Relenza® 5mg prašak za inhalaciju, podeljen

Terapijainfluence

Lek Relenza je indikovan u terapiji influence tip A i B kod odraslih osoba i dece (≥ 5 godina) koji ispoljavaju simptome tipičneza influencu u periodu prisustva influence u populaciji.

Prevencija influence

Lek Relenza je indikovan u post-ekspozicionoj profilaksi influence tipa A i B kod odraslih osoba i dece (≥5 godina) nakon kontakta sa klinički dijagnostikovanim slučajem oboljenja u domaćinstvu (videti odeljak 5.1 za primenu kod dece uzrasta 5 – 11 godina). U izuzetnim okolnostima, primena leka Relenza se može razmatrati za sezonsku profilaksu influence tipa A i B tokom epidemije u društvenoj zajednici (npr. u slučaju neusaglašenosti između cirkulišućih i vakcinalnih sojeva virusa i u slučaju pandemije).

Lek Relenza ne predstavlja zamenu za vakcinaciju protiv influence. Odgovarajuću primenu leka Relenza u cilju prevencije influence je potrebno individualno odrediti, u zavisnosti od okolnosti i populacije koju je potrebno zaštititi.

Prilikom primene antivirotika u terapiji i prevenciji influence, potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke, epidemiološku varijabilnost i uticaj oboljenja u različitim geografskim područjima i različitim populacijama pacijenata.

1 od 11

Lekove koji se primenjuju inhalacionim putem, npr. lekovi u terapiji astme, treba primeniti pre primene leka Relenza (videti odeljak 4.4).

Terapijainfluence

Terapiju treba započeti što je ranije moguće, unutar 48 sati od pojave simptoma kod odraslih osoba i unutar 36 satiod pojave simptoma kod dece.

Lek Relenza se primenjuje samo putem oralne inhalacije u respiratorni trakt, pomoću priloženog inhalatora (Diskhalera) (Videti odeljak u Uputstvu za lek „KORAK PO KORAK VODIČ ZA UPOTREBU DISKHALERA ZA LEK RELENZA“ za uputstva za pravilnu primenu, uključujući čišćenje uređaja). Za svaku inhalaciju treba iskoristiti jedan blister.

Preporučena doza leka Relenza u terapiji influence kod odraslih osoba i dece uzrasta 5 godina i starije iznosi 2 inhalacije (2 x 5 mg) dva puta dnevno tokom perioda od 5 dana, tako da ukupna dnevna doza uneta inhalacijom iznosi 20 mg.

Prevencija influence Profilaksa nakon kontakta

Preporučena doza leka Relenza u prevenciji influence nakon bliskog kontakta sa inficiranom osobom je dve inhalacije (2 x 5 mg) jednom dnevno tokom 10 dana. Potrebno je otpočeti sa primenom terapije što je pre moguće i to unutar 36 satinakon kontakta sa inficiranom osobom.

Sezonska profilaksa

Preporučena doza leka Relenza u prevenciji influence tokom epidemije u društvenoj zajednici je 2 inhalacije (2 x 5 mg) jednom dnevno tokom najviše 28 dana.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Stariji pacijenti: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenih u odeljaku 6.1.

Lek Relenza je kontraindikovan kod pacijenata sa alergijom na proteine mleka.

Zbog ograničenog broja lečenih pacijenata sa teškom astmom ili drugim hroničnim bolestima respiratornih organa, sa nestabilnim hroničnim oboljenjima ili imunokompromitovanih pacijenata (videti odeljak 5.1), nije bilo moguće pokazati efikasnost i bezbednost primene leka Relenza u navedenim grupama. Zbog ograničenih podataka, koji ne omogućavaju donošenje konačnih zaključaka, efikasnost leka Relenza u prevenciji influence u domu za negu starih lica nije dokazana. Efikasnost zanamivira kod starijih pacijenata (životnog doba ≥ 65 godina ) takođe nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Postoje veoma retki izveštaji da se kod pacijenata lečenih lekom Relenza javio bronhospazam i/ili pogoršanje respiratorne funkcije koje može biti akutno i/ili ozbiljno. Neki od navedenih pacijenata nisu imali respiratorno oboljenje u istoriji bolesti. Pacijenti kod kojih se jave ovakve reakcije treba da prekinu primenu leka Relenza i odmah potraže savet lekara.

2 od 11

Usled ograničenog iskustva, kod pacijenata sa teškom astmom potrebna je pažljiva procena potencijalnog rizika u odnosu na očekivanu korist, i lek Relenza ne treba primenjivati ukoliko ne postoji mogućnost stalnog lekarskog nadzora i nije dostupna odgovarajuća klinička oprema u slučaju nastanka bronhokonstrikcije. Kod pacijenata sa perzistentnom astmom ili teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), potrebno je optimalno prilagoditilečenje osnovne bolesti tokom terapije lekom Relenza.

Ukoliko se proceni da je zanamivir odgovarajuća terapija kod pacijenata sa astmom ili hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, pacijenti moraju biti informisani o mogućem riziku od nastanka bronhospazma pri primeni leka Relenza i moraju imati kod sebe brzodelujući bronhodilatator. Pacijente na terapiji održavanja bronhodilatatorima za inhalacionu primenu treba posavetovati da bronhodilatator primene pre leka Relenza (videti odeljak 4.2).

Prašak zanamivira za inhalaciju se ne sme koristiti u pripremi improvizovanog rastvora za primenu putem nebulizacije ili mehaničke ventilacije. Postoje izveštaji o hospitalizovanim pacijentima sa influencom koji su dobili rastvor pripremljen od zanamivira u vidu praška za inhalaciju, primenjenog putem nebulizacije ili mehaničke ventilacije, uključujući i slučaj sa smrtnim ishodom, u kome je prijavljeno da je laktoza prisutna u ovom obliku leka omela pravilno funkcionisanje opreme. Praška za inhalaciju zanamivira se sme primenjivati isključivo pomoću uređaja priloženog uz lek(videti odeljak 4.2).

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznom-galaktoznommalapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Relenza nije zamena za vakcinaciju protiv influence i primena ovog leka ne sme da utiče na procenu potrebe za vakcinacijom kod neke osobe. Zaštita od influence traje samo dok se lek Relenza primenjuje. Lek Relenza u lečenju i prevenciji influence treba koristiti samo onda kada pouzdani epidemiološki podaci ukazuju na prisustvoinfluence u zajednici.

Lek Relenza je efikasan samo protiv bolesti izazvane virusom Influenzae. Ne postoje dokazi o efikasnosti leka Relenzau bilo kojoj bolesti izazvanoj drugim uzročnicima.

Tokom primene leka Relenzakod pacijenata sa influencom, posebno kod dece i adolescenata, prijavljivani su neuropsihijatrijski događaji. Zato, potrebno je pomno pratiti pacijente radi uočavanja promena u ponašanju i pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika pri nastavku terapije za svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 4.8).

Mogućnost da primena drugih lekova utiče na zanamivir

Zanamivir se eliminiše putem renalne filtracije. Klinički značajne interakcije sa drugim lekovima su malo verovatne.

Mogućnost da primena zanamivira utiče na druge lekove

Zanamivir ne inhibira citohrom P450 (CYP) enzime, CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Takođe, zanamivir ne utiče na renalne transportere OAT1, 2, 3 i 4, OCT1 i 2, OCT2-A, OCT3, kao ni na uratni transporter hURAT1.

Prilikom primene zanamivira tokom perioda od 28 dana, nije došlo do slabljenja imunološkog odgovora na vakcinu protiv influence.

Trudnoća

Sistemska izloženost zanamiviru je mala nakon inhalacione primene; međutim, nema podataka o prolasku

3 od 11

zanamivira kroz placentu kod ljudi. Ograničeni su podaci (manje od 300 ishoda trudnoća) o primeni zanamivira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivnetoksičnosti(videti odeljak 5.3).

Kao preventivna mera, poželjno je izbegavati primenu leka Relenza tokom trudnoće, osim ukoliko je kliničko stanje majketakvo da potencijalna korist za majku značajno prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sistemska izloženost zanamiviru je mala nakon inhalacione primene; međutim, nema podataka o izlučivanju zanamivira u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za odojče. Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/zaustaviti primenu terapije lekom Relenza, uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije za majku.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na klinički značajne uticaje zanamivira na plodnost muškaraca ili žena. (videti odeljak 5.3).

Zanamivir nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Postoje retki izveštaji o pacijentima sa prethodnim respiratornim oboljenjima u istoriji bolesti (astma, HOBP) i veoma retki izveštaji o pacijentima bez respiratornih oboljenja u istoriji bolesti, kod kojih se javio akutni bronhospazam i/ili ozbiljno pogoršanje respiratorne funkcije nakon primene leka Relenza (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije za koje je procenjeno da su barem moguće povezane sa lečenjem navedene su prema sistemima organa, klasi organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalosti javljanja su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko(<1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu po ozbiljnosti.

Poremećaji imunskog sistema:

Povremeno: reakcije alergijskog tipa uključujući orofaringealni edem Retko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, edem lica

Poremećaji nervnog sistema:

Povremeno: reakcije nalik vazovagalnoj su prijavljene kod pacijenata sa simptomima influence, kao na primer groznica i dehidracija, ubrzo nakon inhalacije zanamivira

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: bronhospazam, dispneja, stezanje u grlu ili konstrikcija grla

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često: osip

Povremeno: urtikarija

Retko: teške reakcije kože, uključujući i Erythema multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

4 od 11

Psihijatrijski i poremećaji nervnog sistema:

Tokom primene leka Relenza kod pacijenata sa influencom prijavljene su konvulzije i psihijatrijski događaji kao što su smanjen stepen svesti, izmenjeno ponašanje, halucinacije i delirijum. Ovi simptomi su se uglavnom javljali kod dece i adolescenata. Konvulzije i psihijatrijski simptomi su takođe prijavljivani kod pacijenata sa influencom koji nisu primenjivali lek Relenza.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Prijavljivani klinički znaci i simptomi predoziranja usled inhalacione primene zanamivira su slični onima prijavljivanim sa terapijskim dozama inhalacione primene zanamivira i/ili osnovne bolesti.

Terapija predoziranja

Kako zanamivir ima malu molekulsku masu, malu sposobnost vezivanja za protein i mali volumen distribucije, očekuje se da će biti uklonjen hemodijalizom. Potrebno je klinički indikovati ili preporučiti dalju terapiju predoziranja od straneNacionalnih centara za kontrolu trovanja.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekoviza sistemsku primenu, inhibitor neuraminidaze

ATC kod: J05AH01

Mehanizam dejstva

Zanamivir je selektivni inhibitor neuraminidaze, enzima koji se nalazi na površini virusa influence. Inhibicija neuraminidaze se u in-vitro uslovima postiže pri veoma malim koncentracijama zanamivira (50% inhibicije pri 0,64 nanoM – 7,9 nanoM protiv sojeva virusa influence tip A i tip B). Virusna neuraminidaza pomaže oslobađanju novoformiranih virusnih čestica iz inficiranih ćelija i može olakšati prolaz virusa kroz sluzokožu do površina epitelne ćelije i tako omogućiti infekciju drugih ćelija. Inhibicija ovog enzima se i u in vitro i u in vivo uslovima odražava u aktivnosti usmerenoj protiv replikacije virusa influence A i influence B, i obuhvata sve poznate podtipove neuraminidaze virusa influence A.

5 od 11

Zanamivir deluje ekstracelularno. Smanjuje širenje virusa influence A i influence B inhibicijom oslobađanja infektivnih viriona influence iz epitelnih ćelija respiratornog trakta. Replikacija virusa influence odvija se u površnom epitelu respiratornog trakta. Efikasnost lokalne primene zanamivira na ovom mestu potvrđena je u kliničkim ispitivanjima.

Rezistencija

Selekcija rezistentnih sojeva prilikom terapije zanamivirom je retka. Smanjena osetljivost na zanamivir je povezana sa mutacijama, koje imaju za rezultat izmene u amino kiselinama u virusnoj neuraminidazi ili virusnom hemaglutininu ili u oba. Supstitucije u neuraminidazi koje daju smanjenu osetljivost na zanamivir su se javile tokom terapije sa zanamivirom u humanim virusima, kao i onih sa zoonotičkim potencijalom: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Supstitucija Q136K (A/H1N1 i A/H3N2) neuraminidaze daje visok stepen rezistencije na zanamivir, ali je ona selektovana prilikom adaptacije na ćelijsku kulturu, a ne tokom terapije.

Nije poznat klinički značaj smanjene osetljivosti kod navedenih virusa, a uticaj specifičnih supstitucija na virusnu osetljivost na zanamivir mogu biti zavisni od soja virusa.

Unakrsna rezistencija

Zabeležena je unakrsna rezistencija između zanamivira i oseltamivira ili peramivira u testovima inhibicije neuraminidaze. Brojne supstitucije amino kiselina neuraminidaze koje su se javile tokom terapije oseltamivirom ili peramivirom su imale kao rezultat smanjenu osetljivost na zanamivir. Klinički značaj supstitucija povezanih sa smanjenom osetljivošću na zanamivir ili druge inhibitore neuraminidaze je varijabilan i može biti zavistan od soja virusa.

Supstitucija H275Y je najčešća supstitucija u neuraminidazi i povezana je sa smanjenom osetljivošću na peramivir i oseltamivir. Navedena supstitucija nema uticaja na zanamivir; zato, virusi sa supstitucijom H275Y ostaju potpuno osetljivi na zanamivir.

Klinička efikasnost i bezbednost

Terapija influence

Lek Relenza ublažava simptome gripa i skraćuje medijanu dužinetrajanja bolesti za 1,5 dan (raspon od 1,0 – 2,5 dana) kod odraslih osoba, kao što je prikazano u navedenoj tabeli u nastavku. Medijana vremena do ublažavanja simptoma influence nije značajno smanjena kod starijih osoba (≥65 godina) i kod dece uzrasta 5-6 godina. Efikasnost leka Relenza je dokazana kod inače zdravih odraslih osoba kada je terapija započeta u prvih 48 sati od pojave simptoma, odnosno kod inače zdrave dece kada je terapija započeta u prvih 36 sati od pojave simptoma. Kod afebrilinih pacijenata (< 37,8°C) nije zabeležena korist od lečenja.

1. Sprovedeno je šest ključnih, randomizovanih, placebo kontrolisanih, multicentričnih studija faze III sa paralelnim grupama (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 i NAI30009) u kojima je zanamivir primenjen u terapiji osoba inficiranih influencom tipa A i tipa B prirodnim putem. U studiju NAI30008 bili su uključeni isključivo pacijenti oboleli od astme (n=399), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) (n=87) ili astme i HOBP (n=32); u studiju NAI30012 isključivo stariji (≥65 godina) pacijenti (n=358) i u studiju NAI30009 (n=471) bili su uključeni pedijatrijski pacijenti, uzrasta od 5 do 12 godina. Ukupna populacija uključena u studiju (Intent to Treat) u navedenih šest studija obuhvatala je 2942 pacijenta, od kojih je 1490 primalo 10 mg zanamivira dva puta na dan oralnom inhalacijom. Primarni parametar praćenja ishoda je bio identičan za svih šest studija faze III, tj. vreme do ublažavanja klinički značajnih znakova i simptoma influence. Za svih šest studija faze III, ublažavanje je definisano kao odsustvo groznice, tj. telesna temperatura <37,8°C, a skor groznice kao „nema” („isto kao normalno/nema” u studiji NAI30012), a glavobolja, mijalgija, kašalj i gušobolja ocenjeni kao „nema” („isto kao normalan/nema” u studiji NAI30012) ili kao„blagi”, tokom 24 sata.

