Runaplax 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Početnu dozu treba primeniti 6 do 10 sati posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze leka dnevno, kao i pre.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su posledica većih prolaznih faktora rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV i PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE, treba razmotriti primenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4)

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1.–21. dan) propusti doza, pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbedio unos od 30 mg rivaroksabana dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora da nastavi redovno da uzima 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije jednom dnevno, pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. U istom danu ne smeju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prvođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju rivaroksabanom

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju rivaroksabanom treba da započnu kada je INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na rivaroksaban, INR vrednosti će nakon uzimanja rivaroksabana biti lažno povišene. Vrednost INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenta sa terapije rivaroksabanom na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja pacijenata sa rivaroksabana na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da rivaroksaban može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa rivaroksabana na VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok vrednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i rivaroksaban i VKA, INR se ne sme određivati ranije od 24 sata od prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze rivaroksabana. Kada se prekine primena rivaroksabana, vrednost INR se može pouzdano izmeriti najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju rivaroksabanom

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti primenu parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu rivaroksabana 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme ukidanja kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prevođenje sa terapije rivaroksabanom na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu doza parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću doza rivaroksabana.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane. Stoga kod ovih pacijenata treba pažljivo koristiti rivaroksaban. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina

< 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu leka (videti odeljak 5.2).
• Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Primena rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena rivaroksabana ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Rivaroksaban u dozi od 10 mg se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljake 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta rivaroksaban može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre pre oralne upotrebe leka.

Usitnjena tableta rivaroksabana takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, posle potvrde da je sonda postavljena pravilno. Usitnjena tableta rivaroksabana treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, posle čega sondu treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički značajno aktivno krvarenje

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavljaju značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološku hiruršku intervenciju, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate varikse ezofagusa ili sumnju na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova na primer nefrakcionisanim heparinom (NFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran-eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija used krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE posle elektivnog hirurškog zahvata kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko kontrolisanje izloženosti leku, određivanja koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Rivaroksaban treba oprezno koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba oprezno koristiti kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primena rivaroksabana pacijentima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjem u anamnezi.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija zbog preloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaje funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobijaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati do primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna hururška intervencija ugradnje kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu rivaroksabana 10 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Rivaroksaban treba ponovo započeti što je pre moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima - DRESS sindrom (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), prijavljene su tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja unutar prvih nedelja lečenja. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili na bilo koji drugi znak preosetljivosti povezan sa lezijama sluzokože.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lek Runaplax sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smeju da koriste ovaj lek.

Lek Runaplax sadrži boju sunset yellow FCF (E110). Ova pomoćna supstanca može da izazvati alergijske reakcije.

Lek Runaplax sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a za 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se primena rivaroksabana ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom verovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Ova interakcija sa eritromicinom verovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta vrednosti Cmax rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i povećanja od 1,6 puta vrednosti Cmax u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina ima aditivno dejstvo na oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Ova interakcija sa flukonazolom verovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti - faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno relevantno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene ovih lekova sa rivaroksabanom u kliničkom programu, primećena je numerički viša stopa obilnih i klinički značajnih krvarenja koja nisu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12 ), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom. Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga je primena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu rađene specifične studije sa rivaroksabanom radi procene uticaja na plodnost. U jednoj studiji o uticaju rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene rivaroksabana je procenjena u trinaest studija faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenata koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (Tabela 2, videti odeljak 4.4. i u nastavku odeljak„Opis odabranih neželjenih reakcija“). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često: ( ≥ 1/10) Često: ( ≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno: (≥ 1/1000 do < 1/100) Retko: (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko: (< 1/10000)

Nepoznato: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*

*Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma destva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon težeg krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupno je specifično reverzno sredstvo (andeksanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r- FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. (videti odeljak 5.1).

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivni direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (eng. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (eng. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin), 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12- 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji i zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije.

U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i glavnih sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom dozi od 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studije faze III , sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, da bi se uporedio rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: hazard ratio (HR) 0,63; 95% CI 0,43- 0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Veća krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Kliničko ispitivanje leka rivaroksaban dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom lečenju akutne TDV i PE i prevenciji nihovih recidiva.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstain DTV i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa lečenjem antagonistom vitamina K dok je vrednost PT/INR

bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednosti PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procene ispitivača. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao skup rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u jednako velikim tercilima i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bile slične za obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein DVT

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana nakon čega sledi VKA

*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (videti tabelu 6) rivaroksaban je pokazao da nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein PE

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

 p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na unapred definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Faze III studija Einstein TDV i

Einstein PE

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

• p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unapred definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 (95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna i klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein Extension

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; odnos rizika HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza procene sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (eng. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usled svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze

kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa referentnim lekom koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa sa referentnim lekom koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon unosa tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za tablete od

2.5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte /posle obroka. Unošenje leka sa hranom ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte nego posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti i Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete.

Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 uzete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se

direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne bubrežne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein - protein rezistencije na rak dojke).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u ljudskoj plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanaca), latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stepena A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK rivaroksabana prosečno povećana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u

poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 – 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 101 (7 - 273) i 14 (4 - 51) mikrograma/L, tim redom.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, nisu otkrili poseban rizik za ljude.

Efekti primećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat Natrijum-laurilsulfat Hipromeloza 2910

Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga tablete:

Opadry® Orange 04F530012, sastava:

Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350

Talk

Sunset yellow FCF (E110) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od providne ili neprovidne PVC//PVDC folije i aluminijumske folije. Jedan blister sadrži 14 film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Runaplax sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije kojom se ugrađuje veštački kuk ili koleno. Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek jer posle operacije postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka.
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Runaplax pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva (antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);
• ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim u slučaju promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Runaplax i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Runaplax.

Kada uzimate lek Runaplax, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ukoliko uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulantno lečenje ili dok primate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Runaplax“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom);
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća.
• ukoliko imate veštački srčani zalistak.
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti da li treba promeniti terapiju.
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Runaplax. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• Veoma je važno da lek Runaplax, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):
• veoma je važno da lek Runaplax uzmete u tačno određeno vreme koje Vam je lekar odredio;
• Odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Runaplax se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Runaplax

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

• Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:
• neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako ste ih primenjivali samo na koži;
• ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma - kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) i lekove za ublažavanje bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek za terapiju poremećaja srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina [SNRI]).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Runaplax, pošto njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastanka čira.

Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Runaplax, pošto njegovo dejstvo može biti oslabljeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Runaplax i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek Runaplax. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek Runaplax. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Runaplax može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek Runaplax sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Runaplax sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj.suštinski je „bez natrijuma“.

Lek Runaplax sadrži azo boju, sunset yellow FCF (E110)

Ova pomoćna supstanca može da uzrokuje alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar.Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena: Preporučena doza je jedna tableta (10 mg) jednom dnevno.
• Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao primenu leka Runaplax 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek Runaplax se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoće da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Runaplax. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu leka Runaplax kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Runaplax

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da traje lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje veštačkog) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedjelja. Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje veštačkog) kolena, obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Runaplax nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Runaplax. Uzimanje previše leka Runaplax povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Runaplax

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da uzimate tabletu jednom dnevno u uobičajeno vreme .

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Runaplax

Nemojte prestati da uzimate lek Runaplax, ukoliko prethodno o tome ne niste razgovarali sa svojim lekarom, jer lek Runaplax sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), i ovaj lek može da izazove krvarenje koje može biti po život ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni način Vašeg lečenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah bavestite Vašeg lekara ako se kod Vas pojave kožne rekcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, groznice (povišena telesna temperatura), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema

učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (hematom (krvni podlivi), modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima(rukama i nogama);
• groznica (povišena telesna temperatura);
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osećaj opšteg smanjenja snage i energije (slabost, zamor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• suvoća usta;
• ubrzan rad srca;
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• koprivnjača;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• lokalizovani otok;
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• nakupljanje krvi (podliv - hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma);
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjene osetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja);
• slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Runaplax posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; natrijum-laurilsulfat; hipromeloza 2910; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Opadry® Orange 04F530012, sastava: hipromeloza 2910; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; talk; boja sunset yellow FCF (E110); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Runaplax i sadržaj pakovanja

Lek Runaplax 10 mg film tablete su okrugle, bikonveksne film tablete, prečnika 6 mm, boje breskve sa utisnutom oznakom „10“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister od providne ili neprovidne PVC/PVDC folije i aluminijumske folije. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04240-19-001 od 13.01.2021.