Pleriksafor MSN 20mg/mL rastvor za injekciju

Odrasli pacijenti

Pleriksafor MSN je indikovan u kombinaciji sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), za pojačanje mobilizacije hematopoetskih matičnih ćelija u perifernu krv radi prikupljanja i nakon toga obavljanja autologne transplantacije, kod pacijenata sa limfomom ili multiplim mijelomom čije se ćelije slabo mobilišu (videti odeljak4.2).

Pedijatrijski pacijenti(od navršene 1 godine do manje od 18 godina)

Lek Pleriksafor MSN je indikovan u kombinaciji sa G-CSF za pojačanje mobilizacije hematopoetskih matičnih ćelija u perifernu krv radi prikupljanja i nakon toga obavljanja autologne transplantacije kod dece sa limfomom ilisolidnim malignim tumorima, bilo:

- preventivno, kada se očekuje da će broj cirkulišućih matičnih ćelija na predviđeni dan prikupljanja, nakon odgovarajuće mobilizacije G-CSF (sa ili bez hemoterapije), biti nedovoljan s obzirom na željeni prinos hematopoetskih matičnih ćelija ili

- ako prethodno nije uspelo sakupljanje dovoljno hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 4.2).

Terapija lekom Pleriksafor MSN treba da se započne i sprovodi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u oblasti onkologije i/ili hematologije. Procedure mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom koji ima potrebno iskustvo u ovoj oblasti i gde se praćenje progenitorskih ćelija hematopoeze može obaviti korektno.

Starost iznad 60 godina i/ili prethodna mijelosupresivna hemioterapija i/ili prethodna ekstenzivna hemioterapija i/ili maksimalna koncentracija cirkulirajućih matičnih ćelija manja od 20 matičnih ćelija/mikrolitru, identifikovani su kao pokazatelji loše mobilizacije.

Doziranje

Odrasli

Preporučeni režim doziranja pleriksafora supkutanom injekcijom (SC) je:

20 mg fiksne doze ili 0,24 mg/kg telesne mase za pacijente čija je telesna masa ≤83 kg (videti odeljak5.2)

• 0,24 mg/kg telesne mase, za pacijente čija je telesna masa >83 kg.

Pedijatrijski pacijenti (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) Preporučena dnevna doza pleriksafora supkutanom injekcijom je:

• 0,24 mg/kg telesne mase(videti odeljak5.1).

Jedna bočica pleriksafora napunjena je za isporuku 1,2 mL vodenog rastvora za injekciju pleriksafora 20 mg/ml i sadrži 24 mg pleriksafora.

Pleriksafor se mora uvući u špric čija se veličina određuje u skladu sa telesnom masom pacijenta.

Za pacijente male telesne mase, do 45 kg telesne mase, mogu se koristiti špricevi od 1 mL, namenjeni za primenu kod odojčadi. Ovaj tip šprica ima glavne oznake za 0,1 mL i dodatne oznake za 0,01 mL te je stoga prikladan za primenu pleriksafora u dozi od 240 μg/kg kodpedijatrijskihpacijenata od najmanje 9 kg telesne mase.

Za pacijente telesne mase veće od 45 kg, može se koristiti špric od 1 mL ili 2 mL sa oznakama koje omogućavaju merenje volumena od 0,1 mL.

Treba ga primeniti u vidu supkutane injekcije i to 6 do 11 sati pre započinjanja svake afereze, a nakon obavljenog četvorodnevnog predtretmana sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U kliničkim ispitivanjima, Pleriksafor MSN je obično primenjivan tokom 2 do 4 (i najviše do 7) uzastopnih dana.

Telesnu masu pacijenta za izračunavanje doze pleriksafora, treba izmeritiu toku perioda od jedne nedelje pre primene prve doze pleriksafora. U kliničkim ispitivanjima, doza pleriksafora određivana je na osnovu telesne mase pacijenata i to sve do 175% idealne telesne mase. Doza pleriksafora i tretman pacijenata sa telesnom masom većom od 175% idealne telesne mase, nisu ispitivani. Idealna telesna masa može se odrediti korišćenjem sledećih jednačina:

muškarci (kg): žene (kg):

50 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) - 60); 45,5 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) -60).

Usled veće izloženosti leku sa porastom telesne mase, doza pleriksafora ne sme biti veća od 40 mg/dan.

Preporučeni lekovi za istovremenu primenu

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima primene leka Pleriksafor MSN, svi pacijenti su tokom 4 uzastopna dana pre primene prve doze pleriksafora primali G-CSF u jutarnjoj dozi 10 mikrograma/kg, koju su nastavili da dobijaju i dalje svakog jutra pre afereza.

Posebnepopulacije

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa klirensom kreatinina od 20-50 mL/min treba da dobiju smanjenu dozu pleriksafora za jednu trećinu sve do 0,16 mg/kg/dan (videti odeljak 5.2). Klinički podaci o ovom prilagođavanju doze su ograničeni. Nema dovoljno kliničkog iskustva za preporučivanje alternativnog doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20 mL/min, kao ni kod pacijenata na hemodijalizi.

Na osnovu veće izloženosti leku sa porastom telesne mase, doza pleriksafora ne sme biti veća od 27 mg/dan, ukoliko je klirens kreatinina <50 mL/min.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene pleriksafora kod dece (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) ispitivani su u otvorenom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju (videti odeljke4.8, 5.1 i 5.2).

Stariji pacijenti (>65 godina)

Kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega nije potrebna modifikacija doze. Preporučuje se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 50 mL/min (videti u prethodnom tekstu Oštećenje funkcije bubrega). Uopšteno, treba obratiti pažnju na izbor doze kod starijih pacijenata, usled učestalije pojave smanjenja funkcije bubrega u odmakloj dobi.

Način primene

Lek Pleriksafor MSN se primenjuje u vidu supkutane injekcije. Svaka bočica leka Pleriksafor MSN namenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Neposredno pre primene leka treba izvršiti vizuelni pregled bočica i ukoliko se primete vidljive čestice ili promena boje, rastvor ne treba primeniti. Pošto je lek Pleriksafor MSN sterilan rastvor bez konzervansa, aseptičnu tehniku treba primeniti pri prenosu sadržaja (rastvora) iz bočice u odgovarajući špric za supkutanu primenu (videti odeljak6.3).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom

Kada se lečenje pleriksaforom primenjuje u kombinaciji sa G-CSF za mobilizaciju hematopoetskih matičnih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom, iz koštane srži mogu se osloboditi tumorske ćelije i posledično nakupiti u leuko-afereznom proizvodu.

Rezultati su pokazali, da u slučaju mobilizacije tumorskih ćelija, broj mobilisanih tumorskih ćelija nije povećan nakon primene pleriksafora u kombinaciji sa G-CSF, u poređenju sa primenom samogG-CSF.

Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa leukemijom

U programu milosrdne primene leka (compassionate use programme), pleriksafor i G-CSF primenjivani su kod pacijenata sa akutnom mijelogenom leukemijom i leukemijom plazma ćelija (PCL). U nekim slučajevima, kod ovih pacijenata došlo je do porasta broja cirkulišućih leukemijskih ćelija. U svrhu mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze, pleriksafor može prouzrokovati mobilizaciju leukemijskih ćelija i posledičnu kontaminaciju produkta afereze. Stoga se kod pacijenata sa leukemijom ne preporučuje primena pleriksafora za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze i njihovo prikupljanje iz periferne krvi.

Hematološki efekti Hiperleukocitoza

Istovremena primena pleriksafora sa G-CSF dovodi do porast broja cirkulišućih leukocita kao i populacije matičnih ćelija hematopoeze. Treba pratiti broj belih krvnih zrnaca (leukocita) u toku terapije lekom Pleriksafor MSN. Neophodna je pažljiva klinička procena pri primeni leka Pleriksafor MSN kod pacijenata kod kojih je broj neutrofila u perifernoj krvi iznad 50 x 109/L.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je poznata komplikacija afereze, a primećena je i kod pacijenata koji su primali pleriksafor. Kod svih pacijenata koji primaju pleriksafor i podvrgavaju se aferezi, treba pratiti broj krvnih pločica (trombocita).

Alergijske reakcije

Pleriksafor povremeno može biti povezan sa pojavom potencijalnih sistemskih reakcija povezanih sa primenom supkutane injekcije, kao što su urtikarija, periorbitalno oticanje, dispneja ili hipoksija (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi povoljno reaguju na terapiju (npr. antihistaminike, kortikosteroide, rehidraciju ili dopunsku oksigenaciju) ili se spontano povlače. U postmarketinškom praćenju leka širom sveta zabeleženi su slučajevi anafilaktičkih reakcija uključujući anafilaktički šok. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere opreza usled mogućnosti nastanka ovih reakcija.

Vazovagalna reakcija

Nakon supkutane injekcije mogu se javiti vazovagalne reakcije, ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa (videti odeljak 4.8). Treba preduzeti odgovarajuće mere opreza usled potencijala leka za pojavu ovih reakcija.

Dejstvona slezinu

U pretkliničkim ispitivanjima, zapažena je veća apsolutna i relativna masa slezine usled ekstramedularne hematopoeze, i to nakon produžene supkutane primene pleriksafora (tokom 2 - 4 nedelje) jednom dnevno kod pacova, u dozama oko 4 puta većimod preporučene doze kod ljudi.

Dejstvo pleriksafora na veličinu slezine kod pacijenata nije posebno procenjivano u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi uvećanja i/ili rupture slezine nakon primene pleriksafora istovremeno sa G-CSF. Pacijenti koji istovremeno primaju pleriksafor sa G-CSF i koji su prijavili bol u gornjem levom predelu abdomena i/ili bol u predelu skapule (lopatice) ili ramena, treba proceniti sa aspekta integriteta slezine.

Natrijum

Lek Pleriksafor MSN sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedene studije interakcija ovog leka sa drugim lekovima. U in vitro ispitivanjima pokazano je da se pleriksafor ne metaboliše posredstvom enzima citohroma P450, ne inhibira, niti indukuje ove enzime. U in vitro ispitivanju, pleriksafor nije pokazivao aktivnost supstrata ili inhibitora P-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, dodavanje rituksimaba na mobilizacioni režim pleriksafor i G-CSF, nije uticalo na bezbednost pacijenata ili na porast CD34+ ćelija.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapijepleriksaforom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi pleriksafora kod trudnica. Na osnovu farmakodinamskog mehanizma delovanja, smatra se da pleriksafor može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. U ispitivanjima na eksperimentalnim životinjama pokazana je teratogenost pleriksafora (videti odeljak 5.3). Lek Pleriksafor MSN ne treba primenjivati u periodu trudnoće, osim kada kliničko stanje trudnice zahteva primenu pleriksafora.

Dojenje

Nije poznato da li se pleriksafor izlučuje u majčino mleko. Rizik za odojče se ne može isključiti. U toku primeneleka Pleriksafor MSN, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Nije poznat uticaj pleraksifora na plodnost muskaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Pleriksafor može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata može se ispoljiti vrtoglavica, umor ili vazovagalna reakcija, te se stoga savetuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci o istovremenoj upotrebi pleriksafora i G-CSF kod onkoloških pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom dobijeni su iz dve placebo-kontrolisane studije faze III (301 pacijent) i 10 studija faze II, bez kontrolne grupe (242 pacijenta). Pacijenti su primarno dobijali dnevnu dozu pleriksafora od 0,24

mg/kg telesne mase u vidu supkutanih injekcija. