Azilect® 1mg tableta

Lek Azilect je indikovan kod odraslih za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) kao monoterapija (bez levodope) ili kao dopunska terapija (sa levodopom) kod pacijenata sa fluktuacijama pri kraju doznog intervala levodope.

Doziranje

Preporučena doza rasagilina je 1 mg (1 tableta leka Azilect) jednom dnevno, sa levodopom ili bez nje.

Stariji pacijenti

Nisu potrebne promene u doziranju kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije od blagog ka umerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne posebne mere opreza.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost leka Azilect nije utvrđena kod dece i adolescenata. Ne postoje relevantni podaci o primeni leka Azilect u lečenju Parkinsonove bolesti u pedijatrijskoj populaciji.

1 od 12

Način primene

Za oralnu primenu.

Lek Azilect se može uzimati sa hranom ili bez nje.

- Preosetljivost na rasagilin ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

- Istovremena primena sa drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion) ili petidina (videti odeljak 4.5).

Mora da prođe najmanje 14 dana između prestanka primene rasagilina i početka lečenja MAO inhibitorima ili petidinom.

- Teška insuficijencijajetre.

Istovremena primena rasagilina i drugih lekova

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (videti odeljak 4.5). Najmanjepet nedelja mora da prođe između obustavljanja fluoksetina i započinjanja terapije rasagilinom.

Najmanje 14 dana treba da protekne između obustavljanja rasagilina i započinjanja terapije fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili lekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena rasagilina i levodope

Budući da rasagilin povećava dejstvo levodope, neželjene reakcije levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Smanjenje doze levodope može ublažiti ovu neželjenu reakciju.

Bilo je i slučajeva prijava hipotenzije, kada je rasagilin primenjivan istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolešću posebno su osetljivi na neželjene reakcije hipotenzije zbog postojećih problema sa hodanjem.

Dopaminergično delovanje

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Rasagilin može prouzrokovati dnevnu pospanost, somnolenciju i povremeno, posebno ako se primenjuje sa drugim dopaminergičkim lekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba obavestiti o tome i savetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti kod kojih se javila somnolencija i/ili epizoda iznenadnog nastupa sna moraju da se suzdržavaju od upravljanja vozilima i rada sa mašinama (videti odeljak 4.7).

Poremećaji kontrole impulse

Poremećaji kontrole impulsa mogu da se jave kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi

2 od 12

poremećaja kontrole impulsa sa rasagilinom. Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su bili uočeni kod pacijenata lečenih rasagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i kompulsivnog trošenja ili kupovanja.

Melanom

Retrospektivna kohortna studija je ukazala na mogućnost povećanog rizika od pojave melanoma prilikom primene rasagilina, posebno kod pacijenata sa dužom izloženosti rasagilinu i/ili sa većom kumulativnom dozom rasagilina. Svaku sumnjivu leziju na koži treba da ispita dermatolog. Zbog toga treba savetovati pacijente da zatraže pregled dermatologaukoliko uoče novu leziju na koži ili promenu postojeće.

Oštećenje funkcije jetre

Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije od blagog ka umerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina (videti odeljak 5.2).

MAO inhibitori

Rasagilin se ne sme primenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima, (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (videti odeljak 4.3).

Petidin

Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primeni petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora. Istovremena primena rasagilina i petidina je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Simpatomimetici

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni MAO inhibitora i simpatomimetičkih lekova.

Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili lekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (videti odeljak 4.4).

Dekstrometorfan

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i dekstrometorfana (videti odeljak 4.4).

SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (videti odeljak 4.4). Za informacije o istovremenoj primeni rasagilina i selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI)/selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI), u kliničkim ispitivanjima, pogledati odeljak 4.8.

Postoje izveštaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj primeni SSRI, SNRI, tricikličnih i 3 od 12

tetracikličnih antidepresiva, sa MAO inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, antidepresive treba primenjivati sa oprezom.

Agensi koji utiču na aktivnost CYP1A2

In vitro metaboličke studije su pokazale da je citohrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni metabolit odgovoran za metabolizam rasagilina.

Inhibitori CYP1A2

Istovremena primena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) povećala je PIK rasagilina za 83%. Istovremena primena rasagilina i teofilina (supstrat CYP1A2) nije imala uticaja na njihovu farmakokinetiku. Snažni inhibitori CYP1A2 mogu izmeniti koncentracije rasagilina u plazmi i treba ih primenjivati sa oprezom.