Poređenje medijane vremena (u danima) do ublažavanja simptoma influence: Populacija pozitivna na influencu

6 od 11

U ukupnoj populaciji uključenoj u studije (Intent to Treat), razlika u vremenu do ublaženja simptoma iznosila je 1,0 dan (95% CI: 0,5 do 1,5) u kombinovanoj analizi studija NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002, 1,0 dan (95% CI: 0 do 2) u studiji NAI30008, 1,0 dan (95%CI: -1,0 do 3,0) u studiji NAI30012 i 0,5 dana (95% CI: 0 do 1,5) u studiji NAI30009. Podaci za decu pod velikimrizikom su ograničeni.

U kombinovanoj analizi pacijenata sa influencom B (n=163) od kojih je 79 lečenih zanamivirom, uočena je korist od primene terapije od 2,0 dana (95% CI: 0,50 do 3,50).

U zbirnoj analizi 3 studije faze III kod influenca pozitivnih, pretežno zdravih odraslih osoba, incidenca komplikacija iznosila je 152/558 (27%) u placebo grupi i 119/609 (20%) u grupi koja je primala zanamivir (relativni rizik zanamivir: placebo 0,73; 95% CI: 0,59 do 0,90; p=0,004). U studiji NAI30008 koja je uključivala pacijente sa astmom i HOBP, incidenca komplikacija iznosila je 56/153 (37%) kod influenca-pozitivnih ispitanika koji su primali placebo i 52/160 (33%) kod influenca pozitivnih ispitanika koji su primali zanamivir (relativni rizik zanamivir: placebo 0,89; 95%CI: 0,65 do 1,21; p=0,520). U studiji NAI30012 koja je uključivala starije pacijente, incidenca komplikacija iznosila je 46/114 (40%) kod influenca pozitivnih ispitanika koji su primali placebo i 39/120 (33%) kod influenca pozitivnih ispitanika koji su primali zanamivir (relativni rizik za zanamivir: placebo 0,80; 95%CI: 0,57 do 1,13; p=0,256). U studiji kod pedijatrijske populacije NAI30009, incidenca komplikacija iznosila je 41/182 (23%) kod influenca pozitivnih ispitanika koji su primali placebo i 26/164 (16%) kod influenca pozitivnih ispitanika koji su primali zanamivir (relativni rizik zanamivir: placebo 0,70; 95%CI: 0,45 do 1,10; p=0,151).

U placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa predominantno blagom/umerenom astmom i/ili HOBP, nije bilo klinički značajne razlike u vrednostima forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i

7 od 11

maksimalnog ekspiratornog protoka (engl. peak expiratory flow rate, PEFR) između zanamivir i placebo grupe merenih tokom lečenja ili po završetku lečenja.

Prevencija influence

Efikasnost leka Relenza u prevenciji influence nastale prirodnim putem je dokazana u dve studije profilaktičke primene nakon kontakta sa inficiranom osobom u domaćinstvu i dve studije sezonske profilakse tokom izbijanja influence u društvenoj zajednici. Primarni parametar praćenja efikasnosti u navedenim studijama je bila incidenca simptomatske, laboratorijski potvrđene influence, definisane kao prisustvo dva ili više dalje navedenih simptoma: oralna temperatura 37,8˚C ili groznica, kašalj, glavobolja, bol u grlu i mijalgija; i laboratorijska potvrda influence kulturom, PCR metodom ili serokonverzijom (definisanom kao četvorostruko povećanje titra konvalescentnih antitela u odnosu na početnevrednosti).

Profilaksa nakon kontakta

U okviru dve studije procenjivana je profilaksa nakon kontakta sa prvom obolelom osobom u domaćinstvu. Unutar perioda od 1,5 dana od pojave simptoma kod prvog obolelog člana, svi članovi domaćinstva (uključujući sve članove porodice uzrasta ≥ 5 godina) su bili randomizovani za primenu leka Relenza 10 mg ili placeba, uz primenu inhalacionim putem jednom dnevno tokom perioda od 10 dana. Samo u prvoj studiji, svaki prvi oboleli član u domaćinstvu bio je randomizovan za istu terapiju (lek Relenza ili placebo) kao i ostali članovi domaćinstva. U navedenoj studiji, procenat domaćinstava sa najmanje jednim novim slučajem simptomatske influenze bio je smanjen sa 19% (32 od 168 domaćinstva) u placebo grupi na 4% (7 od 169 domaćinstva) sa lekom Relenza (79% zaštitne efikasnosti; 95% CI: 57% do 89%, p<0,001). U drugoj studiji, prvi slučajevi oboljevanja u porodici nisu lečeni i učestalost simptomatske influence bila je smanjena sa 19% (46 od 242 domaćinstva) sa placebom do 4% (10 od 245 domaćinstava) sa lekom Relenza (81% zaštitne efikasnosti; 95% CI: 64% do 90%, p<0,001). Rezultati istraživanja su bili slični u podgrupama sa influencom tipa A ili B. U navedenim studijama, u koje je bilo uključeno ukupno 2128 osoba koje su došle u kontakt sa obolelom osobom, 553 dece je bilo uzrasta 5 do 11 godina, od kojih je 123 dece bilo uzrasta 5 do 6 godina. Incidenca simptomatske laboratorijski potvrđene influence u grupi dece uzrasta 5 do 6 godina (placebo vs. zanamivir) iznosila je 4/33 (12%) prema 1/28 (4%) u prvoj studiji i 4/26 (15%) prema 1/36 (3%) u drugoj studiji, što je u skladu sa rezultatima u starijim grupama. Budući da ove studije nisu imale snagu da utvrde protektivnu efikasnost u individualnim starosnim kategorijama, nije izvršena formalna analiza podgrupa.

Sezonska profilaksa

U dve studije sezonske profilakse procenjivana je primena leka Relenza 10 mg u odnosu na placebo inhalacionim putem, jednom dnevno tokom 28 dana, u vreme epidemije influence u društvenoj zajednici. U prvoj studiji, u koju su bile uključene nevakcinisane, inače zdrave odrasle osobe životnog doba ≥ 18 godina , incidenca simptomatske influence je bila smanjena sa 6,1% (34 od 554) sa placebom na 2,0% (11 od 553) sa lekom Relenza (67% zaštitne efikasnosti; 95% CI: 39% do 83%, p<0,001). Druga studija uključivala je ispitanike zajednice životnog doba ≥ 12 godina pod velikim rizikom od nastanka komplikacija influence, od kojih je 67% ispitanika primilo vakcinu u sezoni tokom koje je sprovođena studija. Velikirizik podrazumevao je ispitanike životnog doba ≥ 65 godina odnosno ispitanike sa hroničnim poremećajem plućnog ili kardiovaskularnog sistema ili diabetes mellitus-om. U navedenoj studiji, incidenca simptomatske influence bila je smanjena sa 1,4% (23 od 1685) sa placebom na 0,2% (4 od 1678) sa lekom Relenza (83% zaštitne efikasnosti; 95% CI: 56% do 93%, p<0,001).

Zbog ograničenih podataka, koji ne omogućavaju donošenje konačnih zaključaka, nije utvrđena efikasnost primene leka Relenzau prevenciji influence u domovima za negu starih lica.

8 od 11

Resorpcija:

Farmakokinetičke studije kod ljudi su pokazale da je ukupna oralna bioraspoloživost leka mala (srednja vrednost 2% , a min i max 1% odnosno 5%)). Slične studije oralno inhaliranog zanamivira pokazuju da približno 4-17% doze biva sistemski resorbovano, sa maksimalnim koncentracijama u serumu dostignutim nakon 1 – 2 sata. Slaba resorpcija leka rezultuje malim sistemskim koncentracijama, tako da nema značajne sistemske izloženosti zanamiviru posle oralne inhalacije. Ne postoje podaci o promeni kinetike nakon primene ponovljenih doza putem oralne inhalacije.

Distribucija

Zanamivir se ne vezuje za proteine (<10%). Volumen distribucije zanamivira kod odraslih je približno 16L, što približno odgovara volumenu ekstracelularne vode. Posle oralne inhalacije, zanamivir se distribuira u visokim koncentracijama po celom respiratornom traktu, donoseći tako lek na mesto infekcije.

Biotransformacija

Zanamivir se u nepromenjenom obliku izlučuje putem bubrega i ne podleže metabolizmu.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije zanamivira iz seruma nakon primene putem oralne inhalacije kreće se u rasponu od 2,6 do 5,05 sati. Izlučuje se u potpunosti putem renalne filtracije. Ukupni klirens kreće se u rasponu od 2,5 do 10,9 L/h, aproksimirano kao urinarni klirens. Renalna eliminacija je potpuna za 24 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: približno 4-17 % inhalirane doze zanamivira biva resorbovano. U grupi ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su učestvovali u ispitivanju pojedinačne intravenski primenjene doze zanamivira, uzorkovanje je vršeno nakon doze od 2 mg, odnosno ekspozicije 2 do 4 puta veće dozi od one koja se očekuje posle inhalacije. Primenom normalnog režima doziranja, 10 mg dva puta dnevno, predviđa se da će petog dana sistemska izloženost biti 40 puta manja od one koju su podnosili zdravi ispitanici nakon ponovljene i.v. primene. Uzimajući u obzir značaj održavanja lokalnih koncentracija, malu sistemsku izloženost i prethodno podnošenje znatno veće izloženosti, ne savetuje se prilagođavanje doze.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Zanamivir se ne metaboliše, zato nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti: Pri primeni terapijskih dnevnih doza od 20 mg na dan, bioraspoloživost zanamivira je mala (4-17%) i zato nema značajne sistemske izloženosti. Malo je verovatno da promene farmakokinetike koje mogu da se jave sa starenjem imaju bilo kakve kliničke posledice, i modifikovanje doziranja se ne preporučuje.

Pedijatrijski pacijenti: U otvorenoj studiji pojedinačne doze ispitivana je farmakokinetika zanamivira kod 16 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 12 godina, primenom suvog praška (10 mg) inhalacione formulacije (inhalator Diskhaler). Sistemska izloženost je bila slična onoj kod primene 10 mg inhalacionog praška kod odraslih, ali je varijabilnost bila velika u svim uzrasnim grupama, a izraženija kod najmlađe dece. Pet pacijenata bilo je isključeno usled nedetektabilnih serumskih koncentracija u bilo kom trenutku vremena ili 1,5 satinakon primene doze, što je ukazivalo na neodgovarajuću primenu leka.

9 od 11

Opšte studije toksičnosti nisu ukazale na bilo kakvu značajnu toksičnost zanamivira. Zanamivir nije bio genotoksičan i nisu zapaženi klinički značajni nalazi u dugoročnim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima.

Nisu zapažene malformacije, toksičnost na majku ili embriotoksičnost povezani sa lekom kod gravidnih pacova ili kunića ili njihovih fetusa nakon intravenske primene zanamivira u dozama do 90 mg/kg/dan. Nakon supkutane primene zanamivira u dodatnom ispitivanju embriofetalnog razvoja pacova, došlo je do povećanja incidence stope različitih manjih skeletnih i mišićnih alteracija i varijanti kod izloženog potomstva pri najvećoj dozi od 80 mg/kg, tri puta dnevno (240 mg/kg/dan; ukupna dnevna doza), većina od njih je ostala u okviru ranije utvrđenih incidenci za ispitivani soj. Pri dozi od 80 mg/kg (240 mg/kg/dan) izloženost je približno 1000 puta veća od izloženosti kod ljudi sa klinički inhaliranom dozom na osnovu merenja vrednosti PIK. U ispitivanju perinatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, nije bilo klinički značajnog štetnog uticaja na razvoj potomstva.

Doze zanamivira do 90 mg/kg/dan primenjene intravenski nisu imale uticaj na plodnost i reproduktivnu sposobnost lečenih mužjaka i ženki pacova kao ni sledećih generacija.

Laktoza, monohidrat (sadrži protein mleka).

Nije primenljivo.

10 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje su okrugli diskovi od Al/PVC/Al/OPA folije (Rotadisk), sa 4 ravnomerno raspoređena blistera u jednom disku. Za primenu doza leka (jednu dozu čini sadržaj dva blistera) iz diskova od folije, koristi se plastični inhalator koji se aktivira udahom (Diskhaler).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 diskova (Rotadisk) , inhalator (Diskhaler) i Uputstvo za lek.

U inhalator (Diskhaler) postavlja se disk od aluminijumske folije koji sadrži pojedinačne doze praška za inhalaciju u blisterima. Prilikom primene inhalatora, blisteri sa praškom za inhalaciju se probuše, a prašak se

10 od 11

dubokim udahom inhalira u respiratorni trakt kroz nastavak za usta. Detaljno uputstvo za primenu priloženo je u svakom pakovanju.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Relenza sadrži zanamivir, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju antivirotici.

Lek Relenza koristi se u lečenju gripa (infekcije virusom Influenzae). Lek ublažava simptome gripa i pomaže da se brže oporavite.

Lek Relenza se takođe koristi kao pomoć u sprečavanju oboljevanja od gripa prilikom izbijanja gripa. Lek Relenza se može primeniti kod odraslih osoba i dece od 5. godine života.

Lek Relenza je potrebno primeniti inhalacionim putem (udisanjem) u pluća, zato što se slabo resorbuje u organizmu ukoliko se proguta. Virus gripa inficira pluća i kada udahnete lek Relenza, on direktno deluje na virus koji se nalazi u Vašim plućima.

Lek Relenza ne predstavlja zamenu za vakcinaciju protiv gripa. Potrebno da se posavetujete sa Vašim lekarom da li je potrebno da primite vakcinu protiv gripa.

• ukoliko ste alergični na zanamivir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljaku 6).
• ukoliko imate alergiju na proteine mleka (videti „Lek Relenza sadrži laktozu i mlečni protein“ i odeljak 6.“)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Relenza. , kako bi mogao da pažljivo prati i proveri da li je Vaše stanje pod kontrolom.

Kada uzimate lek Relenza, posebno vodite računa:

Ukoliko osetite stezanje u grlu ili grudima prilikom primene leka Relenza.

U veoma retkim slučajevima, lek Relenza može uzrokovati pojavu reakcije koja uključuje:

• osećaj stezanja u grlu i grudima
• otežano disanje.

Ukoliko Vam se prilikom primene leka Relenza javi neki od navedenih simptoma:

Prekinite sa primenom leka Relenza i odmah potražite medicinsku pomoć. Kontaktirajte Vašeg lekara ili najbližu hitnu službu.

Ukoliko bolujete od astme ili imate drugih problema sa plućima ili disanjem

Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete od:

• astme
• neke druge plućne bolesti koja uzrokuje probleme sa disanjem – na primer emfizema,hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hroničnog bronhitisa.

Ukoliko koristite lekove koji se primenjuju udisanjem za lečenje astme ili drugih problema sa disanjem, pre početka primene leka Relenza pažljivo pročitajte naredni odeljak Uputstva – Primena leka Relenza sa inhalacionom terapijom za lečenje teškoća sa disanjem.

Primena leka Relenza sa inhalacionom terapijom za lečenje teškoća sa disanjem

Ukoliko koristite lekove koji se primenjuju udisanjem za lečenje astme ili drugih problema sa disanjem, nastavite sa primenom Vaše inhalacione terapije u uobičajeno vreme.

Ukoliko Vam je savetovano da lek Relenza primenjujete u isto doba dana kada primenjujete i ostale lekove koji se primenjuju udisanjem, primenite druge lekove nekoliko minuta pre primene leka

Relenza.

Proverite da li Vam je pri ruci brzodelujući inhaler za olakšanje tegoba (bronhodilatator – kao što je salbutamol) prilikom primene leka Relenza

Deca

Lek Relenza nemojte primenjivati kod dece mlađe od 5 godina.

Drugi lekovi i lek Relenza

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta.

Ukoliko koristite lekove koji se primenjuju udisanjem za lečenje astme ili drugih problema sa disanjem, proverite da li ste pročitali prethodno navedene savete.

Ukoliko Vam je savetovana vakcinacija protiv gripa

Možete biti vakcinisani bilo kada, čak i ukoliko koristite lek Relenza kao pomoć u sprečavanju oboljevanja od gripa.

Uzimanje leka Relenza sa hranom ili pićima

Nije primenljivo.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Postoje samo ograničeni podaci o bezbednosti primene leka Relenza kod trudnica. Iako za sada nisu poznata štetna dejstva primena leka Relenza na trudnoću i na plod, ne bi trebalo da ga koristite tokom trudnoće, ukoliko Vas Vaš lekar nije drugačije posavetovao.

Dojenje

Aktivni sastojak leka (zanamivir) može da pređe u majčino mleko, zato ne bi trebalo da dojite dok uzimate lek Relenza. Potrebno je da se posavetujete sa Vašim lekarom da li da prekinete ili se uzdržite od uzimanja leka Relenza ili da prekinete dojenje, zavisno od toga šta je najbolje za Vas i Vaše dete.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na klinički značajne uticaje zanamivira na plodnost kod muškaraca i žena.

Uticaj leka Relenza na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Primena leka Relenza nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Relenza sadrži laktozu i mlečni protein.

Lek Relenza sadrži šećer koji se naziva laktoza i sadrži mlečni protein.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Relenza je u obliku praška koji kroz usta udišete u pluća, primenom priloženog inhalatora – Diskhalera. Prašak se nalazi unutar blistera diska od aluminijumske folije – Rotadiska, koji se postavlja u Diskhaler.

Lek u koji se nalazi u Rotadiskovima se sme primeniti isključivo udisanjem pomoću Diskhalera.

Doziranje leka Relenza

Ukoliko ste oboleli od gripa, potrebno je da počnete sa primenom leka Relenza što je pre moguće nakon pojave simptoma gripa, u cilju ostvarivanja maksimalne koristi:

za odrasle osobe, unutar perioda od 48 časova nakon pojave prvih simptoma

za decu, unutar perioda od 36 časova nakon pojave prvih simptoma.

Za pomoć u sprečavanju pojave gripa

Ukoliko je neko u Vašem domaćinstvu oboleo od gripa, kao pomoć u sprečavanju da dobijete grip, potrebno je da počnete sa primenom leka Relenza što je pre moguće nakon dolaska u kontakt sa obolelom osobom:

za odrasle osobe i decu, unutar perioda od 36 časova od kontakta sa inficiranom osobom.

U slučaju da je izbijanja gripa u Vašoj lokalnoj društvenoj zajednici, pridržavajte se saveta Vašeg lekara kada treba početi sa primenom leka Relenza.

Količina leka Relenza koju koristite zavisi od toga da li ste već oboleli od gripa ili lek Relenza koristite kao pomoć u sprečavanju pojave gripa.

Ukoliko ste oboleli od gripa:

Odrasle osobe i deca (od 5. godine starosti): uobičajena doza su 2 inhalacije (2 blistera) dva puta dnevno tokom perioda od 5 dana.

Za pomoć u sprečavanju gripa

Ukoliko je neko u Vašem domaćinstvu oboleo od gripa:

Odrasle osobe i deca (od 5. godine starosti): uobičajena doza su 2 inhalacije (2 blistera) jednom dnevno tokom perioda od 10 dana.

U slučaju da je došlo do izbijanja gripa u Vašoj lokalnoj društvenoj zajednici:

Odrasle osobe i deca (od 5. godine starosti): preporučena doza su 2 inhalacije (2 blistera) jednom dnevno do perioda od 28 dana.

Ako ste uzeli više leka Relenza nego što je trebalo

Ukoliko slučajno primenite više leka Relenza nego što bi trebalo, nije verovatno da će doći do pojave problema.

Ali ukoliko ste zabrinuti ili ukoliko se ne osećate dobro, posebno ukoliko bolujete od astme ili imate drugih plućnih problema posavetujte se sa Vašim lekarom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Relenza

Ukoliko zaboravite da primenite dozu leka Relenza, uzmite uobičajenu dozu leka čim se setite, a potom nastavite sa primenom leka u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Relenza

Kod lečenja gripa važno je da lečenje sprovedete do kraja (obično traje 5 dana), čak i u slučaju da se osećate bolje. U suprotnom, mogu se ponovo javiti simptomi gripa.

Ukoliko smatrate da biste terapiju lekom Relenza trebali prekinuti ranije posavetujte se sa Vašim lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Na drugoj strani uputstva je priložen vodič u kom je korak po korak prikazano kako da koristite inhalator (Diskhaler).

Pročitajte ga pažljivo pre nego što primenite prvu dozu leka. Ukoliko i dalje niste sigurni kako se Diskhaler upotrebljava, zamolite Vašeg farmaceuta da zajedno sa Vama prouči uputstvo.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Stanja na koje je potrebno obratiti pažnju:

Teške alergijske reakcije

Navedena neželjena dejstva su retka i mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek. Znaci koji se mogu javiti uključuju:

• izdignuti osip praćen svrabom (koprivnjača),
• oticanje, ponekad lica, usta ili grla koje otežava disanje,
• kolaps.

U slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma:

• Odmah se obratite lekaru.

Teške kožne reakcije

Navedena neželjena dejstva su retka i mogu se javiti kod najviše od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek: Kožni osip, koji se može razviti u plikove, i koji izgledom podseća na male mete (središnja tamna mrlja, okružena svetlijom površinom, sa tamnim prstenom oko ivica – eritema multiforme), rasprostranjen osip sa plikovima i ljuštenjem kože, naročito u predelu oko usta, nosa, očiju, i polnih organa (Stivens-Džonson Sindrom), obimno ljuštenje kože na većoj površini tela – (toksična epidermalna nekroliza)

Ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite lekaru. Prekinite sa primenom leka Relenza.

Česta neželjena dejstva

Navedena neželjena dejstva mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

-osip po koži

Povremena neželjena dejstva

Navedena neželjena dejstva mogu se javiti kod najviše od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• Stezanje u grlu i grudima, osećaj ostajanja bez daha ili iznenada nastalo otežano disanje. Ukoliko imate oboljenje pluća (kao što su astma ili HOBP), može biti potreban nadzor tokom primene leka Relenza, za slučaj da Vam se javi navedeno neželjeno dejstvo.
• Oticanje lica usta ili grla
• Koprivnjača (otok kože praćen svrabom).

Gubitak svesti i vrtoglavica. Ukoliko se ne osećate dobro, prilikom primene leka Relenza može doći do gubitka svesti ili vrtoglavice. Pre udisanja doze leka Relenza morate sesti u opušten položaj, a nakon udisanja doze, dah bi trebalo zadržati samo onoliko dugo koliko je moguće a da pri tome ne osetite neprijatnost.

Ukoliko se ne osećate dobro, preporučuje se da lek Relenza inhalirate u prisustvu druge osobe.

U slučaju pojave bilo kog od navedenih neželjenih dejstava:

Prekinite sa primenom leka Relenza i odmah potražite medicinsku pomoć. Kontaktirajte Vašeg lekara ili najbližu hitnu službu.

Nagle promene ponašanja, halucinacije i epileptični napadi

Tokom terapije lekom Relenza, javljale su se promene u ponašanju kao što su smetenost i nereagovanje na spoljne nadražaje. Kod pojedinih osoba takođe je moguća pojava halucinacija (osoba vidi, čuje ili oseća pojave koje ne postoje u stvarnosti) ili napade koji mogu dovesti do gubitka svesti. Roditelji bi posebno trebalo da obrate pažnju na pojavu navedenih simptoma ukoliko je njihovo dete ili adolescent obolelo od gripa. Navedeni simptomi uočeni su i kod osoba obolelih od gripa, a koje nisu primenjivale lek Relenza. Stoga nije poznato da li je primena leka Relenza imala uticaja na pojavu navedenih simptoma.

U slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma:

• Odmah se obratite lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Relenza ili Diskhaler posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Relenza čuvati na temperaturi do 30oC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedan podeljeni prašak za inhalaciju (jedan blister) sadrži 5 mg zanamivira. Pomoćna supstanca je laktoza, monohidrat (koja sadrži mlečni protein).

Kako izgleda lek Relenza i sadržaj pakovanja

Prašak za inhalaciju, podeljen. Prašak bele do skoro bele boje.

Unutrašnje pakovanje su okrugli diskovi od Al/PVC/Al/OPA folije (Rotadisk) sa 4 ravnomerno raspoređena blistera u jednom disku. Za primenu doza leka (jednu dozu čini sadržaj dva blistera) iz diskova od folije, koristi se plastični inhalator koji se aktivira udahom (Diskhaler).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 diskova (Rotadisk) i inhalator (Diskhaler) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME PRODUCTION - EVREUX

Zone Industrielle n°2, 23 Rue Lavoisier, Evreux, Francuska i/ili

GLAXO OPERATIONS UK LTD

Harmire Road, Barnard Castle, Velika Britanija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01206-18-001 od 13.03.2019.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Diskhaler ima tri dela:

Nemojte ih razdvajati pre nego što ne proučite vodič korak po korak za primenu Diskhalera.

Rotadisk se postavlja u Diskhaler

Rotadisk se postavlja na točkić Diskhalera.

Rotadisk sadrži četri blistera. Svaki blister sadrži 5mg zanamivira. Preporučenu dozu čine dva blistera (10mg).

Važno:

Nemojte bušiti blistere na Rotadisku pre nego što ga postavite u inhalator (Diskhaler).

Rotadisk može ostati u Diskhaleru u periodu između primena doza leka, ali blister treba probušiti isključivo neposredno pre udisanja doze leka.

Održavajte čistoću Diskhalera. Nakon upotrebe obrišite maramicom nastavak za usta i između dve upotrebe vratite plavi poklopac.

KORAK PO KORAK VODIČ ZA UPOTREBU DISKHALERA ZA LEK RELENZA

Postavljanje Rotadiska u Diskhaler: