Aramlessa 10mg+5mg tableta

Aramlessa je indikovana kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola istovremenom primenom perindoprila i amlodipina, koji su davani u ovim dozama.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početnu terapiju.

Ako je neophodna promena doze, može se prilagoditi doza leka Aramlessa ili se može uzeti u obzir titracija pojedinačnih komponenata ove kombinacije.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i starije osobe (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Zbog toga, uobičajene lekarske kontrole treba da uključuju često praćenje kreatinina i kalijuma.

Lek Aramlessa se može primenjivati kod pacijenata sa Clcr ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za primenu kod pacijenata sa Clcr < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Amlodipin podjednako dobro podnose, u sličnim dozama, i mlađi i stariji pacijenti. Kod starijih osoba se preporučuju uobičajeni režimi doziranja, međutim, povećavanje doze mora da se vrši oprezno.

Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se ukloni dijalizom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Nisu ustanovljene preporuke za doziranje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, zbog čega treba oprezno određivati dozu i otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre, kod svakog pacijenta se moraju titrirati doze korišćenjem pojedinačnih komponenti amlodipina i perindoprila. Farmakokinetika amlodipina nije istraživana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Primenu amlodipina treba otpočeti sa najmanjom dozom i sporo titrirati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijske populacije

Lek Aramlessa se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata zato što nije utvrđena efikasnost i podnošljivost kombinacije perindoprila i amlodipina u ovim starosnim grupama.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Jedna tableta dnevno, kao pojedinačna doza, poželjno ujutru pre obroka.

Vezane za perindopril:

• preosetljivost na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor,
• angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi,
• nasledni ili idiopatski angioedem,
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• istovremena primena leka Aramlessa sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindilovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Lek Aramlessa ne sme se uzimati pre 36 sati nakon uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5),
• ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jedinog bubrega koji je u funkciji (videti odeljak 4.4).

Vezane za amlodipin:

• teška hipotenzija,
• preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi dihidropiridin,
• šok, uključujući kardiogeni šok,
• opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),
• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezane za lek Aramlessa:

Sve navedene kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Aramlessa.

• Preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja povezana sa pojedinačnim komponentama, koja su navedena u nastavku tekstu, odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Aramlessa.

Povezano sa perindoprilom Posebna upozorenja

Preosetljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, primenu leka Aramlessa treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuće praćenje sa kojim treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U onim slučajevima kada je oticanje bilo ograničeno na lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah se mora uvesti hitna terapija. Ona može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod stručnim medicinskim nadzorom do potpunog i trajnog nestanka simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio beležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima

nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli posle ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne prođe 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena upotreba drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom) kod pacijenata na terapiji perindoprilom.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine sa dekstran- sulfatom retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore u tokom terapijskog postupka desenzitacije (npr. otrovom opnokrilaca) javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata te reakcije su izbegnute kada se privremeno obustavljalo davanje ACE inhibitora, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba veoma obazrivo primenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom bolešću, na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom te kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i opasna infekcija koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična kontrola broja belih krvnih zrnaca i da se posavetuju da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišena temperatura).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uopšteno ne reaguju dobro na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća:

ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterntivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Mere opreza pri primeni leka

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod hipovolemičnih pacijenata npr. usled terapije diureticima, ograničenog unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju izraženu renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentracije kalijuma u serumu tokom terapije lekom Aramlessa.

Isto se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za sledeće doze i one se mogu bez problema davati kada krvni pritisak posle ekspanzije volumena poraste.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Kao i druge ACE inhibitore, perindopril treba davati oprezno pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se individualna titracija doza pojedinačnih komponenata leka (videti odeljak 4.2).

Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo standardne medicinske prakse kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima i imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, primećen je porast koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida terapije. Ovo se može posebno očekivati kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod nekih hipertenzivnih pacijenata sa već postojećim, ali nepoznatim vaskularnim oboljenjem bubrega, javio se obično mali i prolazan porast koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Postoji veća verovatnoća da se ovo dogodi kod pacijenata sa postojećim

poremećajem u funkciji bubrega.

Insuficijencija jetre:

Primena ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženi porast enzima jetre treba obustaviti primenu ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike:

ACE inhibitori izazivaju veći broj angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata bele rase. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod crne populacije nego kod drugih populacija, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja niskih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija:

Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije, ili tokom anestezije sa lekovima koji izazivaju hipotenziju, lek Aramlessa može, usled kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre operativnog zahvata. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore, uključujući i perindopril, primećen je porast koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu dijuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su bili povezani sa porastom kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ako se istovremena primena perindoprila i bilo kog od spomenutih lekova smatra neophodnom, savetuje se oprez pri primeni i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa dijabetesom koji uzimaju oralni antidijabetik ili insulin, u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Povezano sa amlodipinom: Mere opreza pri primeni leka

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđeni.

Upotreba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba oprezno lečiti.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (III i

IV klasa prema NYHA klasifikaciji) zabeležena učestalost pulmonalnog edema bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega uz oprez kod uvođenja terapije, takođe i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijent:

Kod starijih pacijenata treba oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se ukloni dijalizom.

Povezano sa lekom Aramlessa:

Sva navedena upozorenja povezana sa pojedinačnim komponentama odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Aramlessa.

Mere predostrožnosti za upotrebu

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena leka Aramlessa sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma (videti odeljak 4.5).

Povezano sa perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena rezultuje većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitril/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartana.

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanja rizika za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Iako koncentracija kalijuma u serumu uglavnom ostaje u okviru normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Aramlessa, može doći do pojave hiperkalemije. Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora,

NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije.Zbog toga se ne preporučuje upotreba leka Aramlessa sa gore pomenutim lekovima. Ukoliko je njihova istovremena primena indikovana, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, zbog rizika od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama sa visokim protokom (npr. poliakrilonitril membrane) i afereza lipoproteina niske gustine dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Aliskiren

Kod pacijenata koji ne boluju od dijabetesa ili pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, zbog povećanja rizika od hiperkalemije, slabljenja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruku blokadu (npr. kombinacija ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno određene slučajeve sa pažljivim praćenjem funkcije bubrega, koncentracija kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin

Postoji rizik od pojačavanja neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid...), soli kalijuma:

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) posebno u vezi sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo). Ne preporučuje se kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod insuficijencije srca, videti u nastavku teksta.

Litijum

Zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti (teška neurotoksičnost) prilikom istovremene primene sa ACE inhibitorima. Kombinacija perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je ona neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulina, oralnih hipoglikemika) može da prouzrokuje veće sniženje koncentracije glukoze u krvi uz rizik da se pojavi hipoglikemija. Ova pojava se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i to kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata koji su na terapiji diureticima, a posebno oni kod kojih je došlo do deplacije volumena i/ili soli, može doći do preteranog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre zatpočinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplacije elektrolita/tečnosti, mora se prekinuti terapija diuretikom pre započinjanja terapije ACE inhibitorom. U tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti ili se terapija ACE inhibitorom mora započeti sa malom dozom, koja se zatim progresivno povećava.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malim dozama, po mogućstvu nakon smanjenja doze primenjenog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svakom slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina) tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom frakcijom < 40%. Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, imaju rizik od pojave hipokalemije, potencijalno smrtonosne, naročito ako se ne poštuju propisane preporuke za primenu ove kombinacije.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Savetuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije tokom prvog meseca terapije, jednom nedeljno na početku, a kasnije jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika za pogoršanje funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju nalete crvenila po licu praćene osećajem

vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koje zahtevaju poseban oprez:

Induktori CYP3A4: Prilikom istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga treba pažljivo pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze, i tokom istovremene primene ovih lekova i nakon nje, naročito kada su u pitanju jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion).

Inhibitori CYP3A4: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih promena mogu da budu izraženije kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Istovremene primene koje se mogu uzeti u obzir:

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska izazvano dejstvima drugih lekova sa antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

mTOR (mehanički cilj rapamicina) inhibitori : mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu vršena istraživanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca i drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije ciklosporina (prosečno 0% – 40%). Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenta sa presađenim bubregom koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa davanjem simvastatina samostalno. Ograničite dozu simvastatina kod pacijenta koji dobijaju amlodipin na 20 mg dnevno.

Druge kombinacije:

U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Pozezano sa lekom Aramlessa:

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Baklofen: Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Po potrebi kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi doze antihipertenziva.

Istovremene primene koje se mogu uzeti u obzir:

• Antihipertenzivni lekovi (kao što su beta blokatori) i vazodilatatori:
• Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno delovanje perindoprila i amlodipina. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno da snizi krvni pritisak i zbog toga je treba oprezno uzeti u obzir.
• Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode usled dejstva kortikosteroida).
• Alfa blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin): pojačavaju antihipertenzivno dejstvo i povećavaju rizik od ortostatske hipotenzije.
• Amifostin: može da pojača antihipertenzivno dejstvo amlodipina.
• Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: pojačavaju antihipertenzivno dejstvo i povećavaju rizik od nastanka ortostatske hipotenzije.

Imajući u vidu na dejstva pojedinačnih komponenti u ovom kombinovanom proizvodu na trudnoću i dojenje:

Primena leka Aramlessa se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće. Primena leka Aramlessa je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Aramlessa se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Zbog toga se mora doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Aramlessa, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili dovoljni za donošenje zaključaka, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na plod (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem trimestru (videti odeljak 5.3).

Ako do izloženosti ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće, funkciju bubrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3). Primena u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i plod.

Dojenje

Povezano sa perindoprilom

Pošto nema dostupnih podataka o primeni perindoprila tokom dojenja, lek Aramlessa se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u mleko majke. Udeo majčine doze koju primi novorođenče je procenjen sa interkvartilnim rasponom 3–7%, uz maksimalno 15%. Uticaj amlodipina na novorođenčad nije poznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom

Nije bilo dejstava na reproduktivni učinak ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu vršena ispitivanja o uticaju leka Aramlessa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati slab ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, zamor ili mučninu, sposobnost reagovanja može biti smanjena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

• Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na perindopril i amlodipin kada su davani odvojeno su: edem, pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vertigo, palpitacije, naleti crvenila, hipotenzija (i dejstva u vezi sa hipotenzijom), dispneja, kašalj, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dispepsija, neredovna stolica, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, egzantem, oticanje zglobova (oticanje skočnih zglobova), grčenje mišića, malaksalost, astenija.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa perindoprilom ili amlodipinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju lekom Aramlessa kod ljudi.

Za amlodipin, iskustva sa namernim prekomernim doziranjem kod ljudi su ograničena. Simptomi:

Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne

vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija:

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina.

Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u otklanjanju dejstva na blokiranje kalcijumovih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primena aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina od 10 mg može da smanji stepen resorpcije amlodipina.

Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da će biti koristi od dijalize.

Za perindopril postoje ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenzija, cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, renalna insuficijencija, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija za predoziranje je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ako je dostupna, može se razmotriti i terapija sa infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima. Perindopril se može ukloniti iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju. Neprekidno treba pratiti vitalne parametre i koncentracije

elektrolita i kreatinina u serumu.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Perindopril

Mehanizam dejstva

Perindopril is je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima – ACE). Konvertujući enzim, ili kinaza, jeste egzopeptidaza koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II, a izaziva i razgradnju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja koncentracije angiotenzina II u plazmi, što vodi ka povećanoj aktivnosti renina u plazmi (putem inhibicije negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenju aldosterona. Pošto enzim angiotenzinske konvertaze inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein- kinin sistema (i na taj način aktivira i sistem prostaglandina). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi delovanju ACE inhibitora na smanjenje krvnog pritiska i da je delimično odgovoran za neka neželjena dejstva ovog leka (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska primećeno je i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Kao posledica toga, povećava se periferni protok krvi bez uticaja na srčanu frekvencu.

Protok krvi kroz bubrege po pravilu se povećava, dok se brzina glomerularne filtracije (GFR) obično ne menja.

Antihipertenzivna aktivnost je maksimalna između 4 i 6 sati nakon primene pojedinačne doze i održava se najmanje tokom 24 sata: donja granica dejstva je oko 87-100% od maksimalnog dejstva. Krvni pritisak se brzo snižava. Kod pacijenata koji reaguju na perindopril, normalizacija se postiže u roku od mesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi po povratnog dejstva. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod čoveka pokazuje vazodilatorne osobine. On obnavlja elastičnost glavnih arterijskih grana i koriguje histomorfometrijske promene u rezistentnim arterijama.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću:

Istraživanje EUROPA bilo je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo placebo kontrolisano kliničko istraživanje , koje je trajalo 4 godine.

Dvanaest hiljada dvesta osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina bilo je slučajnim uzorkom raspoređeno da prima 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril-arginina)

(n=6110) ili placebo (n=6108).

Populacija uključena u istraživanje imala je potvrđenu koronarnu arterijsku bolest, bez dokaza o kliničkim znakovima srčane insuficijencije. Ukupno, 90% pacijenata imalo je ranije infarkt miokarda i/ili raniju koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala istraživani lek uz konvencionalnu terapiju koja je uključivala inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje vrednosti lipida u krvi i beta blokatore.

Glavni kriterijum efikasnosti bio je zbir kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili zastoja rada srca sa uspešnim oživljavanjem. Terapija sa 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno dovela je do značajnog apsolutnog smanjenja primarnih ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi bilo je zabeleženo apsolutno smanjenje od 2,2% što odgovara relativnom smanjenju rizika od 22,4% (95%

CI [12,0; 31,6] - p<0,001) u primarnim ishodima, u poređenju sa placebo grupom.

Podaci iz kliničkih ispitivanja za dvostruku blokadu sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

U dva velika kontrolisana istraživanja – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – NEPHRON-D), istraživana je primena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 praćenim potvrđenim oštećenjem ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bila studija sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajnog korisnog dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejstva dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i ispitivani neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonista jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usled direktnog relaksantnog dejstva na glatki vaskularni mišić. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma:

Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan periferni otpor (naknadno opterećenje, engl. afterload) protiv koga radi srce. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.

Mehanizam delovanja amlodipina verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u zdravim i u ishemijskim regijama. Ovom dilatacijom se povećava snabdevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova ili varijabilna angina).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje jednom dnevno obezbeđuje klinički značajnoj sniženje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem položaju) tokom čitavog intervala od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristična za primenu amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžila je ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do pojave angine i vreme do depresije ST segmenta od 1mm i smanjuje i učestalost napada angine i primenu tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije dovođen u vezu sa bilo kojim metaboličkim neželjenim dejstvima ni promenama vrednosti lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD)

Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću procenjivana jednom nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom studijom sa 1.997 pacijenata – Poređenje amlodipina i enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Od ovih pacijenata, 663 je primalo amlodipin 5–10 mg, 673 je primalo enalaprila 10–20 mg i 655 pacijenata je primalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta blokatorima, diureticima i acetilsalicilnom kiselinom, tokom 2 godine. Glavni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati pokazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine i spovođenja revaskularizacija kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Tabela 1. Učestalost značajnih kliničkih ishoda u studiji CAMELOT

Učestalost kardiovaskularnih događaja, br. (%)

Amlodipin vs. placebo

ishodi amlopidin placeb o

enalapril odnos rizika

(95% CI)

P

vrednost

Primarni ishod

Neželjeni kardiovaskularni događaji

Pojedinačne komponente Koronarna revaskularizacija

Hospitalizacija zbog angine Nefatalni infarkt miokarda

Moždani udar ili prolazni ishemijski napad Kardiovaskularna smrt

110 (16,6) 151

(23,1)

136 (20,2) 0,69 (0,54-

0,88)

0,73 (0,54-

0,98)

0,58 (0,41-

0,82)

0,73 (0,37-

1,46)

0,50 (0,19-

1,32)

2,46 (0,48-

12,7)

0,003

0,03

0,002

0,37

0,15

0,27

Hospitalizacija zbog 0,59 (0,14- 0,46

oživljavanjem vaskularna bolesti:

Skraćenice: CI, interval pouzdanosti

Primena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase II–IV po NYHA klasifikaciji pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, testom podnošenja opterećenja, udelom protoka iz leve komore i kliničkim simptomima.

PRAISE placebo kontrolisana studija, dizajnirana je tako da procenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U dugotrajnom placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) praćeni su pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeće ishemijske oboljenje. Na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primena amlodipina je bila povezana sa povećanom učestalošću prijave pulmonalnog edema.

Ispitivanje terapije za sprečavanje srčanog udara (ALLHAT)

Randomizovano dvostruko slepa studija morbiditeta/mortaliteta koje se bavilo antihipertenzivnom i terapijom za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) izvršeno je da bi se uporedile nove terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lisinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prvog reda u odnosu na tiazidni diuretik, hlortalidon 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno je randomizovano 33.357 hipertenzivnih pacijenata starosti od 55 godina ili više praćeni prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika vezan za koronarnu bolest srca, uključujući i raniji infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključuvanja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-h < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), status aktivnog pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajnih razlika u primarnim ishodima između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (sastavni deo složenih kombinovanih parametara kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom koja je dobijala hlortalidon (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz leka Aramlessa nisu značano različiti u odnosu na brzinu i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz pojedinačnih tableta.

Perindopril

Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Perindopril je pro-lek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila ulazi u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, stoga perindopril treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i krajnje poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, što rezultira postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Starije osobe, srčana insuficijencija, insuficijencija bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom (videti odeljak 4.2). Zbog toga, uobičajene lekarske kontrole treba da uključuju često praćenje koncentracija kreatinina i kalijuma.

Oštećenje jetre

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre; kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 6-12 sati nakon unošenja doze. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64% i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. Studija in vitro su pokazale da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je oko 35-50 sati i usklađeno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, pri čemu se 10% osnovnog jedinjenja i 60% metabolita izlučuje u urinu.

Starije osobe

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom bila je očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni vezano za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK od približno 40-60%.

Perindopril

U studijama hronične oralne toksičnosti (pacovi i majmuni) ciljni organ su bili bubrezi, sa reverzibilnim oštećenjem.

U in vitro ili in vivo studijama nije primećena mutagenost.

Studije o reproduktivnoj toksičnosti (sa pacovima, zečevima, miševima i majmunima) nisu pokazala znakove embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa, izazivaju neželjena dejstva na kasnije faze razvoja ploda, što dovodi do smrti ploda i urođenih problema kod glodara i kunića: primećene su renalne lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta. Plodnost nije bila umanjena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Kancerogenost nije primećena u dugotrajnim studijama sprovedenim na pacovima i miševima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Studije reproduktivnosti kod pacova i miševa pokazala su odlaganje dana porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/kg.

Umanjenje plodnosti

Nije bio dejstva na plodnost kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama i do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi koja iznosi 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin-besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da se postigne dnevni nivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu se javili dokazi o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa približno isto, a kod pacova dva puta veće* od maksimalne preporučene doze od 10 mg preračunato na mg/m2) bile su približne maksimalnim tolerisanim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova.

Studije mutagenosti nisu pokazale efekte vezana za primenu leka ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

* Na osnovu pacijenta sa telesnom masom od 50 kg

Kalcijum-hlorid, heksahidrat; Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Natrijum-hidrogen karbonat;

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan; Magnezijum-stearat;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) – (samo za tablete jačine od 5 mg/5 mg i 10 mg/10 mg).

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Aramlessa se propisuje za terapiju visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili za terapiju stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje kada je protok krvi kroz arterije srca smanjen ili blokiran).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka Aramlessa koja sadrži obe aktivne supstance.

Lek Amlessa je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (pripada grupi lekova koji se nazivaju dihidropiridini). Zajedničkim delovanjem oni šire i opuštaju krvne sudove, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska, krv lakše prolazi kroz krvne sudove i olakšava srcu da održi dobar protok krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril, amlodipin, na neki drugi ACE inhibitor, neki drugi antagonist kalcijuma ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste trudni više od 3 meseca (izbegavanje leka Aramlessa se savetuje i u ranoj trudnoći – videti odeljak „Trudnoća"),
• ako ste osetili simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica i jezika, izražen svrab ili težak osip na koži pri prethodnoj terapiji ACE inhibitorom ili ako ste Vi imali, ili je neko iz Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),
• ako imate dijabetes ili oštećenje funkcije bubrega i uzimate lek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate suženje zaliska aorte (aortnu stenozu) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate veoma nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) nakon srčanog udara,
• ako idete na dijalizu ili neku drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi, lek Aramlessa Vam možda neće odgovarati.
• ako imate probleme sa bubrezima kada je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije),
• ako ste na terapiji sakubitrilom/valsartanom, lekom za srčanu insuficijenciju (videti odeljke

„Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek Aramlessa“).

Upozorenja i mere opreza

Ako imate bilo koje od sledećih stanja, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Aramlessa:

• hipertrofična kardiomiopatija (oboljenje srčanog mišića) ili stenoza bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubrege krvlju),
• srčana slabost (insuficijencija srca),
• teško povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• drugi problemi sa srcem,
• problemi sa jetrom,
• problemi sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,
• abnormalno povećane vrednosti hormona u krvi koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• kolagenska vaskularna bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• dijabetes,
• režim ishrane sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (uravnotežena koncentracija kalijuma u krvi je veoma važna),
• ako ste starijeg životnog doba i Vaša doza leka treba da se poveća,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (poznati kao sartani – na primer, valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Lekar može redovno da proverava funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Videti informacije u odeljku „Lek Aramlessa ne smete uzimati“.

• ako uzimate neki od sledećih lekova, zato što je povećan rizik od nastanka angioedema:
• racekadotril (koristi se u lečenju dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (primenjuju se u sprečavanju odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija doza sa valsartanom), koristi se za lečenje dugotrajne srčane slabosti,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova koji se zovu gliptini (koriste se za lečenje šećerne bolesti),
• ako ste pripadnik crne rase, pošto možete imati povećani rizik od nastanka angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u snižavanju Vašeg krvnog pritiska, u odnosu na pripadnike ostalih rasa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla uz otežano gutanje i disanje) je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril. Ovo može da se pojavi bilo kada u toku terapije. Ukoliko se kod Vas pojave ovi simptomi, odmah prestanite da uzimate lek Aramlessa i obratite se lekaru. Videti odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lek Aramlessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (videti odeljak „Trudnoća“).

Kada uzimate lek Aramlessa, treba da obavestite lekara ili medicinsko osoblje:

• ako treba da budete podvrgnuti opštoj anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji,
• ako ste nedavno imali dijareju ili povraćanje,
• ako se pripremate za LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako treba da dobijate terapiju desenzibilizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubode pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Aramlessa kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Aramlessa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Trebalo bi da izbegavate primenu leka Aramlessa sa:

• litijumom (koristi se u lečenju manije ili depresije),
• estramustinom (koristi se u terapiji malignih oboljenja),
• lekovima koji štede kalijum (triamteren, amilorid), suplementima kalijuma ili zamenama za so koje sadrže kalijum i drugim lekovima koji mogu povećati vrednosti kalijuma u Vašem telu (npr. heparin, lek koji razređuje krv i na taj način sprečava stvaranje krvnog ugruška, trimetoprim i kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol za lečenje bakterijskih infekcija),
• lekovima koji štede kalijum i koji se koriste u terapiji srčane slabosti: eplerenon i spironolakton, u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno.

Na terapiju lekom Aramlessa mogu da utiču drugi lekovi. Obavezno recite lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova zato što može biti neophodan poseban oprez:

• drugi lekovi za terapiju povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti odeljke „Lek Aramlessa ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“) ili diuretici (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• lekovi koji se najčešće koriste u terapiji dijareje (racekadotril),
• lekovi koji se najčešće koriste u sprečavanju odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“.
• sakubitril/valsartan (koriste se u terapiji hronične srčane slabosti): Videti odeljke „Lek Aramlessa ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“.
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili visoke doze acetilsalicilne kiseline, supstanca prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za ublažavanje bola i sniženje temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi,
• lekovi za terapiju dijabetesa (kao što je insulin),
• lekovi koji se primenjuju u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici),
• imunosupresivi (lekovi koji slabe odbrambeni mehanizam organizma), primenjuju se u terapiji autoimunskih poremećaja ili nakon transplantacija (npr. ciklosporin, takrolimus),
• trimetoprim i kotrimoksazol (primenjuje se u terapiji infekcija),
• alopurinol (primenjuje se u terapiji gihta),
• prokainamid (primenjuje se u terapiji nepravilnog srčanog ritma),
• vazodilatatori uključujući nitrate (lekovi koji šire krvne sudove),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (primenjuju se u terapiji niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen ili dantrolen (infuzija), oba leka se koriste u terapiji ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza; dantrolen se koristi i u terapiji maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi obuhvataju veoma visoku temperaturu i ukočenost mišića),
• neki antibiotici kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (koriste se u terapiji bakterijskih infekcija),
• Hypericum perforatum (kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije),
• simvastatin (lek za snižavanje holesterola),
• antiepileptici kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (lekovi koji se koriste u terapiji gljivičnih infekcija),
• alfa blokatori, koriste se u terapiji uvećane prostate, kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin,
• amifostin (koristi se za sprečavanje ili smanjenje neželjenih dejstava prouzrokovanih drugim lekovima ili radioterapijom koja se koristi u terapiji malignih oboljenja),
• kortikosteroidi (koriste u terapiji različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis),
• soli zlata, naročito kada se primenjuju intravenski (koriste se u lečenju simptoma reumatoidnog artritisa),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze, koriste se u terapiji HIV-a).

Uzimanje leka Aramlessa sa hranom i pićima

Lek Aramlessa treba da se uzima pre obroka.

Osobe koje uzimaju lek Aramlessa ne bi smele da konzumiraju sok od grejpfruta i grejpfrut. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može da dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Aramlessa pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Aramlessa. Lek Aramlessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi.

Dojenje

Dokazano je da amlodipin prelazi u majčino mleko u malim količinama. Obavestite lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Aramlessa se ne preporučuje majkama koje doje, a lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Aramlessa može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama. Ukoliko tokom terapije ovim lekom osetite mučninu, vrtoglavicu, slabost ili zamor, ili ako se javi glavobolja, nemojte da upravljate vozilima ni da rukujete mašinama i odmah se obratite lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa čašom vode, najbolje u isto vreme svakog dana, ujutru, pre obroka. Lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. To je obično jedna tableta dnevno.

Lek Aramlessa se obično propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Upotreba leka kod dece i adolescenata

Ne preporučuje se upotreba ovog leka kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više leka Aramlessa nego što treba

Ako uzmete previše tableta, obratite se najbližoj zdravstvenoj ustanovi ili hitnoj službi ili odmah razgovarajte sa svojim lekarom. Najverovatniji simptomi predoziranja su nizak krvni pritisak koji može da izazove vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako do toga dođe, može Vam pomoći ako legnete sa podignutim nogama.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti 24-48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Aramlessa

Veoma je važno da svoj lek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Aramlessa, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Aramlessa

Pošto je terapija lekom Aramlessa obično doživotna, morate razgovarati sa lekarom pre nego što odlučite da prestanete da uzimate svoj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i smesta obavestite svog lekara:

• iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje (bronhospazam),
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana,
• oticanje jezika i grla koje izaziva jako otežano disanje,
• teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po celom telu, težak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,
• jaka vrtoglavica ili nesvestica,
• srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam, ili bol u grudima,
• zapaljenje pankreasa koje može da prouzrokuje jak bol u stomaku i leđima udružen sa opštim lošim stanjem.

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva. Ako Vam bilo koje neželjeno dejstvo predstavlja problem ili ako traje više od nedelju dana, obratite se svom lekaru.

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): edem (zadržavanje tečnosti).
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku terapije), vertigo, utrnulost ili žmarci u rukama i nogama, poremećaji vida (uključujući dvostruke slike), zujanje u ušima (tinitus), osećaj lupanja srca (palpitacije), naleti crvenila, ošamućenost usled niskog krvnog pritiska, kašalj, kratak dah, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji čula ukusa, dispepsija ili otežano varenje, neredovna stolica, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), alergijske reakcije (kao što su osip po koži, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, oticanje zglobova (periferni edem).

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena su navedena na sledećoj listi. Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta.

• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): promene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica, poremećaji spavanja, nevoljno drhtanje, iznenadan i kratkotrajan gubitak svesti (sinkopa), gubitak osećaja bola, nepravilan srčani ritam, zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis), opadanje kose, crveni pečati po koži, promena boje kože, bol u leđima, bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mijalgija), bol u grudima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem u toku noći, učestalije mokrenje, bol, opšte loše stanje, stezanje u grudima, zviždanje u grudima i kratak dah (bronhospazam), suva usta, simptomi kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika (angioedem), formiranje grupa plikova po koži, problemi sa bubrezima, nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), pojačano znojenje, povećan broj jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofila), uvećanje grudi ili osećaj nelagode u grudima kod muškaraca, povećanje ili smanjenje telesne mase, tahikardija, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), povećana osetljivost kože na sunce (fotosenzitivne reakcije), temperatura, padovi, promene u laboratorijskim nalazima: povećana koncentracija kalijuma u krvi koja se povlači nakon prestanka terapije, smanjenje koncentracije natrijuma u krvi, veoma mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata koji boluju od dijabetesa, povećana koncentracija uree u krvi i povećana koncentracija kreatinina u krvi.
• ​
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): akutna bubrežna slabost, simptomi stanja koje se naziva SIADH (sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona), taman urin, nagon za povraćanje (mučnina) ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost ili epileptični napadi, smanjeno izlučivanje urina ili prestanak mokrenja, pogoršanje psorijaze, promene laboratorijskih parametara: povećan nivo enzima jetre, visok nivo serumskog bilirubina.
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani i moždani udar), eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), oticanje kapaka, lica ili usana, oticanje jezika i grla koje uzrokuje teškoće u disanju (angioedem), teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip na koži, koprivnjača, crvenilo kože po celom telu, težak svrab, pojava plikova, ljuštenje i oticanje kože (eksfolijativni dermatitis), zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (osip na koži koji često počinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), osetljivost na sunčevu svetlost (fotosenzitivnost), promene u krvnoj slici kao što su smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita) i crvenih krvnih zrnaca (eritrocita), smanjena koncentracija hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica (trombocita), poremećaji u krvi, zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati jak bol u stomaku i leđima praćen opštim lošim stanjem, poremećaj rada jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), promena boje kože u žuto (žutica), povećanje koncentracije enzima jetre koje može da utiče na rezultate nekih medicinskih ispitivanja, nadimanje stomaka (gastritis), poremećaj nerava koji može da prouzrokuje slabost, mravinjanje ili utrnulost, povećanje napetosti mišića, oticanje desni, prevelika koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija).
• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): drhtavica, ukočeno držanje tela, lice slično maski, usporeni pokreti i lelujav, neuravnotežen hod, promene u boji, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aramlessa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Aramlessa

• Aktivne supstance su perindopril-arginin i amlodipine.

Aramlessa 5 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 5 mg perindopril- arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5,00 mg amlodipina).

Aramlessa 5 mg/10 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 5 mg perindopril- arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 13,87 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10,00 mg amlodipina).

Aramlessa 10 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 10 mg perindopril- arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5,00 mg amlodipina).

Aramlessa 10 mg/10 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 10 mg perindopril- arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 13,87 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10,00 mg amlodipina).

• Pomoćne supstance su: kalcijum-hlorid, heksahidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum- skrobglikolat (tip A); natrijum-hidrogen karbonat; silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan; magnezijum-stearat; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) – (samo za tablete jačine od 5 mg/5 mg i 10 mg/10 mg).

Kako izgleda lek Aramlessa i sadržaj pakovanja

Aramlessa, 5 mg/5 mg, tablete:

Svetlo braonkasto-žute, okrugle, bikonveksne tablete sa mogućim pojedinačnim tamnijim tačkama i oznakom S1 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: prečnik približno 7 mm.

Aramlessa, 5 mg/10 mg, tablete:

Bele ili beličaste ovalne, bikonveksne tablete sa oznakom S2 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: približno 13 mm x 6 mm.

Aramlessa, 10 mg/5 mg, tablete:

Bele ili beličaste okrugle, bikonveksne tablete sa oznakom S3 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: prečnik približno 9 mm.

Aramlessa, 10 mg/10 mg, tablete:

Svetlo braonkasto-žute, ovalne, bikonveksne tablete sa mogućim tamnijim tačkama i podeonom linijom na jednoj strani. Na jednoj strani podeone linije se nalazi oznaka S, a na drugoj 4. Dimenzije tablete: približno 12 mm x 7 mm. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Aramlessa, 5 mg/5 mg, tablete: 515-01-01178-21-001 od 09.08.2023.

Aramlessa, 5 mg/10 mg, tablete: 515-01-01179-21-001 od 09.08.2023.

Aramlessa, 10 mg/5 mg, tablete: 515-01-01180-21-001 od 09.08.2023.

Aramlessa, 10 mg/10 mg, tablete: 515-01-01181-21-001 od 09.08.2023.