak može da padne ako primate lek Simdax.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Simdax može da utiče na Vašu bebu. Vaš lekar će morati da odluči da li je korist koju dobijate primenom leka veća od rizika za Vašu bebu.

Nije poznato da li se lek Simdax izlučuje u majčino mleko. Iz tog razloga, ne treba da dojite dok primenjujete lek Simdax. Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Simdax

Ovaj lek sadrži 98 vol % etanola (alkohola, tj do 3925 mg na 5 mL u bočici što je ekvivalentno 99,2 mL piva ili 41,3 mL vina. Ovo može da bude štetno za osobe koje pate od alkoholizma. Treba voditi računa o trudnicama, dojiljama i o deci. Rizične grupe su i pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Ova količina alkohola u leku može da utiče na efekte drugih primenjenih lekova.

Lek Simdax se primenjuje u vidu infuzije u venu. Zato lek Simdax možete dobiti isključivo u bolnici, gde lekar može pratiti Vaše zdravstveno stanje. Lekar će odlučiti koliko leka Simdax treba da Vam da, oceniće kako reagujete na lek Simdax (na primer merenjem broja otkucaja srca, krvnog pritiska, praćenjem EKG-a, i kako se osećate). Tako može promeniti dozu ukoliko je potrebno. Nakon prestanka lečenja lekom Simdax, lekar će možda želeti da prati Vaše zdravstveno stanje narednih 4-5 dana.

Možda ćete primiti lek u vidu brze infuzije u toku deset minuta, a zatim u toku 24 časa u vidu spore infuzije.

Potrebno je da lekar povremeno proveri kako reagujete na lek Simdax. Možda će smanjiti brzinu infuzije ukoliko krvni pritisak počne da pada ili ukoliko Vam srce počne brzo da kuca, ili ukoliko se ne osećate dobro. Recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko osećate da Vam srce brzo kuca, ukoliko imate blagu glavobolju ili ukoliko osećate da je dejstvo leka Simdax prejak ili previše slab.

Ukoliko lekar misli da Vam je potrebno više leka Simdax i ukoliko nemate neželjena dejstva, može Vam povećati brzinu davanja infuzije.

Vaš lekar će nastaviti da Vam daje infuziju leka Simdax onoliko dugo koliko je potrebno da Vam se ojača srce. To obično traje 24 časa.

Dejstvo na Vaše srce će trajati najmanje 24 časa nakon prekida infuzije leka Simdax. Dejstvo može nastaviti da traje 7-10 dana nakon prekida infuzije.

Ako ste primili više leka Simdax nego što treba

Ukoliko dobijete više leka Simdax može doći do pada krvnog pritiska i pojave brzog rada srca. Vaš lekar će znati kako da Vas leči na osnovu Vašeg stanja.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Neuobičajeno brz puls Glavobolja

Pad krvnog pritiska

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Nizak nivo kalijuma u krvi Nesanica

Vrtoglavica

Poremećen rad srca nazvan atrijalna fibrilacija (deo srca leprša umesto da kuca pravilno) Nepravilan rad srca (ventrikularne ekstrasistole)

Srčana slabost

Srce ne dobija dovoljno kiseonika Mučnina

Zatvor Proliv Povraćanje

Nizak broj krvnih zrnaca

Poremećen rad srca nazvan ventrikularna fibrilacija (deo srca leprša umesto da kuca pravilno) prijavljen je kod pacijenata koji su primili lek Simdax.

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara ukoliko osetite neželjena dejstva. Vaš lekar može smanjiti brzinu infuzije leka Simdax ili je prekinuti.

Ukoliko neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi 2-8 °C (u frižideru). Ne zamrzavati.

Ne smete koristiti lek Simdax posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% glukozom u toku 24 sata na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvanje i vreme primene, nakon razblaženja, ne bi trebalo da bude duže od 24 sata.

Aktivna supstanca je levosimendan od 2,5 mg/mL. Jedna bočica (5 mL) sadrži: 12,5 mg levosimendana. 1 mL koncentrata sadrži: 2,5 mg levosimendana.

Pomoćne supstance: povidon; limunska kiselina, bezvodna i etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Simdax i sadržaj pakovanja

Koncentrat je bistar rastvor, žute do narandžastožute ili narandžaste boje.

Veličina pakovanja: 1 bočica (od stakla tipa I) sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljnje pakovanje leka: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

BEOHEM - 3 D.O.O.,

Beograd - Rakovica, Trstenjakova 9.

Proizvođač:

ORION CORPORATION ORION

PHARMA, Finska, Espoo, Orionintie 1

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: