RIVAROX® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primeniti 6-10 časova posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.

Propuštenu dozu leka RIVAROX pacijent treba smesta da nadoknadi, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze leka dnevno, kao i pre.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje suprovocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorima rizika, neprovocirane TDV ili PE ili

pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

1 od 23

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek RIVAROX da bi obezbedio količinu od 30 mg leka RIVAROX dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevnonarednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek RIVAROX i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lek RIVAROX

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom RIVAROX treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na RIVAROX, INR vrednosti će nakon unosa leka RIVAROX biti lažno povećane. INR nije validan za merenje antikoagulantne aktivnosti leka RIVAROX i stoga ga ne treba koristiti(videti odeljak 4.5).

Prelaz sa leka RIVAROX na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka RIVAROX na VKA. Tokom svakogprelaza na drugiantikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek RIVAROX može doprineti povećanom INR.

Ako pacijenti prelaze sa leka RIVAROX na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku RIVAROX i na VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka RIVAROX. Kada se primena leka RIVAROX prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i5.2).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek RIVAROX

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka leka RIVAROX 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa leka RIVAROX na parenteralne antikoagulanse

2 od 23

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka RIVAROX.

Specifične grupe pacijenata Insuficijencija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek RIVAROX treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena, nije potrebno menjati dozu leka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak5.2).

- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno menjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) (videtiodeljak 5.2). Kod pacijenata sa umerenom (30-39 mL/min) ili ozbiljnom (15-29 mL/min) insuficijencijom bubrega: pacijente treba lečiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučenedoze.

Insuficijencija jetre

Lek RIVAROX je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka RIVAROX kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena leka RIVAROX ne preporučuje kod dece uzrasta ispod18 godina.

Način primene

Lek RIVAROX je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek RIVAROX se možeuzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

3 od 23

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek RIVAROX. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka RIVAROX treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim. Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lek RIVAROX za prevenciju VTE posle elektivnog hirurškog zahvata kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnomkontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinski monitoring izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gde znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. RIVAROX treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek RIVAROX treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka RIVAROX se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primeniti odgovarajuća profilaktička terapija (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

4 od 23

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija;

bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnutu intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement TAVR) Bezbednost i efikasnost leka RIVAROX nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lek RIVAROX obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom RIVAROX se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena lekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC) uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata sa ranijom trombozom kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitelo), kod kojih primena lekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u odnosu na primenu antagonista vitamina K.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka RIVAROX se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka RIVAROX nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske iliponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebe razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili ukljanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (videti odeljak 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati posle poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamene kuka ili kolena

Ako je potrebna invazivna procedura ili hirurški zahvat, terapija lekom RIVAROX 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata pre zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

5 od 23

Primena leka RIVAROX mora se što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurškog zahvata pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema oceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson sindrom/Toksična epidermalna nekroliza i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi),ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek RIVAROX sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek RIVAROX ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega blagog intenziteta, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega. (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

6 od 23

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prelazak pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžava protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, merenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguže pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (videti odeljak 4.2).

7 od 23

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Bezbednost i efikasnost leka RIVAROX nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek RIVAROX je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom. Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka RIVAROX nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, RIVAROX je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).

Lek RIVAROX ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijentikod kojih se jave ove neželjene reakcije netreba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenta koji su primali rivaroksaban, kao i u dve pedijatrijske studije faze II i jednoj pedijatrijskoj studiji faze III u koje je uključeno 412 pacijenata.Studije faze III navedene su u Tabeli 1

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

8 od 23

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odbranih neželjenih dejstava “ niže) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i krvarenjeu gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III na odraslim i pedijatrijskim pacijentima

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija za lek RIVAROX je prikazana u Tabeli 2 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

9 od 23

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dve studije faze II i jednoj studiji faze III na pedijatrijskim pacijentima

10 od 23

11 od 23

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka rivaroksaban može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili primetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka rivaroksaban prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

12 od 23

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti ispod odeljak „Postupak u slučaju krvarenja“) Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita. Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01 Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se

13 od 23

koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin), 2-4 časa posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (Activated Partial Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurgiji zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 časova posle hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 časova pre hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

14 od 23

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studija faze III , sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja leka u promet, na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosledni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program leka rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Lek RIVAROX 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i mortaliteta usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije,ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma

15 od 23

randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje lekova RIVAROX 20 mg i RIVAROX 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalniin ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 –1,35). Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 –1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio

16 od 23

0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484). Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 –0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokomnajmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

17 od 23

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je odnos rizika 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti tabelu 9) lekovi RIVAROX 20 mg i RIVAROX 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lekom RIVAROX 20 mg i 10 mg jednom dnevno, jebio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

18 od 23

* p<0,001 (superiornost) leka RIVAROX 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34(0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) leka RIVAROX 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ leka RIVAROX 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009(nominalno)

++ lek RIVAROX 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001(nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa slepim procenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primena rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze, kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivnan nalaz sva tri antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno

19 od 23

antitelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitelo). Ispitivanje je završeno pre planiranog vremena zbog povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje vreme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je klirens kreatinina CrCl <50 mL/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabeleženi kod 12% pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno krvarenje je zabeleženo kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom RIVAROX u jednojili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa posle unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/posle jela. Unošenje leka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je više izraženo kada se lek unosi pre jela nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

20 od 23

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne grupe pacijenata Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata belaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Insuficijencija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i srednje teškom insuficijencijom (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videtiodeljak 4.3).

Insuficijencija bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 mL/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 mL/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, srednje teškom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Lek RIVAROX seprimenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

21 od 23

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u prevenciji TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 h, odnosno oko 24 h nakon doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbednosti, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmipri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna ( tip 101) Laktoza, monohidrat

Hipromeloza ( E5) 2910 Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza- natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga

Hipromeloza+Makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000) Titan-dioksid ( E171)

Gvoždje(III) -oksid, crveni (E172)

22 od 23

Nije primenjivo

3 godine

Lek ne zahteva posebneuslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni, beli PVC/PVDC-Alu blister sa 10 tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek RIVAROX sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije kojom se ugrađuje veštački kuk ili koleno.

Ovaj lek Vam je propisao Vaš lekar, jer postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka posle operacije.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek RIVAROX pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

LekRIVAROX ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

- ukoliko obilno krvarite

- ako imate bolest ili stanje nekog organa, koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod dobijanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja - ukoliko ste trudni ili dojite

Ne smete uzimati lek RIVAROX i recite Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od napred navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što počnete da uzimate lek RIVAROX, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutomako imate neko od medicinskih stanja ili bolesti, a naročito:

- Ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu

ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacijsko lečenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek RIVAROX “)

poremećaja krvarenja

veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima

oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom)

problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)

oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća

- ako imate veštački srčani zalistak

- ako znate da imate oboljenje koji se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji povećava rizik od zgrušavanja krvi) obavestite lekara, koji će proceniti da li je neophodno promeniti terapiju - ako Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem lekaru pre nego što uzmete lek RIVAROX.

2 od 8

Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskimnadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

- veoma je važno da lek RIVAROX, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

Veoma je važno da lek RIVAROXuzmete u tačno određeno u vreme koje Vam je lekar odredio

Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko osetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek RIVAROX se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod decei adolescenata.

Drugi lekovi i lekRIVAROX

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

- Ukoliko uzimate:

neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osimako se oni nanose na kožu

ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Kušingovog sindroma- kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola)

neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin) neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)

neke lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)

lekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina) dronedaron, lek za terapiju poremećaja srčanog ritma

neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od napred navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek RIVAROX, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš lekar misli da kod Vas postojipovećan rizik pojave čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe dati terapiju protiv čira.

- Ukoliko uzimate:

neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) kantarion, biljni proizvod za lečenje depresije

rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek RIVAROX, pošto mu dejstvo može biti oslabljeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek RIVAROX. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek RIVAROX. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lek RIVAROX, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RIVAROX može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

3 od 8

Lek RIVAROX sadrži laktozu monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka posle operacije zamene kuka ili kolena

Preporučena doza je jedna film tableta leka RIVAROX 10 mg jednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušciponovo jave.

Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna film tableta leka RIVAROX 10 mg jednom dnevno ili jedna film tableta leka RIVAROX 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam jepropisao primenu leka RIVAROX 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek RIVAROX se može uzimati sa ili bez hrane.

Kada se uzima lek RIVAROX

Uzimajte lek RIVAROX svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da više ne uzimate lek RIVAROX. Pokušajte da uzimate lek RIVAROX u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije zamene kuka ili kolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kolena, obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka RIVAROX nego što trebaObavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli više leka RIVAROX . Uzimanje previše leka RIVAROX povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek RIVAROX

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek RIVAROX

Nesmete prestati da uzimate lek RIVAROX, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa Vašim lekarom, pošto lek RIVAROX sprečava razvoj teškog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

4 od 8

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek RIVAROX može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava: Znaci krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar glave (simptomi uključuju glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, napade, sniženo stanje svesti, ukočenost vrata). U pitanju je ozbiljno zdravtsveno stanje koje zahteva neodložnu lekarsku intervenciju!

- dugotrajno ili obilno krvarenje

neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije: Obratite se odmah Vašem lekaru ako osetite kožne rekcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens/Johnson sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

- reakciju na lek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah se obratite Vašem lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremeno (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Opis neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (hematom, modrice) - iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje - krvarenje nakon operacije

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane - otok ekstremiteta (udova)

- bol u ekstremitetima(udovima)

- oštećenje funkcije bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar) - povišena telesna temperatura

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja) - pad opšteg stanja snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih vrednosti enzima jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar glave(videti tekst iznad „Znaci krvarenja“)

5 od 8

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi) - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- poremećaj funkcija jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar)

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ilibroja trombocita - nesvestica

- osećate se loše - ubrzan rad srca - suvoća usta

- koprivnjača

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre)

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica) - lokalizovani otok

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznata učestalost (ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon teškogkrvarenja

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek RIVAROX

6 od 8

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna ( tip 101); laktoza, monohidrat; hipromeloza (E5) 2910; natrijum-laurilsulfat; kroskarmeloza- natrijum; magnezijum-stearat

Film obloga: hipromeloza+makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000);titan-dioksid ( E171); gvoždje(III) -oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek RIVAROX i sadržaj pakovanja Okrugle, bikonveksne film tablete svetlo-ružičaste boje.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni , beli PVC/PVDC-Alu blister sa 10 film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek

Nosilac dozvole i proizvođač

GALENIKA A.D. BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02814-20-001 od 13.08.2021.

..........................................................................................................................................................................

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Rivarox® 10 mg Rivarox® 15 mg Rivarox® 20 mg Odaberite propisanu dozu

♦ Ovu karticu stalno imajte kod sebe.

♦ Pokažite ovu karticu svakom lekaru ili stomatologu pre započinjanja lečenja ili bilo kakve intervencije.

Šta treba da znam o leku Rivarox?

♦ Rivarox razređuje krv, što kod Vas sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka.

♦ Rivarox morate uzimati tačno onako kako Vam je propisao lekar. Da bi se obezbedila optimalna zaštita od krvnih ugrušaka, nikad ne preskačite dozu.

♦ Ne smete da prestanete sa uzimanjem leka Rivarox, a da prvo niste o tome razgovarali sa svojim lekarom, pošto se može povećati Vaš rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

♦ Obavestite svog lekara o svakom drugom leku koji trenutno uzimate, koji ste donedavno uzimali ili koji planirate da uzimate, pre nego što počnete da uzimate lek Rivarox.

7 od 8

♦ Obavestite svog lekara o tome da uzimate Rivarox pre bilo kakve hirurške intervencije ili invazivne procedure.

Kada treba da potražim savet svog lekara?

Kada uzimate lek koji razređuje krv, kao što je Rivarox, važno je da budete svesni njegovih mogućih neželjenih dejstava. Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem leka ako ste pod rizikom od krvarenja, a da prvo o tome ne porazgovarate sa svojim lekarom.

Odmah kažite svom zdravstvenom radniku ako imate znake ili simptome krvarenja kao što su: ♦ Bol

♦ Otok ili nelagodnost

♦ Glavobolja, vrtoglavica ili slabost

♦ Neuobičajena pojava modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni, krvarenja iz posekotina kojima treba mnogo vremena da prestanu

♦ Menstrualno ili vaginalno krvarenje koje je obilnije nego obično

♦ Krv u mokraći koja može da bude ružičaste ili smeđe boje, crvena ili crna stolica ♦ Iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog od kafe

Kako da uzimam lek Rivarox?

Da bi se obezbedila optimalna zaštita:

♦ Rivarox 10 mg se može uzimati sa hranom ili bez nje ♦ Rivarox 15 mg se mora uzimati sa hranom

♦ Rivarox 20 mg se mora uzimati sa hranom

Primam antikoagulantnu terapiju lekom Rivarox (rivaroksaban) Ime:

Adresa:

Datum rođenja: Težina:

Drugi lekovi/stanja:

U hitnom slučaju obavestite : Ime lekara:

Telefon lekara: Pečat lekara:

Podaci o pacijentima (lični podaci pacijenata) nisu dostupni kompaniji Galenika a.d. Beograd

Takođe obavestite: Ime:

Telefon: Srodstvo:

Informacija za zdravstvene radnike:

♦ INR vrednosti ne treba da se koriste jer nisu pouzdan pokazatelj antikoagulantne aktivnosti leka Rivarox.

8 od 8