RAZIX® 1mg tableta

Lek RAZIX je indikovan za upotrebu kod odraslih, u terapiji idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) u monoterapiji (bez levodope) ili kao dopunska terapija (sa levodopom) kod pacijenata sa fluktuacijama pri kraju doznog intervala levodope.

Doziranje

Preporučena doza rasagilina je 1mg (1 tableta leka RAZIX) jedanput dnevno, sa ili bez levodope.

Stariji pacijenti

Nisu potrebne promene u doziranju kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

U slučaju progresije od blagog ka umerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne posebne mere opreza. Pedijatrijska populacija

Primena leka RAZIX se ne preporučuje kod dece i adolescenata zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti. Ne postoje relevantni podaci o primeni preparata RAZIX u lečenju Parkinsonove bolesti u pedijatrisjkoj populaciji.

Način primene

Lek je namenjen za orlanu primenu.

Lek RAZIX se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na rasagilin ili na bilo koji od pomoćnih sastojaka leka (videti odeljak 6.1).

Istovremena primena drugih inhibitora monoamino oksidaze (MAO) (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion) ili petidina (videti odeljak 4.5). Najmanje 14 dana treba da prođe između obustavljanja primene rasagilina i započinjanja tretmana sa MAO inhibitorima ili petidinom.

Rasagilin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Istovremena upotreba razagilina sa drugim lekovima

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (videti odeljak 4.5). Najmanje pet nedelja treba da prođe između prestanka primene fluoksetina i započinjanja tretmana sa rasagilinom. Najmanje 14 dana treba da prođe između prestanka primene rasagilina i započinjanja tretmana sa fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena rasagilina i levodope.

Budući da rasagilin pojačava delovanje levodope, neželjene reakcije levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ovu neželjenu reakciju.

Bilo je prijava hipotenzivnog delovanja kada je rasagilin uziman istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolešću posebno su osetljivi na neželjene reakcije hipotenzije zbog postojećih problema sa hodanjem.

Dopaminergično delovanje

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Rasagilin može prouzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju i povremeno posebno ako se primenjuje sa drugim dopaminergičkim lekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba obavestiti o tome i savetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti koji su osetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju da se suzdržavaju od upravljanja vozilima i rada sa mašinama (videti odeljak 4.7).

Poremećaji kontrole impulsa

Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet primljene su slične prijave poremećaja kontrole impulsa sa rasagilinom. Pacijenti se moraju redovno nadzirati zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su bili primećeni kod pacijenata na terapiji rasagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih

misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i kompulsivnog trošenja ili kupovanja.

Melanom

Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog rizika od nastanka melanoma kod primene rasagilina, posebno kod pacijenata koji su duže bili izloženi rasagilinu i/ili primili višu kumulativnu dozu rasagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože treba da pregleda doktor specijalista. Pacijentima je zato potrebno savetovati da odu na lekarski pregled ako primete novu kožnu leziju ili promenu postojeće.

Insuficijencija jetre

Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije bolesti kod pacijenta, od blagog ka umerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina (videti odeljak 5.2).

MAO inhibitori

Rasagilin se ne sme primenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (videti odeljak 4.3).

Petidini

Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primeni petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora. Istovremena primena rasagilina i petidina je kontraindikovana (videt deo 4.3).

Simpatomimetici

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni MAO inhibitora i simpatomimetskih lekova.

Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (videti odeljak 4.4).

Dekstrometorfan

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena razagilina i dekstrometorfana (videti odeljak 4.4).

SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (videti odeljak 4.4).

Za informacije o istovremenoj primeni rasagilina i selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI od engl. selective serotonin reuptake inhibitors)/selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI od engl selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors), u kliničkim ispitivanjima pogledati odeljak 4.8.

Postoje izveštaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj primeni SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva sa MAO inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost razagilina na MAO, antidepresive treba primenjivati sa oprezom.

Lekovi koji utiču na aktivnost CYP1A2

In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da je citohrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam rasagilina.

Inhibitori CYP1A2

Istovremena primena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) povećala je AUC rasagilina za 83%. Istovremena primena rasagilina i teofilina (supstrat za CYP1A2) nije uticala na farmakokinetiku ovih lekova. Prema tome, potentni inhibitori CYP1A2 mogu da izmene plazmatske koncentracije rasagilina i treba ih primenjivati sa oprezom.

Induktori CYP1A2

Postoji rizik da bi koncentracije rasagilina u plazmi kod pušača mogle biti smanjene, usled indukcije metaboličkog enzima CYP1A2.

Drugi P450 izoenzimi

In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1mikrogram/mL (ekvivalentno nivou koji je 160 puta veći od prosečne Cmax ~ 5,9-8,5 nanogram/mL kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su primili višestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo verovatno da terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu interferenciju sa supstratima za ove enzime (videti odeljak 5.3).

Levodopa i drugi lekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju levodopom, i razagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog uticaja levodope na klirens rasagilina.

Istovremena primena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens rasagilina 28%. Interakcija tiramin/rasagilin:

Rezultati pet studija izlaganja tiraminu (sa dobrovoljcima i pacijentima sa PB), zajedno sa rezultatima

kućnog praćenja krvnog pritiska nakon obroka (464 pacijenta tretiranih sa 0,5 ili 1mg/dan rasagilina ili placebom, kao dopunska terapija levodopi, tokom šest meseci bez ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izveštaja o interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbedno primenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni rasagilina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). U cilju preventivnih mera, trebalo bi izbegavati propisaivanje rasagalina trudnicama.

Dojenje

Pretklinički podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina, i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li se rasagilin izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez pri primeni rasagilina kod dojilja.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na fertilitet. Pretklinički podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na fertilitet.

Kod pacijenata koji osete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, rasagilin može značajno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju mašinama, uključujući vozila, dok nisu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče štetno.

Pacijente koji su na terapiji rasagilinom i koji osećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima pri kojima narušena pažnja može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu

dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim lekovima kako bi mogli da procene da li lek utiče negativno na njihove mentalne i/ili motorne sposobnosti.

U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom dnevnih aktivnosti (na primer, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tokom lečenja, pacijent ne sme voziti ni učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.

Pacijenti ne smeju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama tokom lečenja ako su prethodno osećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja pre primene rasagilina.

Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte lekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (na primer benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja lekova koji povećavaju koncentraciju rasagilina u plazmi (na primer ciprofloksacin) (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti neželjene reakcije koje su pacijenti najčešće prijavljivali bile su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba terapijska režima. Te neželjene reakcije nisu bile povezane sa povećanom stopom prestanka primene leka.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema sledećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Monoterapija

Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjene reakcije koje su bile prijavljene sa većom incidencom u placebo kontrolisanim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali 1mg/dan rasagilina.

*Pogledajte Opis odabranih neželjenih reakcija Dopunska terapija

Lista navedena ispod uključuje neželjene reakcije koje su zapažene sa višom ućestalošću u placebo- kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali 1mg/dan razagilina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema sledećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

*Pogledajte Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ortostatska hipotenzija

U slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima zabeležena je teška ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3 %) u grupi koja je primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva meseca terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.

Hipertenzija

Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom osetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1mg/dan). U slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija) teška hipertenzija nije zabeležena ni kod jednog ispitanika u grupi koja je primala rasagilin. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i retke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod pacijenata koji su uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja leka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod paciejnata koji je primenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinhlorid tokom uzimanja rasagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

U placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije zabeležen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sledeći su slučajevi prijavljeni tokom izloženosti nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimereno seksualno ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocenjena je ozbiljnim. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vreme prijave.

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Prekomerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomerne dnevne pospanosti sa primenom rasagilina. Zabeleženi su slučajevi pacijenata na terapiji rasagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih pacijenata prijavila somnolenciju dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim lekovima, neki nisu osetili znake upozorenja poput prekomerne omamljenosti i verovali su da su neposredno pre događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabeleženi su nakon više od godine dana od početka lečenja.

Halucinacije

Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije. U iskustvu nakon stavljanja leka u promet, ovi su simptomi zapaženi i kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću na terapiji rasagilinom.

Serotoninski sindrom

U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sledeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin

≤ 30 mg/dnevno (videti odeljak 4.5).

U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata na terapiji antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.

Maligni melanom

Incidenca melanoma kože u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram incidence od 1/388 (0,3

%) u grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja leka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od 3mg do 100mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Prekomerno doziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i MAO-B. U studiji sa primenjenom jednom dozom, zdravi dobrovoljci su primali 20mg dnevno i u desetodnevnoj studiji primili su zdravi dobrovoljci 10mg/dan. Neželjene reakcije su blage ili umerene i nisu povezane sa terapijom rasagilinom. U studiji o eskalaciji doza kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopi, tretiranim sa 10mg/dan razagilina, prijavljene su kardiovaskularne neželjene reakcije (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koje su prestale nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsećaju na one koje se primećene sa neselektivnim MAO inhibitorima.

Terapaija

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijenti treba pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i pomoćnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antiparkinsonici, inhibitori monoamino oksidaze - tipa B (MAO-B). ATC šifra: N04BD02

Mehanizam dejstva:

Pokazano je da je rasagilin potentan, ireverzibilni selektivni MAO-B inhibitor, koji može da izazove porast ekstracelularne koncentracije dopamina u strijatumu. Povećana koncentracija dopamina i posledično povećanje dopaminergičke aktivnosti verovatno doprinose povoljnom dejstvu rasagilina koje se vide u modelima

dopaminergičke motorne disfunkcije. Glavni aktivni metabolit je 1-aminoindan, koji nije MAO-B inhibitor.

Klinička ispitivanja:

Efikasnost rasagilina utvrđena je u tri studije: kao monoterapija u studiji I i kao dopunska terapija levodopi u studijama II i III.

Monoterapija

U studiji I, 404 pacijenta su randomizovana da primaju placebo (138 pacijenata), rasagilin 1mg/dan (134 pacijenta) ili rasagilin 2mg/dan (132 pacijenta) tokom 26 nedelja, bez aktivnog komparatora.

U ovoj studiji, primarna mera efikasnosti bila je promena u ukupnom broju bodova na Uniformisanoj skali za procenu Parkinsonove bolesti u odnosu na početak terapije (eng. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, delovi I-III). Razlika između prosečnih promena od početka do 26. nedelje/završetka studije ("preneto poslednje zapažanje", eng. Last Observation Carried Forward, LOCF) bila je statistički značajna (UPDRS, delovi I-III: za rasagilin 1mg u poređenju sa placebo -4.2, 95% CI (interval poverenja) [-5.7, -2.7]; p<0.0001; za rasagilin 2mg u poređenju sa placebo -3.6, 95% CI [ -5.0, -2.1]; p<0.0001, UPDRS motorni, deo II: za rasagilin 1mg u poređenju sa placebom -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; za rasagilin 2mg u poređenju sa placebom -1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Efekat je bio evidentan, iako je u populaciji pacijenata sa blagom bolešću bio manje izražen. Postojao je značajan i koristan efekat na kvalitet života (procenjeno skalom PD-QUALIF).

Dopunska terapija

U studiji II, pacijenti su randomizovano raspodeljeni da primaju placebo (229 pacijenata), ili rasagilin 1mg/dan (231 pacijent) ili inhibitor katehol-O–metil transferaze (COMT), entakapon, 200mg,

zajedno sa planiranim dozama levodope (LD)/ inhibitora dekarboksilaze (227 pacijenata), i tretirani su tokom 18 nedelja. U studiji III, pacijenti su randomizovano raspodeljeni da primaju placebo (159 pacijenata), rasagilin 0.5mg/dan (164 pacijenata), ili rasagilin 1mg/dan (149 pacijenata), i tretirani su tokom 26 nedelja. U obe studije, primarna mera efikasnosti bila je promena u periodu terapije u odnosu na prosečan broj sati u “OFF” (“isključenom”) stanju tokom jednog dana (određeno na osnovu “24 satnih” kućnih dnevnika koji se popunjavaju tokom 3 dana pre svake kontrolne posete).

U studiji II, prosečna razlika u broju sati provedenih u “OFF” stanju u poređenju sa placebom bila je -0,78 h, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001 za grupu koja je primala rasagilin 1mg/dan. Prosečno ukupno dnevno smanjenje “OFF” vremena bilo je slično kao u grupi koja je primala entakapon (-0.80 h, 95% CI [ -1,20, - 0,41], p<0,0001); U studiji III prosečna razlika u poređenju sa placebom bila je -0,94 h, 95% CI [ -1,36, - 0,51], p<0,0001. Statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo postojalo je i u grupi koja je primala rasagilin 0,5mg, ali je razlika u efektima bila manja. Robusnost rezultata za praćeni primarni ishod potvrđena je u bateriji dodatnih statističkih modela, i pokazana je u tri kohorte (ITT – pacijenti koji su randomizovani u studiju, per protocol – pacijenti koji su započeli protokol i, treća kohorta, pacijenti koji su završili kompletno ispitivanje).

Sekundarne mere efikasnosti su uključile globalnu procenu poboljšanja od strane ispitivača, skorove na podskali Aktivnosti svakodnevnog života (eng. Activities of Daily Living, ADL) u “OFF” fazi i UPDRS motornojpod-skali u “ON” fazi. Rasagilin je uzrokovao statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo.

Resorpcija

Rasagilin se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5h. Apsolutna biološka raspoloživost pojedinačne doze rasagilina iznosi oko 36%.

Hrana ne utiče na Tmax rasagilina, iako su Cmax izloženosti leku (AUC) smanjeni za približno 60%, odnosno 20%, kada se lek uzme sa veoma masnom hranom. Budući da se AUC ne menja značajno, rasagilin može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Srednji volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske doze rasagilina iznosi 243 L.

Vezivanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze 14C-obeleženog rasagilina je približno 60 do70%.

Metabolizam

Rasagilin podleže gotovo kompletnoj biotransformaciji u jetri pre izlučivanja. Metabolizam rasagilina se odvija preko dva glavna puta: N-dealkilacije i/ili hidroksilacije, i daje: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N- propargil-1-aminoindan i 3hidroksi-1-aminoindan. In vitro eksperimenti pokazuju da su oba puta metabolizma rasagilina zavisna od citohrom P450 sistema, a CYP1A2 je glavni izoenzim uključen umetabolizam rasagilina. Konjugacija rasagilina i njegovih metabolita do glukuronida takođe predstavlja važan put eliminacije. Ex vivo i in vitro eksperimenti pokazuju da rasagilin nije ni inhibitor niti induktor većih CYP450 enzima (videti odeljak 4.5).

Izlučivanje

Nakon oralne primene 14C-obeleženog rasagilina, eliminacija se prvenstveno odvija putem urina (62.6%), a dodatno putem fecesa (21.8%), sa ukupnom detekcijom 84.4% primenjene doze u toku 38 dana. Manje od 1% rasagilina se u neizmenjenom obliku izluči urinom.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika rasagilina je linearna u rasponu doza 0.5-2mg kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Terminalno poluvreme eliminacije je 0.6-2h.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax su povećani za 80%, odnosno 38%. Kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax su povećani za 568%, odnosno 83% (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetičke karakteristike rasagilina kod osoba sa blagim (CLcr 50-80 mL/min) i umerenim (CLcr 30- 49 mL/min) oštećenjem bubrega su slične kao i kod zdravih osoba.

Stariji

Godine imaju malo uticaja na famakokinetiku rasagilina (>65 godina) (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci, bazirani na konvencionalnim farmakološkim studijama bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti, ne otkrivaju poseban rizik za primenu rasagilina kod ljudi.

Rasagilin ne pokazuje genotoksični potencijal in vivo i u nekoliko in vitro sistema uz korišćenje bakterija ili hepatocita. U prisustvu metaboličke aktivacije, rasagilin izaziva povećanje hromozomskih aberacija pri koncentracijama koje su izraženo citotoksične, a koje se ne mogu dostići u uslovima kliničke primene.

Rasagilin nije bio karcinogen kod pacova pri sistemskoj izloženosti, koja je 84-339 puta prevazišla očekivane

koncentracije u plazmi pri primeni 1mg/dan kod ljudi. Kod miševa, pri sistemskoj izloženosti koja je 144 213 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi kod ljudi pri primeni 1mg/dan, zapažena je povećana učestalost kombinovanih bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma.

celuloza, mikrokristalna; vinska kiselina;

skrob, kukuruzni;

skrob, preželatinizovan (kukuruzni); talk;

stearinska kiselina.

Nije primenljivo.

30 meseci.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PVDC/Al materijala.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 tableta, ukupno 28 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.