RINVOQ® 45mg tableta sa produženim oslobađanjem

Reumatoidni artritis

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor ili koji ne podnose jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB). Lek RINVOQ se može primenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Psorijazni artritis

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju aktivnog psorijaznog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor ili koji ne podnose jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB). Lek RINVOQ se može primenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju aktivnog neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa kod odraslih pacijenata sa objektivnim znacima zapaljenja koji se manifestuju povećane vrednošću C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili su potvrđeni snimkom magnetne rezonance (MR), kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor na konvencionalnu terapiju.

Atopijski dermatitis

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika atopijskog dermatitisa kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 i više godina, koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Ulcerozni kolitis

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor, koji su imali gubitak odgovora ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili biološki lek.

Crohn-ova bolest

Lek RINVOQ je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor, koji su imali gubitak odgovora ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili biološkilek.

Terapiju upadacitinibom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je indikovan upadacitinib.

2 od 53

Doziranje

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom koji ne ostvare nikakav klinički odgovor nakon 16 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja. Kod nekih pacijenata kod kojih se prvobitno postigne delimičan odgovor, naknadno može doći do poboljšanja stanja sa nastavkom lečenja nakon 16 nedelja.

Atopijski dermatitis

Odrasli

Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jednom dnevno na osnovu individualne kliničke slike pacijenta.

Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (videti odeljak 4.4).

Doza od 30 mg jednom dnevno može da bude odgovarajuća za pacijente sa velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) koji nemaju povećani rizik od VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak 4.4) ili za pacijente kod kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor primenom doze od 15 mg jednom dnevno.

Potrebno je da se primeni najniža efektivna doza za održavanje odgovora.

Za pacijentestarostiod65 godina i više, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno(videti odeljak 4.4).

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17godina)

Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevnoza adolescente telesne mase od najmanje 30 kg.

Istovremena primena topikalne terapije

Upadacitinib može da se uzima sa topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Topikalni inhibitori kalcineurina mogu da se koristeza osetljiva područja kao što su lice, vrat iintertriginozna i genitalna područja.

Kod pacijenata kod kojih se ne utvrdi korist terapije nakon 12 nedelja lečenja, potrebno je da se razmotri prekid lečenja upadacitinibom.

Ulcerozni kolitis

Indukcija

Preporučena indukciona doza upadacitiniba je 45 mg jednom dnevno tokom 8 nedelja. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća terapijska korist do 8. nedelje, primena upadacitiniba u dozi od 45 mg jednom dnevno može da se nastavi tokom dodatnih 8 nedelja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potrebno je da se prekine lečenje upadacitinibom kod bilo kog pacijenta kod koga se ne utvrdi terapijska korist do 16. nedelje lečenja.

Održavanje

Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jednom dnevno na osnovu individualne kliničke slikepacijenta:

Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata sa povećanim rizikom od VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak 4.4).

Doza od 30 mg jednom dnevno može da bude odgovarajuća za neke pacijente, kao što su pacijenti sa velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) ili kojima je potrebno indukciono lečenje od 16 nedelja, koji nemaju povećan rizik od VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak 4.4) ili za pacijente kod kojih nije postignuta odgovarajuća terapijska korist primenom doze od 15 mg jednom dnevno.

3 od 53

Potrebno je da se primeni najniža efektivna doza za održavanje odgovora.

Kodpacijenata starostiod65 godina i više, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno(videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje upadacitinibom, primena kortikosteroida može da se smanji i/ili prekineu skladu sa standardnim lečenjem.

Crohn-ova bolest

Indukcija

Preporučena indukciona doza upadacitiniba je 45 mg jednom dnevno tokom 12 nedelja. Za pacijente koji nakon početne 12-nedeljne indukcije ne postignu odgovarajuću terapijsku korist, može se razmotriti produženo indukciono lečenje tokom dodatnih 12 nedelja, uz primenu doze od 30 mg jednom dnevno. Ako kod tih pacijenata nema dokaza terapijske koristi ni nakon 24 nedelje lečenja, primenu upadacitiniba treba prekinuti.

Održavanje

Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jednom dnevno na osnovu individualne kliničke slike pacijenta:

Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata sa povećanim rizikom od VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak4.4).

Doza od 30 mg jednom dnevno može da bude odgovarajuća za pacijente sa velikim opterećenjem bolešću kod kojih nije povećan rizik od VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak4.4) ili za pacijente kod kojih nije postignuta odgovarajuća terapijska korist primenom doze od 15 mg jednom dnevno.

Potrebno je da se primeni najniža efektivna doza za održavanje odgovora.

Za pacijente starosti od 65 godina i više, preporučena doza održavanja je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak4.4).

Kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje upadacitinibom, primena kortikosteroida može da se smanji i/ili prekineu skladu sa standardnim lečenjem.

Interakcije

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću koji primaju jake inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin), preporučena indukciona doza je 30 mg jednom dnevno, a preporučena doza održavanja je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Početak primene

Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 0,5 x 109 ćelija/L, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) < 1 x 109 ćelija/L ili kod pacijenata kod kojih su nivoi hemoglobina (Hb) < 8 g/dL (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Privremeni prekid doziranja

Terapiju treba prekinutiukoliko pacijent razvije ozbiljnu infekciju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Prekid doziranja može biti potreban u slučaju korekcije laboratorijskih abnormalnosti, kao što je opisano u Tabeli 1.

4 od 53

Tabela 1. Laboratorijski parametri i smernice za praćenje

Laboratorijski parametri	Postupak	Smernice za praćenje
	Terapiju treba prekinuti ukoliko je ABN < 1 x 109 ćelija/L i terapija se može ponovo započeti nakon što vrednosti ABN budu iznad pomenutih vrednosti.	Proceniti na početku praćenja i zatim ne kasnije od 12 nedelja nakon započinjanja lečenja. Nakon toga proceniti u skladu sa rutinskim merama praćenja pacijenta.
	Terapiju treba prekinuti ukoliko je ABL < 0,5 x 109 ćelija/L i terapija se može ponovo započeti nakon što vrednosti ABL budu iznad pomenutih vrednosti.
	Terapiju treba prekinuti ukoliko je Hb < 8 g/dL iterapija se može ponovozapočeti nakon što vrednosti Hb budu iznad pomenutih vrednosti.
	Terapiju treba privremeno obustaviti ukoliko se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom.	Proceniti na početku praćenja i nakon toga u skladu sa rutinskim merama praćenja pacijenta.
	Pacijente treba zbrinuti u skladu sa internacionalnim kliničkim vodičima za hiperlipidemiju.	Proceniti 12 nedelja nakon započinjanja terapije i nakon toga u skladu sa internacionalnim kliničkim vodičima za hiperlipidemiju

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Reumatoidni artritis, psorijazni artritisi aksijalni spondiloartritis

Postoje ograničeni podaci u vezi primene kod pacijenata starostiod 75 godina i više.

Atopijski dermatitis

Za atopijski dermatitis, doze veće od 15 mg jednom dnevno se ne preporučuju kod pacijenata starosti od 65 godina i više(videti odeljak 4.8).

Ulcerozni kolitisi Crohn-ova bolest

Za ulcerozni kolitis i Crohn-ovu bolest se ne preporučuju doze veće od 15 mg jednom dnevno za terapiju održavanja kod pacijenata starosti od 65 godina i više (videti odeljak 4.8). Bezbednost i efikasnost upadacitiniba kod pacijenata starostiod 75 godina i više nisu još ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Postoje ograničeni podaci o primeni upadacitiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Upadacitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kao što je opisano u Tabeli 2. Primena upadacitiniba nije proučavana kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega i zbog toga se ne preporučuje njegova primena kod ovih pacijenata.

5 od 53

Tabela 2. Preporučena doza kod teškog oštećenja funkcije bubregaa

Terapijska indikacija	Preporučena doza jednom dnevno
Reumatoidni artritis, psorijazni artritis, aksijalni spondiloartritis, atopijski dermatitis	15 mg
Ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest	Indukcija: 30 mg
	Održavanje: 15 mg
aprocenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) 15 do < 30 mL/min/1,73 m2

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh stadijum A) ili umerenim (Child Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Upadacitinib se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka RINVOQ kod dece sa atopijskim dermatitisom, mlađe od 12 godina nisu još uvek ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod adolescenata telesne mase< 40 kg (videti odeljak 5.2).

Bezbednost i efikasnost leka RINVOQ kod dece i adolescenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću mlađih od 18 godina nisu još uvek ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek RINVOQ se uzima jednom dnevno oralnim putem sa ili bez hrane u bilo koje doba dana. Tablete treba progutati cele i ne treba ih lomiti, mrviti ili žvakatida bi se obezbedila pravilna primena celokupne doze.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivna tuberkuloza (TB) ili aktivneozbiljneinfekcije (videti odeljak 4.4).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Upadacitinib sme da se primenjuje samo ako nisu dostupne odgovarajuće terapijske alternative za lečenje pacijenata:

- starostiod 65 godina i više;

- pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ilisa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači);

- pacijenata sa faktorima rizika od malignebolesti (npr. sadašnja maligna bolest ili maligna bolest u

anamnezi)

Primena kod pacijenata starostiod 65 godina i više

6 od 53

Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, malignih bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata starosti od 65 godina i više, kao što je uočeno u velikom randomizovanom ispitivanju tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib sme da se primenjuje kod tih pacijenata samo ako nisu dostupne odgovarajućeterapijske alternative za lečenje pacijenata.

Kod pacijenata starosti od 65 godina i više postoji povećan rizik od neželjenih reakcija sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno. Posledično, preporučena doza za dugoročnu primenu u toj populaciji pacijenata je 15 mg jednom dnevno(videti odeljke4.2 i 4.8).

Imunosupresivi

Primena u kombinaciji sa drugim potentnim imunosupresivima kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin, takrolimus i biološki ARMB ili drugim inhibitorima Janus kinaze (JAK) nije procenjena u kliničkim studijama i ne preporučuje se, jer se rizik od aditivne imunosupresije ne možeisključiti.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne, i u pojedinim slučajevima infekcije sa smrtnim ishodom su prijavljene kod pacijenata koji su primali upadacitinib. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene prilikom primene upadacitiniba bile su pneumonija i celulitis (videti odeljak 4.8). Slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse su prijavljeni kod pacijenata koji su primali upadacitinib. Među oportunističkim infekcijama prijavljene su tuberkuloza, multidermatomalni herpes zoster, oralna/ezofagealna kandidijaza i kriptokokoza prilikom primene upadacitiniba.

Terapiju upadacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnom, ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizovane infekcije.

Razmotriti rizike i koristiterapije pre započinjanja primene upadacitiniba kod pacijenata:

sa hroničnom ilirekurentnom infekcijom, koji su bili izloženi tuberkulozi,

sa ozbiljnimili oportunističkim infekcijama u istoriji bolesti,

koji su boravili ili putovali u područja gde su prisutne endemska tuberkuloza ili endemske mikoze, ili

sa propratnim stanjima koja mogu predisponirati nastanak infekcije.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja znakova i simptoma infekcije tokom i nakon terapije upadacitinibom. Terapiju upadacitinibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija. Pacijent kod koga se razvije nova infekcija tokom terapije upadacitinibom treba da bude podvrgnut brzoj i kompletnoj dijagnostičkoj proceni prikladnoj za imunokompromitovanog pacijenta; treba započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju, a pacijenta pažljivo pratiti i prekinuti terapiju upadacitinibom ukoliko kod pacijenta izostane odgovor na antimikrobnu terapiju. Terapiju upadacitinibom treba ponovo započeti nakon što infekcija bude pod kontrolom.

Veća stopa ozbiljnih infekcija primećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.

Zbog veće učestalosti pojave infekcija kod starijih pacijenata i generalno u populaciji osoba koje imaju dijabetes, treba primenjivati oprez pri primeni terapije u ovim populacijama pacijenata. Kod pacijenata starosti od 65 godina i više, upadacitinib sme da se primenjuje samo ako nisu dostupne odgovarajuće terapijske alternativeza lečenje pacijenata (videti odeljak 4.2).

Tuberkuloza

7 od 53

Pre započinjanja terapije upadacitinibom treba izvršiti skrining pacijenata na tuberkulozu (TB). Upadacitinib se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa prethodno nelečenom latentnom tuberkulozom ili kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tuberkuloze treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre započinjanja terapije upadacitinibom.

Preporučuje se konsultovanje sa lekarom iskusnim u terapiji tuberkuloze kako bi se olakšalo donošenje odluke o tome da li je započinjanje antituberkulozne terapije prikladnoza individualnog pacijenta.

Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući pacijente sa negativnim rezultatima testa na latentnu tuberkuloznu infekciju pre započinjanja terapije.

Virusološka reaktivacija

Virusološka reaktivacija, uključujući slučajeve reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) prijavljena je u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Čini se da je rizik od herpes zostera veći kod pacijenata japanskog porekla lečenih upadacitinibom. Ukoliko se kod pacijenta razvije herpes zoster, treba razmotriti prekid terapije upadacitinibom i dok se stanje ne razreši.

Pre započinjanja terapije i tokom terapije upadacitinibom treba sprovestiskrining na virusni hepatitis i pratiti pojavu reaktivacije. Pacijenti koji su bili pozitivni na hepatitis C antitela i virusnu RNK hepatitisa C su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Pacijenti pozitivni na hepatitis B površinski antigen ili na virusnu DNK hepatitisa B su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Ukoliko se virusna DNK hepatitisa B detektuje tokom terapije upadacitinibom, treba konsultovatispecijalistu hepatologa.

Vakcinacija

Nisu dostupni podaci o odgovoru na vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata na terapiji upadacitinibom. Primena živih, atenuisanih vakcina tokom ili neposredno pre primene upadacitiniba se ne preporučuje. Pre započinjanja primene upadacitiniba, preporučuje se da se pacijentima pravovremeno daju sve potrebne vakcine, uključujući profilaktičku vakcinu protiv herpes zostera, u skladu sa trenutno važećim smernicama za imunizaciju (videti odeljak 5.1 za podatke o rekombinantnoj adjuvantnoj glikoprotein E vakcini protiv herpes zoster virusa i inaktivisanoj konjugovanoj polisaharidnoj pneumokoknoj vakcini (13-valentna, adsorbovana) i istovremenoj primeni sa upadacitinibom).

Maligniteti

Limfom i drugi maligniteti su prijavljeni kod pacijenata koji su primali JAK inhibitore, uključujući upadacitinib.

U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća stopa maligniteta, posebno karcinoma pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primećena je sa tofacitinibom, u poređenju sa inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

Veća stopa maligniteta primećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.

Kod pacijenata starostiod 65 godina i više, kod pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili sa drugim faktorima rizika za malignitet (npr. sadašnji malignitet ili malignitet u anamnezi), upadacitinib sme da seprimenjujesamo ako nisu dostupne odgovarajuće terapijske alternativeza lečenje pacijenata.

Nemelanomski karcinom kože

Slučajevi nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) su prijavljeni kod pacijenata na terapiji upadacitinibom (videti odeljak 4.8). Veća stopa NMSC primećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa

8 od 53

upadacitinibom u dozi od 15 mg. Periodično sprovođenje pregleda kože se preporučuje kod svih pacijenata, a naročito kod pacijenata sa faktorima rizika od karcinoma kože.

Hematološke abnormalnosti

Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109 ćelija/L, apsolutni broj limfocita (ABL) < 0,5 x 109 ćelija/L i vrednosti hemoglobina < 8 g/dL prijavljeni su kod ≤1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Terapiju ne treba započinjati, ili je treba privremeno prekinuti kod pacijenata sa ABN < 1 x 109 ćelija/L, ABL < 0,5 x 109 ćelija/L ili vrednostima hemoglobina < 8 g/dL uočenim kod pacijenata tokom rutinske kontrole (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne perforacije

Događaji divertikulitisa i gastrointestinalnih perforacija zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8).

Upadacitinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa mogućim rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. pacijenti sa divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili pacijenti koji uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), kortikosteroide ili opioide). Kod pacijenata sa aktivnom Crohn-ovom bolešću povećan je rizik od nastanka perforacije creva. Pacijente kod kojih se pojave novi abdominalni znaci i simptomi treba hitno pregledati radi rane identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primećeni su slučajevi MACE.

U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća stopa MACE definisanog kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primećena je sa tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.

Zbog toga, kod pacijenata starosti od 65 godina i više, kod pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa istorijom aterosklerotske kardiovaskularne bolesti ili drugim kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib sme da se primenjuje samo ako nisu dostupne odgovarajuće terapijske alternativeza lečenje pacijenata.

Lipidi

Terapija upadacitinibom je povezana sa povećanim nivoima lipidnih parametara koji zavise od doze, uključujući ukupni holesterol, lipoprotein niske gustine (LDL) i lipoprotein visoke gustine (HDL) (videti odeljak 4.8). Povećani nivoi LDL holesterola su se smanjili na nivoe zabeležene pre početka lečenja pri primeni statina, iako su dokazi ograničeni. Efekti povećanih nivoa ovih lipidnih parametara na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nisu ustanovljeni (videti odeljak 4.2 za informacije o merama praćenja).

Povećane vrednosti hepatičnih transaminaza

Terapija upadacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću povećanih vrednosti hepatičnih enzima u poređenju sa placebom.

Potrebno je izvršiti procenu vrednosti enzima na početku lečenja, a potom i redovno u skladu sa merama rutinske kontrole pacijenata. Preporučuje se hitno istraživanje uzroka povećanih vrednosti hepatičnih enzima kako bi se identifikovali potencijalni slučajevi oštećenja jetre koji su uzrokovani lekom.

9 od 53

Ukoliko se uoči povećanje vrednosti ALT ili AST tokom rutinske kontrole pacijenata i posumnja se na lekom uzrokovano oštećenje jetre, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se mogućnost ove dijagnoze ne isključi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primećeni su slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, uočena je veća stopa VTE zavisne od doze, uključujući DVT i PE sa tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.

Kod pacijenata sa faktorima rizika od kardiovaskularnih bolesti ili maligniteta (videti odeljak4.4 „Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji” i „Malignitet”) upadacitinib sme da se primenjuje samo ako nisu dostupne odgovarajuće terapijske alternativeza lečenje pacijenata.

Upadacitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitet. Faktori rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitet, uključuju prethodne VTE događaje, pacijente koji su podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, imobilizaciju, korišćenje kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije i nasledni poremećaj koagulacije. Tokom lečenja upadacitinibom, pacijente treba povremeno ponovo proceniti radi procene promena u riziku od VTE. Potrebno je odmah proceniti pacijente sa znacima i simptomima VTE i prekinuti primenu upadacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.

Reakcije preosetljivosti

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kao što su anafilaksa i angioedem. Ako se pojavi klinički značajna reakcija preosetljivosti, prekinite terapiju upadacitinibom i uvedite odgovarajuću terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hipoglikemija kodpacijenata koji se leče od dijabetesa

Nakon početka primene JAK inhibitora uključujući upadacitinib, kod pacijenata koji su primali lekove za lečenje dijabetesa zabeležena je hipoglikemijia. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze lekova za lečenje dijabetesa u slučaju pojave hipoglikemije.

Potencijal da drugi lekoviutiču na farmakokinetiku upadacitiniba

Upadacitinib se uglavnom metaboliše posredstvom CYP3A4. Zbog toga, drugi lekovi koji snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na izloženost upadacitinibu u plazmi.

Istovremena primena sa inhibitorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu je povećana pri istovremenoj primeni sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin i grejpfrut). U kliničkoj studiji, istovremena primena upadacitiniba sa ketokonazolom rezultovala je u povećanju Cmax od 70% i PIK od 75% za upadacitinib. Upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata na hroničnoj terapiji snažnim CYP3A4 inhibitorima. Upadacitinib u dozi od 30 mg jednom dnevno se ne preporučuje pacijentima sa atopijskim dermatitisom koji su na hroničnoj terapiji jakim CYP3A4

10 od 53

inhibitorima. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću koji su na terapiji jakim CYP3A4 inhibitorima, preporučena indukciona doza je 30 mg jednom dnevno, a preporučena doza održavanja je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Treba razmotriti primenu alternativne terapije u odnosu na snažne CYP3A4 inhibitore ukoliko je terapija dugotrajna. Tokom lečenja upadacitinibom potrebno je izbegavati hranu i pića koja sadrže grejpfrut.

Istovremena primena sa induktorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu je smanjena pri istovremenoj primeni sa snažnim CYP3A4 induktorima (kao što su rifampin i fenitoin), što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta upadacitiniba. U kliničkoj studiji, istovremena primena upadacitiniba nakon primene višestrukih doza rifampicina (snažan CYP3A induktor) rezultovala je u približnom smanjenjuCmax od 50% i PIK od 60% za upadacitinib. Pacijente treba pratiti zbog moguće promene u aktivnosti bolesti ukoliko se upadacitinib istovremeno primenjuje sa snažnim CYP3A4 induktorima.

Metotreksat i lekovi koji modifikuju pH (npr. antacidi ili inhibitori protonske pumpe) nemaju efekat na izloženost upadacitinibu u plazmi.

Potencijal da upadacitinib utiče na farmakokinetiku drugih lekova

Višestruka primena doza od 30 mg ili 45 mg upadacitiniba jednom dnevno zdravim dobrovoljcima je imala ograničen efekat na izloženost midazolamu (osetljiv supstrat za CYP3A) u plazmi (PIK i Cmax midazolama sniženi za 24 - 26%), ukazujući na to da doza od 30 mg ili 45 mg upadacitiniba jednom dnevno može da ima slab indukcioni efekat na CYP3A. U kliničkoj studiji PIK rosuvastatina je snižen za 33%, a PIK atorvastatina za 23%; takođe, Cmax rosuvastatina je snižen za 23% nakon primene višestrukih doza od 30 mg upadacitiniba jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca. Upadacinitib nije imao značajnog efekta na Cmax atorvastatina, niti na izloženost orto-hidroksiatorvastatinu u plazmi (glavni aktivni metabolit atorvastatina). Višestruka primena doza upadacitiniba od 45 mg jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca je dovela do ograničenog povećanja PIK-a dekstrometorfana (osetljiv supstrat za CYP2D6) za 30% i Cmax dekstrometorfana za 35% što pokazuje da upadacitinib od 45 mg jednom dnevno ima slabi inhibitorni efekat na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za supstrate CYP3A, CYP2D6, niti za rosuvastatin ili atorvastatin pri istovremenoj primeni sa upadacitinibom.

Upadacitinib nema značajan efekat na izloženosti etinilestradiolu, levonorgestrelu ili metotreksatu u plazmi, niti na lekove koji su supstrati za metabolizam posredstvomCYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, ili CYP2C19.

Žene u reproduktivnomperiodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 4 nedelje nakon primene poslednje doze upadacitiniba. Potrebno je obavestiti pacijentkinje u pedijatrijskom uzrastu i/ili njihove roditelje/staratelje o potrebi da se jave nadležnom lekaru kada pacijentkinja dobije prvu menstruaciju tokom uzimanja upadacitiniba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni upadacitiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Upadacitinib je bio teratogen pri izlaganju in utero kod pacova i kunića sa efektima na kosti kod ploda pacova i na srce kod ploda kunića.

Primena upadacitiniba je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije upadacitinibom, roditelje treba obavestiti o potencijalnom riziku za plod.

11 od 53

Dojenje

Nije poznato da li se upadacitinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se upadacitinib izlučujeu mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Upadacitinib je kontraindikovan tokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija upadacitinibom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom upadacitinibom za ženu.

Plodnost

Dejstvo upadacitiniba na plodnost kod ljudi nije procenjivano. Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Upadacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis, psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥2% pacijenata u bar jednoj od indikacija sa najvišom stopom među navedenim indikacijama) sa upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta (19,5%), povećane koncentracije kreatin-fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povećane vrednosti alanin transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina, (3,5%), neutropenija (2,8%), kašalj (2,2%), povećane vrednosti aspartat transaminaze (2,2%) i hiperholesterolemija (2,2%).

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, najčešće prijavljene neželjene reakcije (≥ 2% pacijenata) sa upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%), glavobolja (6,3%), povećane vrednosti CPK u krvi (5,5%), kašalj (3,2%), folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%), neutropenija (2,3%), pireksija (2,1%) igrip (2,1%).

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima indukcionog lečenja i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥ 3% pacijenata) sa upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta (19,9%), pireksija (8,7%), povećane vrednosti CPK u krvi (7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes zoster (6,1%), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%), hiperholesterolemija (4,0%), bronhitis (3,9%), povećane vrednosti aspartat transaminaze (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povećane vrednosti alanin transaminaze(3,5%), herpes simpleks (3,2%) i grip (3,2%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak4.4).

Bezbednosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom lečenju bio je uglavnom sličan bezbednosnom profilu zapaženom tokom placebom kontrolisanog razdoblja u svim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu izkliničkih studija.

12 od 53

Učestalost neželjenih reakcija navedenih u nastavku teksta je klasifikovana po sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Učestalost u Tabeli 3 zasniva se na većoj stopi učestalosti za neželjene reakcije koje su prijavljene za lek RINVOQ u kliničkim ispitivanjima kod reumatskih bolesti (15 mg), atopijskog dermatitisa (15 mg i 30 mg), ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg i 45 mg) ili Crohn-ove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg). Kada su uočene značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u pojašnjenjima ispod tabele.

Tabela 3. Neželjene reakcije

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcije gornjeg respiratornog trakta (IGRT)a	Bronhitisa,b Herpes zostera Herpes simplexa Folikulitis	Oralna kandidijaza Divertikulitis Sepsa
Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Nemelanomski karcinom kožef
Poremećaji krvi i limfnog sistema		Anemijaa Neutropenijaa Limfopenija
Poremećaji imunskog sistema		Urtikarijac,g	Ozbiljne reakcije preosetljivostia,e
Poremećaji metabolizma i ishrane		Hiperholesterolemijaa,b Hiperlipidemijaa,b	Hipertrigliceridemija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Kašalj
Gastrointestinalni poremećaji		Bol u abdomenua,d Mučnina	Gastrointestinalna perforacijai
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Aknea,c,d,g	Osipa
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene		Umor Pireksija
Ispitivanja		Povećane koncentracije CPK u krvi
Poremećaji nervnog sistema		Glavoboljaa
a Navedeno kao grupni pojam

13 od 53

h Pneumonija je bila česta u Crohn-ovoj bolesti, a povremena u drugim indikacijama. i Učestalost se zasniva na kliničkim ispitivanjima Crohn-ove bolesti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reumatoidni artritis

Infekcije

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 27,4% u poređenju sa 20,9% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, učestalost pojave infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg bila je 19,5% u poređenju sa 24,0% u grupi koja je primala metotreksat. Ukupna dugoročna stopa pojave infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih studija faze 3 (2630 pacijenata) iznosila je 93,7 događaja na 100 pacijent-godina.

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave ozbiljnihinfekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 1,2% u poređenju sa 0,6% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, učestalost pojave ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg bila je 0,6% u poređenju sa 0,4% u grupi koja je primala metotreksat. Ukupna dugoročna stopa pojave ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih studija faze 3 iznosila je 3,8 događaja na 100 pacijent-godina. Najčešća ozbiljna infekcija je bila pneumonija. Stopa pojave ozbiljnih infekcija je ostala stabilna pri dugoročnoj izloženosti.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave oportunističkih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 0,5% u poređenju sa 0,3% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, nisu zabeleženi slučajevi pojave oportunističkih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u monoterapiji, a učestalost u grupi koja je primala metotreksat je bila 0,2%. Ukupna dugoročna stopa pojave oportunističkih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih studija faze 3 iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijent-godina.

Dugoročna stopa herpes zostera kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih studija faze3 iznosila je 3,7 događaja na 100 pacijent godina. U većini slučajeva herpes zoster je zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Povećane vrednosti hepatičnih transaminaza

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, povećane vrednosti alanin-transaminaze (ALT) ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) pri najmanje jednom merenju uočene su kod 2,1% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 1,5% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a povećane vrednosti aspartat-transaminaze (AST) ≥ 3 x ULN uočene su kod 1,5% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Najveći broj slučajeva povećanih vrednosti hepatičnih transaminaza je bio asimptomatski i prolazan.

14 od 53

U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, tokom 12/14 nedelja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x ULN pri najmanje jednom merenju uočene su kod 0,8% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 1,9% pacijenata u grupi koja je primala metotreksat, a povećane vrednosti AST ≥ 3 x ULN pri najmanje jednom merenju uočene su kod 0,4% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,9% pacijenata u grupi koja je primala metotreksat.

Obrazac i učestalost povećanja ALT/AST tokom vremena su ostali stabilni, uključujući dugoročne produžetke studija.

Povećani nivoi lipida

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg povezana je sa povećanjima lipidnih parametara uključujući ukupni holesterol, trigliceride, LDL holesterol i HDL holesterol. Nisu zabeležene promene u LDL/HDL odnosu. Povećani nivoi su zabeleženi nakon 2 do 4 nedelje terapije i ostali su stabilni pri dugoročnoj terapiji. Među ispitanicima u kontrolisanim studijama kod kojih su početne vrednosti bile u okviru referentnih vrednosti, porast vrednosti van referentnih opsega pri najmanje jednom merenju primećen je kod sledećih frekvencija pacijenata tokom 12/14 nedelja (uključujući pacijente koji su imali izolovano povećanje vrednosti):

Ukupni holesterol ≥ 5,17 milimol/L (200 mg/dL): 62% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 31% u grupi koja je primala placebo.

LDL holesterol ≥ 3,36 milimol/L (130 mg/dL): 42% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 19% u grupi koja je primala placebo.

HDL holesterol ≥ 1,03 milimol/L (40 mg/dL): 89% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 61% u grupi koja je primala placebo.

Trigliceridi ≥ 2,26 milimol/L (200 mg/dL): 25% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 15% u grupi koja je primala placebo.

Kreatin-fosfokinaza

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, tokom 12/14 nedelja uočene su povećane vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK). Povećanja CPK > 5x ULN tokom 12/14 nedelja uočena su kod 1,0% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U većini slučajeva povećanja CPK > 5 xULN bila su prolazna i nisu zahtevala prekid terapije. Srednje vrednosti CPK porasle su za 4 nedelje sa srednjim porastom od 60 U/L tokom 12 nedelja, a zatim ostale stabilne pri povećanoj vrednosti nakon toga, uključujući vreme pri produženoj terapiji.

Neutropenija

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, tokom 12/14 nedelja, smanjenje broja neutrofila ispod 1 x 109 ćelija/L pri najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 1,1% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa <0,1% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima, terapija je prekinuta kao odgovor na nalaz od ABN < 1 x 109 ćelija/L (videti odeljak 4.2). Srednja vrednost broja neutrofila se smanjivala tokom 4 do 8 nedelja. Smanjenje broja neutrofila je ostalo stabilno na smanjenoj vrednosti u odnosu na početnu vrednost tokom vremena, uključujući vreme pri produženoj terapiji.

Psorijazni artritis

Sveukupno, bezbednosni profil uočen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom koji su lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa bezbednosnim profilom uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Veća stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100 pacijent-godina uočeni su kod pacijenata lečenih upadacitinibom u kombinaciji sa terapijom MTX u poređenju sa 1,3 događaja na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su uzimali monoterapiju), a povećanja vrednosti hepatičnih transaminaza

15 od 53

(povećanja vrednosti ALT 3. stepena i višeg uočeni su kod 1,4% pacijenata lečenih upadacitinibom u kombinaciji sa terapijom MTX u poređenju sa 0,4% kod pacijenata koji su uzimali monoterapiju).

Aksijalni spondiloartritis

Sveukupno, bezbednosni profil uočen kod pacijenata sa aktivnim aksijalnim spondiloartritisom koji su lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa bezbednosnim profilom uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Nisu utvrđene nove činjenice vezane za bezbednost primene.

Atopijski dermatitis

Infekcije

U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, učestalost infekcija tokom 16 nedelja iznosila je 39% u grupi koja je lečena updacitinibom u dozi od 15 mg , odnosno 43% u grupi lečenom upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa 30% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa infekcija u grupama lečenim upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 98,5 događaja na 100 pacijent-godina, a u grupama lečenim upadacitinibom u dozi od30 mgiznosila je 109,6 događaja na 100pacijent-godina.

U placebom kontrolisanimkliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 16 nedelja iznosila je 0,8% u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg, 0,4% u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 30 mg, odnosno0,6% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 2,3 događaja na 100pacijent-godina, odnosno 2,8 događaja na 100 pacijent-godina u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 30 mg.

Oportunističke infekcije (isključujućituberkulozu)

U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, sve prijavljene oportunističke infekcije (isključujući TBC i herpes zoster) bile su herpesni ekcem. Učestalost herpesnog ekcema tokom 16 nedelja iznosila je 0,7% u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg, 0,8% u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa 0,4% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpesnog ekcema u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 1,6 događaja na 100pacijent-godina, odnosno 1,8 događaja na 100 pacijent-godina u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 30 mg. Zabeležen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka sa upadacitinibom u dozi od30 mg.

Dugoročna stopa herpes zostera u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 3,5 događaja na 100 pacijent-godina, odnosno 5,2 događaja na 100 pacijent-godina u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 30 mg. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Laboratorijska odstupanja

Dozno-zavisna povećanja vrednosti ALT i/ili povećanja vrednosti AST (≥ 3 x ULN), lipidni parametri, vrednosti CPK (> 5 x ULN) i neutropenija (ABN < 1x 109 ćelija/L) povezana sa lečenjem upadacitinibom bila su slična onima uočenim u kliničkim ispitivanjima reumatološkihbolesti.

Uočena su mala povećanja LDL holesterola nakon 16.nedeljeu ispitivanjima atopijskog dermatitisa.

Ulcerozni kolitis

Sveukupno, bezbednosni profil uočen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom generalno je bio u skladu s onim uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Veća stopa herpes zostera uočena je u periodu indukcionog lečenja od 16 nedelja u poređenju sa 8 nedelja.

16 od 53

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije tokom 8 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg iznosila je 20,7% u poređenju sa 17,5% u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije tokom 52 nedelje u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je je 38,4%, odnosno 40,6% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg u poređenju sa 37,6% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa infekcija za upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila 73,8 događaja na 100 pacijent-godina, odnosno 82,6 događaja na 100 pacijent-godina za upadacitinib u dozi od 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne infekcije tokom 8 nedelja iznosila 1,3% kako u grupikoja je primala upadacitinib od 45 mg, tako i u grupikoja je primala placebo. Nisu uočene dodatne ozbiljne infekcije tokom 8-nedeljnog produženog lečenja upadacitinibom u dozi od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tokom 52 nedelje u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 3,2%, odnosno 2,4% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg u poređenju sa 3,3% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 4,1 događaja na 100 pacijent-godina, odnosno3,9 događaja na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID-19 pneumonija.

Oportunističke infekcije (isključujućituberkulozu)

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedelja, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg iznosila je 0,4%, odnosno 0,3% u grupi koja je primala placebo. Nisu uočene dodatne oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tokom 8-nedeljnog produženog lečenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedelje, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 0,8%, odnosno 0,4% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg u poređenju sa 0,8% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijent-godina, odnosno 0,3 događaja na 100pacijent-godina u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedelja, učestalost herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg iznosila je 0,6%, odnosno 0% u grupi koja je primala placebo. Učestalost herpes zostera bila je 3,9% tokom 16-nedeljnog lečenja upadacitinibom u dozi od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedelje, učestalost herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 4,4%, odnosno 4,0% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg, u poređenju sa 0% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 5,7 događaja na 100 pacijent-godina, odnosno 6,3 događaja na 100pacijent-godina u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od30 mg.

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske promene povećanja ALT i/ili povećanja AST (≥ 3 x ULN), vrednosti CPK (> 5 xULN) ineutropenije (ABN < 1 x 109 ćelija/L) povezane sa lečenjem upadacitinibom generalnosu bile slične onima koje su uočene u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su dozno-zavisne promene ovih laboratorijskih parametara koje su povezane sa lečenjem upadacitinibom u dozi od15 mg i 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije u trajanju do 8 nedelja, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x109 ćelija/L u najmanje jednom merenju dogodilo se kod 2,0% pacijenata koji su primili upadacitinib u dozi od 45 mg, odnosno 0,8% pacijenata u grupama koje su primile placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja u trajanju do 52 nedelje, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/L u najmanje jednom merenju dogodilo se kod1,6% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg, 0,8% % pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg, odnosno 0,8% pacijenata u grupi koja je

17 od 53

primala placebo. U kliničkim ispitivanjima, lečenje je prekinuto kao odgovor na ABL < 0,5 x109 ćelija/L (videti odeljak4.2). Tokom lečenja upadacitinibom nisu uočene značajne promene srednje vrednosti broja limfocita.

Povećani parametri lipida uočeni su nakon 8 nedelja lečenja upadacitinibom u dozi od 45 mg i generalno su ostali stabilni uz dugotrajno lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg. Među pacijentima u placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije kod kojih su početne vrednosti bile u okviru referentnih vrednosti, porast vrednosti van referentnih opsega pri najmanje jednom merenju primećen je kod sledećih frekvencija pacijenata tokom 8 nedelja (uključujući pacijente koji su imali izolovano povećanje vrednosti):

Ukupan holesterol ≥ 5,17 milimol/L (200 mg/dL): 49% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg u poređenju sa 11% u grupikoja je primala placebo

LDL-holesterol ≥ 3,36 milimol/L (130 mg/dL): 27% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg u poređenju sa 9% u grupi koja je primala placebo

HDL-holesterol ≥ 1,03 milimol/L (40 mg/dL): 79% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg u poređenju sa 36% u grupi koja je primala placebo

Trigliceridi ≥ 2,26 milimol/L (200 mg/dL): 6% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 45 mg u poređenju sa 4% u grupi koja je primala placebo

Crohn-ova bolest

Sveukupno, bezbednosni profil uočen kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su lečeni upadacitinibom bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom upadacitiniba.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcionog lečenja, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12 nedelja iznosila je 1,9% u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 52 nedelje iznosila je 3,2% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg, odnosno 5,7% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg, u poređenju sa 4,5% u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata koji su odgovorili na indukciono lečenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg iznosila je 5,1 događaja na 100 pacijent-godina odnosno 7,3 događaja na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u ispitivanjima indukcionog lečenja i terapije održavanja bile su gastrointestinalne infekcije.

Gastrointestinalne perforacije

Tokom placebom kontrolisanog perioda u indukcionim kliničkim ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,1%) lečenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i nije prijavljena ni kod jednogpacijenta koji su primali placebotokom 12 nedelja. Kod svih pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (n=938) tokom indukcionih ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 4 pacijenta (0,4%).

U dugoročnom placebom kontrolisanom periodu, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta koji je primao placebo (0,7 na 100 pacijent-godina), kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u dozi od 15 mg (0,4 na 100 pacijent-godina) i kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 pacijent-godina). Kod svih pacijenata lečenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue) u dozi od 30 mg (n=336), gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 3 pacijenta (0,8 na 100 pacijent-godina) tokom dugotrajnog lečenja.

18 od 53

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcionog lečenja i terapije održavanja, promene laboratorijskih vrednosti povezane sa lečenjem upadacitinibom, odnosno povećanje ALT i/ili povećanje AST (≥ 3 xULN), vrednosti CPK (> 5xULN), neutropenija (ABN < 1 x 109 ćelija/L) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim ispitivanjima kod reumatološke bolesti, atopijskog dermatitisa i ulceroznog kolitisa. Uočene su dozno-zavisne promene ovih laboratorijskih parametara koje su povezane sa lečenjem upadacitinibom od15 mg i 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcionog lečenja u trajanju do 12 nedelja, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/L u najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 2,2% pacijenata u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 nedelje, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x109 ćelija/L u najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 4,6% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg, odnosno kod 5,2% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg i kod 1,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima lečenje je prekinuto kada je zabeležena vrednost ABL < 0,5 x109 ćelija/L (videti odeljak4.2). Za vreme lečenja upadacitinibom nisu uočene značajne promene srednje vrednosti broja limfocita tokom vremena.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcionog lečenja u trajanju do 12 nedelja, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dL u najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 2,7% pacijenata u grupi lečenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 nedelje, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dL u najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 1,4% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg, odnosno kod 4,4% pacijenata u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 30 mg i kod 2,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima lečenje je prekinuto kada je zabeležena vrednost Hb < 8g/dL (videti odeljak 4.2). Za vreme lečenja upadacitinibom nisu uočene značajne promene srednje vrednosti koncentracije hemoglobina tokom vremena.

Starije osobe

Na osnovu ograničenih podataka kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom starosti 65 godina i više, zabeležena je veća stopa pojave ukupnih neželjenih reakcija sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg.

Na osnovu ograničenih podataka kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću starosti 65 godina i više, zabeležena je veća stopa ukupnih neželjenih reakcija sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg na terapiji održavanja (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Ukupno 343 adolescenta sa atopijskim dermatitisom uzrasta od 12 do 17 godina su lečena u is pitivanjima faze3, od kojih je 167 primalo dozu od 15 mg. Bezbednosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg kod adolescenata bio je sličan onomkod odraslih osoba. Bezbednost i efikasnost doze od 30 mg kodadolescenata se još uvek ispituju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

19 od 53

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Upadacitinib je bio primenjivan u kliničkim ispitivanjima do doza ekvivalentnih dnevnom PIK do 60 mg produženog oslobađanja jednom dnevno. Neželjene reakcije bile su uporedive sa onim uočenim pri nižim dozama i nisu zabeležene specifične toksičnosti. Približno 90% upadacitiniba se iz sistemske cirkulacije eliminiše u roku od 24h nakon primene doze (u rasponu doza evaluiranih u sklopu kliničkih ispitivanja). U slučaju predoziranja, preporučuje se da se pacijent prati na znake i simptome neželjenih reakcija. Pacijenti koji razviju neželjene reakcije treba da dobiju odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori Janus kinaze(JAK)

ATC šifra: L04AF03

Mehanizam dejstva

Upadacitinib je selektivni i reverzibilni inhibitor Janus kinaze (JAK). Janus kinaze (JAK) su intracelularni enzimi koji prenose citokinske signale ili signale faktora rasta uključene u širok spektar ćelijskih procesa uključujući zapaljenjski odgovor, hematopoezu i imunski nadzor. JAK familija enzima sadrži četiri člana, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 koji funkcionišu u parovima kako bi izvršili fosforilaciju i aktivirali sprovodnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STATs). Ova fosforilacija, zauzvrat, moduliše ekspresije gena i ćelijske funkcije. JAK1 je važan za inflamatorne citokinske signale, dok je JAK2 važan za sazrevanje crvenih krvnih ćelija i JAK3 signali igraju važnu ulogu u imunskom nadzoru i funkciji limfocita.

U testovima na humanim ćelijama, upadacitinib prvenstveno inhibira JAK1 ili JAK1/3 signalni put sa funkcionalnom selektivnošću na citokinske receptore koji prenose signale preko JAK2 parova. Atopijski dermatitis pokreću proinflamatorni citokini (uključujući IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ) koji prenose signale putem JAK1. Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora koji pokreću znake i simptome atopijskog dermatitisa, kao što su ekcematozne kožne lezije i pruritus. Proinflamatorni citokini (prvenstveno IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) sprovode signale putem JAK1 i uključeni su u patologiju zapaljenjskih bolesti creva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom moduliše signalizaciju citokina zavisnih od JAK koji su osnova zapaljenjskog opterećenja i znakova i simptoma zapaljenjskih bolesti creva.

Farmakodinamskodejstvo

Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane posredstvom IL-6 i STAT5 indukovane posredstvom IL-7

Kod zdravih dobrovoljaca, primena upadacitiniba (formulacija sa trenutnim oslobađanjem) rezultovala je dozno-zavisnom i od koncentracije zavisnom inhibicijom fosforilacije STAT3 indukovanom posredstvom IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforilacije STAT5 indukovanom posredstvom IL-7 (JAK1/JAK3) u punoj krvi. Maksimalna inhibicija je zabeležena 1 sat nakon doziranja i vratila se na približno početne vrednosti do kraja doznog intervala.

Limfociti

20 od 53

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, terapija upadacitinibom je povezana sa malim, prolaznim povećanjem srednje vrednosti ABL od vrednosti na početku primene do 36. nedelje, koja se postepeno vratila na iste ili vrednosti bliske početnim sa kontinuiranom terapijom.

hsCRP

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, terapija upadacitinibom je povezana sa smanjenjem srednjih vrednosti hsCRP u odnosu na početne vrednosti već u 1. nedelji, koje su održavane sa kontinuiranom terapijom.

Ispitivanje vakcina

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primene rekombinantne adjuvantne glikoprotein E vakcine protiv herpes zoster virusa procenjen je kod 93 pacijenta sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% pacijenata je istovremeno primalo metotreksat. 49% pacijenata je bilo na oralnim kortikosteroidima na početku ispitivanja. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisan kao ≥ četvorostruko povećanje nivoa titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. nedelji (4 nedelje nakon vakcinacije 2. dozom) u odnosu na vrednosti pre primene vakcine. Vakcinacija pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg dala je zadovoljavajući humoralni odgovor kod 79/90 (88% [95% interval pouzdanosti: 81,0; 94,5]) pacijenata u 16. nedelji.

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primene inaktivisane konjugovane polisaharidne pneumokokne vakcine (13-valentna, adsorbovana) procenjen je kod 111 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n = 24). 97% pacijenata (n = 108) je istovremeno primalo metotreksat. Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije antitela u odnosu na početne vrednosti do 4. nedelje na najmanje 6 od 12 pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Rezultati u 4. nedelji pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor kod 67,5% (95% interval pouzdanosti: 57,4; 77,5) pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 56,5% (95% interval pouzdanosti: 36,3; 76,8) pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno je procenjivana u pet randomizovanih, dvostruko slepih, multicentričnih studija faze 3 kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, koji su ispunjavali ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (videti Tabelu 4). Pacijenti uzrasta od 18 godina i stariji su bili kvalifikovani za učešće. Prisustvo od najmanje 6 osetljivih i 6 otečenih zglobova i dokazi sistemskog zapaljenja na osnovu povećanog hsCRP su bili zahtevani na početku. Četiri studije su uključivale dugoročna produženja do 5 godina, a jedna studija (SELECT-COMPARE) je uključivala dugoročno produženje do 10 godina.

Primarna analiza za svaku od ovih studija je uključila sve randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu upadacitiniba ili placebo, a pripisivanje odsustva odgovora korišćeno je za kategorijske parametre praćenja.

U svim studijama faze 3, efikasnost zabeležena sa upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno bila je slična sa zabeleženom efikasnošću sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno.

Tabela 4. Sažetak kliničkih ispitivanja

Ime studije

Populacija(n)

Terapijske grupe

Ključni parametri praćenja

21 od 53

			Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28-CRP) u nedelji24
			Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 14
			Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 12
			Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28-CRP) u nedelji 12 Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)
		Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo	Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 12

22 od 53

Skraćenice: ACR20 (ili50) = poboljšanje ≥20% ( ili ≥50%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju; bARMB= biološki antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti, CRP = C-reaktivniprotein, DAS28 = (engl. Disease Activity Score 28) skor aktivnosti bolesti od28 zglobova, mTSS = (engl. modified Total Sharp Score) modifikovaniukupniSharp skor, csARMB= konvencionalni sintetski antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti, HAQ-DI = (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index) upitnik o proceni zdravlja - pokazatelj invaliditeta, SF-36 PCS =(engl. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary) kratki (36 pitanja) upitnik o zdravstvenom stanju (SF-36) sa osvrtom na telesne komponente, CDAI = (engl. Clinical Disease Activity Index) indeks aktivnosti kliničke bolesti, FACIT-F = (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score) indeks funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor, MTX = metotreksat, n = broj randomizovanihpacijenata

a. Pacijenti prethodno nelečeni metotreksatom ili koji su primili ne više od 3 nedeljne doze metotreksata b Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat

c Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na csARMB; pacijenti prethodno lečeni najviše jednimbARMBsu bili kvalifikovani(do 20% ukupnog broja pacijenata) ukoliko su bili ili ograničeno izloženi(<3 meseca) ili su morali da prekinu terapiju bARMBusled pojave intolerancije

d Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX; pacijenti prethodno lečeni najviše jednim bARMB (izuzevadalimumaba) su bili kvalifikovani (do 20% ukupnog broja pacijenata) ukoliko su bili ili ograničeno izloženi (<3 meseca) ili su morali da prekinu terapiju bARMBusled pojave intolerancije

e Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom ili intolerancijom na najmanje jedanbARMB

Klinički odgovor

Remisija i niska aktivnost bolesti

U studijama, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigla je nisku aktivnost bolesti (DAS28-CRP ≤3,2) i kliničku remisiju (DAS28-CRP<2,6) u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 5). U poređenju sa adalimumabom, značajno veće stope niske aktivnosti bolesti postignute su u 12. nedelji u studiji SELECT-COMPARE. Ukupno, stope niske aktivnosti bolesti i stope kliničke remisije bile su konzistentne u svim populacijama pacijenata sa ili bez metotreksata. Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg i 111/327 (33,9%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje adalimumabom, a u ispitivanju SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg i 149/315 (47,3%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje monoterapijom MTX. Među pacijentima koji su nastavili originalno dodeljeno lečenje, niska aktivnost bolesti i klinička remisija su se održali tokom3 godine.

ACR odgovor

U svim studijama, više pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postiglo je ACR20, ACR50 i ACR70 odgovore u 12. nedelji u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 5). Vreme do pojave efikasnosti bilo je brzo u parametrima praćenja sa boljim odgovorima u nedelji 1 za ACR20. Stope trajnih odgovora su uočene (sa ili bez metotreksata) za ACR20/50/70 odgovore koji su se održali najmanje 3 godine kod pacijenata koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa csARMB, rezultovala je u poboljšanjima individualnih ACR komponenti, uključujući broj osetljivih i oteklih zglobova, globalne procene pacijenata i lekara, HAQ-DI, procenu bola i hsCRP.

Tabela 5. Odgovor i remisija

23 od 53

		SELECT MONO sa	SELECT NEXT sa		SELECT BEYOND sa
									ADA 40 mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Nedelja
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pacijenata)
12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c26d	32	60f					18	55g,h	39
48	39	59g						50h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (% pacijenata)
12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29g
24c/26d	18	48e					9	41g,h	27
48	29	49g						38i	28
ACR20 (% pacijenata)
12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79g					36	67g,i	57
48	57	74g						65i	54
ACR50 (% pacijenata)
12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g,h	29	12	34g
24c/26d	33	60e					21	54g,h	42
48	43	63g								49i	40
ACR70 (% pacijenata)
12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g,h	13	7	12
24c/26d	18	44g					10	35g,h	23
48	29	51g						36h	23
CDAI ≤10 (% pacijenata)
12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
48	43	60g						47h	34

24 od 53

Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje ≥20% (ili ≥50% ili ≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju; ADA = adalimumab; CDAI = (engl. Clinical Disease Activity Index) indeks aktivnosti kliničke bolesti; CR = klinička remisija; CRP = C-reaktivni protein, DAS28 = (engl. Disease Activity Score 28) skor aktivnosti bolesti od 28 zglobova; LDA = niska aktivnost bolesti; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e višestruko kontrolisan p≤0,001 dobijen poređenjem upadacitiniba vs placebo ili MTX f višestruko kontrolisan p≤0,01 dobijen poređenjem upadacitiniba vs placebo ili MTX

g nominalan p≤0,001 dobijen poređenjem upadacitiniba vs placebo iliMTX h nominalan p≤0,001 dobijen poređenjem upadacitiniba vs adalimumab

i nominalan p≤0,01 dobijen poređenjem upadacitiniba vs adalimumab j nominalan p<0,05 dobijen poređenjem upadacitiniba vs adalimumab

k nominalan p≤0,01 dobijen poređenjem upadacitiniba vs placebo ili MTX l nominalan p<0,05 dobijen poređenjem upadacitiniba vs MTX

Napomena: Podaci iz nedelje 48 dobijeni analizom Full Analysis set (FAS) randomizovanih grupa koristeći pripisivanje odsustva odgovora

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova je procenjena upotrebom modifikovanog ukupnogSharp skora (mTSS) i njegovih komponenti, skora erozije i skora suženja zglobnog prostora u nedelji 24/26 i u nedelji 48 u studijama SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultovala je značajno većom inhibicijom progresije strukturnog oštećenja zgloba u poređenju sa placebom u kombinaciji sa metotreksatom u studiji SELECT-COMPARE i u monoterapiji u poređenju sa metotreksatom u studiji SELECT-EARLY (Tabela 6). Analiza erozije i skorova suženja zglobnog prostora bili su konzistentni sa sveukupnim skorovima. Udeo pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS ≤ 0) bioje značajno većisa upadacitinibom u dozi od 15 mg u obe studije. U oba ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova održala se tokom 96 nedelja za ispitanike koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na osnovu dostupnih rezultata kod 327 pacijenata iz SELECT-COMPARE ispitivanja i 238 pacijenata iz SELECT-EARLY ispitivanja).

Tabela 6. Radiografske promene

25 od 53

	SELECT EARLY
		UPA 15 mg		UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modifikovani ukupniSharp skor, srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost
Nedelja 24b/26c	0,7	0,1f	0,9	0,2g	0,1
Nedelja 48	1,0	0,03e	1,7	0,3e	0,4
Proporcija pacijenata bez radiografske progresijed
Nedelja 24b/26c	77,7	87,5f	76,0	83,5f	86,8
Nedelja 48	74,3	89,9e	74,1	86,4e	87,9
Skraćenice: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a Svi placebo podaci u nedelji 48 dobijeni su linearnom ekstrapolacijom

Odgovor vezan za fizičku funkciju i ishode povezane sa zdravljem

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa csARMB, rezultovala je značajno većim poboljšanjem fizičke funkcije u poređenju sa svim komparatorima, kao što je izmereno u HAQ-DI (videti Tabelu 7). Poboljšanje HAQ-DI se održalo tokom 3 godine kod pacijenata koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg na osnovu dostupnih rezultata iz studija SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY.

Tabela 7. Srednja vrednost promene HAQ-DIa,b u odnosu na početnu vrednost

26 od 53

	SELECT EARLY MTX-prethodno nelečeni	SELECT MONO sa	SELECT NEXT sa		SELECT BEYOND sa
									ADA 40 mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Početni skor, srednja vrednost
Nedelja 12c/14d		-0,8h		-0,7g		-0,6g		-0,6g,i			-0,4g
Nedelja 24e/26f		-0,9g						-0,7h,i
Skraćenice: ADA = adalimumab; HAQ-DI = (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index) upitnik o proceni zdravlja - pokazatelj invaliditeta; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Prikazani podaci predstavljaju srednju vrednost

U studijama SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultovala je značajno većim poboljšanjem u srednjoj vrednosti trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju sa placebom ili metotreksatom.

U kliničkim studijama, ispitanici lečeni upadacitinibom prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života prijavljenom od strane ispitanika, kao što je izmereno kratkim (36 pitanja) upitnikom o zdravstvenom stanju (SF-36) sa osvrtom na telesne komponente u poređenju sa placebom ili metotreksatom. Štaviše, ispitanici lečeni upadacitinibom su prijavili značajna poboljšanja za umor, što je izmereno indeksom funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (FACIT-F) u poređenju sa placebom.

Psorijazni artritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3, sprovedena kod pacijenata uzrasta od 18 godina i starijih sa umerenim do teškim oblikom aktivnog psorijaznog artritisa. Svi pacijenti su imali aktivni psorijazni artritis najmanje 6 meseci na osnovu Klasifikacionih kriterijuma za psorijazni artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3 otečena zgloba, i aktivnu plak psorijazu ili istoriju plak psorijaze. Za oba ispitivanja primarni parametar praćenja bioje udeo pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u nedelji12.

SELECT-PsA 1 ispitivanje je trajalo 24 nedelje i sprovedeno je kod 1705 pacijenata koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan nebiološki ARMB ili ga nisu podnosili. Na početku ispitivanja 1393 (82%) pacijenta su bila istovremeno bar na jednom nebiološkom ARMB-u; 1084 (64%) pacijenata su istovremeno primali samo MTX; a 311 (18%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali

27 od 53

upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, adalimumab ili placebo. U nedelji 24, svi pacijenti koji su randomizacijom primali placebo prebačeni su da primaju upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, svaki od njih slepo. SELECT-PsA 1 imao je dugoročnoproduženjeu trajanju do 5 godina.

SELECT-PsA 2 ispitivanje je trajalo 24 nedelje i sprovedeno je kod 642 pacijenta koji nisu postigli zadovoljavajuć odgovor na najmanje jedan biološki ARMB ili ga nisu podnosili. Na početku ispitivanja 296 (46%) pacijenata bilo je istovremeno bar na jednom nebiološkom ARMB-u; 222 (35%) pacijenta istovremeno su primali samo MTX; a 345 (54%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno ili placebo. U nedelji 24, svi pacijenti koji su randomizacijom primali placebo prebačeni su da primaju upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, svaki od njih slepo. SELECT-PsA 2 imao je dugoročnoproduženjeu trajanju do 3 godine.

Klinički odgovor

U oba ispitivanja statistički značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na placebo u nedelji 12 (Tabela 8). Početak efikasnosti je bio brz u pogledu svih posmatranih mera, uz veće odgovore primećene već od druge nedeljeza ACR20.

Lečenje upadacitinibomu dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih komponenti ACR odgovora, uključujući broj osetljivih/bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu od strane pacijenta i lekara, HAQ-DI rezultat, procenu bola i vrednost hsCRP u poređenju sa placebom.

U ispitivanju SELECT-PsA 1, upadacitinib u dozi od 15 mg postigao je neinferiornost u poređenju sa adalimumabom u udelu pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u nedelji 12; međutim, superiornost nad adalimumabom nije se mogla dokazati.

U oba ispitivanja zapaženi su dosledni odgovori u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procenjene podgrupe, uključujući početni indeks telesne mase, početni hsCRP i broj prethodnih nebioloških ARMB(≤ 1 ili > 1).

Tabela 8. Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

Ispitivanje		SELECT-PsA 2 pacijentisa neadekvatnim odgovorom na bARMB
Terapijska grupa		UPA 15 mg	ADA 40 mg		UPA 15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)
Nedelja 12	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57(50, 64)
Razlika u odnosu na placebo(interval pouzdanosti od 95%)
Nedelja 24	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59(53, 66)
Nedelja 56		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)
Nedelja 12	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32(26, 38)
Nedelja 24	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38(32, 45)
Nedelja 56		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)

28 od 53

Nedelja 12	2 (1, 4)	16(12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9(5, 12)
Nedelja 24	5 (3, 7)	29(24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19(14, 25)
Nedelja 56		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)
Nedelja 12	6 (4, 9)	25(21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17(12, 22)
Nedelja 24	12 (9, 15)	37(32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25(19, 31)e
Nedelja 56		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23, 36)
Povlačenje entezitisa (LEI=0), % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)a
Nedelja 12	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39(31, 47)
Nedelja 24	32 (27, 39)	54(48, 60)e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
Nedelja 56		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Povlačenje daktilitisa (LDI=0), % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)b
Nedelja 12	42 (33, 51)	74(66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64(51, 76)
Nedelja 24	40 (31, 48)	77(69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45, 71)
Nedelja 56		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)c
Nedelja 16	21 (16, 27)	63(56, 69)e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52(44, 61)e
Nedelja 24	27 (21, 33)	64(58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54(45, 62)
Nedelja 56		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)c
Nedelja 16	12 (8, 17)	38(32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35(26, 43)
Nedelja 24	17 (12, 22)	42(35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36(28, 44)
Nedelja 56		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima Američkog reumatološkog društva, ADA = adalimumab; bARMB = biološki antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti; MDA = minimalna aktivnost bolesti (engl. minimal disease activity); PASI75 (ili 90) = poboljšanje za ≥ 75% (ili ≥ 90%) prema skali za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike (engl. Psoriasis Area and Severity Indeks); PBO = placebo; UPA= upadacitinib

Radiografski odgovor

U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja procenjivala se radiografski, a izražena je promenom ukupnog rezultata u odnosu na početne vrednosti prema modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u nedelji24.

29 od 53

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa placebom u nedelji 24 (Tabela 9). Rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili su u skladu sa ukupnim rezultatima. Udeo pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS rezultata za ≤ 0,5) bio je veći kod upadacitiniba u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom u nedelji24.

Tabela 9. Radiografske promene u ispitivanju SELECT-PsA 1

Terapijska grupa PBO

UPA ADA 15 mg 40 mg

Ukupan rezultat prema modifikovanom Sharp skoru, srednja vrednost promene od početne vrednosti (interval pouzdanosti od 95%)

Nedelja 24

Nedelja 56a

0,25 (0,13; 0,36)

0,44 (0,29; 0,59)

-0,04 (-0,16; 0,07)c

-0,05 (-0,20; 0,09)

0,01 (-0,11; 0,13)

-0,06 (-0,20; 0,09)

Udeo pacijenatabez radiografske progresijeb, % (interval pouzdanosti od 95%)

Nedelja 24

Nedelja 56a

92 (89, 95)

89 (86, 92)

96 (94, 98)

97 (96, 99)

95 (93, 97)

94 (92, 97)

Skraćenice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a Svi podaci za placebo u nedelji56 dobijeni su linearnom ekstrapolacijom b Izostanak progresije definiše se kao promena mTSS rezultata za ≤0,5

c višestruko kontrolisan p ≤ 0,001 dobijen poređenjem upadacitiniba vs placebo

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani zazdravlje

U ispitivanju SELECT-PsA 1, pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti kako je procenjeno prema HAQ-DI u Nedelji 12 (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u poređenju sa placebom (-0,14 [interval pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]); poboljšanje kod pacijenata lečenih adalimumabom iznosilo je -0,34 (interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2 pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrednosti prema HAQ-DI u nedelji 12 (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37, -0,24]) u poređenju sa placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%: -0,16, -0,03]). Poboljšanje telesne funkcije održalo se do nedelje56 u oba ispitivanja.

Kvalitet života povezan sa zdravljem se procenjivao prema upitniku SF-36v2. U oba ispitivanja pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrednosti rezultata za telesnu komponentu (engl. Physical Component Summary) u poređenju sa placebom u nedelji 12. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje 56 u oba ispitivanja.

Pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživeli su statistički značajno poboljšanje umora u odnosu na početne vrednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u nedelji12 u poređenju sa placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje56 u oba ispitivanja.

Na početku je psorijazni spondilitis zabeležen kod 31% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 2. Pacijenti sa psorijaznimspondilitisom lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrednosti rezultata prema Bath indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) u poređenju sa placebom u nedelji 24. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje56 u oba ispitivanja.

30 od 53

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno procenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata uzrasta 18godina ili starijih sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedelje koje je sprovedeno kod 314 pacijenata sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom kod kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor na najmanje dva nesteroidna antiinflamatorna leka (NSAIL), koji ih ne podnose ili kod kojih je primena NSAIL kontraindikovana. Pacijenti su morali da imaju objektivne znake inflamacije, na koje ukazuje povećane C-reaktivni protein (CRP) (definisan kao > gornje granice normale) i/ili vidljivi sakroilitis na snimku magnetne rezonance (MR), a bez definitivnih radiografskih dokaza strukturnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Pacijentima je aktivna bolest definisana na osnovu Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne procene bola u leđima od strane pacijenta ≥ 4, prema numeričkoj skali ocenjivanja (0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tokom poseta tokom skrininga i prilikom poseta na početku ispitivanja. Na početku ispitivanja, pacijenti su imali simptome neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa u proseku 9,1 godinu, a 29,1% pacijenata istovremeno je uzimalo csARMB. 32,9% pacijenata nije postiglo zadovoljavajući terapijski odgovor ili nije podnosilo terapiju bARMB. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 52. nedelji svi pacijenti koji su randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata kod kojih je u 14. nedeljipostignut odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society 40, ASAS40). Ispitivanje je uključivalo dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine. Do sada su dostupni i predstavljeni samo podaci efikasnostido 14. nedelje.

Klinički odgovor

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedelji (Tabela 10). Brojčana razlika među lečenim grupama uočena je u svim vremenskim tačkama u periodu između 2. i 14. nedelje.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih komponentiASAS (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna procena bola u leđima, inflamacija i funkcija) i drugih mera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedeljiu poređenju sa placebom.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks telesne mase, trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni hsCRP, sakroilitis potvrđen MR i nezavisnoodprethodneupotrebebARMB.

Tabela10. Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Terapijska grupa	placebo	upadacitinib 15 mg
N	157	156
ASAS40, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)a
Nedelja 14	22,5 (16,0; 29,1)	44,9 (37,1; 52,7)
Razlika u odnosu na placebo (interval pouzdanosti od 95%)	22,2 (12,1; 32,3)b
ASAS20, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)a
Nedelja 14	43,8 (36,0; 51,5)	66,7 (59,3; 74,1)b
ASAS delimična remisija, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)
Nedelja 14	7,6 (3,5; 11,8)	18,6 (12,5; 24,7)c
BASDAI 50, % pacijenata(interval pouzdanosti od 95%)

31 od 53

Nedelja 14 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)b Promena od početnih vrednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%)

Nedelja 14 -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)b ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)

Nedelja 14 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)c ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata(interval pouzdanosti od95%)

Nedelja 14 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)b Skraćenice: ASAS20 (ili ASAS40) = poboljšanje za ≥20% (ili ≥ 40%) prema kriterijumima Međunarodnog društva za ocenu spondiloartritisa; ASDAS-CRP = Ocena aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa –

C-reaktivniprotein; BASDAI = Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajućispondilitis

a ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše se kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od početnih vrednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domena (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna ocena bola u leđima, funkcija i zapaljenje) i bez pogoršanja u potencijalnom preostalom domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definisanokao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40).

b višestruko kontrolisan p ≤ 0,001 dobijen poređenjem upadacitiniba u odnosu na placebo c višestruko kontrolisan p ≤ 0,01 dobijen poređenjemupadacitiniba u odnosu na placebo

Za binarne parametre praćenja rezultati se zasnivaju na analizi u kojoj su nedostajući podaci uneti kao izostanak odgovora u kombinaciji sa višestrukim unosom. Za kontinuirane parametre praćenja rezultati se zasnivaju na srednjoj vrednosti promene od početnih vrednosti prema metodi najmanjih kvadrata, pomoću modela mešanih efekata za analizu ponovljenih merenja.

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani zazdravlje

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. nedelji.

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno smanjenje ukupnog bola u leđima i bola u leđima tokomnoćiu poređenju sa placebom u 14. nedelji.

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja, izmereno prema ASQoL i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa placebom u 14. nedelji.

Objektivna mera inflamacije

Znaci inflamacije su procenjeni magnetnom rezonancom (MR) i izraženi kao promena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove prema kanadskom konzorcijumu za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. nedelji uočeno je značajno poboljšanje znakova inflamacije sakroilijačnih zglobova kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u odnosu na pacijentekoji su primali placebo.

Ankilozirajućispondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg primenjenog jednom dnevnoprocenjivale su se u dva randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod pacijenata uzrasta od 18 godina i starijih sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom na osnovu Bath indeksa aktivnosti ankilozirajućegspondilitisa (BASDAI) ≥ 4 i ukupne procene bola u leđima ≥ 4 od strane pacijenta. Oba ispitivanja su imala dugoročnoproduženjeu trajanju do 2 godine.

SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedelja koje je sprovedeno kod 187 pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji nisu postigli zadovoljavajući terapijski odgovor na najmanje dva nesteroidna antiinflamatorna leka (NSAIL), koji ih ne podnose ili kod kojih je kontraindikovana primena NSAIL i nisu prethodno bili izloženi biološkim ARMB. Na početku ispitivanja

32 od 53

pacijenti su imali simptome ankilozirajućeg spondilitisa u proseku 14,4 godine, a približno 16% pacijenata istovremeno je uzimalo csARMB. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 14. nedeljisvi pacijenti koji su randomizovaniza primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bioje udeo pacijenata koji u 14. nedeljipostigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

SELECT-AXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedelja, koje je sprovedeno kod 420 pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su ranije bili izloženi bARMB (77,4% njih imalo je izostanak dejstva inhibitora TNF ili inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% pacijenata nije podnosilo lek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nisu imali nedostatak efikasnosti dva bARMB). Na početku ispitivanja pacijenti su imali simptome ankilozirajućeg spondilitisa u proseku 12,8 godina, a otprilike 31% pacijenata istovremeno je uzimalo csARMB. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 14. nedelji svi pacijenti koji su randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji u 14. nedelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

Klinički odgovor

U oba ispitivanja značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedelji (Tabela 11). Brojčana razlika između lečenih grupa uočena je u 2. nedelji za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. nedelje za ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinih komponenata ASAS (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna procena bola u leđima, inflamacija i funkcija) i drugih mera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedeljiu poređenju sa placebom.

Efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg je dokazana nezavisno od procenjivane podgrupe, uključujući pol, početni indeks telesne mase, trajanje simptoma AS i početni hsCRP i raniju primenu bARMB.

Tabela11. Klinički odgovor

Ispitivanje	SELECT-AXIS1	SELECT-AXIS2 (AS) Pacijenti sa neadekvatnimodgovorom
Terapijska grupa	placebo	upadacitinib 15 mg	placebo	upadacitinib 15 mg
N	94	93	209	211
ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a,b
14. nedelja	25,5 (16,7; 34,3)	51,6 (41,5; 61,8)	18,2 (13,0; 23,4)	44,5 (37,8; 51,3)
Razlika od placeba (interval pouzdanosti od 95%)	26,1 (12,6; 39,5)c	26,4 (17,9; 34,9)c
ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a
14. nedelja	40,4 (30,5; 50,3)	64,5 (54,8; 74,2)e	38,3 (31,7; 44,9)	65,4 (59,0; 71,8)c
ASAS delimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	1,1 (0,0; 3,1)	19,4 (11,3; 27,4)c	4,3 (1,6; 7,1)	17,5 (12,4; 22,7)c
BASDAI 50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	23,4 (14,8; 32,0)	45,2 (35,0; 55,3)d	16,7 (11,7; 21,8)	43,1 (36,4;49,8)c
Promena od početnih vrednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	-0,54 (-0,71; -0,37)	-1,45 (-1,62; -1,28)c	-0,49	-1,52 (-1,64; -1,39)c

33 od 53

Ispitivanje	SELECT-AXIS1	SELECT-AXIS2 (AS) Pacijenti sa neadekvatnimodgovorom
Terapijska grupa	placebo	upadacitinib 15 mg	placebo	upadacitinib 15 mg
ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	0	16,1 (8,7;23,6)e	1,9 (0,1; 3,8)	12,8 (8,3; 17,3)c
ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	10,6 (4,4; 16,9)	49,5 (39,3; 59,6)f	10,1 (6,0; 14,2)	44,1 (37,4; 50,8)c
ASDAS veliko poboljšanje, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedelja	5,3 (0,8; 9,9)	32,3 (22,8; 41,8)e	4,8 (1,9; 7,7)	30,3 (24,1; 36,5)e
a ASAS20 (ASAS40) odgovor se definiše kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od početnih vrednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domena (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna procena bola u leđima, inflamacija i funkcija) i bez pogoršanja u potencijalno preostalom domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definisano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40).

U ispitivanju SELECT-AXIS 1 efikasnost je održana tokom 2 godine prema proceni parametara praćenja prikazanih u Tabeli11.

Odgovor telesne funkcijei ishodi vezani za zdravlje

U oba ispitivanja pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. nedelji. Za ispitivanje SELECT-AXIS 1 poboljšanje indeksa BASFI održano je tokom 2 godine.

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedelji značajno smanjenje ukupnog bola u leđima i bola u leđima tokom noći u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedelji značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja izmereno prema ASQoL i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Entezitis

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti sa postojećim entezitisom (n=310) lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. nedelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promena u odnosu na početne vrednosti mereno prema Maastricht oceni entezitisa kod ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES).

Spinalna mobilnost

34 od 53

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne mobilnosti u 14. nedelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promena u odnosu na početne vrednosti mereno prema Bath metrološkom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI).

Objektivna mera inflamacije

Znaci inflamacije procenjeni su magnetnom rezonancom (MR) i izraženi su kao promena u odnosu na početne vrednosti prema SPARCC rezultatu za kičmu. U oba ispitivanja u nedelji 14 uočeno je značajno poboljšanje i znakova inflamacije u kičmi kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom. U ispitivanju SELECT-AXIS 1, poboljšanje inflamacije procenjeno magnetnom rezonancom (MR) održano je tokom 2 godine.

Atopijski dermatitis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg primenjenogjednom dnevno procenjene su u trirandomizovana, dvostruko slepa, multicentrična ispitivanja faze3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2

i AD UP), sprovedena kodukupno 2584 pacijenta (uzrasta 12 godina i stariji). Upadacitinib je procenjen kod 344 adolescentnih i2240 odraslih pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije adekvatno kontrolisan topikalnim lekovima. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati sve od navedenog: rezultat ≥ 3 prema opštoj oceni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA)

(vIGA-AD) u ukupnoj proceni AD (eritem, otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na rastućoj skali težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) (kompozitni rezultat koji procenjuje proširenost i težinu eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita područja tela), minimalna zahvaćenost telesne površine ≥ 10% i rezultat ≥4 za nedeljniprosek najgoreg pruritusa prema numeričkoj skali ocenjivanja (engl. Numerical Rating Scale, NRS).

Pacijentisu u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jednom dnevno u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tokom 16 nedelja. U ispitivanju AD UP, pacijenti su takođe primali istovremeno topikalne kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slepog perioda, pacijenti koji su prvobitno bili randomizovani za primanje upadacitiniba nastavili su da primaju istu dozu do 260. nedelje. Pacijenti u grupi koja je primala placebo ponovo su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. nedelje.

Početne karakteristike

U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umeren), a 50,0% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrednost EASI rezultata iznosila je 29,3, a početni nedeljniprosečni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju sa istovremenom primenom TKS (AD UP), 47,1% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umeren), a 52,9% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a početni nedeljniprosečni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.

Klinički odgovor

Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje sa istovremenom primenom TKS (AD UP)

Značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg, u poređenju sa onima koji su primali placebo, postigao je odgovor vIGA-AD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. nedelji. Postignuta su i brza poboljšanja čišćenja kože isvraba (videti Tabelu 12).

35 od 53

Slika 1 prikazuje procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednju vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja do 16. nedelje za MEASURE UP 1 i2.

Tabela12. Rezultati efikasnostiupadacitiniba

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Terapijska grupa	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg	PBO + TKS	UPA 15 mg + TKS	UPA 30 mg + TKS
Broj ispitanika koji su randomizovani
Parametri praćenjau 16. nedelji, % pacijenatasaodgovorom (interval pouzdanosti od 95%)
vIGA-AD 0/1a,b (koprimarni)	8	48d (42,54)	62d (56,68)	5	39d (33,45)	52d (46,58)	11 (7,14)	40d (34,45)	59d (53,64)
EASI 75a (koprimarni)	16 (12,21)	70d (64,75)	80d (75,84)	13 (9,17)	60d (54,66)	73d (68,78)	26 (21,31)	65d (59,70)	77d (72,82)
EASI 90a	8	53d (47,59)	66d (60,71)	5	42d (37,48)	58d (53,64)	13 (9,17)	43d (37,48)	63d (58,69)
EASI 100a	2 (0,3)	17d (12,21)	27d (22,32)	1	14d (10,18)	19d (14,23)	1	12e (8,16)	23d (18,27)
NRS rezultat za najgori pruritusc (poboljšanje od ≥ 4 boda)	12 (8,16)	52d (46,58)	60d (54,66)	9	42d (36,48)	60d (54,65)	15 (11,19)	52d (46,58)	64d (58,69)

36 od 53

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Parametri praćenja ranog početka poboljšanja, % pacijenata sa odgovorom (interval pouzdanosti od 95%)
EASI 75a (2. nedelja)	4	38d (32,44)	47d (42,53)	4	33d (27,39)	44d (38,50)	7	31d (26,36)	44d (38,50)
NRS rezultat za najgori pruritusc (poboljšanje od ≥ 4 boda u 1. nedelji)c,f	0	15d (11,19)	20d (15,24)	1	7d (4,11)	16d (11,20)	3	12d (8,16)	19d (15,24)
Skraćenice: UPA= upadacitinib (lek RINVOQ); PBO = placebo

Slika1. Procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednja vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja za MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2

Procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75

Nedelje Placebo

RINVOQ 15 mg jednom dnevno

Srednja vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja

Nedelje Placebo

RINVOQ 15 mg jednom dnevno

37 od 53

RINVOQ 30 mg jednom dnevno RINVOQ 30 mg jednom dnevno

*: p vrednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez višestruke kontrole **: statistički značajno u odnosu na placebo sa p-vrednošću < 0,001

Terapijski efekti u podgrupama (telesna težina, starost, pol, rasa i prethodno sistemsko lečenje imunosupresivima) bili su u skladu sa rezultatima u celokupnoj ispitivanoj populaciji.

Rezultati u 16. nedelji održali su se do 52. nedelje kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg.

Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti

Tabela13. Ishodi koje prijavljuju pacijenti, rezultati za upadacitinib u 16. nedelji

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba je procenjivana u tri multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3: u dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1

38 od 53

(U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) i u ispitivanju održavanja UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).

Aktivnost bolesti se zasnivala na prilagođenom Mayo rezultatu (engl. adapted Mayo score, aMS, Mayo sistem bodovanja isključujući globalnu procenu lekara), koji je u opsegu od 0 do9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocenjen od 0 (normalno) do3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Ispitivanja indukcije (UC-1 i UC-2)

U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 pacijenata (473 pacijenta u ispitivanju UC-1, odnosno 515 pacijenata u ispitivanju UC-2) je bilo randomizovano za primanje upadacitiniba od 45 mg jednom dnevno ili placeba tokom 8 nedelja sa udelom raspodele lečenja 2:1 i uključeno u analizu efikasnosti. Svi uključeni pacijenti su imali umeren do težak oblik aktivnog ulceroznog kolitisa koji je definisan kao aMS od 5 do9 sa ES od2 ili3 i pokazali su neuspeh prethodnog lečenja uključujući neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodnu konvencionalnu i/ili biološku terapiju. Prethodni neuspeh lečenja najmanje jednimbiološkim lekom (prethodni biološki neuspeh) je uočen kod 52% (246/473) pacijenata u ispitivanju UC-1, odnosno 51% (262/515) pacijenata u ispitivanju UC-2. Prethodni neuspeh lečenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim lekovima (bez prethodnog biološkog neuspeha) je uočen kod 48% (227/473) pacijenata u ispitivanju UC-1, odnosno 49% (253/515)pacijenata u ispitivanju UC-2.

Na početku UC-1 ispitivanja 39% pacijenata je primalo kortikosteroide, 1,1% pacijenata je primalo metotreksat i 68% pacijenata je primalo aminosalicilate. Na početku UC-2 ispitivanja 37% pacijenata je primalo kortikosteroide, 0,6% pacijenata je primalo metotreksat i 69% pacijenata je primalo aminosalicilate. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena tiopurina. Aktivnost bolesti pacijenta je bila umerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 61% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 39% pacijenata u ispitivanju UC-1, odnosno umerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 60% pacijenata i teška (aMS >7) kod 40% pacijenata u ispitivanju UC-2.

Primarni parametar praćenja je bila klinička remisija po aMS u 8. nedelji. Tabela 14 prikazuje primarne i ključne sekundarne parametre praćenja uključujući klinički odgovor, zaceljivanje sluzokože, histološko-endoskopsko zaceljivanje sluzokožei duboko zaceljivanjesluzokože.

Tabela14. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 8. nedelji u ispitivanjima indukcije UC-1 i UC-2

	UC-1	UC-2
			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)
Klinička remisijaa	4,8%	26,1%	21,6%* (15,8; 27,4)	4,1%	33,5%	29,0%* (23,2; 34,7)
Prethodni biološki neuspeh+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
Klinički odgovorb	27,3%	72,6%	46,3%* (38,4; 54,2)	25,4%	74,5%	49,4%* (41,7; 57,1)
Prethodni biološki neuspeh+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
Bez prethodnog biološkog	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%

39 od 53

	UC-1	UC-2
			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)
neuspeha+
Zaceljivanje sluzokožec	7,4%	36,3%	29,3%* (22,6; 35,9)	8,3%	44,0%	35,1%* (28,6; 41,6)
Prethodni biološki neuspeh+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
Histološko-endoskopsko zaceljivanje sluzokožed	6,6%	30,1%	23,7%* (17,5; 30,0)	5,9%	36,7%	30,1%* (24,1; 36,2)
Prethodni biološki neuspeh+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
Duboko zaceljivanje sluzokožee	1,3%	10,7%	9,7%* (5,7; 13,7)	1,7%	13,5%	11,3%* (7,2; 15,3)
Prethodni biološki neuspeh+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
Skraćenice: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući globalnu procenu od strane lekara), koji je u rasponu od 0 do9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocenjen od 0 (normalno) do3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Aktivnost i simptomi bolesti

Delimično prilagođen rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score, paMS) se sastoji od SFS i RBS. Simptomatski odgovor po paMS definiše se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrednosti i smanjenje RBS ≥ 1 ili apsolutnog RBS ≤ 1. Statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom po paMS je uočeno već u 2. nedelji (u UC-1: 60,1% vs 27,3% i u UC-2: 63,3% vs 25,9%).

Produžena indukcija

40 od 53

Ukupno 125 pacijenata u UC-1 i UC-2 koji nisu postigli klinički odgovor nakon 8 nedelja lečenja upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno uključeno je u 8-nedeljni otvoreni produženi period indukcije. Nakon dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja) lečenja upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno, 48,3% pacijenata postiglo je klinički odgovor po aMS. Među pacijentima koji su odgovorili na 16-nedeljno lečenje upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno, 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno i 66,7% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno zadržalo je klinički odgovor po aMS, a 19,0% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno i 33,3% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno postiglo je kliničku remisiju po aMS u 52. nedelji.

Ispitivanje održavanja (UC-3)

Analiza efikasnosti za UC-3 procenjivana je kod 451 pacijenta koji su postigli klinički odgovor po aMS uz 8-nedeljno indukciono lečenje upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno. Pacijenti su randomizovani za primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jednom dnevno do 52 nedelje.

Primarni parametar praćenja je bio klinička remisija po aMS u 52. nedelji. Tabela 15 prikazuje ključne sekundarne parametre praćenja uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez kortikosteroida, zaceljivanje sluzokože, histološko-endoskopsko zaceljivanje sluzokože i duboko zaceljivanje sluzokože.

Tabela 15. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 52. nedelji u ispitivanju održavanja UC-3

				Razlika ulečenju	Razlika ulečenju
Klinička remisijaa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%* (21,7; 39,8)	39,0%* (29,7; 48,2)
Prethodni biološki neuspeh+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
Održavanje kliničke remisijeb	N = 54 22,2%	N = 47 59,2%	N = 58 69,7%	37,4%* (20,3; 54,6)	47,0%* (30,7; 63,3)
	N = 22 13,6%	N = 17 76,5%	N = 20 73,0%
Bez prethodnog biološkog neuspeha	N = 32 28,1%	N = 30 49,4%	N = 38 68,0%
Klinička remisija bez kortikosteroidac	N = 54 22,2%	N = 47 57,1%	N = 58 68,0%	35,4%* (18,2; 52,7)	45,1%* (28,7; 61,6)
Prethodni biološki neuspeh	N = 22	N = 17	N = 20	57,0%	59,4%

41 od 53

	13,6%	70,6%	73,0%
Bez prethodnog biološkog neuspeha	N = 32 28,1%	N = 30 49,4%	N = 38 65,4%	21,3%	37,2%
Zaceljivanje sluzokožed	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%* (25,1; 43,7)	46,3%* (36,7; 55,8)
Prethodni biološki neuspeh+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
Histološko-endoskopsko zaceljivanje sluzokožee	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%* (14,8; 32,8)	37,3%* (27,8; 46,8)
Prethodni biološki neuspeh+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
Duboko zaceljivanje sluzokožef	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%* (6,0; 20,0)	13,6%* (6,6; 20,6)
Prethodni biološki neuspeh+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%
Bez prethodnog biološkog neuspeha+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
Skraćenice: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući globalnu procenu od strane lekara), koji je u rasponu od 0 do9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocenjen od 0 (normalno) do3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Simptomi bolesti

Simptomatska remisija po paMS, definisana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0, postignuta je tokom vremena do 52. nedelje kod više pacijenata lečenih kako upadacitinibom od 15 mg jednom dnevno tako i upadacitinibom od 30 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom (Slika 2).

Slika2. Udeo pacijenata sa simptomatskom remisijom po delimično prilagođenom Mayo rezultatu tokom vremena u ispitivanju održavanja UC-3

42 od 53

64,5

57,4

17,5

Nedelje

Placebo (N=149) UPA15 mg jednom dnevno(N=148) UPA30 mg jednom dnevno (N=154)

Endoskopska procena

Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluzokože) definisana je kao ES od 0. U 8. nedelji, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom je postigao endoskopsku remisiju (UC-1: 13,7% vs 1,3%, UC-2: 18,2% vs 1,7%). U UC-3, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom je postigao endoskopsku remisiju u 52.nedelji (24,2% i 25,9% vs 5,6%). Održavanje zaceljenja sluzokože u 52. nedelji (ES ≤ 1 bez lomljivosti) uočeno je u značajno većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom (61,6% i 69,5% vs 19,2%) među pacijentima koji su postigli zaceljenje sluzokožena kraju indukcije.

Kvalitet života

Pacijenti lečeni upadacitinibom pokazali su znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem koji je izmeren ukupnim rezultatom upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) u poređenju sa placebom. Uočena su poboljšanja u rezultatima u sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor), socijalno funkcionisanje, emocionalno funkcionisanje i simptomi digestivnog sistema (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja creva). Promene ukupnog rezultata IBDQ u 8. nedelji u odnosu na početnu vrednost sa upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom su bile 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 52.nedelji u odnosu na početnu vrednost su bile 49,2 kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, 58,9 kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg i 17,9 kod pacijenata lečenih placebom.

Crohn-ova bolest

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba procenjene su u tri multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze3: dva ispitivanja indukcije, CD-1 (U-EXCEED) i CD-2 (U-EXCEL), a nakon njih je sledilo 52-nedeljno ispitivanje terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE). Koprimarni parametri praćenja bile su klinička remisija i endoskopski odgovor u 12. nedelji u ispitivanjima CD-1 i CD-2 i u 52. nedelji u ispitivanju CD-3.

Uključeni pacijenti su bili starosti od 18 do 75 godina, sa umereno do teško aktivnom Crohn-ovom bolešću (CD), definisanom kao prosečna dnevna učestalost vrlo mekih ili tečnih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4 i/ili prosečan dnevni rezultat ocene bolova u abdomenu (engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procenjen jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za Crohn-ovu bolest SES-CD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvata samo ileus, isključujući komponentu prisustva suženja. Pacijenti sa simptomatskim crevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Crohn-ove bolesti.

43 od 53

Ispitivanja indukcije (CD-1 i CD-2)

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 pacijent (495 odnosno 526 pacijenata) je randomizovan u odnosu 2 :1 u grupe kojesu tokom 12 nedelja primale upadacitinib u dozi od 45 mg jednom dnevno ili placebo.

U ispitivanju CD-1 svi pacijenti su imali neadekvatan odgovor ili nisu podnosili lečenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspeh). Od tih pacijenata 61% (301/495) je imalo neadekvatan odgovor ili nisu podnosili dve ili više bioloških terapija.

U ispitivanju CD-2, 45% (239/526) pacijenata je imalo neadekvatan odgovor ili nisu podnosili lečenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspeh), a 55% (287/526) pacijenata je imalo neadekvatan odgovor ili nisu podnosili lečenje konvencionalnim terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog neuspeha).

Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% pacijenata primalo je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25% pacijenata je primalo aminosalicilate.

U oba ispitivanja, pacijenti koji su na početku primali kortikosteroide počeli su od 4. nedelje sa režimom postepenogsmanjenja kortikosteroida.

Oba ispitivanja uključivala su 12-nedeljno razdoblje produženog lečenja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno za one pacijente koji su primali upadacitinib u dozi od 45 mg jednom dnevno, ali u 12. nedelji nisu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje prosečne dnevne učestalosti vrlo mekih ili tečnih stolica za ≥ 30% i/ili smanjenje prosečnog dnevnog rezultata APS za ≥30%, s tim da nijedna vrednost nije veća od one na početku ispitivanja).

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. nedelji kliničku remisiju kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom (Tabela 16). Početak efikasnosti nastupio je brzo i postignut je već u 2. nedelji (Tabela 16).

U oba ispitivanja kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg zabeleženo je značajno veće poboljšanje u parametru umora izmerenim upitnikom FACIT-F u 12. nedelji u odnosu na početak ispitivanja, u poređenju sa onima koji su primali placebo.

Endoskopska procena

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. nedelji endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom (Tabela 16). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks SES-CD 0– 2 u poređenju sa placebom (0% odnosno 5%).

Tabela 16. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u ispitivanjima indukcije CD-1 i CD-2

Ispitivanje	CD-1	CD-2
Terapijskagrupa			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)			Razlika u lečenju (interval pouzdanosti 95%)
Koprimarni parametri praćenja u 12. nedelji
Klinička remisijaa	14%	40%	26%	22%	51%	29%

44 od 53

			(19; 33)*			(21; 36)*
Prethodni biološki neuspeh				N = 78 14%	N = 161 47%	33% (22; 44)
Bez prethodnog biološkog neuspeha				N = 98 29%	N = 189 54%	26% (14; 37)
Endoskopski odgovorb	4%	35%	31% (25; 37)*	13%	46%	33% (26; 40)*
Prethodni biološki neuspeh				N = 78 9%	N = 161 38%	29% (19; 39)
Bez prethodnog biološkog neuspeha				N = 98 16%	N = 189 52%	36% (25; 46)
Dodatni parametri praćenja u 12. nedelji
Klinička remisija prema CDAIc	21%	39%	18% (10; 26)*	29%	49%	21% (13; 29)*
Klinički odgovor (CR-100)d	27%	51%	23% (14; 31)*	37%	57%	20% (11; 28)*
Klinička remisija bez primene kortikosteroidaa,e	N = 60 7%	N = 108 37%	30% (19; 41)*	N = 64 13%	N = 126 44%	33% (22; 44)*
Endoskopska remisijaf	2%	19%	17% (12; 22)*	7%	29%	22% (16; 28)*
Zaceljivanje sluzokožeg	N = 171 0%	N = 322 17%	17% (13; 21)***	N = 174 5%	N = 349 25%	20% (14; 25)***
Parametri praćenjasaranim početkom
Klinička remisija u 4. nedeljia	9%	32%	23% (17; 30)*	15%	36%	21% (14; 28)*
CR-100 u 2. nedeljid	12%	33%	21% (14; 28)*	20%	32%	12% (4; 19)**
Skraćenice: PBO = placebo, UPA= upadacitinib

Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)

Analiza efikasnosti u ispitivanju CD-3 sprovedena je kod 502 pacijenta koji su u 12-nedeljnom indukcionom lečenju upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS. Pacijenti su bili ponovo randomizovani u grupe koje su tokom 52 nedelje primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od15 mg ili 30 mg jednom dnevno ili placebo.

45 od 53

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

Značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je u 52. nedelji kliničku remisiju kao koprimarniparametar praćenja u odnosu na placebo (Slika 3, Tabela 17).

Slika 3. Udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju terapije održavanja CD-3

Nedelje

Placebo(N= 165) UPA 15 mg jednom dnevno (N = 169) UPA 30 mg jednom dnevno (N= 168)

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. nedelji je u poređenju sa placebom zabeleženo značajno veće poboljšanje u proceni umora mereno sa FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.

Tabela 17. Udeo pacijenata koji su u ispitivanju terapije održavanja CD-3 postigli primarne i dodatne parametre praćenjaefikasnosti u 52. nedelji

46 od 53

				27% (18; 36)*	36% (28; 45)*
Klinička remisija bez primene kortikosteroidaa,e				21% (13; 30)*	30% (21; 39)*
	N = 101 20%	N = 105 50%	N = 105 60%	32% (20; 44)*	40% (28; 52)*
				14% (8; 21)*	24% (16; 31)*
	N = 164 4%	N = 167 13%	N = 168 24%	10% (4; 16)***	21% (14; 27)***
				10% (4; 16)**	18% (11; 25)*
Skraćenice: PBO = placebo, UPA= upadacitinib

Pacijenti kod kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS nije postignut klinički odgovor na indukciono lečenje upadacitinibom u 12. nedelji (122 pacijenta), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg jednom dnevno dodatnih 12 nedelja. Od tih pacijenata 53% je postiglo klinički odgovor u 24. nedelji. Od pacijenata kod kojih je u razdoblju produženog lečenja postignut odgovor i koji su nastavili da primaju terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% pacijenata postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. nedelji.

Endoskopska procena

U ispitivanju CD-3, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u 52. nedelji u poređenju sa placebom (Tabela 17). Osim endoskopskih parametara praćenja prikazanih u Tabeli17, veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (11% odnosno 21%) postigao je SES-CD 0 ‒ 2 u poređenju sa placebom (3%) u 52. nedelji. Od pacijenata koji su na početku ispitivanja uzimali steroide, endoskopska

47 od 53

remisija bez primene kortikosteroida postignuta je u 52. nedelji u većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u poređenju sa placebom (3%).

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija uočeno je u većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u poređenju sa placebom (15%) u 52. nedelji.

Terapija za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue)

U ispitivanju CD-3, pacijenti kod kojih odgovor nije bio zadovoljavajuć ili se izgubio tokom terapije održavanja bili su pogodni za primenu upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za hitno ublažavanje simptoma. Od pacijenata randomizovanih u grupu lečenu upadacitinibom u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju za ublažavanje simptoma najmanje 12 nedelja, 84% (76/90) pacijenata postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90) kliničku remisiju 12 nedelja nakon započete terapije za hitno ublažavanje simptoma.

Ishodi za kvalitet života povezan sa zdravljem

Pacijenti lečeni upadacitinibom pokazali su u poređenju sa placebom veće poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQOL), merenog ukupnim rezultatom upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Poboljšanja su zabeležena u rezultatima sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor) i crevni simptomi (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja creva), kao i društveno i emocionalno funkcionisanje. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 12. nedelji u odnosu na početak ispitivanja iznosile su za upadacitinib od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD-1 i 46,3 odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 52. nedelji u odnosu na početnu vrednost iznosile su 59,3 i 64,5 kod pacijenata lečenih upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jednom dnevno i 46,4 kod pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 344 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina sa umerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa randomizovano je u tri ispitivanja faze3 za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg (N = 114) ili 30 mg(N = 114) ili odgovarajućeg placeba (N = 116) u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima. Efikasnost je bila konzistentna između adolescenata i odraslih. Bezbednosni profil kodadolescenata je generalno bio sličan onome kod odraslih, sa dozno-zavisnim povećanjima učestalosti nekih neželjenih događaja, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obe doze učestalost neutropenije je bila blago povećana kod adolescenata u poređenju sa odraslima. Učestalost herpes zostera kod adolescenata pri dozi od 30 mgje bila uporediva sa onom kod odraslih. Bezbednost i efikasnost doze od 30 mg kod adolescenata se još uvek ispituju.

Tabela18. Rezultati efikasnosti upadacitiniba kod adolescenata u 16. nedelji

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Terapijska grupa	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	PBO + TKS	UPA
Broj adolescentnih ispitanika
% pacijenata sa odgovorom (interval pouzdanosti 95%)
vIGA-AD 0/1a,b	8	38 (23;53)	3	42 (26;59)	8	31 (16;45)
EASI 75a	8	71	14	67	30	56

48 od 53

	(0;17)	(58;85)	(3;25)	(51;83)	(16;44)	(41;72)
NRS rezultat za najgori pruritusc	15 (4;27)	45 (30;60)	3	33 (16;50)	13 (2;24)	42 (26;58)
Skraćenice: UPA= upadacitinib (lek RINVOQ); PBO = placebo

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikacijama hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, psorijazni artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis), atopijski dermatitis, ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi leka u pedijatrijskoj populaciji).

Izloženosti upadacitinibu u plazmi su proporcionalne sa dozom u terapijsko-doznom opsegu. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu u toku 4 dana sa minimalnom akumulacijom nakon višestrukih primena jednom dnevno.

Resorpcija

Nakon oralne primene formulacije sa produženim oslobađanjem upadacitiniba, upadacitinib se apsorbuje sa medijanom Tmax od 2 do 4 sata. Istovremena primena upadacitiniba uz obroksa visokim sadržajem masti nije imala klinički značajan efekat na izloženosti upadacitinibu (povećanje PIK za 29% i Cmax za 39% do 60%). U kliničkim studijama, upadacitinib je primenjivan bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2). In vitro, upadacitinib je supstrat za P-gp efluksne transportere i BCRP.

Distribucija

52% doze upadacitiniba se vezuje za proteine plazme. Upadacitinib se slično raspodeljuje između plazma i ćelijskih krvnih komponenti, kao što je indikovano količnikom između krvi i plazme od 1,0.

Biotransformacija

Metabolizam upadacitiniba se vrši posredstvom CYP3A4 sa potencijalnim manjim doprinosom od strane CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba se pripisuje matičnom molekulu. U ispitivanju radioaktivno obeleženih molekula kod ljudi, 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo je od nepromenjenog upadacitiniba, dok je 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo od glavnog metabolita (proizvod monooksidacije praćene glukuronidacijom). Aktivni metaboliti upadacitiniba nisu identifikovani.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze [14C]-upadacitiniba u obliku rastvora sa trenutnim oslobađanjem, upadacitinib se eliminisao predominantno kao nepromenjen matični molekul u urinu (24%) i fecesu (38%). Približno 34% upadacitiniba je eliminisano u vidu metabolita. Srednje vreme terminalnog poluvremena eliminacije se kretalo od 9 do 14 sati.

49 od 53

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

PIK upadacitiniba je bio 18% veći kod ispitanika sa blagim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2), 33% veći kod ispitanika sa umerenim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 30 do 59 mL/min/1,73 m2) i 44% veći kod ispitanika sa teškim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 15 do 29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Cmax upadacitiniba je bila slična kod ispitanika sa normalnom i oštećenom funkcijom bubrega. Blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički relevantan efekat na izloženost upadacitinibu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago (Child Pugh stadijum A) i umereno (Child Pugh stadijum B) oštećenje funkcije jetre nema klinički značajan efekat na izloženost upadacitinibu. PIK upadacitiniba je bio 28% veći kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 24% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Cmax upadacitiniba je ostao nepromenjen kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 43% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Upadacitinib nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika upadacitiniba još uvek nije procenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisomi Crohn-ovom bolešću (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže slične su za odrasle i adolescente uzrasta od 12 do 17 godina sa atopijskim dermatitisom. Doziranje kod adolescentnih pacijenata telesne mase od 30 kg do < 40 kg određeno je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modelovanje i simulacije.

Farmakokinetika upadacitiniba kod pedijatrijskih pacijenata (<12 godina) sa atopijskim dermatitisom nijeustanovljena.

Urođeni faktori

Životna dob, pol, telesna masa, rasa i etnička pripadnost nisu imale klinički značajan efekat na izloženost upadacitinibu. Farmakokinetika upadacitiniba je konzistentna između pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti.

Upadacitinib, pri izloženostima (na osnovu PIK) približno 4 puta većim od kliničke doze od 15 mg kod mužjaka pacova soja Sprague-Dawley i 10 puta većim od kliničke doze kod ženki pacova soja Sprague-Dawley, 2 puta većim od kliničke doze od 30 mg kod mužjaka pacova soja Sprague-Dawley i 5 puta većim od kliničke doze kod ženki pacova soja Sprague-Dawley i 1,7 puta većim od kliničke doze od 45 mg kod mužjaka pacova soja Sprague-Dawley i 4 puta većim od kliničke doze kod ženki pacova soja Sprague-Dawley, nije bio karcinogen u dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova soja Sprague-Dawley. Upadacitinib nije bio karcinogen u 26-nedeljnoj studiji karcinogenosti kod CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgenih miševa.

50 od 53

Upadacitinib nije bio mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata in vitro i in vivo testova genske mutagenosti i hromozomskih aberacija.

Upadacitinib nije imao efekat na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova pri izloženostima do približno 17 i 34 puta većim od maksimalne preporučene dnevne doze kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 45 mg, na osnovu PIK, u ispitivanju plodnosti i ranog embriološkog razvoja. Dozno-zavisna povećanja fetalne resorpcije povezane sa postimplantacijskim gubicima ploda u ovoj studiji plodnosti kod pacova bile su povezane sa razvojnim/teratogenim efektima upadacitiniba. Nisu primećeni štetni efekti pri izloženosti ispod kliničke izloženosti (na osnovu PIK). Gubici nakon implantacije primećeni su pri izloženosti 9 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi kod ljudi od 45 mg (na osnovu PIK).

U ispitivanjima razvoja životinjskog embriona/fetusa upadacitinib se pokazao teratogenim i kod pacova i kod kunića. Upadacitinib je doveo do porasta koštanih malformacija kod pacova pri izloženosti 1,6 puta većoj od kliničke izloženosti (na osnovu PIK) pri dozi od 15 mg, 0,8 puta većoj od kliničke izloženosti (na osnovu PIK) pri dozi od 30 mg odnosno 0,6 puta većoj od kliničke izloženosti (na osnovu PIK) pri dozi 45 mg (maksimalna preporučena dnevna doza kod ljudi). Kod kunića je uočena povećana učestalost kardiovaskularnih malformacija pri izloženosti 15 puta većoj od kliničke izloženosti pri dozi od 15 mg, 7,6 puta većoj od kliničke izloženosti pri dozi od 30 mg i 6 puta većoj od kliničke izloženosti pri dozi od 45 mg (na osnovu PIK).

Nakon primene upadacitiniba kod pacova u laktaciji, koncentracije upadacitiniba u mleku su tokom vremena uglavnom pratile koncentracije u plazmi, sa približno 30 puta većom izloženošću u mleku u poređenju sa plazmom majke. Približno 97% supstance povezane sa lekom u mleku je predstavljao matični molekul, upadacitinib.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza

Manitol Vinska kiselina

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:

Polivinilalkohol Makrogol

Talk

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) (samo za jačinu od 15 mg) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) (samo za jačinu od 45 mg)

51 od 53

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od vlage.

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen kojisadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek RINVOQ sadrži aktivnu supstancu upadacitinib. Pripada grupi lekova pod nazivom inhibitori Janus kinaze. Smanjivanjem aktivnosti jednog enzima u telu koji se zove „Janus kinaza”, lek RINVOQ smanjujezapaljenje kod sledećih bolesti:

Reumatoidni artritis Psorijazni artritis

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis) Atopijski dermatitis

Ulcerozni kolitis Crohn-ova bolest

Reumatoidni artritis

Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je bolest koja izaziva zapaljenje zglobova. Ako imate umereni do teški oblik aktivnog reumatoidnog artritisa, možda će Vam prvo biti propisani drugi lekovi, od kojih je jedan obično metotreksat. Ako ovi lekovi ne daju zadovoljavajuće rezultate, za lečenje reumatoidnog artritisa biće Vam propisan lek RINVOQ, samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Lek RINVOQ može da pomogne u ublažavanju bola, ukočenosti i oticanja u Vašim zglobovima, smanjuje umor i može da uspori oštećenje kostiju i hrskavice u Vašim zglobovima. Ova dejstva mogu da olakšaju Vaše svakodnevne aktivnosti i takounaprede kvalitet Vašeg života.

Psorijazni artritis

Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od psorijaznog artritisa. Psorijazni artritis je bolest koja izaziva zapaljenje zglobova i psorijazu. Ako imate aktivan psorijazni artritis, možda će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ako ovi lekovi ne daju zadovoljavajuće rezultate, za lečenje psorijaznog artritisa biće Vam propisan lek RINVOQ, samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Lek RINVOQ može da pomogne da se smanji bol, ukočenost i oticanje u Vašim zglobovima i oko njih, bol i ukočenost Vaše kičme, psorijazni osip na koži i umor i može da uspori oštećenje kostiju i hrskavice u Vašim zglobovima. Ova dejstva mogu da olakšaju Vaše svakodnevne aktivnosti i tako unapredekvalitet Vašegživota.

Aksijalni spondiloartritis (neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozirajućispondilitis)

Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od aksijalnog spondiloartritisa. Aksijalni spondiloartritis je bolest koja prvenstveno izaziva zapaljenje kičme. Ako imate aktivan aksijalni spondiloartritis, možda će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ako ovi lekovi ne daju zadovoljavajuće rezultate, za lečenje aksijalnog spondiloartritisa biće Vam propisan lek RINVOQ.

Lek RINVOQ može da pomogne da se smanji bol u leđima, ukočenost i zapaljenje kičme. Ova dejstva mogu da olakšaju Vaše svakodnevne aktivnosti i takounaprede kvalitet Vašeg života.

Atopijski dermatitis

Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, obolelih od umerenog do teškog oblika atopijskog dermatitisa, koji je poznat i kao atopijski ekcem. Lek RINVOQ se može koristiti sa lekovima protiv ekcema koji se nanose na kožu ili se može koristiti samostalno.

Uzimanje leka RINVOQ može da poboljša stanje Vaše kože i smanji svrab i razbuktavanje bolesti. Lek RINVOQ može da pomogne u poboljšanju simptoma bola, anksioznosti i depresije koje mogu

2 od 10

imati osobe obolele od atopijskog dermatitisa. Lek RINVOQ takođe može da pomogne u poboljšanju Vaših problema sa spavanjemi ukupnog kvaliteta života.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjska bolest debelog creva. Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od ulceroznog kolitisa koje nisu dovoljno dobro odgovorile na prethodno lečenje ili ga nisu podnosile.

Lek RINVOQ može da pomogne da se smanje znaci i simptomi bolesti uključujući krvave stolice, bol u stomaku i potrebu za hitnim odlaskom u toalet i učestalost odlaska u toalet. Ova dejstva mogu da Vam omoguće da imate normalnesvakodnevneaktivnosti i da smanje umor.

Crohn-ova bolest

Crohn-ova bolest je zapaljenjska bolest koja može zahvatiti bilo koji deo digestivnog sistema, ali najčešće zahvata creva. Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba sa Crohn-ovom bolešću koje nisu dovoljno dobro odgovorile na prethodno lečenje ili ga nisu podnosile.

Lek RINVOQ može da pomogne u smanjenju znakova i simptoma bolesti uključujući potrebu za hitnim odlaskom u toalet i učestalost odlaska u toalet, bol u stomaku i zapaljenje crevne sluzokože. Ova dejstva mogu da Vam omoguće da imate normalne svakodnevne aktivnosti i da smanje umor.

LekRINVOQ ne smete uzimati

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na upadacitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

ako imate tešku infekciju (kao što je zapaljenje pluća ili bakterijska infekcija kože) ako imate aktivnu tuberkulozu (TB)

ako imate ozbiljne probleme sa jetrom

ako ste trudni(videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek RINVOQ i tokom terapije:

ako imate infekciju ili ako ste podložni čestim infekcijama. Obavestite Vašeg lekara ako dobijete simptome kao što su povišena telesna temperatura, rane, osećaj većeg umora nego inače ili problemi sa zubima, jer to mogu biti znaci infekcije. Lek RINVOQ može da smanji sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcija i može da pogorša postojeću infekciju ili da poveća mogućnost da dobijete novu infekciju. Ukoliko imate dijabetes ili imate 65 godina ili više, veća je verovatnoća da ćete dobiti infekcije

ako ste imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja boluje od tuberkuloze. Vaš lekar će obaviti odgovarajuće testove kako bi utvrdio da li imate tuberkulozu pre početka terapije lekom RINVOQ i možda će ponoviti testove tokom terapije

ako ste imali herpes zoster infekciju, zato što lek RINVOQ može da omogući vraćanje infekcije. Obavestite svog lekara ako dobijete bolan osip na koži sa plikovima zato što to mogu da budu znaci herpes zoster infekcije

ako ste imali hepatitis B ili C

ako ste nedavno primili ili planirate da primite vakcinu (imunizaciju) – primanje živih vakcina se ne preporučuje dok uzimatelek RINVOQ

ako imate ili ste u prošlosti imali rak, pušite ili ste pušili u prošlosti, jer će Vaš lekar razgovarati sa Vama o tome da li je lekRINVOQ odgovarajućiza Vas

kod pacijenata koji su uzimali lek RINVOQ primećen je nemelanomski rak kože. Vaš lekar može da Vam preporuči da imate redovne preglede kože dok uzimate lek RINVOQ. Obavestite Vašeg lekara ako se tokom ili nakon terapije pojave nove kožne lezije ili ako postojeće lezije promene izgled

3 od 10

ako imate ili ste imali srčane probleme, jer će Vaš lekar razgovarati sa Vama o tome da li je lek RINVOQ odgovarajućiza Vas

ako Vaša jetra ne funkcioniše normalno

ako ste ranije imali krvne ugruške u venama nogu (duboku vensku trombozu) ili plućima (plućnu emboliju) ili imate povećan rizik za njihov razvoj (na primer: ako ste nedavno imali veću operaciju, ako koristite hormonske kontraceptive/hormonsku supstitucionu terapiju, ako je kod Vas ili Vaših bliskih rođaka utvrđen poremećaj zgrušavanja krvi). Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lek RINVOQ odgovarajući za Vas. Obavestite svog lekara ako imate iznenadni nedostatak vazduha ili poteškoće sa disanjem, ako imate bol u grudima ili bol u gornjem delu leđa, oticanje noge ili ruke, bol u nozi ili osetljivost na dodir, ili crvenilo ili promenu boje na nozi ili ruci, jer to mogu da budu znaci prisustva krvnih ugrušaka u venama

ako imate problema sa bubrezima

ako imate bolove u stomaku (abdomenu) za koje nema objašnjenja, ako imate ili ste imali divertikulits (bolno zapaljenje malih džepova u sluzokoži creva) ili čir želuca ili creva, ili uzimate nesteroidne antiinflamatorne lekove.

Ako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah obavestite lekara:

simptomi kao što su osip (koprivnjača), poteškoće sa disanjem ili oticanje usana, jezika ili grla, možda imate alergijsku reakciju. Neki ljudi koji su uzimali lek RINVOQ su imali ozbiljne alergijske reakcije. Ako imate bilo koji od ovih simptoma tokom lečenja lekom RINVOQ, prestanite da uzimate lek RINVOQ i odmah potražite hitnu medicinsku pomoć

jak bol u stomaku, posebno ako je praćen povišenom telesnom temperaturom, mučninom i povraćanjem

Analize krvi

Potrebno je da obavite analize krvi pre nego što počnete da uzimate lek RINVOQ ili dok ga uzimate. Analize je potrebno obaviti da bi se utvrdilo da li je broj crvenih krvnih zrnaca smanjen (anemija), da li je broj belih krvnih zrnaca smanjen (neutropenija ili limfopenija), da li je povećan nivo masnoća u krvi (holesterol) ili da li su povećane vrednosti enzima jetre. Analize se obavljaju kako bi se proverilo da li lečenje lekom RINVOQ izaziva neke probleme.

Starije osobe

Stopa infekcija je veća kod pacijenata starosti od 65 godina i više. Obavestite Vašeg lekara čim primetite bilo kakve znake ili simptome infekcije.

Pacijenti starosti od 65 godina i više mogu da budu izloženi povećanom riziku od infekcija, srčanih problema uključujući srčani udar i nekih vrsta raka. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lekRINVOQ odgovarajućiza Vas.

Deca i adolescenti

Terapija lekom RINVOQ se ne preporučuje kod dece mlađih od 12 godina, ili kod adolescenata sa telesnom masom manjom od 30 kg sa atopijskim dermatitisom, iz razloga što dejstvo leka nije ispitivanokod osoba ovog uzrasta.

Primena leka RINVOQ se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom (neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozirajući spondilitis), ulceroznim kolitisom ili Crohn-ovom bolešću, iz razloga što dejstvo leka nije ispitivano kod osoba ovog uzrasta.

Drugi lekovi i lek RINVOQ

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zbog toga što neki lekovi mogu da smanje efikasnost leka RINVOQ ili mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava. Veoma je važno da razgovarate sa svojim lekarom ili farmaceutom ako uzimate bilo kojiod sledećih lekova:

lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (kao što su itrakonazol, posakonazol ili vorikonazol)

4 od 10

lekovi za lečenje bakterijskih infekcija (kao štoje klaritromicin) lekovi za lečenje Kušingovog sindroma (kao što je ketokonazol) lekovi za lečenje tuberkuloze (kao što je rifampicin)

lekovi za lečenje napada (kao što je fenitoin)

lekovi koji utiču na imunski sistem (kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus)

lekove koji mogu da povećaju rizik od gastrointestinalne perforacije ili divertikulitisa, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (obično se koriste za lečenje bolnih i/ili zapaljenjskih stanja mišića ili zglobova) i/ili opioidi (koriste se za lečenje jakog bola) i/ili kortikosteroidi (obično se koriste za lečenje zapaljenjskihstanja).

lekovi za lečenje dijabetesa ili ako imate dijabetes. Vaš lekar će možda odlučiti da smanji dozu leka za lečenje dijabetesa dok uzimate upadacitinib.

Ako uzimate bilo koji od gorenavedenih lekova ili niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lekRINVOQ.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek RINVOQ se ne sme koristititokom trudnoće.

Dojenje

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, razgovarajte sa svojim lekarom pre uzimanja ovog leka. Ne smete da uzimate lek RINVOQ dok dojite zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Zajedno sa lekarom treba da odlučite da li ćete dojiti ili uzimati lek RINVOQ. Ne smete da radite obe stvari u isto vreme.

Plodnost

Ako ste osoba ženskog pola u reproduktivnom periodu, morate da koristite efikasnu kontracepciju da biste izbegli začeće u toku uzimanja leka RINVOQ i još najmanje 4 nedelje nakon uzimanja poslednje doze leka RINVOQ. Ako zatrudnite u toku tog perioda, odmah morate da razgovarate sa svojim lekarom.

Ako vaše dete dobije prvu menstruaciju tokom uzimanja leka RINVOQ, obavestite lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RINVOQ nema uticaja ili ima ograničen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka da uzmete

Ako imate reumatoidni artritis, psorijazni artritis ili aksijalni spondiloartritis (neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozirajućispondilitis)

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jednom dnevno.

5 od 10

Ako imate atopijski dermatitis

Odrasli:

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, kako Vam je propisao Vaš lekar.

Lekar može da Vam poveća ili smanji dozu u zavisnosti od toga koliko dobro lek deluje.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno.

Adolescenti (od 12 do 17 godina) telesne mase od najmanje 30 kg: Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jednom dnevno.

Ako imate ulcerozni kolitis

Preporučena doza je jedna tableta od 45 mg jednom dnevno tokom 8 nedelja. Vaš lekar može da odluči da produži početnu dozu od 45 mg za još 8 nedelja (ukupno 16 nedelja). Nakon toga sledi jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno za Vaše dugotrajno lečenje. Lekar može da Vam poveća ili smanji dozu u zavisnosti od toga kako odgovorite na lek.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je 15 mg jednom dnevnoza Vaše dugotrajno lečenje.

Vaš lekar može da vam smanji dozu ukoliko imate problema sa bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi.

Ako imate Crohn-ovu bolest

Preporučena doza je jedna tableta od 45 mg jednom dnevno tokom 12 nedelja. Nakon toga sledi jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno za dugotrajno lečenje. Lekar Vam može povećati ili smanjiti dozu u zavisnosti od toga kako odgovorite na lek.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je 15 mg jednom dnevnoza dugotrajno lečenje.

Lekar Vam može smanjiti dozu ako imate problema sa bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi.

Kako da uzimate lek

Progutajte celu tabletu sa vodom. Nemojte seći, drobiti, žvakati niti lomiti tabletu pre nego što je progutate zato što tako možete da promenite količinu leka koju unosite u organizam.

Da biste lakše zapamtili kada treba da uzimate lek RINVOQ, uzimajte lek u isto vreme svakog dana.

Tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Izbegavajte hranu i pića koja sadrže grejpfrut prilikom uzimanja leka RINVOQ (ili dok ste lečeni njime), jer dolazi do povećanja verovatnoće pojave neželjenih dejstava zbog povećane količine leka u organizmu.

Ako ste uzeli više lekaRINVOQ nego što treba

Ako uzmete veću dozu leka RINVOQ nego što je potrebno, obratite se svom lekaru. Možda ćete dobiti neka od neželjenih dejstava koja su navedena u odeljku 4.

Ako ste zaboravilida uzmete lek RINVOQ

6 od 10

Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je odmah čim se setite.

Ako zaboravite da uzmete dozu tokom celog dana, jednostavno preskočite zaboravljenu dozu i sledećeg dana uzmite samo jednu dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek RINVOQ

Nemojte prestajati da uzimate lek RINVOQ, osimako Vamto ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koje znake:

infekcije kao što je bolan osip na koži sa plikovima (herpes zoster) – često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

infekcija pluća (pneumonija) koja može da izazove nedostatak vazduha, povišenu telesnu temperaturu i produktivan kašalj – često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

infekcija krvi (sepsa) – povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

alergijska reakcija (stezanje u grudima, zviždanje u plućima prilikom disanja, oticanje usana, jezika ili grla, koprivnjača) – povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Ostala neželjena dejstva

Obratite se Vašem lekaruako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcije grla i nosa

akne

7 od 10

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): nemelanomski rak kože

kašalj

povišena telesna temperatura

herpes na usnama (herpes simplex) mučnina

povećane vrednosti enzima koji se zove kreatin kinaza, utvrđeno analizom krvi smanjen brojbelih krvnih zrnaca, utvrđenoanalizom krvi

povećani nivoi holesterola (vrsta masnoćeu krvi), utvrđenoanalizom krvi

povećane vrednosti enzima jetre, utvrđenoanalizom krvi (znak problema sa jetrom) povećanjetelesne mase

zapaljenje(oticanje) folikula dlake grip (influenca)

anemija

bol u stomaku (abdomenu)

umor (osećaj neuobičajenog umora i slabosti) glavobolja

koprivnjača (urtikarija)

infekcija mokraćnih puteva osip

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): kandidijaza (bele naslage u usnoj duplji)

povećani nivoi triglicerida (vrste masti u krvi), utvrđenoanalizom krvi

divertikulitis (bolno zapaljenje malih džepova (divertikula) u sluznici creva) gastrointestinalna perforacija (pucanjecreva)

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek RINVOQ posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštiteod vlage.

8 od 10

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekRINVOQ

Aktivna supstanca je upadacitinib.

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg upadacitiniba (u obliku upadacitinib, hemihidrata).

Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; vinska kiselina; hipromeloza; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol; makrogol; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 30 mg upadacitiniba (u obliku upadacitinib, hemihidrata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; vinska kiselina; hipromeloza; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol; makrogol; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 45 mg upadacitiniba (u obliku upadacitinib, hemihidrata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; vinska kiselina; hipromeloza; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol; makrogol; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni(E172).

Kako izgleda lek RINVOQ i sadržaj pakovanja

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem su ljubičaste, duguljaste, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem, dimenzija 14 mm x 8 mm, sa utisnutom oznakom „a15ˮ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

9 od 10

RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem su crvene, duguljaste, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem, dimenzija 14 mm x 8 mm, sa utisnutom oznakom „a30ˮ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem su žute do prošarano žute, duguljaste, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem, dimenzija 14 mm x 8 mm, sa utisnutom oznakom „a45ˮ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ABBVIE D.O.O. BEOGRAD,

Bulevar Mihaila Pupina 115E, sprat 6, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač: ABBVIE S.R.L.,

S.R. 148 Pontina km 52, SNC -Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia), Aprilia (LT), Italija

ABBVIE LOGISTICSB.V., Zuiderzeelaan 53, Zwolle, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-00694-20-001 od 29.09.2020. RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 000461474 2023od 22.04.2024. RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 000461475 2023od22.04.2024.

10 od 10