RINVOQ® 15mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek RINVOQ je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć terapijski odgovor ili koji ne podnose jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB). Lek RINVOQ se može primenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Terapiju upadacitinibom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju reumatoidnog artritisa.

Doziranje

Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevno.

Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 500 ćelija/mm3, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) < 1000 ćelija/mm3 ili kod kojih su nivoi hemoglobina (Hb) < 8 g/dL (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prekid doziranja

Terapiju treba prekinuti ukoliko pacijent razvije ozbiljnu infekciju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Prekid doziranja može biti potreban u slučaju korekcije laboratorijskih abnormalnosti, kao što je opisano u Tabeli 1.

Tabela 1. Laboratorijski parametri i smernice za praćenje

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata životne dobi od 65 i starijih. Postoje ograničeni podaci kod pacijenata starosne dobi od 75 i starijih.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Postoje ograničeni podaci o primeni upadacitiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Upadacitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primena upadacitiniba nije proučavana kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh stadijum A) ili umerenim (Child Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Upadacitinib se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka RINVOQ kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još uvek ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek RINVOQ se uzima jednom dnevno oralnim putem sa ili bez hrane u bilo koje doba dana. Tablete treba progutati cele i ne treba ih lomiti, mrviti ili žvakati.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivna tuberkuloza (TB) ili aktivne ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4).
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
• Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Imunosupresivi

Primena u kombinaciji sa drugim potentnim imunosupresivima kao što su azatioprin, ciklosporin, takrolimus i biološki ARMB ili drugim inhibitorima Janus kinaze (JAK) nije procenjena u kliničkim studijama i ne preporučuje se, jer se rizik od aditivne imunosupresije ne može isključiti.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne i u pojedinim slučajevima infekcije sa smrtnim ishodom su prijavljene kod pacijenata koji su primali upadacitinib. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene prilikom primene upadacitiniba bile su pneumonija i celulitis (videti odeljak 4.8). Slučajevi bakterijskog meningitisa su prijavljeni kod pacijenata koji su primali upadacitinib. Među oportunističkim infekcijama prijavljene su tuberkuloza, multidermatomalni herpes zoster, oralna/ezofagealna kandidijaza i kriptokokoza prilikom primene upadacitiniba.

Terapiju upadacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnom, ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizovane infekcije.

Razmotriti rizike i koristi terapije pre započinjanja primene upadacitiniba kod pacijenata:

• sa hroničnom i rekurentnom infekcijom,
• koji su bili izloženi tuberkulozi,
• sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u istoriji bolesti,
• koji su boravili ili putovali u područja gde su prisutne endemska tuberkuloza ili endemske mikoze,
• sa propratnim stanjima koja mogu predisponirati nastanak infekcije.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja simptoma i znakova infekcije tokom i nakon terapije upadacitinibom. Terapiju upadacitinibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija. Pacijent kod koga se razvije nova infekcija tokom terapije upadacitinibom treba da bude podvrgnut brzoj i kompletnoj dijagnostičkoj proceni prikladnoj za imunokompromitovanog pacijenta; treba započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju, a pacijenta pažljivo pratiti i prekinuti terapiju upadacitinibom ukoliko kod pacijenta izostane odgovor na antimikrobnu terapiju. Terapiju upadacitinibom treba ponovo započeti nakon što infekcija bude pod kontrolom.

Zbog veće učestalosti pojave infekcija kod pacijenata starosti od ≥ 75 godina, treba primenjivati oprez pri primeni terapije u ovoj populaciji.

Tuberkuloza

Pre započinjanja terapije upadacitinibom treba izvršiti skrining pacijenata na tuberkulozu (TB). Upadacitinib se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa prethodno nelečenom latentnom tuberkulozom ili kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tuberkuloze treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre započinjanja terapije upadacitinibom.

Preporučuje se konsultovanje sa lekarom iskusnim u terapiji tuberkuloze kako bi se olakšalo donošenje odluke o tome da li je započinjanje antituberkulozne terapije prikladno za individualnog pacijenta.

Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući pacijente sa negativnim rezultatima testa na latentnu tuberkuloznu infekciju pre započinjanja terapije.

Virusološka reaktivacija

Virusološka reaktivacija, uključujući slučajeve reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) prijavljeno je u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Ukoliko se kod pacijenta razvije herpes zoster, treba razmotrit prekid terapije upadacitinibom i dok se stanje ne razreši.

Pre započinjanja terapije i tokom terapije upadacitinibom treba sprovesti skrining na virusni hepatitis i pratiti pojavu reaktivacije . Pacijenti koji su bili pozitivni na hepatitis C antitela i virusnu RNK hepatitisa C su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Pacijenti pozitivni na hepatitis B površinski antigen ili na virusnu DNK hepatitisa B su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Ukoliko se virusna DNK hepatitisa B detektuje tokom terapije upadacitinibom, treba konsultovati specijalistu hepatologa.

Vakcinacija

Nisu dostupni podaci o odgovoru na vakcinaciju živim ili inaktiviranim vakcinama kod pacijenata na terapiji upadacitinibom. Primena živih, atenuisanih vakcina tokom ili neposredno pre primene upadacitiniba se ne preporučuje. Pre započinjanja primene upadacitiniba, preporučuje se da se pacijentima pravovremeno daju sve potrebne vakcine, uključujući profilaktičku vakcinu protiv herpes zostera, u skladu sa trenutno važećim smernicama za imunizaciju.

Maligniteti

Rizik od pojave maligniteta, uključujući limfom je povećan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Imunomodulatorni lekovi mogu povećati rizik od pojave maligniteta, uključujući limfome. Dostupni klinički podaci su trenutno ograničeni i sprovođenje dugoročnih studija je u toku.

Maligniteti su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima upadacitiniba. Rizike i koristi terapije upadacitinibom treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa dijagnostifikovanim malignitetom, isključujući uspešno lečen nemelanomski kancer kože, ili kad se razmatra nastavak terapije upadacitinibom kod pacijenata kod kojih se razvije malignitet.

Nemelanomski kancer kože

Slučajevi nemelanomskog kancera kože su prijavljeni kod pacijenata na terapiji upadacitinibom. Periodično sprovođenje pregleda kože se preporučuje kod pacijenata koji su u povećanom riziku od nastanka kancera kože.

Hematološke abnormalnosti

Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109 ćelija/L, apsolutni broj limfocita (ABL) < 0,5 x 109 ćelija/L i vrednosti hemoglobina < 8 g/dL prijavljeni su kod ≤1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Terapiju ne treba započinjati, ili je treba privremeno prekinuti kod pacijenata sa ABN < 1 x 109 ćelija/L,

ABL < 0,5 x 109 ćelija/L ili vrednostima hemoglobina < 8 g/dL uočenim kod pacijenata tokom rutinske kontrole (videti odeljak 4.2).

Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom imaju povećan rizik za nastanak kardiovaskularnih oboljenja. Kod pacijenata na terapiji upadacitinibom treba sprovesti kontrolu nad faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) kao deo uobičajenog standarda nege.

Lipidi

Terapija upadacitinibom je povezana sa povećanim nivoima lipidnih parametara, uključujući ukupni holesterol, lipoprotein niske gustine (LDL) i lipoprotein visoke gustine (HDL) (videti odeljak 4.8). Povećani nivoi LDL holesterola su se smanjili na nivoe zabeležene pre početka lečenja pri primeni statina, iako su dokazi ograničeni. Efekti povećanih nivoa lipidnih parametara na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nisu ustanovljeni (videti odeljak 4.2 za informacije o merama praćenja).

Povećane vrednosti hepatičnih transaminaza

Terapija upadacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću povećanih vrednosti hepatičnih enzima u poređenju sa placebom.

Potrebno je izvršiti procenu vrednosti enzima na početku lečenja a potom i redovno u skladu sa merama rutinske kontrole pacijenata. Preporučuje se hitno istraživanje uzroka povećanih vrednosti hepatičnih enzima kako bi se identifikovali potencijalni slučajevi oštećenja jetre koji su uzrokovani lekom.

Ukoliko se uoči povećanje vrednosti ALT ili AST tokom rutinske kontrole pacijenata i posumnja se na lekom uzrokovano oštećenje jetre, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se mogućnost ove dijagnoze ne isključi.

Venski tromboembolizam

Slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) su prijavljeni kod pacijenata na terapiji JAK inhibitorima, uključujući upadacitinib. Upadacitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka DVT/PE. Faktori rizika koje treba uzeti u obzir pri proceni rizika od pojave DVT/PE kod pacijenata uključuju starost, gojaznost, zabeleženu pojavu DVT/PE u anamnezi, pacijente koji su podvrgnuti većem operativnom zahvatu i dugotrajnu imobilizaciju. Ukoliko se jave kliničke karakteristike DVT/PE, terapiju upadacitinibom treba prekinuti, a stanje pacijenta evaluirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Potencijal da drugi lekovi utiču na farmakokinetiku upadacitiniba

Upadacitinib se uglavnom metaboliše posredstvom CYP3A4. Zbog toga, drugi lekovi koji snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na izloženost upadacitinibu u plazmi.

Istovremena primena sa inhibitorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu je povećana pri istovremenoj primeni sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol i klaritromicin). U kliničkoj studiji, istovremena primena upadacitiniba sa ketokonazolom rezultovala je u povećanju Cmax od 70% i PIK od 75% za upadacitinib. Upadacitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata na hroničnoj terapiji snažnim CYP3A4 inhibitorima. Treba razmotriti primenu alternativne terapije u odnosu na snažne CYP3A4 inhibitore ukoliko je terapija dugotrajna.

Istovremena primena sa induktorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu je smanjena pri istovremenoj primeni sa snažnim CYP3A4 induktorima (kao što su rifampin i fenitoin), što može dovesti do smanjenog terapeutskog efekta upadacitiniba. U kliničkoj studiji, istovremena primena upadacitiniba nakon primene višestrukih doza rifampicina (snažan CYP3A induktor) rezultovala je u približnom smanjenju Cmax od 50% i PIK od 60% za upadacitinib. Pacijente treba pratiti zbog moguće promene u aktivnosti bolesti ukoliko se upadacitinib istovremeno primenjuje sa snažnim CYP3A4 induktorima.

Metotreksat i lekovi koji modifikuju pH (npr. antacidi ili inhibitori protonske pumpe) nemaju efekat na izloženost upadacitinibu u plazmi.

Potencijal da upadacitinib utiče na farmakokinetiku drugih lekova

Višestruka primena doza od 30 mg upadacitiniba jednom dnevno (doza dvostruko veća od preporučene doze upadacitiniba) zdravim dobrovoljcima je imala ograničen efekat na izloženost midazolamu (osetljiv supstrat za CYP3A) u plazmi (Cmax i PIK midazolama sniženi za 26%), ukazujući na to da doza od 30 mg upadacitiniba jednom dnevno ima slab indukcioni efekat na CYP3A. U kliničkoj studiji PIK rosuvastatina je snižen za 33%, a PIK atorvastatina za 23%; takođe, Cmax rosuvastatina je snižen za 23% nakon primene višestrukih doza od 30 mg upadacitiniba jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca. Upadacinitib nije imao značajnog efekta na Cmax atorvastatina, niti na izloženost orto-hidroksiatorvastatinu u plazmi (glavni aktivni metabolit atorvastatina). Nije preporučeno prilagođavanje doze za supstrate CYP3A, niti za rosuvastatin ili atorvastatin pri istovremenoj primeni sa upadacitinibom.

Upadacitinib nema značajan efekat na izloženosti etinilestradiolu, levonorgestrelu ili metotreksatu u plazmi, niti na lekove koji su supstrati za metabolizam posredstvom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 4 nedelje nakon primene poslednje doze upadacitiniba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni upadacitiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Upadacitinib je bio teratogen pri izlaganju in utero kod pacova i zečeva sa efektima na kosti kod fetusa pacova i na srce kod fetusa zečeva.

Primena upadacitiniba je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije upadacitinibom, roditelje treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se upadacitinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se upadacitinib izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Upadacitinib je kontraindikovan tokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija upadacitinibom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom upadacitinibom za ženu.

Plodnost

Dejstvo upadacitiniba na plodnost kod ljudi nije procenjivano. Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Upadacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su infekcije gornjeg respiratornog trakta (13,5%), mučnina (3,5%) povećane koncentracije kreatin-fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi (2,5%) i kašalj (2,2%). Najčešće zabeležene ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz registrovanih kliničkih studija. Učestalost neželjenih reakcija navedenih u nastavku je klasifikovana po sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tablea 2. Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 27,4% u poređenju sa 20,9% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, učestalost pojave infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 19,5% u poređenju sa 24,0% u grupi koja je primala metotreksat. Ukupna dugoročna stopa pojave infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet studija faze 3 (2630 pacijenata) iznosila je 93,7 događaja na 100 pacijent-godina.

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 1,2% u poređenju sa 0,6% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, učestalost pojave ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 0,6% u poređenju sa 0,4% u grupi koja je primala metotreksat. Ukupna dugoročna stopa pojave ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet studija faze 3 iznosila je 3,8 događaja na 100 pacijent-godina. Najčešća ozbiljna infekcija je bila pneumonija. Stopa pojave ozbiljnih infekcija je ostala stabilna pri dugoročnoj izloženosti.

Veća stopa pojave ozbiljnih infekcija zabeležena je kod ispitanika starosti ≥ 75 godina, iako su podaci ograničeni.

Učestalosti neželjenih reakcija infekcije za upadacitinib u poređenju sa placebom iznosile su: IGRT (13,5% u poređenju sa 9,5%), peumonija (0,5% u poređenju sa 0,3%), herpes zoster (0,7% u poređenju sa 0,2%), herpes simplex (0,8% u poređenju sa 0,5%) i oralna kandidijaza (0,4% u poređenju sa 0,1%). Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Oportunističke infekcije (isključujći tuberkulozu)

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, učestalost pojave oportunističkih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg bila je 0,5% u poređenju sa 0,3% u grupi koja je primala placebo. U metotreksat (MTX)- kontrolisanim studijama, nisu zabeleženi slučajevi pojave oportunističkih infekcija tokom 12/14 nedelja u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u monoterapiji, a učestalost u grupi koja je primala metotreksat je bila 0,2%. Ukupna dugoročna stopa pojave oportunističkih infekcija u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u svih pet studija faze 3 iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijent-godina.

Povećane vrednosti hepatičnih transaminaza

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapijua, povećane vrednosti alanin-transaminaze (ALT) ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) pri najmanje jednom merenju uočene su kod 2,1% ispitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 1,5% ispitanika u grupi koja je primala placebo, a povećane vrednosti aspartat- transaminaze (AST) ) ≥ 3 x ULN uočene su kod 1,5% ispitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,7% ispitanika u grupi koja je primala placebo. Najveći broj slučajeva povećanih vrednosti hepatičnih transaminaza je bio asimptomatski i prolazan.

U metotreksat (MTX)-kontrolisanim studijama, tokom 12/14 nedelja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x ULN pri najmanje jednom merenju uočeni su kod 0,8% ispitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 1,9% ispitanika u grupi koja je primala metotreksat, a povećane vrednosti AST ≥ 3 x ULN pri najmanje jednom merenju uočeni su kod 0,4% ispitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,9% ispitanika u grupi koja je primala metotreksat.

Obrazac i učestalost povećanja ALT/AST tokom vremena su ostali stabilni, uključujući dugoročne produžetke studija.

Povećani nivoi lipida

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg povezana je sa dozno-zavisnim povećanjima lipidnih parametara uključujući ukupni holesterol, trigliceride, LDL holesterol i HDL holesterol. Nisu zabeležene promene u LDL/HDL odnosu. Povećani nivoi su zabeleženi nakon 2 do 4 nedelje terapije i ostali stabilni pri dugoročnoj terapiji. Među ispitanicima u kontrolisanim studijama kod kojih su početne vrednosti bile u okviru referentnih vrednosti, porast vrednosti van referentnih opsega pri najmanje jednom merenju primećen je kod sledećih frekvencija ispitanika tokom 12/14 nedelja (uključujući ispitanike koji su imali izolovano povećanje vrednosti):

• Ukupni holesterol ≥ 5,17 milimol/L (200 mg/dL): 62% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 31% u grupi koja je primala placebo.
• LDL holesterol ≥ 3,36 milimol/L (130 mg/dL): 42% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 19% u grupi koja je primala placebo.
• HDL holesterol ≥ 1,03 milimol/L (40 mg/dL): 89% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 61% u grupi koja je primala placebo.
• Trigliceridi ≥ 2,26 milimol/L (200 mg/dL): 25% u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 15% u grupi koja je primala placebo.

Kreatin-fosfokinaza

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, tokom 12/14 nedelja uočene su povećane vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK). Povećanja CPK > 5 x ULN tokom 12/14 nedelja uočena su kod 1,0% istpitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa 0,3% ispitanika u grupi koja je primala placebo. U većini slučajeva povećanja CPK > 5 x ULN bila su prolazna i nisu zahtevala prekid terapije. Srednje vrednosti CPK porasle su za 4 nedelje sa srednjim porastom od 60 U/L tokom 12 nedelja, a zatim ostale stabilne pri povećanoj vrednosti nakon toga, uključujući vreme pri produženoj terapiji.

Neutropenija

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali ARMB kao osnovnu terapiju, tokom 12/14 nedelja, smanjenje broja neutrofila ispod 1000 ćelija/mm3 pri najmanje jednom merenju zabeleženo je kod 1,1% ispitanika u grupi koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa

<0,1% ispitanika u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima, terapija je prekinuta kao odgovor na nalaz od ABN < 1000 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.2). Srednja vrednost broja neutrofila se smanjivala tokom 4 do 8 nedelja.

Smanjenje broja neutrofila je ostalo stabilno na smanjenoj vrednosti u odnosu na početnu vrednost tokom vremena, uključujući vreme pri produženoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Upadacitinib je bio primenjivan u kliničkim ispitivanjima do doza ekvivalentnih dnevnom PIK-u do 60 mg produženog oslobađanja jednom dnevno. Neželjene reakcije bile su uporedive sa onim uočenim pri nižim dozama i nisu zabeležene specifične toksičnosti. Približno 90% upadacitiniba se iz sistemske cirkulacije eliminiše u roku od 24h nakon primene doze (u rasponu doza evaluiranih u sklopu kliničkih ispitivanja). U slučaju predoziranja, preporučuje se da se pacijent prati na znake i simptome neželjenih reakcija. Pacijenti koji razviju neželjene reakcije treba da dobiju odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA44 Mehanizam dejstva

Janus kinaze (JAK) su intracelularni enzimi koji prenose citokinske signale ili signale faktora rasta uključene u širok spektar ćelijskih procesa uključujući zapaljenjski odgovor, hematopoezu i imunski nadzor. JAK familija enzima sadrži četiri člana, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 koji funkcionišu u parovima kako bi izvršili fosforilaciju i aktivirali sprovodnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STATs). Ova fosforilacija, zauzvrat, modulira ekspresiju gena i ćelijsku funkciju. JAK1 je važan za inflamatorne citokinske signale, dok je JAK2 važan za sazrevanje crvenih krvnih ćelija i JAK3 signali igraju važnu ulogu u imunskom nadzoru i funkciji limfocita.

Upadacitinib je selektivni i reverzibilni JAK inhibitor. U testovima na humanim ćelijama, upadacitinib prvenstveno inhibira JAK1 ili JAK1/3 signalni put sa funkcionalnom selektivnošću na citokinske receptore koji prenose signale preko JAK2 parova.

Farmakodinamsko dejstvo

Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane posredstvom IL-6 i STAT5 indukovane posredstvom IL-7

Kod zdravih dobrovoljaca, primena upadacitiniba (formulacija sa trenutnim oslobađanjem) rezultovala je dozno-zavisnom i od koncentracije zavisnom inhibicijom fosforilacije STAT3 indukovanom posredstvom IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforilacije STAT5 indukovanom posredstvom IL-7 (JAK1/JAK3) u punoj krvi. Maksimalna inhibicija je zabeležena 1 sat nakon doziranja i vratila se na početne vrednosti do kraja doznog intervala.

Limfociti

Terapija upadacitinibom je povezana sa malim, prolaznim povećanjem srednje vrednosti ABL od vrednosti na početku primene do 36. nedelje, koja se postepeno vratila na iste ili vrednosti bliske početnim sa kontinuiranom terapijom.

hsCRP

Terapija upadacitinibom je povezana sa smanjenjem srednjih vrednosti hsCRP u odnosu na početne vrednosti već u 1. nedelji, koji su održavani sa kontinuiranom terapijom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno je procenjivana u pet randomizovanih, dvostruko slepih, multicentričnih studija faze 3 kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, koji su ispunjavali ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (videti Tabelu 3). Pacijenti uzrasta od 18 godina i stariji su bili kvalifikovani za učešće. Prisustvo od najmanje 6 osetljivih i 6 otečenih zglobova i dokazi sistemskog zapaljenja na osnovu povećanog hsCRP-a su bili zahtevani na početku. Sve studije su uključivale dugoročna produženja do 5 godina.

Primarna analiza za svaku od ovih studija je uključila sve randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog leka, a pripisivanje odsustva odgovora korišćeno je za kategorijske parametre praćenja.

U svim studijama faze 3, efikasnost zabeležena sa upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno bila je slična sa zabeleženom efikasnošću sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno.

Tabela 3: Sažetak kliničkih ispitivanja

Klinički odgovor

Remisija i niska aktivnost bolesti

U studijama, značajno veća proporcija pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigla je nisku aktivnost bolesti (DAS28-CRP ≤3,2) i kliničku remisiju (DAS28-CRP <2,6) u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 4). U poređenju sa adalimumabom, značajno više stope niske aktivnosti bolesti postignute su u 12. nedelji u studiji SELECT-COMPARE. Ukupno, stope niske aktivnosti bolesti i stope kliničke remisije bile su konzistentne u svim populacijama pacijenata sa ili bez metotreksata.

ACR odgovor

U svim studijama, više je pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postiglo ACR20, ACR50 i ACR70 odgovore u 12. nedelji u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 4). Vreme do pojave efikasnosti bilo je brzo u parametrima praćenja sa boljim odgovorima u nedelji 1 za ACR20. Stope trajnih odgovora su uočene (sa ili bez metotreksata) za ACR20/50/70 odgovore koji su se održali najmanje 1 godinu.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa csARMB, rezultovala je u poboljšanjima individualnih ACR komponenti, uključujući broj osetljivih i oteklih zglobova, globalne procene pacijenata i lekara, HAQ-DI, procenu bola i hsCRP.

Tabela 4: Odgovor i remisija

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova je procenjena upotrebom modifikovanog ukupnog Sharp skora (mTSS) i njegovih komponenti, skora erozije i skora suženja zglobnog prostora u nedelji 24/26 i u nedelji 48 u studijama SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultovala je značajno većom inhibicijom progresije strukturnog oštećenja zgloba u poređenju sa placebom u kombinaciji sa metotreksatom u studiji SELECT-COMPARE i u monoterapiji u poređenju sa metotreksatom u studiji SELECT-EARLY (Tabela 5). Analiza erozije i skorova suženja zglobnog prostora bili su konzistentni sa sveukupnim skorovima. Proporcija pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS ≤ 0) bila je značajno viša sa upadacitinibom u dozi od 15 mg u obe studije.

Tabela 5: Radiografske promene

Odgovor vezan za fizičku funkciju i ishode povezane sa zdravljem

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa csARMB, rezultovala je značajno većim poboljšanjem fizičke funkcije u poređenju sa svim komparatorima, kao što je izmereno u HAQ-DI (Tabela 6).

Tabela 6: Srednja vrednost promene HAQ-DIa,b u odnosu na početnu vrednost

U studijama SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultovala je značajno većim poboljšanjem u srednjoj vrednosti trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju sa placebom ili metotreksatom.

U kliničkim studijama, ispitanici lečeni upadacitinibom prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života prijavljenom od strane ispitanika, kao što je izmereno kratkim (36 pitanja) upitnikom o zdravstvenom stanju (SF-36) sa osvrtom na telesne komponente u poređenju sa placebom ili metotreksatom. Štaviše, ispitanici lečeni upadacitinibom su prijavili značajna poboljšanja za umor, što je izmereno indeksom funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (FACIT-F) u poređenju sa placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikacijama hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, psorijazni artitis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi leka u pedijatrijskoj populaciji).

Izloženosti upadacitinibu u plazmi su proporcionalne sa dozom u terapijsko-doznom opsegu. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu u toku 4 dana sa minimalnom akumulacijom nakon višestrukih primena jednom dnevno.

Resorpcija

Nakon oralne primene formulacije sa produženim oslobađanjem upadacitiniba, upadacitinib se apsorbuje sa medijanom Tmax od 2 do 4 sata. Istovremena primena upadacitiniba sa obrocima sa visokim sadržajem masti nisu imala klinički značajan efekat na izloženosti upadacitinibu (povećanje PIK za 29% i Cmax za 39%). U kliničkim studijama, upadacitinib je primenjivan bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2). In vitro, upadacitinib je supstrat za P-gp efluksne transportere i BCRP.

Distribucija

52% doze upadacitiniba se vezuje za proteine plazme. Upadacitinib se slično raspodeljuje između plazma i ćelijskih krvnih komponenti, kao što je indikovano količnikom između krvi i plazme od 1,0.

Biotransformacija

Metabolizam upadacitiniba se vrši posredstvom CYP3A4 sa potencijalnim manjim doprinosom od strane CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba se pripisuje matičnom molekulu. U ispitivanju radioaktivno obeleženih molekula na ljudima, 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo je od nepromenjenog upadacitiniba, dok je 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo od glavnog metabolita (proizvod monooksidacije praćene glukuronidacijom). Aktivni metaboliti upadacitiniba nisu identifikovani.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze [14C]-upadacitiniba u obliku rastvora sa trenutnim oslobađanjem, upadacitinib se eliminisao predominantno kao nepromenjen matični molekul u urinu (24%) i fecesu (38%). Približno 34% upadacitiniba je eliminisano u vidu metabolita. Srednje vreme terminalnog poluvremena eliminacije se kretalo od 9 do 14 sati.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nema klinički relevantan efekat na izloženost upadacitinibu. PIK upadacitiniba je bio 18% viši kod ispitanika sa blagim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2), 33% viši kod ispitanika sa umerenim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 30 do 59 mL/min/1,73 m2) i 44% viši kod ispitanika sa teškim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 15 do 29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Cmax upadacitiniba je bilo sličan kod ispitanika sa normalnom i oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Blago (Child Pugh stadijum A) i umereno (Child Pugh stadijum B) oštećenje funkcije jetre nema klinički značajan efekat na izloženost upadacitinibu. PIK upadacitiniba je bio 28% viši kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 24% viši kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Cmax upadacitiniba je ostao nepromenjen kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 43% viši kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Upadacitinib nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika upadacitiniba još uvek nije procenjena u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Urođeni činioci

Životna dob, pol, telesna masa, rasa i etnička pripadnost nisu imale klinički značajan efekat na izloženost upadacitinibu.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti.

Upadacitinib, pri izloženostima (na osnovu PIK) približno 4 puta većim od kliničke doze od 15 mg kod mužjaka pacova soja Sprague-Dawley i 10 puta većim od kliničke doze kod ženki pacova soja Sprague- Dawley, nije bio karcinogen u dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova soja Sprague-Dawley. Upadacitinib nije bio karcinogen u 26-nedeljnoj studiji karcinogenosti kod CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgenih miševa.

Upadacitinib nije bio mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata in vitro i in vivo testova genske mutagenosti i hromozomskih aberacija.

Upadacitinib nije imao efekat na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova pri dozama do 50 mg/kg/dan kod mužjaka i 75 mg/kg/dan kod ženki u ispitivanju plodnosti i ranog embriološkog razvoja. Dozno-zavisna povećanja fetalne resorpcije povezane sa postimplantacijskim gubicima ploda pri dozama od 25 mg/kg/dan i 75 mg/kg/dan u ovoj studiji kod pacova bile su povezane sa razvojnim/teratogenim efektima upadacitiniba. Upadacitinib je bilo teratogen kod pacova i zečeva. U pre-/postnatalnom razvojnom ispitivanju kod pacova, nije bilo efekata na majku, porođaj, laktaciju ili majčinsko ponašanje i nije bilo efekta na potomstvo.

Nakon primene upadacitiniba kod pacova u laktaciji, koncentracije upadacitiniba u mleku su tokom vremena uglavnom pratile koncentracije u plazmi, sa približno 30 puta većoj izloženosti u mleku u poređenju sa plazmom majke. Približno 97% supstance povezane sa lekom je predstavljao matični molekul.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza

Manitol Vinska kiselina

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Polivinilalkohol Makrogol

Talk

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crni (E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju (blister) radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek RINVOQ sadrži aktivnu supstancu upadacitinib. Pripada grupi lekova pod nazivom inhibitori Janus kinaze, koji pomažu u smanjenju zapaljenja.

Lek RINVOQ se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je bolest koja izaziva zapaljenje zglobova. Ako imate umereni do teški oblik aktivnog reumatoidnog artritisa, možda će Vam prvo biti propisani drugi lekovi, od kojih je jedan obično metotreksat. Ako ovi lekovi ne daju zadovoljavajuće rezultate, za lečenje reumatoidnog artritisa biće Vam propisan lek RINVOQ, samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Lek RINVOQ deluje tako što u telu smanjuje aktivnost enzima koji se zove „Janus kinaza”. Smanjujući aktivnost ovog enzima lek RINVOQ pomaže u ublažavanju bola, ukočenosti i oticanja u Vašim zglobovima, smanjuje umor i može da uspori oštećenje kostiju i hrskavice u Vašim zglobovima. Ova dejstva mogu da olakšaju Vaše svakodnevne aktivnosti i da unaprede kvalitet Vašeg života.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na upadacitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6)
• ako imate tešku infekciju (kao što je zapaljenje pluća ili bakterijska infekcija kože)
• ako imate aktivnu tuberkulozu (TB)
• ako imate ozbiljne probleme s jetrom
• ako ste trudni (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek RINVOQ i tokom terapije:

• ako imate infekciju (povišenu telesnu temperaturu, znojenje ili drhtavicu, nedostatak vazduha, topla, crvena ili bolna koža ili rane na telu, zamor, kašalj, osećaj peckanja prilikom mokrenja ili ako mokrite češće nego obično, ozbiljne glavobolje uz pojavu ukočenog vrata) ili ako ste ranije imali infekciju koja se vraća. Lek RINVOQ može da smanji sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcija i može da pogorša postojeću infekciju ili da dovede do veće verovatnoće da dobijete novu infekciju.
• ako ste imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu s osobom koja boluje od tuberkuloze. Vaš lekar će obaviti odgovarajuće testove kako bi utvrdio da li imate tuberkulozu pre početka terapije lekom RINVOQ i možda će ponoviti testove tokom terapije.
• ako ste imali herpes zoster infekciju, zato što lek RINVOQ može da omogući vraćanje infekcije. Obavestite svog lekara ako dobijete bolan osip na koži sa plikovima zato što to mogu da budu znaci herpes zoster infekcije.
• ako ste imali hepatitis B ili C.
• ako ste nedavno primili ili planirate da primite vakcinu (imunizaciju) – primanje živih vakcina se ne preporučuje dok uzimate lek RINVOQ.
• ako bolujete od raka – zato što će Vaš lekar morati da donese odluku o tome da li i u tom slučaju možete da primate lek RINVOQ.
• ako imate visok rizik od nastanka raka kože, Vaš lekar može da Vam preporuči preventivne mere kao što su redovni pregledi kože dok uzimate lek RINVOQ. Obratite se svom lekaru ako primetite nova oštećenja ili bilo kakve promene na koži. Kod nekih pacijenata koji uzimaju lek RINVOQ došlo je do razvoja raka kože.
• ako imate srčane probleme, visok krvni pritisak ili povećan nivo holesterola.
• ako Vaša jetra ne funkcioniše normalno.
• ako ste imali krvne ugruške u venama nogu (duboka venska tromboza) ili plućima (plućna embolija). Obavestite svog lekara ako Vam noge otiču uz bolove, ako imate bolove u grudima ili nedostatak vazduha jer to mogu da budu znaci prisustva krvnih ugrušaka u venama.

Analize krvi

Potrebno je da obavite analize krvi pre nego što počnete da uzimate lek RINVOQ ili dok ga uzimate. Analize je potrebno obaviti da bi se utvrdilo da li je broj crvenih krvnih zrnaca smanjen (anemija), da li je broj belih krvnih zrnaca smanjen (neutropenija ili limfopenija), da li je povećan nivo masnoća u krvi (holesterol) ili da li su povećane vrednosti enzima jetre. Analize se obavljaju kako bi se proverilo da li lečenje lekom RINVOQ izaziva probleme.

Deca i adolescenti

Terapija lekom RINVOQ se ne preporučuje kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina, iz razloga što dejstvo leka nije ispitivano kod osoba ovog uzrasta.

Drugi lekovi i lek RINVOQ

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zato što neki lekovi mogu da smanje efikasnost leka RINVOQ ili mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava. Veoma je važno da razgovarate sa svojim lekarom ili farmaceutom ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (kao što su itrakonazol, posakonazol ili vorikonazol)
• lekovi za lečenje bakterijskih infekcija (kao što je klaritromicin)
• lekovi za lečenje Kušingovog sindroma (kao što je ketokonazol)
• lekovi za lečenje tuberkuloze (kao što je rifampicin)
• lekovi za lečenje napada (kao što je fenitoin)
• lekovi koji utiču na imunski sistem (kao što su azatioprin, ciklosporin i takrolimus)

Ako uzimate bilo koji od gorenavedenih lekova ili niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek RINVOQ.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek RINVOQ se ne sme koristiti tokom trudnoće. Dojenje

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, razgovarajte sa svojim lekarom pre uzimanja ovog leka. Ne

smete da uzimate lek RINVOQ dok dojite zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Zajedno sa lekarom treba da odlučite da li ćete dojiti ili uzimati lek RINVOQ. Ne smete da radite obe stvari u isto vreme.

Plodnost

Ako ste osoba ženskog pola u reproduktivnom periodu, morate da koristite efikasnu kontracepciju da biste izbegli začeće u toku uzimanja leka RINVOQ i najmanje 4 nedelje nakon uzimanja poslednje doze leka RINVOQ. Ako zatrudnite u toku terapije, odmah morate da razgovarate sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RINVOQ nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jednom dnevno.

• Progutajte celu tabletu sa vodom. Nemojte seći, drobiti, žvakati niti lomiti tabletu pre nego što je progutate zato što tako možete da promenite količinu leka koju unosite u organizam.
• Da biste lakše zapamtili kada treba da uzimate lek RINVOQ, uzimajte lek u isto vreme svakog dana.
• Tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više leka RINVOQ nego što treba

Ako uzmete veću dozu leka RINVOQ nego što je potrebno, obratite se svom lekaru. Možda ćete dobiti neka od neželjenih dejstava koja su navedena u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek RINVOQ

• Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je odmah čim se setite.
• Ako zaboravite da uzmete dozu tokom celog dana, jednostavno preskočite zaboravljenu dozu i sledećeg dana uzmite standardnu dozu.
• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek RINVOQ

Nemojte prestajati da uzimate lek RINVOQ, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji znak infekcije kao što je:

• bolan osip na koži sa plikovima (herpes zoster)
• infekcija pluća (pneumonija) koja može da izazove nedostatak vazduha, povišenu telesnu temperaturu i produktivan kašalj

Gorenavedena neželjena dejstva su povremena (mogu se javiti kod 1 od 100 osoba).

Ostala neželjena dejstva

Obratite se Vašem lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije grla i nosaČesta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):
• kašalj
• povišena telesna temperatura
• mučnina u stomaku
• povećane vrednosti enzima koji se zove kreatin kinaza, utvrđeno analizom krvi
• smanjen broj belih krvnih zrnaca, utvrđeno analizom krvi
• povećani nivoi holesterola (vrsta masnoće u krvi), utvrđeno analizom krvi
• povećane vrednosti enzima jetre, utvrđeno analizom krvi (znak problema s jetrom)
• povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• kandidijaza (bele naslage u usnoj duplji)
• povećani nivoi triglicerida (vrste masti u krvi), utvrđeno analizom krvi
• herpes na usnama (herpes simpleks)

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek RINVOQ posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju (blister) radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek RINVOQ

• Aktivna supstanca je upadacitinib. Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg upadacitiniba (u obliku upadacitinib, hemihidrata).
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; vinska kiselina; hipromeloza; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.
• Film (obloga) tablete: polivinilalkohol; makrogol; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek RINVOQ i sadržaj pakovanja

Ljubičaste, duguljaste, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem, dimenzija 14 mm x 8 mm, sa utisnutom oznakom „a15ˮ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD,

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE S.R.L.,

S.R. 148 Pontina km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia), Aprilia (LT), Italija

ABBVIE LOGISTICS B.V.,

Zuiderzeelaan 53, Zwolle, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00694-20-001 od 29.09.2020.