Prograf™ 5mg kapsula, tvrda

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre, bubrega ili srca.

Lečenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na primenu drugih imunosupresivnih lekova.

Terapija lekom Prograf zahteva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo lekar specijalista koji ima iskustva u primeni imunosupresivnih lekova i zbrinjavanju pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija možeda propisuje ovaj lek, odnosno izvrši izmene imunosupresivne terapije.

Nepažljiva, nenamerna ili zamena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem takrolimusa nije bezbedna. Ovakva zamena može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati učestalost pojave neželjenih dejstava, uključujući nedovoljnu ili prekomernu imunosupresiju usled klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa u skladu sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promene formulacije ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste iz oblasti transplantacione medicine (videti odeljke 4.4 i 4.8). Posle prevođenja na bilo koju drugu formulaciju, mora se pratiti koncetracija leka u krvi i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje potrebne sistemske izloženosti takrolimusu.

Opšte napomene

Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao smernice. Doziranje leka Prograf treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i podnošljivosti leka za svakog pacijenta posebno, potpomognuto praćenjem nivoa leka u krvi (videti u daljem tekstu „Preporuke za ciljne najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi“). Ukoliko su klinički znaci odbacivanja transplantata očigledni, treba razmotriti promenu imunosupresivnog režima.

Takrolimus se može primeniti intravenski (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) ili oralno. Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem; u slučaju potrebe sadržaj kapsule leka Prograf može se suspendovati u vodi i primeniti pomoću nazogastrične tube.

U inicijalnom postoperativnom periodu, lek Prograf se rutinski primenjuje zajedno sa drugim imunosupresivnim lekovima. Doze leka Prograf mogu varirati u zavisnosti od izabranog imunosupresivnog režima .

Doziranje

Preporuke za doziranje - transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja transplantata -odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti oko 12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata -deca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

2 od 24

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u posttransplantacionom periodu - odrasli i deca

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. U nekim slučajevima je moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do monoterapije lekom Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapije i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak 4.8), moguće je da treba smanjiti dozu leka Prograf.U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa početnom oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu "Prilagođavanje doza kod posebnihpopulacija pacijenata".

Preporuke za doziranje - transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja transplantata -odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti u roku od 24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata -deca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakavput primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u posttransplantacionom periodu - odrasli i deca

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. U nekim slučajevima je moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije bazirane na leku Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapije i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak 4.8), moguće je da treba smanjiti dozu leka Prograf.

U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa početnom oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu „Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata“.

Preporuke za doziranje - transplantacija srca

3 od 24

Profilaksa odbacivanja transplantata -odrasli

Lek Prograf se može primeniti sa indukcionom terapijom antitelima (omogućava odložen početak terapije lekom Prograf) ili alternativno, kod klinički stabilnih pacijenata bez indukcione terapije antitelima.

Nakon indukcione terapije antitelima, oralnu terapiju lekom Prograf treba započeti sa dozom od 0,075 mg/kg/dan, podeljenom u dve doze (npr. ujutru i uveče). Primenom leka treba započeti u roku od 5 dana od završetka operacije, čim se kliničko stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.U literaturi se može naći i druga odgovarajuća strategija, gde se oralni takrolimus primenjuje u roku od 12 sati po završetku transplantacije. Ovakav pristup je rezervisan samo za pacijenate bez disfunkcije organa (npr. bez disfunkcije bubrega). U tom slučaju, upotrebljena je početna oralna doza takrolimusa od 2 mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolatmofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja transplantata -deca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca, lek Prograf se može primeniti sa ili bez indukcione terapije antitelima

Kod pacijenata bez indukcione terapije antitelima, ukoliko se terapija takrolimusom započinje intravenski (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene), preporučena početna doza je 0,03-0,05 mg/kg/dan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u trajanju od 24 sata, sa ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanograma/mL. Pacijente treba prebaciti na oralnu terapiju čim je to klinički izvodljivo. Prva oralna doza treba da bude 0,30 mg/kg/dan i ovu terapiju treba započeti 8 do 12 sati po prestanku intravenske primene leka.

Nakon indukcione terapije antitelima, ukoliko se terapija takrolimusom započinje oralno, preporučena početna doza leka Prograf je 0,10 -0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Prilagođavanje doze u posttransplantacionom periodu kod odraslih i dece

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapijei uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela.

U slučaju prelaska odraslih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

U slučaju prelaska pedijatrijskih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,20 – 0,30mg/kg/dan podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu „Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata“.

Preporuke za doziranje – terapija odbacivanja, drugi alografti

Preporuke za doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa i creva baziraju se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja. Nakon transplantacije pluća, lek Prograf se primenjuje u početnoj oralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,20 mg/kg/dan, a nakon transplantacije creva u početnoj oralnoj dozi od 0,30 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze kako bi se najniže koncentracija leka u krvi održale u okviru preporučenog ciljnog opsega.

4 od 24

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utiče funkcija bubrega, dozu nije potrebno prilagođavati. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje izlučivanja urina).

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, da bi se postigao sličan nivo leka u krvi kod pedijatrijskih pacijenata potrebne su 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih.

Stariji pacijenti

Trenutno nisu dostupni dokazi koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijihpacijenata.

Prelazak sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom prebacivanja pacijenata sa ciklosporinske na terapiju lekom Prograf (videti odeljke 4.4 i 4.5). Terapiju lekom Prograf treba započeti nakon što su uzete u obzir koncentracije ciklosporina u krvi i kliničko stanje pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi povišene, primenu leka Prograf treba odložiti. U praksi, lek Prograf se primenjuje 12 – 24 sata od prestanka primene ciklosporina. Koncentraciju ciklosporina u krvi treba pratiti i nakon prelaska, jer klirens ciklosporina može biti izmenjen.

Preporuke za ciljne najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi

Doziranje treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i podnošljivosti leka, za svakog pacijenta posebno.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja, dostupno je nekoliko imunoesej metoda za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i poluautomatski enzimski imunoesej sa mikročesticama (engl. microparticle enzyme immunoassay, MEIA). Poređenje vrednosti koncentracija objavljenih u literaturi sa pojedinačnim vrednostima dobijenim u kliničkoj praksi treba pažljivo proceniti, uz poznavanje metode koja je korišćena za određivanje. U sadašnjoj kliničkoj praksi, koncentracije u punoj krvi prate se imunoesej metodama.

Najniže koncentracije takrolimusa u krvi treba pratiti tokom posttransplantacionog perioda. Kod oralne primene leka, uzorke za određivanje najniže koncentracije u krvi treba uzeti približno 12 sati posle primene leka, neposredno pre primene sledeće doze. Učestalost praćenja koncentracije u krvi treba da bude zasnovana na kliničkim potrebama.

Lek Prograf je lek sa malim klirensom, pa od prilagođavanja doze do zapažanja promena u krvi može da prođe i nekoliko dana. Najniže koncentracije leka u krvi treba pratiti približno 2 puta nedeljno tokom ranog posttransplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije održavanja. Najniže koncentracije takrolimusa u krvi treba takođe pratiti u slučaju prilagođavanja doze, promena u imunosupresivnom režimu ili posle istovremene primene lekova koji mogu promeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (videti odeljak 4.5).

Rezultati kliničkog ispitivanja ukazuju da većina pacijenata može uspešno da se leči ukoliko se najniže koncentracije takrolimusa održavaju ispod 20 nanograma/mL. Prilikom interpretacije koncentracija u punoj krvi, neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi, najniže koncentracije u punoj krvi u ranom posttransplantacionom periodu su uglavnomu rasponu 5-20 nanograma/mL nakon transplantacije jetre i 10-20 nanograma/mL nakon transplantacije bubrega i srca. Tokom terapije održavanja, koncentracije u krvi bile su uglavnom u rasponu 5-15 nanograma/mL kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega i srca.

5 od 24

Način primene

Preporučeno je da se dnevna doza podeli u dve doze (npr. ujutru i uveče). Kapsule treba progutati odmah po vađenju iz blistera. Pacijenta treba upozoriti da ne sme progutati sredstvo za skupljanje vlage, koje se nalazi u keseci. Kapsule treba progutatisa tečnošću (najbolje vodom).

Kapsule se obično uzimaju na prazan želudac ili najmanje 1 sat pre ili 2 do 3 sata posle obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija (videti odeljak 5.2).

Trajanje terapije

Imunosupresija se mora održavatikako bi se sprečilo odbacivanje grafta; shodno tome nema ograničenja trajanja oralne terapije.

Preosetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije takrolimusa sa trenutnim i formulacije sa produženim oslobađanjem. Ovakve greške dovode do ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući odbacivanje grafta ili do drugih neželjenih dejstava koji mogu biti posledica nedovoljne ili prekomerne izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da primaju uvek istu formulaciju takrolimusa, uz odgovarajući dnevni režim doziranja; zamena jedne formulacije takrolimusa drugom ili promena doziranja, se mogu izvršiti isključivo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste transplantacione medicine (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati sledeće parametre: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, koncentracije glukoze u krvi natašte, elektrolite (naročito kalijum), rezultate testova funkcije jetre i bubrega, hematološke parametre, vrednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ukoliko se primete klinički značajne promene, treba razmotriti prilagođavanje režima imunosupresivne terapije.

Supstance sa potencijalom za interakcije

Inhibitore ili induktore CYP3A4 treba primenjivati zajedno sa takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom transplantacione medicine zbog njihovog potencijala za stupanje u interakcije, što za rezultat može imati ozbiljne neželjene reakcije uključujući odbacivanje transplantiranog organa ili toksičnost (videti odeljak4.5).

InhibitoriCYP3A4

Istovremena primena leka Prograf sa inhibitorima CYP3A4 može povećati koncentraciju takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost ili produžetak QT-intervala. Preporučuje se izbegavanje istvoremene primene snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) sa takrolimusom. Ukoliko se to ne može izbeći, koncentracije takrolimusa u krvi se moraju često pratiti, pod nazorom specijaliste za transplantacije, počev od prvih nekoliko dana od istovremene primene ovih lekova, da bi se korigovala doza takrolimusa ukoliko je to potrebno u cilju održavanja iste izloženosti takrolimusu. Takođe treba pažljivo pratiti funkciju bubrega, EKG, uključujući i QT-interval i kliničko stanje pacijenta.

Korekcije doze treba vršiti na osnovu individualne situacije svakog pacijenta. Može biti potrebno trenutno smanjenje dozeu momentu započinjanja lečenja (videti odeljak4.5).

6 od 24

Isto tako, prestanak primene inhibitora CYP3A4 može uticati na stopu metabolizma takrolimusa, dovodeći do subterapijskih koncentracija takrolimusa u krvi i zato je potrebno pažljivo praćenje i nadzor od strane specijalisteza transplantacije.

Induktori CYP3A4

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti takrolimusa u krvi, što potencijalno može povećati rizik od odbacivanja transplantiranog organa. Preporučuje se izbegavanje istovremene primene snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin). Ukoliko se ona ne može izbeći, treba često pratiti koncentraciju takrolimusa u krvi, počev od prvih nekoliko dana istovremene primene, pod nadzorom specijaliste za transplantacije da bi se ukoliko je to potrebno korigovale doze takrolimusa u cilju održavanja isteizloženostitakrolimusu. Funkciju grafta takođetreba pažljivopratiti(videtiodeljak4.5).

Isto tako, prestanak primene induktora CYP3A4 može uticati na metabolizam takrolimusa, dovodeći do supraterapeutskih koncentracija takrolimusa u krvi i zato je potrebno pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantacije.

P-glikoprotein

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene takrolimusa sa lekovima koji inhibiraju P-glikoprotein, pošto bi moglo doći do povećanja koncentracije takrolimusa. Treba pažljivo pratiti koncentracije takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta. Može biti potrebna korekcija doze takrolimusa (videti odeljak4.5).

Biljnilekovi

Tokom primene leka Prograf treba izbegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ostale biljne preparate, usled rizika od interakcija koje dovode do smanjenja koncetracije takrolimusa u krvi i smanjenja kliničkih efekata takrolimusa ili pak do povećanja koncetracije takrolimusa u krvi i rizika od toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Druge interakcije

Treba izbegavati kombinovanu primenu ciklosporina i takrolimusa i potreban je oprez, ukoliko se takrolimus primenjuje kodpacijenata kojisu prethodnoprimaliciklosporin(videti odeljke4.2 i4.5).

Treba izbegavatiunos većih količina kalijuma iliprimenu diuretika kojištede kalijum(videtiodeljak4.5).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa pojedinim lekovima za koje je poznato da ispoljavaju neurotoksičneuticaje, rizikodovih efekata možebitipovećan(videtiodeljak4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na imunski odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija tokom primenetakrolimusa možebiti manje efikasna. Treba izbegavatiprimenu živihatenuiranihvakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega može bez aktivne intervencije uznapredovati do hroničnog oštećenja funkcije bubrega. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega moraju se pažljivo pratiti pošto može biti potrebno smanjenje doze takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti se može povećati kada se takrolimus istovremeno primenjuje sa lekovima koji takođe mogu izazvati nefrotoksičnost (videti odeljak 4.5). Mora se izbegavati istvoremena primena takrolimusa sa lekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksična dejstva. Kada se istovremena primena ne može izbeći, najniža koncentracija takrolimusa u krvi i funkcija bubrega se moraju pažljivo pratitiitreba razmotritismanjenjedozeukolikodođedopojave nefrotoksičnosti.

Gastrointestinalniporemećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija kod pacijenata koji su lečeni takrolimusom. Kako je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može da dovede do životno-ugrožavajućih ili

7 od 24

ozbiljnih stanja, odgovarajuća terapija treba odmah da se primeni nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Kod pacijenata sa dijarejom preporučuje se dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u krvi, s obzirom da koncentracija takrolimusa u krvi mogu biti značajno promenjeni tokom epizoda dijareje.

Kardiološkiporemećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatija, primećeni su veoma retko. U većini slučajeva bili su reverzibilni i najčešće su se javljali kod dece kod koje je koncentracija takrolimusa pred narednu dozu u krvi bila znatno viša od preporučenih maksimalnih koncentracija. Ostali faktori za koje je primećeno da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja, uključuju i već postojeće oboljenje srca, primenu kortikosteroida, hipertenziju, disfunkciju bubrega ili jetre, infekcije, zadržavanje tečnosti i pojavu edema. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa deca i oni koji su na jakoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pratiti primenom ehokardiografskih procedura ili EKG pregleda, pre i posle transplantacije (npr. u početku na svaka 3 meseca, a zatim na svakih 9-12 meseci). Ukoliko se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze leka Prograf ili prelazak na drugi imunosupresivni lek. Takrolimus može da produži QT- interval i da prouzrokuje Torsades de Pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT-intervala, uključujući pacijente sa produženjem QT-intervala u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti, sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama i poremećajem elektrolita. Oprez je takođe neophodan i kod pacijenata sa dijagnostifikovanim ili suspektnim kongenitalnim ili stečenim sindromom produženog QT-intervala ili kod pacijenata na istovremenoj terapiji lekovima za koje je poznato da produžavaju QT-interval, izazivaju poremećaj elektrolita ili povećavaju izloženost takrolimusu (videti odeljak 4.5).

Limfoproliferativniporemećaji i maligniteti

Kod pacijenata lečenih lekom Prograf prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji uzrokovani Epstein-Barr virusom - EBV (videti odeljak 4.8 ). Pacijenti koji su prešli na lek Prograf, ne smeju istovremeno da primaju antilimfocitnu terapiju. Kod male dece (mladje od 2 godine) negativne na antigen kapsida virusa (EBV-VCA), prijavljen je povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija pre započinjanja primene leka Prograf. Tokom terapije, preporučuje se pažljivo praćenje EBV-PCR metodom. Pozitivan EBV-PCR nalaz može perzistirati mesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promena na koži, treba smanjiti izlaganje sunčevoj svetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odeće i upotrebom zaštitnog sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod drugih snažnih imunosupresivnih lekova, rizik od razvoja sekundarnog kancera nije utvrđen (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata lečenih takrolimusom prijavljivan je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida, neophodno je sprovesti proceduru radiološkog ispitivanja (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savetuje se adekvatna kontrola krvnog pritiska i epileptičnih napada i prekid sistemske primene takrolimusa bez odlaganja. Nakon preduzimanja odgovarajućih mera, najveći broj pacijenata potpuno se oporavi.

Poremećaji oka

Poremećaji oka, koji ponekad napreduju do gubitka vida, prijavljeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom takrolimus. U nekim slučajevima zabeleženo je povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu odgovarajuću imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba savetovati da prijave promene oštrine vida, promene vida u boji, zamućen vid, ili poremećaje vidnog polja. U ovim slučajevima preporučuje se brza procena i prema potrebi uputiti pacijenta oftalmologu.

8 od 24

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kodpacijenata lečenihimunosupresivima, uključujućii lekPrograf, postojipovećanirizik odpojave infekcija, uključujući oportunističkeinfekcije (bakterijske, gljivične, virusne iprotozoalne) poput infekcije CMV-om, nefropatijepovezanesa BK virusomiprogresivne multifokalne leukoencefalopatije(PML) povezanesa JC virusom. Pacijenti su takođe pod povećanim rizikom od infekcija virusnim hepatitisom (na primer, reaktivacija i „ de novo “ infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati hronična). Ove infekcije često su povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, uključujuću i odbacivanje grafta, što lekari moraju uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji primaju imunosupresive sa pogoršanjem funkcije jetre ili renalne funkcije ili prisutnim neurološkim simptomima.

Prevencija i praćenje treba da budu u skladu sa odgovarajućim kliničkim smernicama.

Trombotična mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP))

Dijagnoza TMA, uključujući trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do prestanka rada bubrega ili smrtnog ishoda, treba da bude razmotrena kod pacijenata kod kojih se pojavljuje hemolitička anemija, trombocitopenija, umor, promenljive neurološke manifestacije, oštećenje bubrega i povišena telesna temperatura. Ukoliko se dijagnostifikuje TMA, potrebno je hitno lečenje i treba razmotriti prestanak primene takrolimusa na osnovu diskrecione odluke ordinirajućeg lekara.

Istovremena primena takrolimusa sa inhibitorom mTOR (rapamicinskim mestom vezivanja kod sisara) (npr. sirolimusom, everolimusom) može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru).

Izolovana aplazija crvene krvneloze

Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (eng. pure red cell aplasia, PRCA) kod pacijenata lečenih takrolimusom.

Kod svih ovih pacijenata prijavljeni su faktori rizika za pojavu PRCA, kao što su infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primena lekova povezanih sa pojavom PRCA.

Pomoćnesupstance

Budući da lek Prograf sadrži laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze iliglukozno-galaktoznommalapsorpcijom, nesmeju koristitiovajlek.

Mastilo za obeležavanje Prograf kapsula, 0,5 mg i 1 mg, sadrži lecitin iz soje. Kod pacijenata koji su alaergični ili preosetljivi na kikiriki ili soju, ne koristiti ovaj lek. Jedna kapsula sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) takoda jeonsuštinskibez natrijuma.

Metaboličke interakcije

Sistemski raspoloživ takrolimus metaboliše se posredstvom enzima jetre CYP3A4. Takođe, postoje dokazi i o presistemskom (gastrointestinalnom) metabolizmu u zidu creva posredstvom CYP3A4. Istovremena primena lekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa i na taj način povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi. Isto tako, prestanak uzimanja tih lekova ili biljnih lekova može uticati na metabolizam takrolimusa, a time i na koncentracijetakrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da povećanje koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 je uglavom rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa, zahvaljujući inhibiciji gastrointestinalnog metabolizma. Dejstvo na klirens u jetri je manje izraženo.

9 od 24

Stoga se izrazito preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije grafta, produžavanja QT-intervala (na osnovu EKG-a), funkcije bubrega i ostalih neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, kad god se istovremeno primenjuju supstance koje mogu promeniti njegov metabolizam putem CYP3A4, kao i da se prilagodi doziranje ili prekine primena takrolimusa, ako je primenjivo, kako bi se održala slični nivoi izlaganja takrolimusu (videti odeljke 4.2 i 4.4). Isto tako, pacijenti se moraju pažljivo pratiti kada koriste trakrolimus istvoremeno sa raznim supstancama koje utiču na CYP3A4, pošto se dejstva na izloženost takrolimusa mogu povećavati ili suzbijati.

Lekovi koji utiču na takrolimus su nabrojani u tabeli datoj u daljem tekstu. Primeri interakcija između lekova nisu inkluzivni ili sveobuhvatni i zato treba pogledati informacije o leku svakog leka koji se primenjuje istovremeno sa takrolimusom za informacije koje se odnose na metabolički put, puteve interakcija, potencijalne rizike i posebne postupke koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primenom tih lekova.

Lekovi koji imaju dejstva na takrolimus:

10 od 24

11 od 24

12 od 24

Istovremena primena takrolimusa sa inhibitorom mTOR (rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara) (npr. sirolimusom, everolimusom) može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru) (videti odeljak 4.4).

Pošto se lečenje takrolimusom može biti udruženo sa hiperkalemijom ili može povećati prethodno postojeću hiperkalemiju, treba izbegavati unos visokih doza kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (videti odeljak 4.4). Treba biti pažljiv kada se takrolimus daje zajedno sa drugim agensima koji povećavaju kalijum u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim može delovati kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Preporučuje se pažljivo praćenje kalijuma u serumu.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih lekova

Poznato je da takrolimus spada u inhibitore CYP3A4 i stoga može da utiče na metabolizam istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A4.

Takrolimus produžava poluvreme eliminacije istovremeno primenjenog ciklosporina. Dodatno, mogu se razviti i sinergistički/aditivni nefrotoksični efekti. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ciklosporina i takrolimusa, a pacijente koji su pre takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi.

Takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, dovodeći do produženja njihovom izlaganju, pa je neophodan poseban oprez prilikom odlučivanja o vrsti kontraceptivnih mera koje će se primeniti.

Interakcije između takrolimusa i statina nisu dovoljno proučene. Klinički podaci ukazuju da prilikom istovremene primene takrolimusa, farmakokinetika statina uglavnom nije promenjena.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da takrolimus može potencijalno da smanji klirens i produži poluvreme eliminacije pentobarbitala i fenazona.

Mikofenolna kiselina. Potreban je oprez kada se u kombinovanoj terapiji prebacuje sa režima koji sadrži ciklosporin, koji interferira sa enterohepatičkom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus, koji nema takav uticaj, jer bi moglo doći do promena u izloženosti mikofenolne kiseline. Lekovi koji utiču na enterohepatični ciklus mikofenolne kiseline mogu smanjiti nivo leka u plazmi i efikasnost mikofenolne kiseline. Pri prelasku sa ciklosporina na takrolimus i obratno možda će biti potrebno terapijsko praćenje koncentracija mikofenolne kiseline.

13 od 24

Imunosupresivni lekovi mogu uticati na odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija u toku terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Primenu živih atenuiranih vakcina treba izbegavati (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

U ispitivanjima kod ljudi, pokazano je da takrolimus prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci kod primaoca transplantata pokazuju da rizik od pojave neželjenih efekata na tok i ishod trudnoće pri primeni takrolimusa nije veći nego pri primeni drugih imunosupresivnih lekova. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Za sada, nema dostupnih drugih relevantnih epidemioloških podataka. Usled neophodnosti terapije, primenu takrolimusa kod trudnica treba razmotriti, ukoliko nema bezbednije druge odgovarajuće terapije i kada očekivana korist od njegove primene opravdava potencijalni rizik po razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti, preporučuje se praćenje novorođenčeta radi uočavanja neželjenih efekata takrolimusa (posebno, efekata na bubrege). Postoji rizik od prevremenog porođaja (pre 37. nedelje gestacije), kao i rizik od hiperkalemije kod novorođenčeta koja se spontano normalizuje.

Ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala su da takrolimus uzrokuje embriofetalnu toksičnost pri dozama koje su pokazale maternalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem takrolimusa kod ljudi, potvrđuju izlučivanje takrolimusa u majčino mleko. Budući da se štetni efekti kod novorođenčeta ne mogu isključiti, žene ne treba da doje za vreme primene leka Prograf.

Fertilitet

Primećeni su negativni efekti takrolimusa na fertilitet mužjaka pacova, u vidu smanjenja broja spermatozoida i prokretljivosti (videti odeljak 5.3)

Lek Prograf može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama.Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovo dejstvo može biti pojačanoukoliko se lek Prograf istovremeno uzima sa alkoholom.

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih lekova često je teško uspostaviti usled prirode postojećeg oboljenja i istovremene primene više lekova.

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i/ili reaguju na smanjenje doze. Oralna primena povezana je sa manjom incidencom neželjenih reakcija u odnosu na intravensku primenu. Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 , < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); retko (≥ 1/10000 , < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti učestalost iz raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao i pri primeni drugih snažnih imunosupresiva, pacijenti koji primaju takrolimus su češće izloženi

povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

14 od 24

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom kod pacijenata na terapiji imunosupresivnim lekovima, uključujući lek Prograf.

Maligne i benigne neoplazme (uključujućiciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik od razvoja maligniteta. Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih neoplazmi povezanih sa primenom takrolimusa, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja povezanih sa EBV, kao i kožnih maligniteta.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

povremeno: koagulopatije, nalazi ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija, trombotička mikroangiopatija

retko: trombotička trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija,

nepoznato: izolovana aplazija crvene krvne loze (PRCA), agranulocitoza, hemolitička anemija, febrilna neutropenija

Imunski poremećaji

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih takrolimusom (videti odeljak 4.4).

Endokrinološki poremećaji

retko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

veoma često: hiperglikemija, dijabetes melitus, hiperkalemija

često: hipomagnezemija, hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hiponatremija,

hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, metabolička acidoza,

hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, ostali poremećaji elektrolita povremeno: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

veoma često: insomnija

često: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaji

raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji povremeno: psihotični poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

veoma često: tremor, glavobolja

često: konvulzije, poremećaj svesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost,

poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema

povremeno: koma, hemoragije u CNS-u i cerebrovaskularni insult, paraliza i pareza, encefalopatija,

poremećaj govora i jezika, amnezija retko: hipertonija

veoma retko: mijastenija

15 od 24

nepoznato: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaji oka

često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka povremeno: katarakta

retko: slepilo

nepoznato: optička neuropatija

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

često: tinitus povremeno: hipoakuzija

retko: senzoneuralni gubitak sluha veoma retko: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

povremeno: ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca, kardiomiopatije, ventrikularna

hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije, retko: perikardijalni izliv

veoma retko: Torsades de Pointes

Vaskularni poremećaji

veoma često: hipertenzija

često: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji,

vaskularni hipotenzivni poremećaji povremeno: infarkt miokarda, tromboza dubokih vena, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

često: dispnea, bolest plućnog parenhima, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna

kongestija i inflamacije

povremeno: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog sistema, astma retko: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

veoma često: dijareja, mučnina

često: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalnehemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje,

gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomidispepsije, konstipacija, flatulencija,

nadutost i distenzija, mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi povremeno: paralitični ileus, akutni i hronični pankreatitis,

gastroezofagealna refluksna bolest, oslabljeno pražnjenje želuca retko: subileus, pseudocista pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

često: holestaza i žutica, hepatocelularna nekroza i

hepatitis, holangitis

retko: tromboza hepatičke arterije, venookluzivna bolest jetre veoma retko: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva

16 od 24

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje povremeno: dermatitis, preosetljivost na svetlost

retko: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) veoma retko: Stevens Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

često: artralgija, spazmi u mišićima, bol u ekstremitetu, bol u leđima povremeno: oboljenja zglobova

retko: smanjena mobilnost

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

veoma često: oštećenje bubrega

često: insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, oligurija, renalna tubularna nekroza,

toksična nefropatija, poremećaj mokrenja, simptomi oboljenja mokraćne bešike i

uretre

povremeno: anurija, hemolitički uremijski sindrom veoma retko: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

povremeno: dismenoreja i krvarenje iz materice

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

često: astenija, febrilni poremećaji, edemi, bol i nelagodnost, poremećena percepcija telesne temperature

povremeno: sindrom multiorganske disfunkcije, stanje slično gripu, poremećaj termoregulacije,

osećaj pritiska u grudima, osećaj nervoze, osećaj lošeg stanja, retko: žeđ, pad, stezanje u grudima, ulkus

veoma retko: uvećanje masnog tkiva

Ispitivanja

veoma često: nalazi ispitivanje funkcije jetre koji odstupaju od normalnih često: povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi, povećanje telesne mase

povremeno: povećanje nivoa amilaze u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, poremećen rad srca i puls, smanjenje telesne mase, povećan nivo laktat dehidrogenaze u krvi

veoma retko: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog, elektrokardiogram sa produženim QT intervalom

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

često: primarna disfunkcija grafta

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije sa trenutnim oslobađanjem sa formulacijom sa produženim oslobađanjem takrolimusa. Kao posledica toga, prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata (čija se učestalost ne može proceniti iz raspoloživih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

17 od 24

Bol u ekstremitetu je opisan u nekoliko objavljenih slučajeva kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (CIPS). Ovaj obično bilateralan i simetričan, teški, uzlazni bol u donjim ekstremitetima, može biti povezan sa supraterapeutskim nivoima takrolimusa u krvi.

Smanjenjem doze takrolimusa može se uticati na ovaj sindrom. U nekim slučajevima je bilo potrebno preći na drugu alternativnu imunosupresivnu terapiju.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanjesumnjina neželjenereakcijeposledobijanja dozvoleza lekje važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamernog predoziranja; simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene vrednosti azota iz uree u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i koncentracije alanin aminotransferaze u serumu.

Nije dostupan specifični antidot za lek Prograf. U slučaju predoziranja, treba primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje.

Usled velike molekulske mase, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim nivoima u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (kao što je medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primene neposredno posle oralne intoksikacije takrolimusom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina

ATC šifra: L04AD02

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Smatra se da su efekti takrolimusa na molekulskom nivou posredovani njegovim vezivanjem za protein u citozolu (FKBP12), koji je odgovoran za intracelularnu akumulaciju jedinjenja. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno vezuje i inhibiše kalcineurin, dovodeći do kalcijum-zavisne inhibicije puteva transdukcije signala u T–ćelijama i tako sprečava transkripciju određene grupe gena za limfokine.

Takrolimus je veoma snažan imunosupresiv čija je aktivnost dokazana eksperimentima kako in vitrotako i in vivo.

18 od 24

Takrolimus posebno inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su najvećim delom odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira aktivaciju T-ćelija i proliferaciju B-ćelija zavisnu od T-helper ćelija, kao i formiranje limfokina (kao što su interleukin-2, -3 i γ-interferon), kao i ekspresiju receptora za interleukin-2.

Rezultati na osnovu objavljenih podataka kod ostalih primarnih transplantacija organa

Lek Prograf je postao prihvaćena terapija kao primarni imunosupresivni lek nakon transplantacije pankreasa, pluća i intestinalne transplantacije. U objavljenim prospektivnim ispitivanjima ispitivana je primena takrolimusa kao primarnog imunosupresiva nakon transplantacije pluća kod oko 175 pacijenata, nakon transplantacije pankreasa kod 475 pacijenata i nakon transplantacije creva kod 630 pacijenata. Sveukupno, bezbednosni profil takrolimusa u ovim objavljenim ispitivanjima bio je sličan onome prijavljenom u velikim ispitivanjima u kojima je lek Prograf primenjivan kao primarna terapija nakon transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati efikasnosti najvećih ispitivanja u svakoj od indikacija, sažeti su u sledećem tekstu.

Transplantacija pluća

Periodične analize nedavno sprovedenog multicentričnog ispitivanja razmatrale su 110 pacijenata koji su randomizovani 1:1 da primaju ili takrolimus ili ciklosporin. Terapija takrolimusom je započeta kontinuiranom intravenskom infuzijom u dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a oralno takrolimus je primenjen u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. U toku prve godine nakon transplantacije prijavljen je manji broj slučajeva akutnog odbacivanja grafta u grupi koja je primala takrolimus u odnosu na grupu koja je primala ciklosporin (11,5% nasuprot 22,6%), kao i niža incidenca hroničnog odbacivanja, odnosno sindroma obliterantnog bronhiolitisa (2,86% nasuprot 8,57%). Jednogodišnja stopa preživljavanja pacijenata iznosila je 80,8% u takrolimus grupi i 83% u ciklosporin grupi (Treede et al.,3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Drugo randomizovano ispitivanje uključivalo je 66 pacijenata koji su primali takrolimus i 67 pacijenata koji su primali ciklosporin. Terapija takrolimusom je započeta kontinuiranom intravenskom infuzijom u dozi od 0,025 mg/kg/dan, a oralno takrolimus je primenjen u dozi od 0,15 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze radi postizanja ciljnih nivoa pred narednu dozu od 10 do 20 nanograma/mL. Jednogodišnji procenat preživljavanja pacijenata je bio 83% u takrolimus grupi i 71% u ciklosporin grupi, dok je dvogodišnji procenat preživljavanja iznosio 76%, odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100 pacijent-dana bio je manji u takrolimus grupi (0,85 epizoda) nego u ciklosporin grupi (1,09 epizoda). Obliterantni bronhiolitis razvio se kod 21,7% pacijenata u takrolimus grupi u odnosu na 38% pacijenata u ciklosporin grupi (p = 0,025). Kod značajno većeg broja pacijenata lečenih ciklosporinom (n = 13) bilo je neophodno promeniti terapiju i uvesti takrolimus, nego što je bilo potrebno promeniti terapiju pacijentima lečenim takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02). (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

U još jednom dodatnom ispitivanju koje je sprovedeno u dva centra, randomizovano je 26 pacijenata da prima takrolimus i 24 pacijenta da prima ciklosporin. Terapija takrolimusom je započeta kontinuiranom intravenskom infuzijom u dozi od 0,05 mg/kg/dan, a oralno takrolimus je primenjen u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze radi postizanja ciljnih nivoa pred narednu dozu od 12 do 15 nanograma/mL. Jednogodišnja stopa preživljavanja pacijenata bila je 73,1% u takrolimus grupi i 79,2% u ciklosporin grupi. Odsustvo akutnog odbacivanja nakon 6 meseci bilo je veće u takrolimus grupi (57,7% nasuprot 45,8%), kao i godinu dana po transplantaciji pluća (50% nasuprot 33,3%). (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Rezultati tri ispitivanja pokazali su sličan stepen preživljavanja. Incidenca akutnog odbacivanja brojčano je manja kod primene takrolimusa u sva tri ispitivanja, a rezultati jednog ispitivanja ukazuju na znatno manji broj slučajeva sindroma obliterantnog bronhiolitisa kod pacijenata koji su primali takrolimus.

Transplantacija pankreasa

Multicentrično ispitivanje uključivalo je 205 pacijenata kojima je izvršena istovremena transplantacija pankreasa i bubrega, a koji su bili randomizovani da primaju takrolimus (n = 103) ili ciklosporin (n = 102). Početna oralna doza takrolimusa prema protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem

19 od 24

doze da bi se postigli ciljni nivoi pred narednu dozu od 8 do 15 nanograma/mL do 5-og dana, odnosno 5 do 10 nanograma/mL posle 6-og meseca. Jednogodišnje preživljavanje grafta pankreasa bilo je znatno veće u takrolimus grupi u odnosu na ciklosporin grupu: 91,3% naspram 74,5% (p < 0,0005), dok je preživljavanje grafta bubrega bilo slično u obe grupe. Kod ukupno 34 pacijenta izmenjena je terapija sa ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata koji su primali takrolimus zahtevalo drugu odgovarajuću terapiju (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantacija creva

Publikovano kliničko iskustvo iz jednog centra, o upotrebi takrolimusa, kao primarne terapije nakon transplantacije creva, pokazalo je da je statistička stopa preživljavanja kod 155 pacijenata (65 –transplantacija creva, 75 – jetra i creva i 25 transplantacija više visceralnih organa) koji su primali takrolimus i prednizon, posle prve godine iznosila 75%, posle prvih 5 godina 54%, a posle 10 godina 42%.U prvim godinama početna oralna doza takrolimusa bila je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano popravljali sa povećanjem iskustva tokom primene od 11 godina. Brojne inovacije, kao što su tehnike za rano otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija koštane srži, dopunska primena antagoniste interleukina-2 daklizumaba, sniženje početnih doza takrolimusa do postizanja ciljnih nivoa pred narednu dozu od 10 do 15 ng/mL, kao i najnovija, iradijacija alografta, smatra se da su tokom vremena doprinele da se dobiju bolji rezultati na ovom polju (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

Kod ljudi je pokazano da se takrolimus resorbuje duž celog gastrointestinalnog trakta. Nakon oralne primene leka Prograf, maksimalna koncentracija (Cmax) takrolimusa u krvi dostiže se za oko 1–3 sata. Kod nekih pacijenata, primećena je kontinuirana resorpcija takrolimusa tokom produženog perioda, uz relativno ravnomeran profil resorpcije. Srednje vrednosti bioraspoloživosti oralno primenjenog takrolimusa kreću se u opsegu od 20% do 25%.

Kod većine pacijenata sa transplantiranom jetrom, nakon oralne primene (0,30 mg/kg/dan), koncentracije u stanju ravnoteže (steady-state) leka Prograf postižu se u roku od 3 dana.

Kod zdravih osoba se pokazalo da su lekovi Prograf 0,5 mg kapsule, tvrde, Prograf 1 mg kapsule, tvrde i Prograf 5 mg kapsule, tvrde bioekvivalentne, posle primene jednakih doza.

Stepen i opseg resorpcije takrolimusa veći su u stanju gladovanja. Prisustvo hrane smanjuje kako stepen, tako i opseg resorpcije takrolimusa, pri čemu je uticaj najviše izražen nakon obroka sa velikim procentom masti. Uticaj obroka sa ugljenim hidratima je manje izražen.

Kod stabilnih pacijenata sa transplantiranom jetrom, biološka raspoloživost leka Prograf nakon oralne primene je smanjena ukoliko je lek primenjen nakon jela koje sadrži umerenu količinu masti (34% kalorija). Dolazi do smanjenja vrednosti PIK (27%) i Cmax (50%) i povećanja tmax (173%) u punoj krvi.

U ispitivanju kod stabilnih pacijenata sa transplantiranim bubregom, biološka raspoloživost leka Prograf primenjenog odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka nije bila značajnije izmenjena. Primećeno je smanjenje vrednosti PIK (2 - 12%) i Cmax (15 - 38%) i povećanje tmax (38 - 80%) u punoj krvi.

Protok žuči ne utiče na resorpciju leka Prograf.

U stanju ravnoteže (steady-state) postoji jaka korelacija između PIK i najnižih nivoa leka u punoj krvi. Praćenjem najnižih nivoa leka u punoj krvi dobija se dobra procena sistemske izloženosti.

20 od 24

Distribucija i eliminacija

Kod ljudi, raspoloživost takrolimusa nakon intravenske infuzije može se opisati kao dvofazna.

U sistemskoj cirkulaciji, takrolimus se snažno vezuje za eritrocite, što dovodi do odnosa raspodele između koncentracija u punoj krvi i plazmi od oko 20:1. U plazmi, takrolimus se snažno vezuje za proteine plazme (> 98,8%), uglavnom za serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u velikoj meri distribuira u organizmu. Volumen distribucije u stanju ravnoteže baziran na plazma koncentracijama iznosi oko 1300 L (zdrave osobe). Odgovarajuća vrednost bazirana na koncentraciji u punoj krvi iznosi u proseku 47,6 L.

Takrolimus pripada grupi lekova sa niskim klirensom. Kod zdravih ispitanika, prosečna vrednost klirensa u celom telu (engl. total body clearance, TBC) preračunata iz koncentracije u punoj krvi bila je 2,25 L/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom i srcem izmerene vrednosti su 4,1 L/h, 6,7 L/h odnosno 3,9 L/h. Pedijatrijski pacijenti sa transplantiranom jetrom imaju vrednosti TBC koje su oko dva puta veće od vrednosti kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom. Faktori, kao što su niske vrednosti hematokrita i proteina, koji izazivaju povećanje slobodne frakcije takrolimusa, ili ubrzanje metabolizma indukovano primenom kortikosteroida, smatra se da su uzrok većeg klirensa leka posle transplantacije.

Poluvreme eliminacije takrolimusa je dugo i varijabilno. Kod zdravih osoba, prosečno poluvreme eliminacije u punoj krvi je oko 43 sata. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranom jetrom, vrednosti su oko 11,7 sati odnosno 12,4 sata, u poređenju sa 15,6 sati kod odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom. Kod pacijenata sa transplantatom primećeno je da povećanje klirensa dovodi do skraćenja poluvremena eliminacije.

Metabolizam i biotransformacija

Takrolimus se u velikoj meri metaboliše u jetri, prvenstveno pomoću citohroma P450-3A4 (CYP3A4) i citohroma P450-3A5 (CYP3A5). Smatra se da se takođe delom metaboliše i u zidu creva. Do sada je identifikovano nekoliko metabolita. Za samo jedan od njih je pokazano da in vitro ispoljava imunosupresivno dejstvo slično takrolimusu. Ostali metaboliti ispoljavaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji identifikovan je samo jedan od inaktivnih metabolita u niskoj koncentraciji. Zato, metaboliti ne doprinose farmakološkoj aktivnosti takrolimusa.

Eliminacija

Nakon intravenske i oralne primene takrolimusa obeleženog sa 14C, najveća radioaktivnost je elimisana u fecesu. Oko 2% radioaktivnosti se eliminiše urinom. U urinu i fecesu je pronađeno manje od 1% nepromenjenog takrolimusa, što ukazuje na to da se takrolimus skoro kompletno metaboliše pre eliminacije: osnovni put eliminacije je putem žuči.

Prilikom ispitivanja na pacovima i babunima, pokazano je da se toksičnost leka prvenstveno ispoljava na bubrezima i pankreasu. Kod pacova, takrolimus je prouzrokovao toksične efekte na nervnom sistemu, kao i na čulu vida. Kod kunića posle intravenske primene takrolimusa, uočeni su reverzibilni kardiotoksični efekti. Kada je takrolimus primenjen intravenski kao brza infuzija/bolus injekcija u dozi od 0,1 do 1,0 mg/kg, uočeno je produženje QTc intervala kod određenih životinjskih vrsta. Maksimalne koncetracije u krvi postignute sa ovim dozama su bile iznad 150 nanograma/mL, što je više nego 6 puta veće od prosečnih maksimalnih koncetracija zabeleženih pri primeni leka Prograf u kliničkoj transplantaciji.

21 od 24

Embriofetalna toksičnost primećena je kod pacova i kunića i bila je ograničena na primenu doza koje su izazivale značajnu toksičnost kod skotnih ženki. Kod pacova, pri primeni toksičnih doza bile su oštećene reproduktivne funkcije kod ženki, uključujući rađanje, a kod mladunčadi uočeni su smanjena masa na rođenju, preživljavanje i rast.

Kod pacova je utvrđen negativan efekat takrolimusa na plodnost mužjaka, u vidu smanjenja broja spermatozoida i njihove pokretljivosti

Prograf, 0,5 mg, kapsula, tvrda Sadržaj kapsule:

Hipromeloza Kroskarmeloza- natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Titan- dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-15083: Šelak

Lecitin (soja) Hidroksipropilceluloza Simetikon

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Prograf, 1 mg, kapsula, tvrda Sadržaj kapsule: Hipromeloza

Kroskarmeloza- natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum- stearat

Sastav kapsule:

Titan- dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-15083: Šelak

Lecitin (soja) Hidroksipropilceluloza Simetikon

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Prograf, 5 mg, kapsula, tvrda Sadržaj kapsule: Hipromeloza

Kroskarmeloza- natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum- stearat

22 od 24

Sastav kapsule: Titan- dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-18086: Šelak

Titan- dioksid (E171) Propilenglikol

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil-hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primenu suspenzije sadržaja Prograf kapsula ne smeju sadržati PVC.

Prograf, 0,5 mg / Prograf, 1 mg / Prograf, 5 mg kapsule, tvrde.

Rok upotrebe pre otvaranja zaštitne aluminijumske kesice: 3 godine Nakon otvaranja aluminijumske kesice: 12 meseci na temperaturi do 30°C.

Prograf, 0,5 mg/ Prograf, 1 mg/ Prograf, 5 mg kapsule, tvrde. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Prograf, 0,5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Prograf, 1 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 6 blistera od po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Prograf, 5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

23 od 24

Na osnovu imunosupresivnih dejstava takrolimusa, tokomprimene moraju se izbegavati udisanje ili direktan kontakt sa kožom ili sluzokožom formulacija za injekciju, praha ili granula sadržanih u lekovima sa takrolimusom. Ukolikodotakvog kontakta ipakdođe, isperite kožu iokoilioči kojisu došliu kontakt.

Svaku neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Prograf pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Nakon presađivanja organa (npr. jetre, bubrega ili srca) imuni sistem pokušava da odbaci novi organ. Prograf suzbija imuni odgovor omogućavajući organizmu prihvatanje presađenog organa.

Prograf se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima sličnog dejstva kako bi sprečili imuni sistem u odbacivanju presađenog organa.

Prograf može da se primenjuje i kada je odbacivanje presađenog organa jetre, bubrega, srca ili nekog drugog organa već započelo, ili ukoliko prethodno dati lekovi nisu bili dovoljno uspešni u kontroli imunog odgovora nakon presađivanja organa.

Lek Prograf ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na takrolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Prograf (videti odeljak 6).
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bilo koji antibiotik koji pripada podgrupi makrolidnih antibiotika (npr. eritromicin, klaritromicin, josamicin).

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što počnete da primenjujete Prograf, porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

• Prograf ćete morati da uzimate svakog dana sve dok postoji potreba za suzbijanjem imunog odgovora, u cilju sprečavanja odbacivanja presađenog organa. Morate biti u stalnom kontaktu sa Vašim lekarom.
• Za vreme uzimanja leka Prograf, Vaš lekar može želeti povremeno da obavlja različite analize i ispitivanja (uključujući analize krvi, urina, funkcije srca, ispitivanje vida i neurološka ispitivanja). To je sasvim uobičajeno i pomaže Vašem lekaru da odredi najprikladniju dozu leka Prograf koju treba da uzimate.
• Izbegavajte uzimanje biljnih preparata, npr. na bazi kantariona (Hypericum perforatum) ili drugih biljaka, jer mogu uticati na delovanje (efikasnost) leka Prograf i na dozu koju treba da uzimate. Ukoliko niste sigurni, pre upotrebe bilo kog biljnog preparata ili leka, posavetujte se sa svojim lekarom.
• Obavestite svog lekara ukoliko imate problema sa jetrom ili ste ranije imali neko oboljenje koje je moglo zahvatiti jetru, jer to može da utiče na dozu leka Prograf koju uzimate.
• Obavestite svog lekara ukoliko osećate jak abdominalni bol koji može i ne mora biti praćen drugim simptomima kao što su jeza, groznica, mučnina ili povraćanje.
• Obavestite svog lekara ukoliko imate proliv duže od jednog dana, jer može biti neophodno da Vam lekar prilagodi dozu leka Prograf.
• Obavestite svog lekara ako imate promene u električnoj aktivnosti Vašeg srca, koje se nazivaju “produženje QT- intervala“.
• Ograničite Vaše izlaganje suncu i UV zracima tokom uzimanja leka Prograf, nošenjem odgovarajuće zaštitne odeće i upotrebom zaštitnih sredstava sa visokim faktorom zaštite od sunca. To je zbog toga što postoji mogući rizik od razvoja malignih promena na koži tokom imunosupresivne terapije.
• Pre primene bilo koje vakcine, obavestite svog lekara da je potrebno da se vakcinišite. Lekar će Vam preporučiti najbolji način kako treba da postupite.
• Pacijenti lečeni lekom Prograf su prijavili da su imali povećani rizik od razvoja limfoproliferativnih bolesti (videti odeljak 4). Pitajte Vašeg lekara za specifične savete u vezi sa ovim oboljenjima.

Drugi lekovi i Prograf

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali ili bi mogli uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, kao i biljne preparate.

Prograf se ne sme primenjivati istovremeno sa ciklosporinom.

Na koncetracije leka Prograf u krvi mogu da utiču drugi lekovi i lek Prograf može uticati na koncetracije drugih lekova pri istovremenoj primeni, što može zahtevati prekid dalje primene, povećanje ili smanjenje doze leka Prograf. Obavezno morate obavestiti svog lekara, ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove kao što su:

antigljivični lekovi i antibiotici (i to posebno iz grupe makrolidnih antibiotika) koji se koriste za lečenje infekcija npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, eritromicin, klaritromicin, josamicin i rifampicin

• inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) koji se koriste za lečenje infekcije uzrokovane virusom HIV
• inhibitori HCVproteaze (npr. telaprevir, boceprevir), koji se koriste za lečenje infekcije uzrokovane virusom hepatitisa C
• lekovi za lečenje čira na želucu i vraćanja (refluksa) kiseline (npr. omeprazol, lansoprazol ili cimetidin)
• antiemetici, koji se koriste za lečenje mučnine i povraćanja (npr. metoklopramid)
• magnezijum-aluminijum-hidroksid (antacid) koristi se za lečenje gorušice
• hormonska terapija sa etinilestradiolom (npr. oralni kontraceptivi) ili danazolom
• lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska ili srčanih poremećaja kao što su nifedipin, nikardipin, diltiazem i verapamil
• lekovi iz grupe antiaritmika (amjodaron), koji se koriste za kontrolu aritmija (nepravilan rad srca)
• lekovi poznati kao "statini" koji se koriste za lečenje visokog nivoa holesterola i triglicerida
• antiepileptici: fenitoin ili fenobarbital
• kortikosteroidi: prednizolon i metilprednizolon
• antidepresiv: nefazodon
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ekstrakt biljke Schisandra sphenanthera

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate ili treba da uzimate ibuprofen, amfotericin B, ili antivirotike (npr. aciklovir). Ukoliko se uzimaju zajedno sa lekom Prograf, oni mogu da pogoršaju poremećaje bubrega ili nervnog sistema.

Vaš lekar takođe treba da bude obavešten i ukoliko pored leka Prograf uzimate dijetetske preparate sa kalijumom ili diuretike koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren, spironolakton), određene lekove protiv bolova (takozvane NSAIL, npr. ibuprofen), antikoagulanse ili oralne lekove za lečenje dijabetesa.

Ukoliko je potrebno da budete vakcinisani, obavestite svog lekara pre primene bilo koje vakcine.

Uzimanje leka Prograf sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Prograf uzima se na prazan stomak, odnosno 1 sat pre obroka ili 2 do 3 sata posle obroka. Tokom upotrebe leka Prograf, izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, potražite savet od svog lekara ili farmaceuta pre uzimanja ovog leka.

Lek Prograf izlučuje se u majčino mleko. Stoga, tokom upotrebe leka Prograf ne treba da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete bilo kojim alatom ili mašinama, ukoliko osetite vrtoglavicu ili pospanost ili primetite nejasan vid, nakon uzimanja leka Prograf. Navedeni efekti češće su primećeni kada se uz Prograf konzumira alkohol.

Lek Prograf sadrži laktozu i lecitin iz soje

Lek Prograf sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Mastilo za obeležavanje Prograf kapsula od 0,5mg i 1mg sadrži lecitin iz soje. Ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju, kažite to svom lekaru koji će proceniti da li Vi treba da uzimate ovaj lek.

Lek Prograf uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Vodite računa da uvek dobijate istu formulaciju leka takrolimus pri svakom podizanju leka na recept, osim u slučaju da Vaš lekar specijalista za transplantaciju ne odluči da Vam propiše drugi lek koji sadrži takrolimus. Ovaj lek treba da uzimate dva puta dnevno. Ukoliko se izgled leka koji dobijete razlikuje od uobičajenog ili ukoliko se doziranje razlikuje, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, što je pre moguće, kako biste bili sigurni da uzimate pravi lek.

U cilju sprečavanja odbacivanja presađenog organa, lekar određuje početnu dozu leka Prograf, preračunavanjem u odnosu na telesnu masu pacijenta. Početne doze odmah nakon presađivanja uobičajeno se kreću u rasponu od

0,075 – 0,30 mg/kg telesne mase na dan,

u zavisnosti od toga koji je organ presađen.

Doza zavisi od opšteg stanja organizma i primene drugih imunosupresivnih lekova. Redovne krvne analize koje će tražiti Vaš lekar biće potrebne da bi se odredila ispravna doza i da bi se po potrebi prilagodila doza. Kada dođe do stabilizacije stanja organizma, lekar će najverovatnije smanjiti dozu leka Prograf. Lekar određuje koliko kapsula treba uzeti i koliko često.

Lek Prograf se uzima oralno dva puta dnevno, obično ujutru i uveče. Prograf treba uzeti na prazan stomak, 1 sat pre ili 2 do 3 sata posle obroka. Kapsule se gutaju cele uz dovoljno vode. Treba da popijete kapsulu odmah po vađenju iz blistera. Izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok uzimate Prograf. Nemojte progutati desikant (sredstvo za sušenje) koje se nalazi u kesici.

Ako ste uzeli više leka Prograf nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete veću dozu leka Prograf od propisane, odmah se obratite lekaru ili najbližoj stanici hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Prograf

Ne treba uzimati duplu dozu kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek Prograf, sačekajte do vremena uzimanja prve sledeće doze, a zatim nastavite sa uobičajenim doziranjem.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Prograf

Prekid primene leka Prograf dovodi do povećanja rizika za odbacivanje presađenog organa. Lečenje se ne sme prekidati, osim po preporuci lekara.

Ukoliko imate dodatnih pitanja kako se koristi ovaj lek, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prograf smanjuje odbrambenu sposobnost Vašeg organizma i na taj način sprečava odbacivanje presađenog organa. Usled toga, Vaš organizam ne može dovoljno dobro da se bori protiv infekcija. Dakle, ukoliko uzimate Prograf možete češće nego obično dobiti infekcije, kao što su infekcije kože, usne duplje, stomačne, crevne, plućne i infekcije mokraćnih puteva.

Mogu se ispoljiti i druga teška neželjena dejstva leka Prograf, uključujući i navedene u nastavku teksta. Odmah obavestite svog lekara, ako imate ili sumnjate da možda imate bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Oportunističke infekcije (izazvane bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama): dugotrajni proliv, groznica i upaljeno grlo.
• Benigni i maligni tumori, koji su prijavljeni nakon primene leka, kao posledica imunosupresije.
• Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je stanje koje karakteriše groznica i modrice ispod kože koje mogu da se pojave u vidu sitnih crvenih tačkica, sa ili bez neobjašnjivog i prekomernog umaranja, konfuzije, žuta boje kože ili beonjača oka (žutica), uz simptome akutne bubrežne slabosti (smanjenje ili prestanak stvaranja mokraće).
• Takođe su prijavljeni i slučajevi izolovane aplazije eritrocita (veoma teško smanjenje broja crvenih krvnih ćelija) i hemolitička anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija usled prekomerne razgradnje, praćen premorom). Ne morate imati nikakve simptome ili, u zavisnosti od težine stanja, možete osetiti umor, apatiju, izraženo bledilo kože (pallor), nedostatak daha, ošamućenost, glavobolju, bol u grudima i hladnoću u rukama i nogama.
• Slučajevi agranulocitoze (ozbiljno smanjen broj belih krvnih ćelija praćen ranicama u ustima (ulceracije), groznicom i infekcijama). Ne morate imati nikakve simptome ili možete osetiti iznenadnu groznicu, ukočenost (rigor) i upaljeno grlo.
• Alergijske i anafilaktičke reakcije sa sledećim simptomima: iznenadni osip praćen svrabom (koprivnjača), oticanje ruku, nogu, članka, lica, usana, usta ili grla (koje može izazvati teškoće pri gutanju ili disanju) i možete osetiti da ćete se onesvestiti.
• Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES): glavobolja, promenjen mentalni status, epileptični napadi i poremećaji vida.
• Torsades de Pointes: promene u srčanoj frekvenci (broj otkucaja u minuti) koje mogu biti praćene ili ne sledećim simptomima: bol u grudima (angina), nesvestica, vrtoglavica ili mučnina, palpitacije (osećaj lupanja srca) i otežano disanje.
• Gastrointestinalne perforacije: snažan bol u stomaku koji može biti praćen ili ne drugim simptomima kao što su: jeza, povišena temperatura, mučnina ili povraćanje.
• Steven-Johnson-ov sindrom: neobjašnjiva i rasprostranjena bol kože, oticanje lica, ozbiljno stanje sa plikovima po koži, ustima, očima, i genitalijama, osip sa svrabom (koprivnjača), oticanje jezika, crveni ili ljubičasti kožni osip koji se širi, ljuštenje kože.
• Toksična epidermalna nekroliza: erozija i plikovi kože ili sluzokože, crvena otečena koža koja može da se ljušti sa velikih površina tela.
• Hemolitički uremijski sindrom, stanje sa sledećim simptomima: smanjenje ili prestanak stvaranja mokraće u bubrezima (akutna bubrežna slabost), prekomerni umor, žuta obojenost kože ili beonjača oka (žutica) i neuobičajena pojava modrica ili krvarenja, kao i znaci infekcije.

-Nedovoljna funkcionalnost presađenog organa.

Sledeća neželjena dejstva takođe mogu da se ispolje nakon primene leka Prograf:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

-povećan nivo šećera u krvi, šećerna bolest, povećan nivo kalijuma u krvi

-poteškoće sa spavanjem

-drhtanje, glavobolja

-povišen krvni pritisak

-proliv, mučnina

-problemi sa bubrezima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

-smanjen nivo magnezijuma, fosfata, kalijuma, kalcijuma ili natrijuma u krvi, povećana količina tečnosti u organizmu, porast mokraćne kiseline ili lipida u krvi, smanjenje apetita,

povećanje kiselosti krvi, drugi poremećaji elektrolita u krvi

-simptomi uznemirenosti, zbunjenosti i nesnalaženja u prostoru (dezorijentacija), depresija, promene raspoloženja, noćne more, halucinacije, psihički poremećaji

-konvulzije, grčevi, poremećaj svesti, peckanje (trnci) u šakama i stopalima koje je ponekad bolno, ošamućenost, poremećaj sposobnosti pisanja, poremećaj nervnog sistema

-zamućen vid, povećana osetljivost na svetlost, oboljenja oka

-zvonjenje u ušima (tinitus)

-smanjen protok krvi kroz srčani mišić, ubrzan rad srca

-krvarenje, delimično ili potpuno začepljenje krvnog suda, snižen krvni pritisak

-nedostatak daha, promene u plućnom tkivu, nakupljanje tečnosti oko pluća, zapaljenje ždrela, kašalj, simptomi slični gripu

-upale ili čirevi koji uzrokuju bolove u stomaku ili proliv, krvarenja u želucu, upale ili ranice u ustima, nakupljanje tečnosti u stomaku, povraćanje, bolovi u stomaku, slabo varenje, zatvor, nadutost, gasovi, mekana stolica, stomačni problemi

-promene u enzimima i funkciji jetre, žuta prebojenost kože usled problema sa jetrom (žutica), oštećenje

tkiva

jetre i zapaljenje jetre

-svrab, osip, gubitak kose, akne, pojačano znojenje

-bol u zglobovima, udovima, leđima i stopalima, grčevi u mišićima

-oslabljen rad bubrega, smanjeno stvaranje mokraće, otežano ili bolno mokrenje

-opšta slabost, povišena temperatura (groznica), nakupljanje tečnosti u organizmu, bol i nelagodnost, povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje telesne mase, poremećen osećaj telesne temperature

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj koagulacije (zgrušavanja krvi), smanjenje broja svih krvnih ćelija
• dehidratacija, smanjen nivo proteina ili šećera u krvi, povećan nivo fosfata u krvi
• koma, krvarenje u mozgu, moždani udar, paraliza (oduzetost), poremećaj mozga, poremećaj govora i jezika,

problemi sa pamćenjem

-zamućenje očnog sočiva

-oslabljen sluh

-nepravilan rad srca, prestanak rada srca, oslabljen rad srca, poremećaj srčanog mišića, uvećanje srčanog mišića, snažniji otkucaji srca, promenjeni nalazi EKG-a, poremećaj brzine otkucaja srca i pulsa

-pojava krvnog ugruška u venama ruke ili noge, šok

-otežano disanje, poremećaji disajnih organa, astma

-opstrukcija (začepljenost) creva, povišen nivo enzima amilaze u krvi, vraćanje sadržaja iz želuca u ždrelo, odloženo pražnjenje želuca

-dermatitis, osećaj pečenja kože pri izlaganju sunčevoj svetlosti

-oboljenja zglobova

-nemogućnost mokrenja, bolne menstruacije i neuobičajeno menstrualno krvarenje

-oslabljen rad pojedinih organa, oboljenje slično gripu, povećana osetljivost za toplotu ili hladnoću,

osećaj pritiska u grudima, osećaj nervoze, osećaj lošeg stanja, povišen nivo enzima laktat dehidrogenaze u krvi,

smanjenje telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

-manja krvarenja u koži, zbog krvnih ugrušaka

-povećana ukočenost mišića

-slepilo

-gluvoća

-nakupljanje tečnosti oko srca

-akutni gubitak daha

-stvaranje cisti u pankreasu

-poremećaj protoka krvi kroz jetru

-pojačana maljavost

-žeđ, pad, osećaj stezanja u grudima, smanjena pokretljivost, čir (ulkus)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

-slabost mišića

-promenjen nalaz ehokardiograma

-smanjena funkcija jetre, suženje žučnih puteva

-bolno mokrenje sa pojavom krvi u mokraći

-uvećanje masnog tkiva

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja zaštitne aluminijumske kesice: 3 godine. Nakon otvaranja aluminijumske kesice: 12 meseci na temperaturi do 30°C.

Nemojte koristiti lek Prograf posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjoj kutiji, na aluminijumskoj kesici ili na blisteru. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Kapsule, tvrde popiti odmah nakon što se izvade iz blistera.

Šta sadrži lek

Prograf, 0,5 mg: jedna kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus, monohidrata). Prograf, 1 mg: jedna kapsula sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus, monohidrata).

Prograf, 5 mg: jedna kapsula sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus, monohidrata).

Pomoćne supstance:

Prograf, 0,5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:hipromeloza,kroskarmeloza-natrijum, laktoza, monohidrat,magnezijum-stearat. Sastav kapsule:

titan-dioksid (E171),gvožđe(III)-oksid, žuti (E172),želatin. Mastilo za štampu Opacode S-1-15083:

šelak,lecitin (soja),hidroksipropilceluloza,simetikon,gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Prograf, 1 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:hipromeloza,kroskarmeloza-natrijum,laktoza, monohidrat,magnezijum-stearat.Sastav kapsule:titan-dioksid (E171),želatin.

Mastilo za štampu Opacode S-1-15083:šelak,lecitin (soja),hidroksipropilceluloza,simetikon,gvožđe(III)- oksid, crveni (E172).

Prograf, 5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:hipromeloza,kroskarmeloza-natrijum,laktoza, monohidrat,magnezijum-stearat. Sastav kapsule:titan-dioksid (E171),gvožđe(III)-oksid, crveni (E172),želatin.

Mastilo za štampu Opacode S-1-18086:šelak, titan-dioksid (E171), propilenglikol.

Kako izgleda lek Prograf i sadržaj pakovanja

Prograf, 0,5 mg: tvrde, neprovidne, svetložute želatinske kapsule No.5 punjene belim praškom; na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je oznaka "0,5 mg", a na telu kapsule "(f) 607" crvenom bojom.

Prograf, 1 mg: tvrde, neprovidne, bele želatinske kapsule No.5 punjene belim praškom; na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je oznaka "1 mg", a na telu kapsule oznaka "(f) 617" crvenom bojom.

Prograf, 5 mg: tvrde, neprovidne, sivkastocrvene želatinske kapsule No. 4 punjene belim praškom; na kapi kapsule belim slovima odštampana je oznaka "5 mg", a na telu kapsule oznaka "(f) 657" belom bojom.

Prograf, 0,5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Prograf, 1 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Prograf, 5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD

Strahinjića Bana 39, Beograd-Stari Grad

Proizvođač

ASTELLAS IRELAND CO. LTD.

Killorglin, Co. Kerry, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

< >

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre, bubrega ili srca.

Lečenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na primenu drugih imunosupresivnih lekova.

Doziranje i način primene

Terapija lekom Prograf zahteva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo lekar specijalista koji ima iskustva u primeni imunosupresivnih lekova može da započne lečenje odnosno izvrši izmene imunosupresivne terapije kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija.

Nepažljiva, nenamerna ili zamena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem takrolimusa nije bezbedna. Može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati učestalost pojave neželjenih reakcija uključujući umanjenu ili uvećanu imunosupresiju usled klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa u skladu sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promene formulacije ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste za transplantacije (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Posle prevođenja na bilo koju alternativnu formulaciju, mora se pratiti koncetracija leka u krvi i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje potrebne sistemske izloženosti takrolimusu.

Opšte napomene

Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao smernice. Doziranje leka Prograf treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata, i podnošljivosti leka, za svakog pacijenta posebno, potpomognuto praćenjem nivoa leka u krvi (videti u daljem tekstu preporučene ciljne koncentracije leka pred narednu dozu u punoj krvi). Ukoliko postoje jasni znaci odbacivanja transplantata, treba razmotriti izmenu u imunosupresivnoj terapiji.

Takrolimus se može primeniti intravenski (rastvor za injekcije, ukoliko je dostupan u tom farmaceutskom obliku na teritoriji Republike Srbije) ili oralno (kapsule, tvrde). Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem; u slučaju potrebe sadržaj kapsule može se suspendovati u vodi i primeniti pomoću nazogastrične tube.

U inicijalnom postoperativnom periodu Prograf se primenjuje uz druge imunosupresivne lekove. Doze leka Prograf variraju zavisno od izabrane imunosupresivne terapije.

Način primene

Preporučeno je da se dnevna doza podeli u dve doze (npr. ujutru i uveče). Kapsule treba progutati odmah po vađenju iz blistera. Pacijente treba upozoriti da se u kesici nalazi i sredstvo za skupljanje vlage, koje treba odbaciti. Kapsule treba da se progutaju sa tečnošću (najbolje vodom).

Kapsule se obično uzimaju na prazan želudac, odnosno najmanje 1 sat pre ili 2 do 3 sata posle obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Trajanje terapije

Imunosupresija mora da bude kontinuirana kako bi se sprečilo odbacivanje grafta; shodno tome nema ograničenja trajanja oralne terapije.

Preporuke za doziranje - transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,1-0,2 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti oko 12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane intravenske infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane intravenske infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i deca

U post-transplantacionom periodu doza leka Prograf najčešće treba da se smanji. U nekim slučajevima je moguće ukinuti istovremenu primenu drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju lekom Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroida i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak Neželjena dejstva), moguće je da treba smanjiti dozu leka Prograf.

U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na Prograf, videti odeljak "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporuke za doziranje - transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,2-0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti oko 24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je dostupan u tom farmaceutskom obliku na teritoriji Republike Srbije) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je dostupan u tom farmaceutskom obliku na teritoriji Republike Srbije) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i deca

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primenu drugih imunosupresiva, što dovodi do dvojne terapije bazirano na leku Prograf.

Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroida i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak Neželjena dejstva), potrebno je smanjiti dozu leka Prograf.

U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na Prograf, videti odeljak "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporuke za doziranje - transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Prograf se može primeniti uz istovremenu indukciju antitela (omogućava odložen početak terapije lekom Prograf) ili alternativno, bez indukcije antitela kod klinički stabilnih pacijenata.

Nakon indukcije antitela, početna oralna doza leka Prograf je 0,075 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti u periodu od 5 dana od završetka operacije, čim se kliničko stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je dostupan u tom farmaceutskom obliku na teritoriji Republike Srbije) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.

U literaturi se može naći alternativni režim doziranja, gde se takrolimus primenjuje u roku od 12 sati po završetku operacije. Primena leka na navedeni način je moguća samo kod pacijenata bez disfunkcije organa (npr. bez renalne disfunkcije).U tom slučaju, upotrebljena je početna oralna doza takrolimusa od 2 mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca Prograf se može primeniti uz istovremenu indukciju antitela ili bez indukcije antitela.

Kod pacijenata bez indukcije antitela inicijalna primena leka Prograf je intravenska, u vidu kontinuirane intravenske infuzije u trajanju od 24 sata u preporučenoj dozi od 0,03-0,05 mg/kg/dan, kako bi se postigle koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanograma/mL. Pacijente treba prebaciti na oralnu terapiju čim je to klinički izvodljivo. Prva oralna doza je 0,3 mg/kg/dan i primenjuje se 8 do 12 sati po prestanku intravenske primene leka.

Nakon indukcije antitela, početna terapija lekom Prograf je oralna, preporučena početna doza je 0,1 - 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Prilagođavanje doze u post-transplantacionom periodu kod odraslih i dece

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroida i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela.

U slučaju prelaska odraslih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podeljena u dve

doze (npr. ujutru i uveče).

U slučaju prelaska pedijatrijskih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,2 – 0,3 mg/kg/dan podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na Prograf, videti odeljak "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporuke za doziranje – terapija odbacivanja, drugi alografti

Preporuke za doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa i creva bazira se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja. Nakon transplantacije pluća, Prograf se primenjuje u početnoj oralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan, a nakon intestinalne transplantacije u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre neophodno je smanjenje doze kako bi se nivo leka u krvi održao u okviru preporučenog ciljnog opsega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utiče bubrežna funkcija, dozu nije potrebno prilagođavati. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje izlučivanja urina).

Pedijatrijski pacijenti

Uopšteno, da bi se postigao približno isti nivo leka u krvi kod pedijatrijskih pacijenata potrebne su 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih.

Starije osobe

Trenutno nisu dostupni dokazi koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih osoba.

Prelazak sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom prebacivanja pacijenata sa ciklosporinske na terapiju lekom Prograf (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Terapiju lekom Prograf treba započeti nakon što su uzete u obzir koncentracije ciklosporina u krvi i kliničko stanje pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi povišene, primenu leka Prograf treba odložiti. U praksi, Prograf se primenjuje 12 – 24 sata od prestanka primene ciklosporina. Klirens ciklosporina može da bude izmenjen i zato treba nastaviti sa praćenjem nivoa ciklosporina u krvi i nakon promene terapije.

Preporuke za određivanje koncentracije takrolimusa pred narednu dozu u punoj krvi

Doziranje leka treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i podnošljivosti leka, za svakog pacijenta posebno.

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunoesej metoda za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i MEIA (eng. semi-automated microparticle enzyme immunoassay, MEIA). Poređenje vrednosti koncentracija objavljenih u literaturi sa pojedinim vrednostima dobijenim u kliničkoj praksi treba da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje metode koja je korišćena za određivanje. U sadašnjoj kliničkoj praksi, nivoi takrolimusa u punoj krvi prate se imunoesej metodama.

Nivoi takrolimusa pred narednu dozu u krvi prate se tokom post-transplantacionog perioda. Kod oralne primene

leka, nivoi pred narednu dozu u krvi određuju se oko 12 sati posle primene, neposredno pre primene sledeće doze. Učestalost praćenja nivoa u krvi zavisi od kliničkih potreba. Budući da Prograf ima mali klirens, od prilagođavanja doze do zapažanja promena u krvi može da prođe i nekoliko dana. Nivoe leka pred narednu dozu u punoj krvi trebalo bi pratiti približno 2 puta nedeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije održavanja. Nivoe takrolimusa pred narednu dozu u krvi treba takođe pratiti u slučaju prilagođavanja doze, promena u imunosupresivnom režimu ili posle istovremene primene lekova koji mogu promeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Rezultati kliničkog ispitivanja ukazuju da većina pacijenata može uspešno da se leči pri koncentracijama takrolimusa pred narednu dozu u krvi nižim od 20 nanograma/mL. Prilikom interpretacije nivoa u punoj krvi, neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi, uobičajeni nivoi pred narednu dozu u punoj krvi su u rasponu 5-20 nanograma/mL nakon transplantacije jetre i 10-20 nanograma/mL u ranom post-transplantacionom periodu nakon transplantacije bubrega i srca. Tokom terapije održavanja, koncentracije u krvi bile su uglavnom u rasponu 5-15 nanograma/mL kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega i srca.

Kontraindikacije

Preosetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije takrolimusa sa trenutnim i formulacije sa produženim oslobađanjem. Ovakve greške dovode do ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući odbacivanje grafta ili do drugih neželjenih dejstava koji mogu biti posledica nedovoljne ili prekomerne izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da primaju uvek istu formulaciju takrolimusa, uz odgovarajući dnevni režim doziranja; zamena jedne formulacije takrolimusa drugom ili promena doziranja, se mogu izvršiti isključivo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste transplantacione medicine (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati sledeće parametre: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, nivo glukoze u krvi natašte, elektrolite (naročito kalijum), rezultate testova funkcije jetre i bubrega, hematološke parametre, vrednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ukoliko se primete klinički značajne promene, treba razmotriti prilagođavanje režima imunosupresivne terapije.

Supstance sa potencijalom za interakcije

Ukoliko se supstance sa potencijalom za stupanje u interakcije (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), a posebno snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin i rifabutin) istovremeno primenjuju sa takrolimusom, treba pratiti nivoe takrolimusa u krvi zbog prilagođavanja odgovorajuće doze takrolimusa, u cilju održavanja slične izloženosti takrolimusu.

Tokom primene leka Prograf treba izbegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ostale biljne preparate, usled rizika od interakcija koje dovode do smanjenja koncetracije takrolimusa u krvi i smanjenja kliničkih efekata takrolimusa ili pak do povećanja koncetracije takrolimusa u krvi i rizika od toksičnosti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba izbegavati kombinovanu primenu ciklosporina i takrolimusa i potreban je oprez, ukoliko se takrolimus primenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin (videti odeljke Doziranje i način primene i

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba izbegavati unos većih količina kalijuma ili primenu diuretika koji štede kalijum (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa pojedinim lekovima za koje je poznato da ispoljavaju nefrotoksične ili neurotoksične efekte, rizik od ovih efekata može biti povećan (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Vakcinacija

Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na imunološki odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija tokom primene takrolimusa može biti manje efikasna. Treba izbegavati primenu živih atenuiranih vakcina.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija kod pacijenata koji su lečeni takrolimusom. Kako je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može da dovede do životno-ugrožavajućih ili ozbiljnih stanja, odgovarajuća terapija treba odmah da se primeni nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Kod pacijenata sa dijarejom preporučuje se dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u krvi, s obzirom da nivoi takrolimusa u krvi mogu biti značajno promenjeni tokom epizoda dijareje.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatija, primećeni su veoma retko. U većini slučajeva bili su reverzibilni i najčešće su se javljali kod dece kod koje je koncentracija takrolimusa pred narednu dozu u krvi bila znatno viša od preporučenih maksimalnih nivoa. Ostali faktori za koje je primećeno da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja, uključuju i već postojeće oboljenje srca, primenu kortikosteroida, hipertenziju, disfunkciju bubrega ili jetre, infekcije, zadržavanje tečnosti i pojavu edema. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa deca i oni koji su na jakoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pratiti primenom ehokardiografskih procedura ili EKG pregleda, pre i posle transplantacije (npr. u početku na svaka 3 meseca, a zatim na svakih 9-12 meseci). Ukoliko se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze leka Prograf ili prelazak na drugi imunosupresivni lek.

Takrolimus može da produži QT- interval i da prouzrokuje Torsades de Pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT-intervala, uključujući pacijente sa produženjem QT-intervala u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti, sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama i poremećajem elektrolita. Oprez je takođe neophodan i kod pacijenata sa dijagnostifikovanim ili suspektnim kongenitalnim ili stečenim sindromom produženog QT-intervala ili kod pacijenata na istovremenoj terapiji lekovima za koje je poznato da produžavaju QT-interval, izazivaju poremećaj elektrolita ili povećavaju izloženost takrolimusu (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata lečenih lekom Prograf prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji uzrokovani Epstein-Barr virusom - EBV (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijenti koji su prešli na lek Prograf, ne smeju istovremeno da primaju antilimfocitnu terapiju. Kod male dece (mladje od 2 godine) negativne na antigen kapsida virusa (EBV-VCA), prijavljen je povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija pre započinjanja primene leka Prograf. Tokom terapije, preporučuje se pažljivo praćenje EBV-PCR metodom. Pozitivan EBV-PCR nalaz može perzistirati mesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promena na koži, treba smanjiti izlaganje sunčevoj svetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odeće i upotrebom zaštitnog sredstva za

sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod drugih snažnih imunosupresivnih lekova, rizik od razvoja sekundarnog kancera nije utvrđen (videti odeljak Neželjena dejstva).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata lečenih takrolimusom prijavljivan je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida, neophodno je sprovesti proceduru radiološkog ispitivanja (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savetuje se adekvatna kontrola krvnog pritiska i prekid sistemske primene takrolimusa bez odlaganja. Nakon preduzimanja odgovarajućih mera, najveći broj pacijenata potpuno se oporavi.

Oportunističke infekcije

Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući i Prograf, postoji povećani rizik od pojave oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih). Između ostalih, javljaju se i nefropatija povezana sa BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JC virusom. Ove infekcije često su povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, što lekari moraju uzeti u obzir kod pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili prisutnim neurološkim simptomima.

Izolovana aplazija crvene krvne loze

Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (eng. pure red cell aplasia, PRCA) kod pacijenata lečenih takrolimusom.

Kod svih ovih pacijenata prijavljeni su faktori rizika za pojavu PRCA, kao što su infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primena lekova povezanih sa pojavom PRCA.

Pomoćne supstance

Budući da Prograf sadrži laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Mastilo za obeležavanje Prograf kapsula od 0,5mg i 1mg sadrži lecitin iz soje. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje ne koristiti ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Metaboličke interakcije

Sistemski raspoloživ takrolimus metaboliše se posredstvom hepatičkih enzima CYP3A4. Takođe, postoje dokazi i o presistemskom (gastrointestinalnom) metabolizmu u zidu creva posredstvom CYP3A4. Istovremena primena lekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa i na taj način povećati ili smanjiti nivoe takrolimusa u krvi. Stoga se izrazito preporučuje pažljivo praćenje nivoa takrolimusa u krvi, kao i praćenje produžavanja QT-intervala (na osnovu EKG-a), renalne funkcije i ostalih neželjenih efekata, kad god se istovremeno primenjuju supstance koje utiču na metabolizam preko CYP3A4, kao i da se prekine primena ili prilagodi doziranje takrolimusa kako bi se održali slični nivoi izlaganja takrolimusu (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Inhibitori metabolizma

Klinički se pokazalo da sledeći lekovi povećavaju nivoe takrolimusa u krvi:

Snažne interakcije primećene su prilikom istovremene primene takrolimusa sa antimikoticima, kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, sa makrolidnim antibiotikom eritromicinom, inhibitorima HIV-proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili inhibitorima HCV-proteaze (npr. telaprevir, boceprevir). Istovremena primena ovih lekova može zahtevati smanjenje doza takrolimusa kod skoro svih pacijenata.

Slabije interakcije primećene su pri istovremenoj primeni sa klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amjodaronom, danazolom, etinil-estradiolom, omeprazolom, nefazodonom i ( kineskim ) biljnim preparatima koji sadrže ekstrakt biljke Schisandra sphenanthera, takođe poznate kao južno vino magnolije ili južna bobica sa pet ukusa.

In vitro, inhibitorno dejstvo na metabolizam takrolimusa pokazale su sledeće supstance: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, hinidin, tamoksifen i troleandomicin.

Sok od grejpfruta treba izbegavati jer je prijavljeno da povećava nivo takrolimusa u krvi.

Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno dovesti do inhibicije CYP3A4-posredovanog metabolizma takrolimusa i tako povećati koncentracije takrolimusa u punoj krvi.

Druge interakcije koje mogu da dovedu do povećanja nivoa takrolimusa u krvi

Takrolimus se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme. Postoji mogućnost interakcija sa drugim lekovima za koje se zna da imaju veliki afinitet vezivanja za proteine plazme (npr. NSAIL, oralni antikoagulansi ili oralni antidijabetici).

Ostale potencijalne interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu, uključuju primenu prokinetičkih lekova kao što su metoklopramid, cimetidin i magnezijum-aluminijum-hidroksid.

Induktori metabolizma

Klinički se pokazalo da sledeći lekovi smanjuju nivoe takrolimusa u krvi:

Snažne interakcije primećene su pri istovremenoj primeni rifampicina, fenitoina ili kantariona (Hypericum perforatum), što kod većine pacijenata može zahtevati povećanje doza takrolimusa. Klinički značajne interakcije primećene su takođe i sa fenobarbitalom. Pokazano je da kortikosteroidi u dozama održavanja, smanjuju nivoe takrolimusa u krvi.

Velike doze prednizolona ili metilprednizolona primenjene u terapiji akutnog odbacivanja transplantata, mogu da povećaju ili da smanje nivoe takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu da smanje koncentracije takrolimusa. Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih lekova

Poznato je da takrolimus spada u inhibitore CYP3A4 i stoga može da utiče na metabolizam istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A4.

Takrolimus produžava poluvreme eliminacije istovremeno primenjenog ciklosporina. Dodatno, mogu se razviti i sinergistički/aditivni nefrotoksični efekti. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ciklosporina i takrolimusa, a pacijente koji su pre takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi.

Takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, dovodeći do produženja njihovom izlaganju, pa je

neophodan poseban oprez prilikom odlučivanja o vrsti kontraceptivnih mera koje će se primeniti.

Interakcije između takrolimusa i statina nisu dovoljno proučene. Klinički podaci ukazuju da prilikom istovremene primene takrolimusa, farmakokinetika statina uglavnom nije promenjena.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da takrolimus može potencijalno da smanji klirens i produži poluvreme eliminacije pentobarbitala i fenazona.

Ostale interakcije koje dovode do klinički štetnih efekata

Istovremena primena takrolimusa sa lekovima za koje se zna da poseduju nefrotoksični ili neurotoksični efekat može dovesti do potenciranja toksičnosti (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir).

Povećana nefrotoksičnost primećena je pri istovremenoj primeni takrolimusa sa amfotericinom B i ibuprofenom.

Pošto primena takrolimusa može biti povezana sa hiperkalemijom, ili može potencirati već postojeću hiperkalemiju, unos velikih količina kalijuma ili primenu diuretika koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Imunosupresivni lekovi mogu uticati na odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija u toku terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Primenu živih atenuiranih vakcina treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U ispitivanjima kod ljudi, pokazano je da takrolimus prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci kod primaoca transplantata pokazuju da rizik od pojave neželjenih efekata na tok i ishod trudnoće pri primeni takrolimusa nije veći nego pri primeni drugih imunosupresivnih lekova. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Za sada, nema dostupnih drugih relevantnih epidemioloških podataka. Usled neophodnosti terapije, primenu takrolimusa kod trudnica treba razmotriti, ukoliko nema bezbednije alternativne terapije i kada očekivana korist od njegove primene opravdava potencijalni rizik po razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti, preporučuje se praćenje novorođenčeta radi uočavanja neželjenih efekata takrolimusa (posebno, efekata na bubrege). Postoji rizik od prevremenog porođaja (pre 37. nedelje gestacije), kao i rizik od hiperkalemije kod novorođenčeta koja se spontano normalizuje.

Ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala su da takrolimus uzrokuje embriofetalnu toksičnost pri dozama koje su pokazale maternalnu toksičnost (videti odeljak Predklinički podaci o bezbednosti leka ).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem takrolimusa kod ljudi, potvrđuju izlučivanje takrolimusa u majčino mleko. Budući da se štetni efekti kod novorođenčeta ne mogu isključiti, žene ne treba da doje za vreme primene leka Prograf.

Fertilitet

Primećeni su negativni efekti takrolimusa na fertilitet mužjaka pacova, u vidu smanjenja broja spermatozoida i prokretljivosti (videti odeljak Predklinički podaci o bezbednosti leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Prograf može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama.

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može biti pojačan ukoliko se lek Prograf istovremeno uzima sa alkoholom.

Neželjena dejstva

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih lekova često je teško uspostaviti usled prirode postojećeg oboljenja i istovremene primene više lekova.

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i/ili reaguju na smanjenje doze. Oralna primena povezana je sa manjom incidencom neželjenih reakcija u odnosu na intravensku primenu. Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥1/10); česte (≥ 1/100 , < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); retke (≥ 1/10000 , < 1/1000); veoma retke (< 1/10000), i nepoznate (ne može se proceniti učestalost iz raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao i pri primeni drugih snažnih imunosupresiva, pacijenti koji primaju takrolimus su češće izloženi povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

Prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom kod pacijenata na terapiji imunosupresivnim lekovima, uključujući Prograf.

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik od razvoja maligniteta. Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih neoplazmi povezanih sa primenom takrolimusa, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja povezanih sa EBV, kao i kožnih maligniteta.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

česte: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

povremene: koagulopatije, nalazi ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija

retke: trombotička trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

nepoznate: izolovana aplazija crvene krvne loze (PRCA), agranulocitoza, hemolitička anemija Imunski poremećaji

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih takrolimusom (videti odeljak 4.4). Endokrinološki poremećaji

retke: hirzutizam Poremećaji metabolizma i ishrane

veoma česte: hiperglikemija, dijabetes melitus, hiperkalemija

česte: hipomagnezemija, hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hiponatremija,

hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, metabolička acidoza,

hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, ostali poremećaji elektrolita povremene: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

veoma česte: insomnija

česte: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaji raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

povremene: psihotični poremećaji Poremećaji nervnog sistema

veoma česte: tremor, glavobolja

česte: konvulzije, poremećaj svesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost, poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema

povremene: koma, hemoragije u CNS-u i cerebrovaskularni insult, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaj govora i jezika, amnezija

retke: hipertonija veoma retke: mijastenija

Poremećaji oka

česte: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka povremene: katarakta

retke: slepilo

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

česte: tinitus povremene: hipoakuzija

retke: senzoneuralni gubitak sluha veoma retke: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

česte: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

povremene: ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca, kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije,

retke: perikardijalni izliv veoma retke: Torsades de Pointes

Vaskularni poremećaji

veoma česte: hipertenzija

česte: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, vaskularni hipotenzivni poremećaji

povremene: infarkt miokarda, tromboza dubokih vena, šok Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

česte: dispnea, bolest plućnog parenhima, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna

kongestija i inflamacije

povremene: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog sistema, astma retke: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

veoma česte: dijareja, mučnina

česte: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalnehemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje,

gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulencija, nadutost i distenzija, mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi

povremene: paralitični ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, oslabljeno pražnjenje želuca

retke: subileus, pseudocista pankreasa Hepatobilijarni poremećaji

česte: holestaza i žutica, hepatocelularna nekroza i hepatitis, holangitis

retke: tromboza hepatičke arterije, venookluzivna bolest jetre veoma retke: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

česte: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje povremene: dermatitis, preosetljivost na svetlost

retke: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) veoma retke: Stevens Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

česte: artralgija, spazmi u mišićima, bol u ekstremitetu, bol u leđima povremene: oboljenja zglobova

retke: smanjena mobilnost Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

veoma česte: oštećenje bubrega

česte: insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, poremećaj mokrenja, simptomi oboljenja mokraćne bešike i

uretre

povremene: anurija, hemolitički uremijski sindrom veoma retke: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

povremene: dismenoreja i krvarenje iz materice Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

česte: astenija, febrilni poremećaji, edemi, bol i nelagodnost, poremećena percepcija telesne temperature povremene: sindrom multiorganske disfunkcije, stanje slično gripu, poremećaj termoregulacije,

osećaj pritiska u grudima, osećaj nervoze, osećaj lošeg stanja,

retke: žeđ, pad, stezanje u grudima, ulkus veoma retke: uvećanje masnog tkiva

Ispitivanja

česte: nalazi ispitivanja enzima jetre i funkcije jetre koji odstupaju od normalnih, povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi, povećanje telesne mase

povremene: povećanje nivoa amilaze u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, poremećen rad srca i puls, smanjenje telesne mase, povećan nivo laktat dehidrogenaze u krvi

veoma retke: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog, elektrokardiogram sa produženim QT intervalom

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

česte: primarna disfunkcija grafta

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije sa trenutnim oslobađanjem sa formulacijom sa produženim oslobađanjem takrolimusa. Kao posledica toga, prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata (čija se učestalost ne može proceniti iz raspoloživih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetu je opisan u nekoliko objavljenih slučajeva kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (CIPS). Ovaj obično bilateralan i simetričan, teški, uzlazni bol u donjim ekstremitetima, može biti povezan sa supraterapeutskim nivoima leka takrolimus u krvi. Smanjenjem doze takrolimus može se uticati na sindrom. U nekim slučajevima je bilo potrebno primeniti alternativnu imunosupresivnu terapiju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamernog predoziranja; simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene vrednosti azota iz uree u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i nivoa alanin aminotransferaze u serumu.

Nije dostupan specifični antidot za Prograf. U slučaju predoziranja, treba primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje.

Usled velike molekulske mase, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim nivoima u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (kao što je medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primene neposredno posle oralne intoksikacije takrolimusom.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Prograf, 0,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule: Hipromeloza Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-15083:

Šelak

Lecitin (soja) Hidroksipropilceluloza Simetikon

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Prograf, 1 mg, kapsula, tvrda Sadržaj kapsule: Hipromeloza

Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat

Sastav kapsule:

Titan-dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-15083:

ŠelakLecitin (soja) Hidroksipropilceluloza Simetikon

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Prograf, 5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat

Sastav kapsule:

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Želatin

Mastilo za štampu Opacode S-1-18086:

Šelak

Titan-dioksid (E171) Propilenglikol

Inkompatibilnost

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil-hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primenu suspenzije sadržaja Prograf kapsula ne smeju sadržati PVC.

Rok upotrebe

Prograf, 0,5 mg / Prograf, 1 mg / Prograf, 5 mg kapsule, tvrde Rok upotrebe pre otvaranja zaštitne aluminijumske kesice: 3 godine

Nakon otvaranja aluminijumske kesice: 12 meseci na temperaturi do 30°C

Posebne mere opreza pri čuvanju

Prograf, 0,5 mg/ Prograf, 1 mg/ Prograf, 5 mg kapsule, tvrde . Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Prograf, 0,5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Prograf, 1 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih)sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Prograf, 5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa 10 kapsula.

U zaštitnoj aluminijumskoj kesici nalaze se 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom (silika gel). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.