Levosimendan Kalceks 2.5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Levosimendan Kalceks je indikovan za kratkotrajno lečenje akutno dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), u situacijama kada konvencionalna terapija nije dovoljna, i u slučajevima gde se podrška inotropnim lekovima smatra podesnom (videti odeljak 5.1).

Lek Levosimendan Kalceks je indikovankod odraslih.

Lek Levosimendan Kalceks je namenjen samo za bolničko lečenje. Treba ga primeniti u bolničkim uslovima gde postoji odgovarajuća oprema za praćenje i mogućnost stručne primene inotropnih lekova.

Doziranje

Dozu i dužinu lečenja treba prilagoditi individualno svakom pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.

Lečenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 mikrograma/kg u infuziji tokom 10 minuta, nakon čega sledi kontinuirana infuzija od 0,1 mikrogram/kg/min (videti odeljak 5.1). Manja udarna doza od 6 mikrograma/kg na početku infuzije preporučuje se pacijentima koji su istovremeno na intravenskoj terapiji vazodilatatorima ili inotropnim lekovima ili primaju oba leka. Veće udarne doze, u okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom incidencom neželjenih reakcija.

Terapijski odgovor pacijenta treba proceniti prema udarnoj doziili unutar 30 do 60 minuta od prilagođavanja

1 od 13

doze, i kako je to klinički indikovano. Ako se proceni da je odgovor prenaglašen (hipotenzija, tahikardija), brzina infuzije se može smanjiti na 0,05 mikrograma/kg/min ili prekinuti (videti odeljak 4.4). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0,2 mikrograma/kg/min.

Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nisu zapaženi znaci razvoja tolerancije na lek ili efekat nagle obustave leka (rebound efekat) nakon prekida infuzije leka Levosimendan Kalceks. Hemodinamski efekti evosimendana traju još najmanje 24 sata i mogu se videti do 9 dana nakon prekida 24-satneinfuzije (videti odeljak 4.4).

Iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Levosimendan Kalceks je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru programa REVIVE primenjena je manja udarna doza (6 mikrograma/kg) sa početnom istovremenom terapijom vazoaktivnim lekovima (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1).

Praćenje lečenja

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku lečenja moraju se pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i da se meri količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički stabilan (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se praćenje u trajanju od najmanje 5dana.

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Levosimendan Kalceks se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem fumkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Levosimendan Kalceks se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Lek Levosimendan Kalceks treba razblažiti pre primene(videti odeljak 6.6).

Infuzija je namenjena samo za intravensku upotrebu i može se primenitiputemcentralnogili perifernogputa.

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,05 mg/mL za pripremu infuzije leka Levosimendan Kalceks:

2 od 13

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,025 mg/mL za pripremu infuzije leka Levosimendan Kalceks:

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; - Teška hipotenzija i tahikardija (videti odeljke 4.4 i 5.1);

- Značajne mehaničke obstrukcije koje utiču na punjenje i/ili pražnjenje komora; - Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min);

- Teškooštećenje funkcije jetre;

- Dokumentovana srčana aritmija „Torsades de Pointes“.

Inicijalni hemodinamski efekat levosimendana može biti pad sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, pa zato levosimendan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa niskim sistolnim ili dijastolnim krvnim pritiskom, ili kod kojih postoji rizik od nastanka hipotenzivne epizode. Kod ovih pacijenata se preporučuju konzervativni režimi doziranja. Potrebno je da lekar prilagodi dozu i trajanje terapije stanju i odgovoru pacijenta (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).

3 od 13

Teška hipovolemija treba se korigovati pre infuzije levosimendana. Ukoliko se primete izražene promene u krvnom pritisku ili srčanoj frekvenci, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili je prekinuti.

Precizno trajanje svih hemodinamskih efekata nije još uvek utvrđeno, međutim, hemodinamski efekti obično traju 7-10 dana. To je delimično posledica prisustva aktivnih metabolita, koji dostižu svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon približno 48 sati od prekida infuzije. Preporučuje se neinvazivno praćenje najmanje 4-5 dana od prestanka primene infuzije. Preporučuje se nastavak praćenja dok se ne postigne maksimalno sniženje krvnog pritiska i dok krvni pritisak ne počne ponovo da se povećava, za šta može biti potrebno više od 5 dana ukoliko postoje znaci kontinuiranog sniženja krvnog pritiska, ali može biti potrebno i manje od 5 dana ukoliko je stanje pacijenta klinički stabilno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, može biti potreban duži periodpraćenja.

Lek Levosimendan Kalceks treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom oštećenjem funkcije bubrega. Nema dovoljno podataka o eliminaciji aktivnih metabolita kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Oštećenja funkcije bubrega može dovesti do povećane koncentracije aktivnih metabolita, što može imati za posledicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (videti odeljak5.2).

Lek Levosimendan Kalceks treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenja funkcija jetre može dovesti do produžene izloženosti aktivnim metabolitima, što može imati za posledicu izraženiji i produženi hemodinamski efekat (videti odeljak 5.2). Infuzija levosimendana može dovesti do smanjenja koncentracije kalijuma u serumu. Iz tog razloga potrebno je korigovati smanjenu koncentraciju kalijuma u serumu pre primene leka Levosimendan Kalceks, a takođe je potrebno pratiti i koncentraciju kalijuma u serumu tokomterapije.

Kao i kod drugih lekova za lečenje srčane insuficijencije, primenu infuzije levosimendana mogu pratiti smanjene koncentracije hemoglobina i hematokrita, pa je zato potreban oprez kod pacijenata sa ishemijskom kardiovaskularnom bolešću i pratećomanemijom.