Induktori CYP1A2

Postoji rizik od smanjenja koncentracije rasagilina u plazmi pušača, usled indukcije metabolišućeg enzima CYP1A2.

Drugi citohrom P450 izoenzimi

In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1mikrogram/mL (ekvivalentno koncentraciji koja je 160 puta veća od prosečne Cmax ~ 5,9-8,5 nanogram/mL kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su primilivišestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo verovatno da terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu interferenciju sa supstratima za ove enzime (videtiodeljak 5.3).

Levodopa i drugi lekovi za lečenje Parkinsonove bolesti

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju levodopom i rasagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog uticaja levodope na klirens rasagilina.

Istovremena primena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens rasagilina 28%.

Interakcija tiramin/rasagilin

Rezultati pet kliničkih studija sa tiraminom (kod dobrovoljaca i pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, zajedno sa rezultatima kućnog praćenja krvnog pritiska nakon obroka (464 pacijenta koji su primali 0,5 ili 1 mg/dan rasagilina ili placebo, kaodopunsku terapiju levodopi, tokom šest meseci bez ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izveštaja o interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbedno primenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.

Nema dostupnih podataka o primeni rasagilina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte povezane sa reproduktivnom toksičnošću (videti odeljak 5.3). U cilju preventivnih mera, trebalo bi izbegavati primenu rasagalina tokom trudnoće.

4 od 12

Dojenje

Pretklinički podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina, i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li serasagilin izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez pri primeni rasagilina kod dojilja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na fertilitet. Pretklinički podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na fertilitet.

Kod pacijenata kod kojih se javi somnolencija/epizode iznenadnog nastupa sna, rasagilin može značajno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok nisu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče štetno.

Pacijente koji se leče rasagilinom i kod kojih se javi somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima kod kojih poremećaj pažnje može dovesti njih ili druge u opasnost od ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim lekovima kako bi mogli da procene da li lek utiče negativno na njihove mentalne i/ili motorne sposobnosti ili ne.

U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom dnevnih aktivnosti (na primer, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tokom lečenja, pacijent ne sme voziti niti učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.

Pacijenti ne smeju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama tokom lečenja ako su prethodno osećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja pre primene rasagilina.

Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte lekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (npr. benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja lekova koji povećavaju koncentraciju rasagilina u plazmi (npr. ciprofloksacin) (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, neželjene reakcije koje su pacijenti najčešće prijavljivali bile su:

glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba terapijska režima. Te neželjene reakcije nisu bile povezane sa povećanom stopom prekida terapije lekom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100), retko (≥1/10 000 do < 1/1 000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Monoterapija

Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjene reakcije koje su bile prijavljene sa većom

5 od 12

incidencom u placebom kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali 1 mg/dan rasagilina.

Dopunska terapija

Lista navedena niže uključuje neželjene reakcije koje su zapažene u placebom kontrolisanim 6 od 12

ispitivanjima sa većom učestalošću kod pacijenata koji su primali rasagilin 1 mg/dan.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ortostatska hipotenzija

U slepim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima zabeležena je teška ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3 %) u grupi koja je primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva meseca terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.

Hipertenzija

Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom osetljivošću na tiramin pri preporučenoj dozi (1 mg/dan). U slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija) teška hipertenzija nije zabeležena ni kod jednog ispitanika u grupi koja je primala rasagilin. U

7 od 12

periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i retke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod pacijenata koji su uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja leka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod pacijenta koji je primenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolin-hidrohlorid tokom uzimanja rasagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

U placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije zabeležen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sledeći su slučajevi prijavljeni tokom izloženosti nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimereno seksualno ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocenjena je ozbiljnima. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vreme prijave.

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Prekomerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomerne dnevne pospanosti sa rasagilinom.

Zabeleženi su slučajevi pacijenata lečenih rasagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih pacijenata prijavila somnolenciju dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim lekovima, neki nisu osetili znake upozorenja poput prekomerne omamljenosti i verovali su da su neposredno pre događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabeleženi su nakon više od godinu dana od početka lečenja.

Halucinacije

Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije. Nakon stavljanja leka u promet, napred navedeni simptomi zapaženi su i kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću lečenih rasagilinom.

Serotoninski sindrom

U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sledeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin ≤ 30 mg/dnevno (videti odeljak 4.5).

U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata lečenih antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.

Maligni melanom

Incidenca melanoma kože u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi u odnosu na

incidencu od 1/388 (0,3 %) u grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja leka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

8 od 12

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i MAO-B. U studiji sa pojedinačnom dozom, zdravi dobrovoljci su primali 20 mg dnevno, i u desetodnevnoj studiji zdravi dobrovoljci su primali 10 mg/dan. Neželjene reakcije su blage ili umerene i nisu povezane sa terapijom rasagilinom.

U studiji sa povećanom dozom od 10 mg/dan rasagilina kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopom, javile su se kardiovaskularne neželjene reakcije (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koje su se povlačile nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsećaju na one koji se zapažaju sa neselektivnim MAO inhibitorima.

Terapaija

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijente treba pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze - tip B (MAO-B)

ATC šifra: N04BD02

Mehanizam dejstva

Pokazano je da je rasagilin potentan, ireverzibilni selektivni MAO-B inhibitor, koji može da izazove povećanje ekstracelularne koncentracije dopamina u strijatumu. Povećana koncentracija dopamina i posledično povećanje dopaminergičke aktivnosti verovatno doprinose povoljnom dejstvu rasagilina koje se vidi u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije.

Glavni aktivni metabolit je 1-aminoindan, koji nije MAO-B inhibitor.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost rasagilina utvrđena je u tri studije i to: kao monoterapija u studiji I i kao dodatna terapija levodopi ustudijama II i III.

Monoterapija

U studiji I, 404 pacijenta su randomizovana da primaju placebo (138 pacijenata), rasagilin 1 mg/dan (134 pacijenta) ili rasagilin 2 mg/dan (132 pacijenta) tokom 26 nedelja, bez aktivnog komparatora.

U ovoj studiji, primarna mera efikasnosti bila je promena u ukupnom skoru na Jedinstvenoj skali za procenu Parkinsonove bolesti u odnosu na početak terapije (eng. Unified Parkinson’s Disease Rating

9 od 12

Scale, UPDRS, delovi I-III). Razlika između prosečnih promena od početka do 26. nedelje/završetka studije ("preneto poslednje zapažanje", eng. Last Observation Carried Forward, LOCF) bila je statistički značajna (UPDRS, delovi I-III: za rasagilin 1 mg u poređenju sa placebom

-4.2, 95% CI [-5,7; -2,7]; p<0,0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebom

-3,6; 95% CI [ -5,0; -2,1]; p<0,0001, UPDRS motorni, deo II: za rasagilin 1 mg u poređenju sa placebom -2,7; 95% CI [-3,87; -1,55], p<0,0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebom -1,68; 95% CI [-2,85; -0,51], p=0,0050). Efekat je bio evidentan, iako je u populaciji pacijenata sa blagom bolešću bio manje izražen. Postojao je značajan i koristan efekat na kvalitet života (procenjeno skalom PD-QUALIF).

Dodatna terapija

U studiji II, pacijenti su randomizovani da primaju placebo (229 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (231 pacijent) ili inhibitor katehol-O–metil transferaze (COMT), entakapon, 200 mg,

zajedno sa planiranim dozama levodope (LD)/inhibitora dekarboksilaze (227 pacijenata), i tretirani su tokom 18 nedelja. U studiji III, pacijenti su randomizovani da primaju placebo (159 pacijenata), rasagilin 0,5 mg/dan (164 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (149 pacijenata), i tretirani su tokom 26 nedelja.

U obe studije, primarna mera efikasnosti bila je promena u periodu terapije u odnosu na prosečan broj sati u “OFF” (“isključenom”) stanju tokom jednog dana (određeno na osnovu “24-satnih” kućnih dnevnika koji se popunjavaju tokom 3 dana pre svake kontrolne posete).

U studiji II, prosečna razlika u broju sati provedenih u “OFF” stanju u poređenju sa placebom bila je -0,78 h, 95% CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Prosečno ukupno dnevno smanjenje “OFF” vremena bilo je slično u grupi koja je primala entakapon (-0,80 h; 95% CI [ -1,20; -0,41], p<0,0001) onom koje je registovano u grupi koja je primala rasagilin 1 mg/dan.

U studiji III prosečna razlika u poređenju sa placebom bila je -0,94 h; 95% CI [ -1,36; -0,51], p<0,0001. Statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo postojalo je i u grupi koja je primala rasagilin

0,5 mg, ali je razlika u poboljšanju bila manja. Robusnost rezultata za praćeni primarni ishod potvrđena je u bateriji dodatnih statističkih modela, i pokazana je u tri kohorte (ITT – pacijenti koji su randomizovani u studiju, per protocol – pacijenti koji su započeli protokol i treća kohorta, pacijenti koji su završili kompletno ispitivanje).

Sekundarne mere efikasnosti su uključile globalnu procenu poboljšanja od strane ispitivača, skorove na podskali Aktivnosti svakodnevnog života (eng. Activities of Daily Living, ADL) u “OFF” fazi i UPDRS motornoj podskali u “ON” fazi. Rasagilin je uzrokovao statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo.

Resorpcija

Rasagilin se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna biološka raspoloživost pojedinačne doze rasagilina iznosi oko 36%.

Hrana ne utiče na Tmax rasagilina, iako su Cmax i izloženost leku (PIK) smanjeni za približno 60%, odnosno 20%, kada se lek uzme sa veoma masnom hranom. Budući da se PIK ne menja značajno, rasagilin može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Srednji volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske doze rasagilina iznosi 243 L. Vezivanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze 14C-obeleženog rasagilina je približno 60 do 70%.

Biotransformacija

Rasagilin podleže gotovo kompletnoj biotransformaciji u jetri pre izlučivanja. Metabolizam rasagilina se odvija preko dva glavna puta: N-dealkilacije i/ili hidroksilacije, i daje

10 od 12

1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propargil-1-aminoindan i 3 hidroksi-1-aminoindan. In vitro eksperimenti pokazuju da su oba puta metabolizma rasagilina zavisna od citohrom P450 sistema, a CYP1A2 je glavni izoenzim uključen u metabolizam rasagilina. Konjugacija rasagilina i njegovih metabolita do glukuronida takođe predstavlja važan put eliminacije.

Ex vivo i in vitro eksperimenti pokazuju da rasagilin nije ni inhibitor niti induktor značajnijih CIP450 enzima (videti odjeljak 4.5).

Eliminacija

Nakon oralne primene 14C-obeleženog rasagilina, eliminacija se prvenstveno odvija putem urina (62,6%), a dodatno putem fecesa (21,8%), sa ukupnom detekcijom 84,4% primenjene doze u toku 38 dana. Manje od 1% rasagilina se u neizmenjenom obliku izluči urinom.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika rasagilina je linearna u rasponu doza 0,5-2 mg kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Terminalno poluvreme eliminacije je 0,6-2 sata.

Oštećenje funkcije jetre

Kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre, PIK i Cmax su povećani za 80%, odnosno 38%. Kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, PIK i Cmax su povećani za 568%, odnosno

83% (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičke karakteristike rasagilina kod osoba sa blagim (CLcr 50-80 mL/min) i umerenim (CLcr 30-49 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega su slične kao i kod zdravih osoba.

Stariji

Godine imaju malo uticaja na famakokinetiku rasagilina kod starijih (>65 godina) (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci, bazirani na konvencionalnim farmakološkim studijama bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za primenu rasagilina kod ljudi.

Rasagilin ne pokazuje genotoksični potencijal in vivo i u nekoliko in vitro sistema uz korišćenje bakterija ili hepatocita. U prisustvu metaboličke aktivacije, rasagilin izaziva povećanje hromozomskih aberacija pri koncentracijama koje su izraženo citotoksične, a koje se ne mogu postići u uslovima kliničke primene.

Rasagilin nije pokazao karcinogenost u ispitivanjima na pacovima pri sistemskoj izloženosti koja je84-339 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi pri primeni 1 mg/dan kod ljudi. Kod miševa, pri sistemskoj izloženosti koja je 144-213 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi kod ljudi pri primeni 1 mg/dan, zapažena je povećana učestalost kombinovanih bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma.

Manitol;

11 od 12

Skrob, kukuruzni;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovani; Silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; Stearinska kiselina;

Talk.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Azilect je rasagilin i koristi se za lečenje Parkinsonove bolesti kod odraslih. Može se primenjivati zajedno sa levodopom (drugi lek za terapiju Parkinsonove bolesti) ili bez levodope.

Kod Parkinsonove bolesti se u određenim područjima mozga javlja gubitak ćelija koje stvaraju dopamin. Dopamin je hemijska supstanca u mozgu, koja jeuključena u kontrolu pokreta. Lek Azilect obezbeđuje da se poveća i održi količina dopamina u mozgu.

Lek Azilect ne smete uzimati:

- Ako ste preosetljivi (alergični) na rasagilin, ili bilo koji drugi od sastojaka leka Azilect (vidite odeljak 6).

- Ako imate teško oštećenjefunkcije jetre.

Nemojte uzimati sledeće lekove dok uzimate lek Azilect:

- Inhibitore monoamino oksidaze (MAO) (koji se uzimaju za terapiju depresije ili za lečenje Parkinsonove bolesti, ili u neku drugu svrhu), uključujući lekove i prirodne proizvode koji se mogu dobiti bez recepta, npr. preparati sa kantarionom.

- Petidin (snažan lek protiv bola).

Treba da sačekate najmanje 14 dana nakon prestanka uzimanja leka Azilect pre nego što započnete lečenje MAO inhibitorima ili petidinom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre uzimanja leka Azilect: - ako imate probleme sa jetrom,

- ako primetite sumnjivu promenu na koži, trebalo bi da se obratiti svom lekaru. Terapija lekom Azilect može povećati rizik od nastanka raka kože.

Recite Vašem lekaru ako Vaša porodica/staratelj primete da razvijate neobično ponašanje u smislu da ne možete da kontrolišete nagon, potrebu ili žudnju za obavljanjem aktivnosti koje su loše za Vas ili za druge osobe. To je poremećaj kontrole impulsa. Kod pacijenata koji uzimaju Azilect i/ili neki drugi lek za lečenje Parkinsonove bolesti, primećeno je ponašanje kao što je prisiljavanje, opsesivne misli, zavisnost od kockanja, preterano trošenje novca, impulsivno ponašanje, abnormalno izražen seksualni nagon, pojačano razmišljanje ili osećanja u vezi seksa. Može biti potrebno da Vaš lekar prilagodi Vašu dozu ili obustavi terapiju (vidite odeljak 4).

Lek Azilect može izazvati pospanost ili iznenadan san tokom dnevnih aktivnosti, pogotovo ako uzimate druge dopaminergičke lekove (koriste se za terapiju Parkinsonove bolesti). Za dodatne infomacije vidite odeljak “Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama”.

Deca i adolescenti

Ne postoji razlog da se lek Azilect primenjuje kod dece i adolescenata, tako da se lek Azilect ne preporučuje za osobe mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Azilect

Recite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek.

Obavezno recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova:

- određene antidepresive (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina – noradrenalina, triciklični ili tetraciklični antidepresivi),

- antibiotik ciprofloksacin koji se koristi u terapiji infekcija, - lek za terapiju kašlja – dekstrometorfan,

2 od 6

- simpatomimetike poput onih prisutnih u kapima za oči, nazalnim i oralnim dekongestivima i lekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin.

Treba izbegavati primenu leka Azilect zajedno sa antidepresivima koji sadrže fluoksetin ili fluvoksamin. Treba da sačekate najmanje pet nedelja nakon prestanka uzimanja fluoksetina pre nego što započnete terapiju lekom Azilect.

Nakon prestanka uzimanja leka Azilect, treba da sačekate najmanje 14 dana pre nego što počnete da uzimate fluoksetin ili fluvoksamin.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako pušite ili nameravate da prestanete sa pušenjem. Pušenje može smanjiti količinu leka Azilect u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću.

Trebalo bi da izbegavate uzimanje leka Azilect ako ste trudni. Nije poznat uticaj leka Azilect na trudnoću i novorođenčad.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pitajte svog lekara za savet pre vožnje i rukovanja mašinama jer sama Parkinsonova bolest kao i terapija lekom Azilect mogu uticati na Vašu sposobnost za obavljanje ovih radnji. Lek Azilect može da izazove vrtoglavicu ili pospanost; takođe, može da izazove epizode naglog padanja u san.

Ovo može biti pojačano ukoliko uzimate druge lekove za lečenje simptoma Parkinsonove bolesti, ili ako uzimate lekove od kojih možete da osećate pospanost, ili ako pijete alkohol dok ste na terapiji lekom Azilect. Ako Vam se javila pospanost i/ili epizode iznenadnog sna pre ili tokom uzimanja leka Azilect, nemojte voziti niti rukovati mašinama (vidite odeljak 2).

Lek Azilect uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Azilect je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno, uzeta oralno. Azilect se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Azilect nego što treba

Ukoliko mislite da ste uzeli veću dozu leka Azilect nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Ponesite sa sobom kutiju ili blister leka Azilect da pokažete lekaru ili farmaceutu. Simptomi predoziranja lekom Azilect uključuju blago euforično rapoloženje ( blaži oblik manije), izrazito visok krvni pritisak i serotoninski sindrom (vidite odeljak 4).

Ako ste zaboravili da uzmete lekAzilect

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Azilect

Nemojte prekidati terapiju lekom Azilect bez prethodne konsultacije sa svojim lekarom ili farmaceutom. Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

3 od 6

Kao i svi lekovi, i lek Azilect može imati neželjena dejstva, iako se ona neće ispoljiti kod svakoga.

Odmah kontaktirajte Vašeg lekara u slučaju da imate neke od sledećih simptoma. Možda Vam je potreban hitan medicinski savet ili tretman:

- Ako ste razvili neobično ponašanje kao što su prisiljavanje, opsesivne misli, zavisnost od kockanja, preterana kupovina ili trošenje, impulsivno ponašanje, abnormalno izražen seksualni nagon, intenzivno razmišljanje o seksu (poremećaj kontrole impulsa) (vidite odeljak 2)

- Ako vidite ili čujete stvari koje nisu prisutne (halucinacije)

- Bilo koju kombinaciju halucinacija, povišene telesne temperature, nemira, tremora i znojenja (serotoninski sindrom)

Obratite se Vašem lekaru ukoliko primetite bilo kakvu sumnjivu promenu na koži, zato što primena ovog leka može da poveća rizik od raka kože (melanoma) (videti odeljak 2).

Druge neželjene reakcije

Veoma često (javljaju se kod više od 1 od 10 pacijenta):

- Nevoljni pokreti (diskinezija) - Glavobolja

Često (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata):

- bol u trbuhu - padovi

- alergijska reakcija

- povišena telesna temperatura - grip (influenca)

- osećaj opšte slabosti ili slabost (malaksalost) - bol u vratu

- bol u grudima (angina pektoris)

- nizak krvni pritisak prilikom ustajanja sa simptomima vrtoglavice /nesvestice (ortostatska hipotenzija)

- smanjen apetit - zatvor

- suva usta

- mučnina i povraćanje

- flatulencija (nadimanje)

- abnormalni rezultati testova krvi (leukopenija) - bol u zglobu (artralgija)

- bol u mišićima i kostima

- zapaljenje zglobova (artritis)

- utrnulost i slabost mišića ruke (sindrom karpalnog tunela) - smanjenje telesne mase

- neobični snovi

- teškoće u koordinaciji mišića (poremećaj ravnoteže) - depresija

- vrtoglavica (vertigo)

- produžene kontrakcije mišića (distonija) - curenje nosa (rinitis)

- iritacija kože (dermatitis) - osip

- crvenilo oka (konjunktivitis) - nagli nagon za mokrenjem

4 od 6

Povremeno (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1 000):

- moždani udar (cerebrovaskularni akcident) - srčani udar (infarkt miokarda)

- osip sa plikovima (vezikulo-bulozni osip)

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)

 povišen krvni pritisak  prekomerna pospanost  nagli nastup sna.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Azilect posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Azilect

- Aktivna supstanca je rasagilin. Jedna tableta sadrži 1mg rasagilina (u obliku rasagilin-mezilata). - Pomoćne supstance su: manitol; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; skrob,

kukuruzni;skrob, kukuruzni, preželatinizovani; stearinska kiselina; talk.

Kako izgleda lek Azilect i sadržaj pakovanja

Okrugle, ravne, fasetirane tablete, bele do skoro bele boje, sa jedne strane tablete jeutisnuta oznaka „GIL 1’’.

5 od 6

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režimizdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000454957 2023 od 27.03.2024.

6 od 6