Infuziju levosimendana treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tahikardijom, atrijalnom fibrilacijom sa brzim odgovorom komora ili aritmijama koje potencijalno mogu ugroziti život pacijenta.

Iskustvo sa ponovnom primenomleka Levosimendan Kalceks je ograničeno.

Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. Korist i rizikpotrebno je procenitipojedinačno kod svakog pacijenta.

Lek Levosimendan Kalceks treba primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje EKG-a kod pacijenata sa aktuelnom koronarnom ishemijom, produženim QTc intervalom bez obzira na etiologiju, ili kada se istovremenoprimenjujesa lekovima koji produžavaju QTc interval (videti odeljak4.9).

Primena levosimendana kod kardiogenog šoka nije bila ispitana. Nisu dostupne informacije o primeni levosimendana kod sledećih oboljenja: restriktivna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, teška insuficijencija mitralnog zaliska, ruptura miokarda, tamponada srca i infarkt desne komore.

Levosimendan ne treba primenjivati kod dece jer postoji veoma ograničeno iskustvo primene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 5.2).

Dostupna su ograničena iskustva o primeni leka Levosimendan Kalceks kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijomkojičekaju na transplantacijusrca.

Ovaj lek sadrži etanol

Doza od 20,86 mg (8,3 mL) ovog leka primenjena kod odraslog pacijenta, telesne mase70 kg dovela bi do izlaganja 93 mg/kg etanola što može izazvati porast koncentracije alkohola u krvi (BAC) od otprilike15,5

4 od 13

mg/100 mL.

Dejstvo alkohola možebiti smanjenojer se ovaj lek obično primenjujepolako tokomperioda od24 sati.

U skladu sa trenutnom medicinskom praksom, levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kada se intravenski primenjuje sa ostalim vazoaktivnim lekovima, zbog potencijalno povećanog rizika od nastanka hipotenzije(videti odeljak 4.4).

Istovremena primena izosorbidmononitrata i levosimendana kod zdravih dobrovoljaca je rezultirala značajnom potenciranjem ortostatskog hipotenzivnog odgovora.

Nisu zabeležene interakcije kod populacione farmakokinetičke analize pacijenata koji primaju digoksin i infuziju levosimendana. Infuzija levosimendana se može koristiti kod pacijenata koji primaju beta blokatore bez gubitka efikasnosti.

Pokazalo se da je levosimendan in vitro inhibitor CYP2C8, i zato se ne može isključiti da levosimendan može povećati izloženost istovremeno primenjenim lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C8. Zato, kada je to moguće, treba izbegavati istovremenu primenu levosimendana sa osetljivim supstratima CYP2C8 kao što su loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid.

Trudnoća

Nema podataka o primeni levosimendana kod trudnica. Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Iz tih razloga levosimendan treba primenjivati kod trudnica samo ako se proceni da korist za majku prevazilazi moguće rizike za plod.

Dojenje

Podaci dobijeni iz postmarketinškog praćenja kod dojilja, ukazuju na to da se aktivni metaboliti levosimendana OR-1896 i OR-1855 izlučuju u majčino mleko i da su otkriveni u mleku najmanje 14 dana nakon početka 24-satne infuzije levosimendana. Žene koje primaju levosimendan ne treba da doje da bi izbegle potencijalne kardiovaskularne štetne uticaje kod odojčadi.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale toksične uticaje na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nije relevantno.

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima za ADHF (program REVIVE), neželjene reakcije su se javile kod 53% pacijenata, među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, hipotenzija i glavobolja.

U dobutamin-kontrolisanom kliničkom ispitivanju za ADHF (SURVIVE), neželjene reakcije su se javile kod 18% pacijenata među kojima su najčešće bile ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija, ventrikularne ekstrasistole, tahikardija i glavobolja.

U sledećoj tabeli prikazane su neželjene reakcije primećene kod 1% ili kod većeg procenta pacijenata u kliničkim ispitivanjima REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Ukoliko je incidenca određenog događaja u pojedinačnom ispitivanju bila veća nego one uočene u drugim ispitivanjima, tada je veća incidenca prikazana u tabeli.

5 od 13

Događaji za koje se smatra i najmanja verovatno povezani sa levosimendanom su prikazani prema klasi sistema organa, koristeći sledeću konvenciju oučestalosti: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do< 1/10).

Sažetak neželjenih reakcija

SURVIVE klinička studija, REVIVE program, i LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 kombinovane kliničke studije

Neželjene reakcije tokom postmarketinškog praćenja

U postmarketinškom praćenju kod pacijenata koji su primali levosimendan, prijavljivana je ventrikularna fibrilacija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Predoziranje levosimendanom može izazvati hipotenziju i tahikardiju. U kliničkim ispitivanjima sa levosimendanom, hipotenzija je uspešno lečena vazopresornim lekovima (npr. dopamin kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i noradrenalin kod pacijenata nakon kardijalne hirurške intervencije). Izražen pad pritiska srčanog punjenja može ograničiti odgovor na levosimendan, a može se lečitiparenteralnom primenom tečnosti. Veće doze (oko 0,4 mikrograma/kg/min i veće) i infuzije duže od 24 sata povećavaju srčanu frekvenciju i ponekad su udružene sa produženjem QTc intervala. U slučaju predoziranja levosimendanom, potrebno je preduzeti kontinuirano EKG praćenje, ponavljano određivanje vrednosti elektrolita u serumu i invazivan hemodinamsko praćenje. Predoziranje levosimendanom dovodi do

6 od 13

povećane koncentracije aktivnih metabolita u plazmi, što može dovesti do izraženijeg i produženog dejstva na srčanu frekvencu, što zahteva odgovarajući produžen periodposmatranja.

Farmakoterapijska grupa: Terapija bolesti srca; ostali stimulansi srčanog rada

ATC šifra: C01CX08

Farmakodinamsko dejstvo

Levosimendan povećava osetljivost kontraktilnih proteina na kalcijum vezujući se za kardijalni troponin C na kalcijum-zavisan način. Levosimendan povećava snagu kontrakcije, ali ne utiče na relaksaciju komora. Osim toga, levosimendan otvara ATP-osetljive kalijumove kanale u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako indukuje vazodilataciju sistemskih i koronarnih arterijskih sudova i sistemskih venskih krvnih sudova. Levosimendan je selektivni in vitro inhibitor fosfodiesteraze III. Relevantnost ovog podatka na terapijske koncentracije je nejasna. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom pozitivno inotropno i vazodilatatorno dejstvo levosimendana dovode do povećanja jačine kontrakcija i smanjenog volumena (preload) i opterećenje srca pritiskom (afterload), bez neželjenog uticaja na dijastolnu funkciju. Levosimendan aktivira iscrpljeni miokard kod pacijenata nakon PTCA (engl. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ili trombolize.

Hemodinamske studije na zdravim dobrovoljcima i na pacijentima sa stabilnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom pokazuju dozno-zavisan efekat levosimendana primenjenog intravenski u udarnoj dozi (3 mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) i u kontinuiranoj infuziji (0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min). U poređenju sa placebom, levosimendan povećava minutni volumen, udarni volumen, ejekcionu frakciju i srčanu frekvenciju, a snižava sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i periferni vaskularniotpor.

Infuzija levosimendana povećava protok kroz koronarne krvne sudove kod pacijenata koji se oporavljaju od operacije na koronarnim krvnim sudovima i poboljšava perfuziju miokarda kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Ovi povoljni efekti se postižu bez značajno povećane potrošnje kiseonika od strane miokarda.

Lečenje infuzijom levosimendana značajno smanjuje stepen cirkulišućeg endotelina 1 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. U preporučenim brzinama infuzije ne povećava koncentraciju kateholamina u plazmi.

Klinička ispitivanja kod akutne srčane insuficijencije

Levosimendan je proocenjen u kliničkim ispitivanjima koja su uključila preko 2800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Efikasnost i bezbednost levosimendana u lečenju ADHF procenjena je u sledećim randomizovanim, dvostruko-slepim, multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:

REVIVE program

REVIVE I

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pilot studiji na 100 pacijenata sa ADHF koji su primali 24-satnu infuziju levosimendana, primećen je povoljan odgovor kod pacijenata kojima se primenjivao levosimendan, nego kod grupe koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja što je mereno klinički kompozitnim parametrompraćenja ishoda.

REVIVE II

U dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj pivotalnoj studiji kod 600 pacijenata koji su primili 10-minutnu udarnu dozu od 6 do 12 mikrograma/kg, pa zatim protokolom utvrđenu postupna titraciju levosimendana od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min tokom 24 sata, utvrđen je povoljan klinički status kod pacijenata sa ADHF koji su ostali dispnoični nakon intravenske terapijediureticima.

7 od 13

Klinički program REVIVE je dizajniran za poređenje efikasnosti lečenju ADHF levosimendana uz standardni načina zbrinjavanja pacijenata sa grupom koja je primala placebouz standardninačin zbrinjavanja pacijenata.

Kriterijumi za uključivanje su uključili pacijente hospitalizovane sa ADHF, ejekcionom frakcijom leve komore manjom od ili jednakom 35% unutar 12 meseci pre početka studije i dispnejom u mirovanju. Sve osnovne terapije su bile dozvoljene izuzev milrinona za intravensku primenu. Kriterijumi za isključivanje su uključili tešku obstrukciju izlaznog trakta komora, kardiogeni šok, sistolni krvni pritisak ≤ 90 mmHg ili srčanu frekvenciju ≥ 120 otkucaja u minutu (u trajanju od najmanje 5 minuta) ili potrebu za mehaničkom ventilacijom.

Rezultati primarnog parametra praćenja ishoda su pokazali da je veći procenat pacijenata čije je stanje kategorizovano kao poboljšano uz manji broj pacijenata čije je stanje kategorizovano kao pogoršano (p-vrednost 0,015) mereno klinički kompozitnim parametrom praćenja ishoda koji odražava trajno poboljšanje kliničkog statusa na tri vremenska preseka, 6 sati, 24 sata i pet dana. Natriuretički peptid tipa B je bio značajno smanjen naspram placeba i standardnog zbrinjavanja pacijenata na 24 sata i za pet dana (p-vrednost=0,001).

Grupa koja je primala levosimendan je imala blago povećan, ali statistički beznačajan procenat smrtnosti u poređenju sa kontrolnom grupom 90-og dana (15% naspram 12%). Post hoc analize su ukazale da su početne vrednosti sistolnog krvnog pritiska < 100 mmHg ili dijastolnog < 60 mmHg faktori koji povećavaju rizik od smrtnosti.

SURVIVE

Dvostruko-slepa i to dvostruko maskirana (engl. doubledummy), multicentrična studija paralelnih grupa, koja je upoređivala levosimendan u odnosu na dobutamin procenjujući smrtnost u periodu od 180 dana kod 1327 pacijenata sa ADHF koji su zahtevali dodatnu terapiju nakon neodgovarajućeg odgovora na intravensku terapiju diureticima ili vazodilatatorima. Populacija pacijenata je bila generalno slična pacijentima REVIVE II studije. Međutim, bili su uključeni pacijenti bez srčane insuficijencije u istoriji bolesti (npr. akutni infarkt miokarda), kao i pacijenti koji su zahtevali mehaničku ventilaciju. Približno 90% pacijenata je ušlo u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.

Rezultati SURVIVE studije nisu pokazali statistički značajnu razliku između levosimendana i dobutamina u svim uzrocima smrtnosti u toku 180 dana {Hazard Ratio = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] p-vrednost 0,401)}. Međutim, postojala je brojčana prednost u smrtnosti peti dan za levosimendan (4% levosimendan prema 6% dobutamin). Ova prednost je trajala u periodu od 31. dana (12% levosimendan prema 14% dobutamin) i bila je najizraženija kod onih pojedinaca koji su primili početnu terapiju beta blokatorima. U obe lečene grupe pacijenti sa niskim početnim krvnim pritiskom imali su veći procenat smrtnosti nego oni sa višim početnim krvnimpritiskom.

LIDO

Pokazano je da levosimendan dovodi do dozno-zavisnog povećanja minutnog i udarnog volumena, kao i do dozno-zavisnog smanjenja pulmonalnog kapilarnog pritiska, srednjeg arterijskog pritiska i ukupnog perifernog otpora.

U dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju koje je obuhvatilo 203 pacijenta sa jako sniženim minutnim volumenom u srčanoj insuficijenciji (ejekciona frakcija 0,35, kardijalni indeks < 2,5 L/min/m2, pulmonalni kapilarni pritisak (eng. Pulmonary Capillary Wedge Pressure, PCWP) > 15 mmHg) i sa potrebom za podrškom inotropnim lekovima, primili su levosimendan (udarna doza 24 mikrograma/kg za 10 minuta praćena kontinuiranom infuzijom od 0,1 do 0,2 mikrograma/kg/min) ili dobutamin (5-10 mikrograma/kg/min) tokom 24 sata. Etiologija srčane insuficijencije je bila ishemijska kod 47% pacijenata; 45% je imalo idiopatsku dilatativnu kardiomiopatiju. 76% pacijenata je imalo dispneju u mirovanju. Glavni kriterijumi za isključenje su sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg i srčana frekvenca iznad 120 otkucaja u minuti. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo povećanje minutnog volumena za 30% i istovremeno smanjenje PCWP za 25% tokom 24 sata. Ovo je bilo postignuto kod 28% pacijenata lečenih

8 od 13

levosimendanom u poređenju sa 15% nakon lečenja dobutaminom (p=0,025). 68% simptomatičnih pacijenata imalo je poboljšanje u svom dispneja skoru nakon lečenja levosimendanom u poređenju sa 59% nakon lečenja dobutaminom. Poboljšanje u skoru za malaksalost je bilo 63% nakon lečenja levosimendanom i 47% nakon lečenja dobutaminom. Smrtnost u 31. danu bila je 7,8% za pacijente lečene levosimendanom i 17% za pacijente lečenedobutaminom.

RUSSLAN

U sledećem dvostruko-slepom, multicentričnom ispitivanju sprovedenom primarno da bi se ispitala bezbednost, 504 pacijenta sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda, koji su procenjeni da im je potrebna terapija inotropnim lekovima, lečeni su levosimendanom ili placebom u toku 6 sati. Nije bilo značajnih razlika u incidenci hipotenzije i ishemije između dve lečene grupe.

Nisu primećena neželjena dejstva na preživljavanje u 6-mesečnom periodu u retrospektivnim analizama LIDO i RUSSLAN ispitivanja.

Klinička ispitivanja u kardiohirurgiji

Dve najveće placebo kontrolisane studije su predstavljene u nastavku.

LEVO-CTS

U dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji na 882 pacijenta koji su bili podvrgnuti kardiohirurgiji, levosimendan (0,2 mikrograma/kg/min tokom 60 minuta, a zatim 0,1 mikrogram/kg/min tokom 23 sat) je započet prilikom uvođenja u anesteziju kod pacijenata sa preoperativnim frakcijama izbacivanja leve komore manjim ili jednakim od 35%. Studija nije uspela da ispuni kompozitne parametre praćenja ishoda. Četvorokomponentni primarni parametar praćenja ishoda (smrt do 30. dana, terapija kod transplantacije bubrega do 30. dana, perioperativni infarkt miokarda do 5. dana, ili upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila se u 24,5% u grupi sa levosimendanom i u 24,5% u placebo grupi (prilagođeno OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54). Dvokomponentni primarni parametar praćenja ishoda (smrt do 30. dana ili upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila se u 13,1% u grupi koja je primala levosimendan i u 11,4% u grupi koja je primala placebo (prilagođeni odds ratio, 1,18; 96% CI, 0,76 do 1,82). Nakon 90 dana, smrt se dogodila kod 4,7% pacijenata u grupi koja je primala levosimendan i 7,1% onih u placebo grupi (neprilagođeni hazard ratio, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13). Hipotenzija je primećena kod 36% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u grupi koja je primala placebo. Atrijalna fibrilacija je primećena kod 38% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u grupi koja je primala placebo.

LICORN

Multicentrično, randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje koje uključuje 336 odraslih pacijenata sa LVEF (engl. Left Ventricular Ejection Fraction) ≤ 40% koji su planirani da se podvrgnu koronarnom arterijskom bajpasu (sa ili bez operacije zaliska). Infuzija levosimendana 0,1 mikrograma/kg/min, bez udarne doze, primenjena je 24 sata nakon indukcije u anesteziju. Primarni parametar praćenja ishod je bila kombinovana infuzija kateholamina koja je trajala duže od 48 sati, potreba za cirkulatornim mehaničkim pomagalima u postoperativnom periodu ili potreba za terapijom transplantacije bubrega. Primarni parametar praćenja ishoda se javila kod 52% pacijenata sa levosimendanom i 61% pacijenata sa placebom (apsolutna razlika rizika, -7%; 95% CI, -17% do 3%). Procenjeno smanjenje rizika od 10% uglavnom se odnosilo na potrebu za infuzijom kateholamina nakon 48 sati. Smrtnost nakon 180 dana bila je 8% u grupi koja je primala levosimendan i 10% u grupi koja je primala placebo. Hipotenzija je primećena kod 57% u grupi koja je primala levosimendan i kod 48% u grupi koja je primala placebo. Atrijalna fibrilacija je primećena kod 50% u grupi koja je primala levosimendan i u 40% u grupi koja je primala placebo.

Uopšteno

Farmakokinetika levosimendana je linearna u terapijskom rasponu 0,05-0,2 mikrograma/kg/min.

Distribucija

Volumen distribucije levosimendana (Vss) je približno 0,2 L/kg. Levosimendan je 97-98% vezan za proteine

9 od 13

plazme, primarno za albumin. Kod pacijenata su prosečne vrednosti vezivanja aktivnih metabolita OR-1855 i OR-1896 za proteine plazme iznosile 39%, odnosno42%.

Biotransformacija

Levosimendan se kompletno metaboliše i zanemarljive količine nepromenjenog osnovnog leka se izlučuju putem urina i fecesa. Levosimendan se primarno metaboliše konjugacijom u ciklični ili N-acetilovani cisteinglicin i cistein konjugate. Približno 5% doze se metaboliše u crevima redukcijom u aminofenilpiridazinon (OR-1855), koji se nakon resorpcije metaboliše pomoću N-acetiltransferaze u aktivni metabolit OR-1896. Stepen acetilovanja je genetski određen. U brzom acetilovanju koncentracija metabolita OR-1896 je nešto veća nego u sporijem acetilovanju. Međutim, kod preporučenih doza, ovo nema uticaja na klinički hemodinamskiefekat.

U sistemskoj cirkulaciji, jedini metaboliti koji su prisutni u značajnoj količini posle primene levosimendana su OR-1855 i OR-1896. Ovi metaboliti dostižu ravnotežu in vivo kao posledica metaboličkih puteva acetilovanja i deacetilovanja, koji su pod uticajem polimorfnog enzima N-acetiltransferaze-2. Kod ispitanika sa sporijim acetilovanjem metabolit OR-1855 dominira, dok kod ispitanika sa brzim acetilovanjem dominira metabolit OR-1896. Suma koncentracije oba metabolita je slična kod ispitanika sa sporim i brzim acetilovanjem i nema razlike u hemodinamskim efektima između ove dve grupe. Ovi metaboliti su odgovorni za produžene hemodinamske efekte (koji traju do 7-9 dana po obustavi 24-satneinfuzije lvosimendana).

In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u koncentracijama postignutim preporučenim doziranjem. Osim toga, levosimendan ne inhibira CYP1A1, a takođe ni OR-1855, niti OR-1896 ne inhibiraju CYP2B8 ni CYP2C9. Pokazano je da in vitro levosimendan inhibira CYP2C8 (videti odeljak 4.5). Rezultati studija na ljudima o interakciji lekova, sa varfarinom, felodipinom i itrakonazolom potvrđuju da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a da na metabolizam levosimendana ne utiču CYP3A inhibitori.

Eliminacija

Klirens je oko 3,0 mL/min/kg, a poluvreme eliminacije je oko 1 sat. Urinom se izlučuje 54% doze, a 44% fecesom. Više od 95% doze se izlučuje u toku jedne nedelje. Zanemarljive količine (<0,05% doze) se izlučuju kao nepromenjeni levosimendan urinom. Cirkulišući metaboliti OR-1855 i OR-1896 se stvaraju i sporo eliminišu. Maksimalna koncentracija u plazmi se posiže za otprilike 2 dana nakon završetka infuzije levosimendana. Poluvreme eliminacije metabolita je otprilike 75-80 sati. Aktivni metaboliti levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podležu konjugaciji ili renalnoj filtraciji i u najvećoj meri se izlučujuurinom.

Posebne populacije

Deca i adolescenti

Levosimendan se ne sme primenjivati kod dece (videti odeljak 4.4).

Ograničeni podaci ukazuju da je farmakokinetika levosimendana nakon pojedinačne doze kod dece (uzrasta od 3 meseca do 6 godina) slična onoj kod odraslih. Farmakokinetika aktivnog metabolita nije ispitana kod dece.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika levosimendana je ispitivana kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji nisu imali srčanu insuficijenciju. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika na hemodijalizi, dok kod ispitanika sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega izloženost levosimendanu može biti malo manja.

U poređenju sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana je bila malo povećana, a vrednosti PIK metabolita (OR-1855 i OR-1896) su bili do 170% veći kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi. Očekuje se da su efekti blagog i umerenog oštećenja funkcije bubrega

10 od 13

na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji nego uticajteškog oštećenja funkcije bubrega.

Levosimendan se ne može eliminisati dijalizom. Iako metaboliti OR-1855 i OR-1896 podležu dijalizi, klirensi dijalize su mali (oko 8-23 mL/min) i ukupan efekat 4-satne dijalize na ukupnu izloženost ovim metabolitima je mali.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu nađene razlike u farmakokinetici levosimendana ili njegovom vezivanju za proteine kod ispitanika sa blagom ili umerenom cirozom u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 je slična kod zdravih ispitanika i ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) sa izuzetkom poluvremena eliminacije za OR-1855 i OR-1896 koji su neznatno produženi kod ispitanika sa umerenim oštećenjemfunkcije jetre.

Populaciona farmakokinetička analiza pokazuje da levosimendana ne utiču starosno doba, etničko poreklo ili pol. Međutim, ista analiza je otkrila da volumen distribucije i ukupni klirens zavise od telesne mase.

Konvencionalne studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti otkrile su da ne postoji poseban rizik za ljude pri kratkotrajnoj upotrebi.

U studijama na životinjama levosimendan nije bio teratogen, ali je izazvao opšte smanjenje stepena osifikacije kod fetusa pacova i kunica, sa razvojnom anomalijom supraokcipitalne kosti kod kunića. Kada je primenjen pre i za vreme rane trudnoće, levosimendan je smanjio plodnost (smanjenje broja žutih tela i implantacija) i doveo do razvojne toksičnosti (smanjenje broja mladunčadi po okotu i povećanje broja ranih resorpcija i post-implantacionih gubitaka) kod ženke pacova. Uticaji su primećeni na nivou kliničke izloženosti.

U studijama na životinjama levosimendan se izlučivao u majčino mleko.

PovidonK 12; Limunska kiselina; Etanol, bezvodni.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili razblaživačima, izuzev onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe: 18 meseci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrebiti odmah.

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost u upotrebi tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C i 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C.

11 od 13

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C).

U toku čuvanja leka može doći do promene boje u narandžastu, ali to ne umanjuje efikasnost leka, te se lek može upotrebljavati sve do naznačenog roka upotrebe ukoliko se slede uputstva za čuvanje.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašenje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica (tip I) od 5 mL zatvorena čepom od brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Spoljašnjepakovanje leka jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Lek je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Pre upotrebe lek treba vizuelno pregledati. Treba koristiti samo bistre rastvore bez čestica.

Nakon otvaranja, lek treba odmah upotrebiti. Sav preostali sadržaj treba odbaciti.

Lek Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba razblažiti u koncentraciji većoj od 0,05 mg/mL prema u nastavku navedenim uputstvima, u suprotnom može doći do opalescencije i precipitacije.

Za pripremu infuzije koncentracije 0,025 mg/mL pomešati 5 mL leka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju sa 500 mL 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastorom natrijum-hlorida.

Za pripremu infuzije koncetnracije 0,05 mg/mL pomešati 10 mL leka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju sa 500 mL 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastorom natrijum-hlorida.

Kao i za sve parenteralne lekove, pre primene vizuelno proveriti da li je rastvor bistar, tj. da li postoje vidljive čestice ili promena boje.

Sledeći lekovi mogu se primenitiistovremenosa lekom Levosimendan Kalceks prekointravenske linije: Furosemid 10mg/mL

Digoksin 0,25mg/mL

Gliceriltrinitrat 0,1mg/mL

Lek Levosimendan Kalceks je koncentrovani oblik leka koji se mora razblažiti pre nego što primite ovaj lek kao infuziju uvenu.

Lek Levosimendan Kalceks deluje tako što pojačava snagu pumpanja srca i dovodi do opuštanja krvnih sudova. Smanjiće zastoj krvi u Vašim plućima i tako omogućiti da krv i kiseonik lakše prolaze kroz Vaše telo. Olakšaće tegobu nedostatka daha kod teške srčane slabosti.

Lek Levosimendan Kalceks se koristi za lečenje srčane slabosti kod osoba koje teško dišu, iako uzimaju lekove za izbacivanje viška tečnosti iz tela.

Lek Levosimendan Kalceks se primenjuje kod odraslih.

Lek Levosimendan Kalceks ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6);

- ako imate veoma nizak krvni pritisak ili neuobičajeno brze otkucaje srca(puls); - ako imate teško oboljenje bubrega ilijetre;

- ako imate srčano oboljenje koje otežava punjenje ili pražnjenje srcakrvlju;

- ako Vam je lekar ikada rekao da ste imali aritmiju srca koja se zove'Torsades dePointes'.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Levosimendan Kalceks.  ukoliko imate neko oboljenje bubrega ilijetre;

 ukoliko imate smanjen broj krvnih čelija (anemija) i bol ugrudima;

 ukoliko su Vam otkucaji srca neuobičajeno brzi, imate poremećaje srčanog ritma ili Vam je lekar rekao da imate stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija“ ili veoma smanjenu vrednost kalijuma u krvi;

 ukoliko imate nizak krvni pritisak;

 ako imate jako smanjen volumen krvi (hipovolemija).

Potrebno je da Vaš lekar primenjuje sa oprezom ovaj lek. Ako niste sigurni da li se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Deca i adolescenti

Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Levosimendan Kalceks

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko Vam se primenjuju drugi lekovi za srce kroz venu, može Vam pasti krvni pritisak ako primite lek Levosimendan Kalceks.

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate lek izosorbidmononitrata (lek koji se koristi za lečenje angine pectoris (bol u grudima), jer primena levosimendana može povećati pad krvnog pritiska pri ustajanju.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Levosimendan Kalceks može da utiče na Vašedete. Vaš lekar će morati da odluči da li je korist koju dobijate primenom leka veća od rizika za Vašedete.

2 od 9

Postoje indikacije o tome da se levosimendan izlučuje u majčino mleko. Ne treba da dojite tokom primene ovogleka kako biste izbegli moguća kardiovaskularna neželjena dejstva kod odojčeta.

LekLevosimendan Kalceks sadrži alkohol

Ovaj lek sadrži 3925 mg alkohola (bezvodnog etanola) u jednoj bočici od 5 mL, što je ekvivalentno 785 mg/mL (približno 98% v/v). Količina u jednoj bočici od 5 mL ovog leka je ekvivalentna 99,2 mL piva ili 41,3 mL vina.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. To je zato što može uticati na Vašu procenu i brzinu reakcije.

Ako ste trudni ili imate epilepsiju ili probleme sa jetrom, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što Vam primene ovaj lek.

Količina alkohola u ovom leku može da izmeni dejstvo drugih lekova. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate druge lekove.

Ako ste zavisni od alkohola, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što Vam primene ovaj lek.

Pošto se ovaj lek obično primenjujepolako tokom 24 sata, dejstva alkohola mogu biti smanjena.

Lek Levosimendan Kalceks se primenjuje u vidu infuzije u venu. Zato lek Levosimendan Kalceks možete dobiti isključivo u bolnici, gde lekar može pratiti Vaše zdravstveno stanje. Lekar će odlučiti koliko leka Levosimendan Kalceks treba da Vam primeniti, oceniće kako reagujete na lek Levosimendan Kalceks (na primer merenjem broja otkucaja srca, krvnog pritiska, praćenjem EKG-a, i kako se osećate). Tako može promeniti dozu ukoliko je potrebno. Nakon prestanka lečenja lekom Levosimendan Kalceks, lekar će možda želeti da prati Vaše zdravstveno stanje narednih 4-5dana.

Možda ćete primiti lek u vidu brze infuzije tokomdeset minuta, nakon čega sledi spora infuzija tokom 24 sata.

Potrebno je da Vaš lekar povremeno proveri kako reagujete na lečenje lekomLevosimendan Kalceks. Možda će smanjiti brzinu infuzije ukoliko krvni pritisak počne da pada ili ukoliko Vam se otkucaji srca previše ubrzaju, ili ukoliko se ne osećate dobro. Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko osećate da su Vam otkucaji srca ubrzani, ukoliko imate blagu glavobolju ili ukoliko osećate da je dejstvo leka Levosimendan Kalceks previše jakoili previše slabo.

Ukoliko lekar misli da Vam je potrebna veća doza leka Levosimendan Kalceks i ukoliko nemate neželjena dejstva, može Vam povećati brzinu primeneinfuzije.

Vaš lekar će nastaviti da Vam primenjuje infuziju leka Levosimendan Kalceks onoliko dugo koliko je potrebno da Vam se potpomogne radsrce. Obično se radi o 24 sata.

Dejstvo na Vaše srce će trajati najmanje 24 sata nakon prekida infuzije leka Levosimendan Kalceks. Dejstvo može nastaviti da traje 7-10 dana nakon prekida infuzije.

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lek treba se primijenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Levosimendan Kalceks se ne sma primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidite odeljak 2, deo „Lek Levosimendan Kalceks ne smeteuzimati“).

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lektreba primijenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije

jetre, iako izgleda da nije potrebnoprilagođavanjedoze kod ovih pacijenata. Lek Levosimendan Kalceks se ne smeprimenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidite odeljak 2, deo „Lek Levosimendan Kalceks ne smeteuzimati“).

3 od 9

Ako ste primili više leka Levosimendan Kalceks nego štotreba

Ukoliko primiteviše leka Levosimendan Kalceks nego što treba može doći do pada krvnog pritiska i pojave brzog rada srca. Vaš lekar će znati kako da Vas leči na osnovu Vašegzdravstvenog stanja.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): neuobičajeno brzi otkucaji srca (puls);

glavobolja;

pad krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjene vrednostikalijuma u krvi;

nesanica;

vrtoglavica;

nepravilanrad srca nazvan atrijalna fibrilacija (deo srca(pretkomora) treperiumesto da pravilno radi);

izmenjenrad srca (ventrikularne ekstrasistole); ubrzan radsrca;

srčana slabost;

srce ne dobija dovoljno kiseonika; mučnina;

zatvor; proliv;

povraćanje;

nizak broj krvnih zrnaca.

Nepravilanrad srca nazvan ventrikularna fibrilacija (deo srca (pretkomora) treperiumesto da pravilnoradi) prijavljen je kod pacijenata koji su primili lekLevosimendan Kalceks.

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara ukoliko osetite neželjena dejstva. Vaš lekar može smanjiti brzinu infuzije leka Levosimendan Kalceks ili je prekinuti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

4 od 9

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Levosimendan Kalceks posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C).

U toku čuvanja leka može doći do promene boje u narandžastu, ali to ne umanjuje efikasnost leka, te se lek može upotrebljavati sve do naznačenog roka upotrebe ukoliko se slede uputstva za čuvanje.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja:upotrebiti odmah.

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost u upotrebi tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C i 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekLevosimendan Kalceks

- Aktivna supstanca je levosimendan od 2,5 mg/mL.

Jedna bočica (5 mL) sadrži: 12,5 mg levosimendana. 1 mL koncentrata sadrži: 2,5 mg levosimendana.

- Pomoćne supstancesu: povidonK 12; limunska kiselina i etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Levosimendan Kalceks i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar rastvor, žute ili narandžaste boje, praktično bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica (tip I) od 5 mL zatvorena čepom od brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i flip-offpoklopcem.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet: RHEI LIFE DOO

Beogradskog bataljona 4, Beograd-Čukarica

Proizvođač: AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Riga, Letonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

5 od 9

000461290 2023 od 17.10.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRsUČNJACIMA

Terapijskeindikacije

Lek Levosimendan Kalceks je indikovan za kratkotrajno lečenje akutno dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), u situacijama kada konvencionalna terapija nije dovoljna, i u slučajevima gde se podrška inotropnim lekovima smatra podesnom (videti odeljak Farmakodinamski podaciu Sažetku karakteristika leka).

Lek Levosimendan Kalceks je indikovan kod odraslih.

Doziranje i načinprimene

Lek Levosimendan Kalceks je namenjen samo za bolničko lečenje. Treba ga primeniti u bolničkim uslovima gde postoji odgovarajuća oprema za praćenje i mogućnost stručne primene inotropnih lekova.

Doziranje

Dozu i dužinu lečenja treba prilagoditi individualno svakom pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.

Lečenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 mikrograma/kg u infuziji tokom 10 minuta, nakon čega sledi kontinuirana infuzija od 0,1 mikrogram/kg/min (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Manja udarna doza od 6 mikrograma/kg na početku infuzije preporučuje se pacijentima koji su istovremeno na intravenskoj terapiji vazodilatatorima ili inotropnim lekovima ili primaju oba leka. Veće udarne doze, u okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom incidencom neželjenih reakcija.

Terapijski odgovor pacijenta treba proceniti prema udarnoj doziili unutar 30 do 60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako se proceni da je odgovor prenaglašen (hipotenzija, tahikardija), brzina infuzije se može smanjiti na 0,05 mikrograma/kg/min ili prekinuti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0,2mikrograma/kg/min.

Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nisu zapaženi znaci razvoja tolerancije na lek ili efekat nagle obustave leka (rebound efekat) nakon prekida infuzije leka Levosimendan Kalceks . Hemodinamski efekti evosimendana traju još najmanje 24 sata i mogu se videti do 9 dana nakon prekida 24-satne infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Levosimendan Kalceks je ograničeno. Iskustvo sa istovremenom primenom vazoaktivnih lekova, uključujući inotropne lekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru programa REVIVE primenjena je manja udarna doza (6 mikrograma/kg) sa početnom istovremenom terapijom vazoaktivnim lekovima (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Praćenje lečenja

U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku lečenja moraju se pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i da se meri količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički stabilan (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se praćenje u trajanju od najmanje 5dana.

6 od 9

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Levosimendan Kalceks se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem fumkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Levosimendan Kalceks se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Lek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacijaLek Levosimendan Kalceks se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Lek Levosimendan Kalceks treba razblažiti pre primene (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Infuzija je namenjena samo za intravensku upotrebu i može se primenitiputemcentralnogili perifernogputa.

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,05 mg/mL za pripremu infuzije leka Levosimendan Kalceks:

U sledećoj tabeli detaljno je prikazana brzina infuzije za udarnu dozu i dozu održavanja od 0,025 mg/mL za pripremu infuzije leka Levosimendan Kalceks:

7 od 9

Lista pomoćnih supstanci

Povidon K 12; Limunska kiselina; Etanol, bezvodni.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili razblaživačima, izuzev onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe: 18 meseci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrebiti odmah.

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost u upotrebi tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C i 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

U toku čuvanja leka može doći do promene boje u narandžastu, ali to ne umanjuje efikasnost leka, te se lek može upotrebljavati sve do naznačenog roka upotrebe ukoliko se slede uputstva za čuvanje.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašenje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica (tip I) od 5 mL zatvorena čepom od brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

8 od 9

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Pre upotrebe lek treba vizuelno pregledati. Treba koristiti samo bistre rastvore bez čestica.

Nakon otvaranja, lek treba odmah upotrebiti. Sav preostali sadržaj treba odbaciti.

Lek Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba razblažiti u koncentraciji većoj od 0,05 mg/mL prema u nastavku navedenim uputstvima, u suprotnom može doći do opalescencije i precipitacije.

Za pripremu infuzije koncentracije 0,025 mg/mL pomešati 5 mL leka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju sa 500 mL 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastorom natrijum- hlorida.

Za pripremu infuzije koncetnracije 0,05 mg/mL pomešati 10 mL leka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju sa 500 mL 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastorom natrijum- hlorida.

Kao i za sve parenteralne lekove, pre primene vizuelno proveriti da li je rastvor bistar, tj. da li postoje vidljive čestice ili promena boje.

Sledeći lekovi mogu se primeniti istovremeno sa lekom Levosimendan Kalceks preko intravenske linije: Furosemid 10 mg/mL

Digoksin 0,25 mg/mL

Gliceriltrinitrat 0,1 mg/mL

9 od 9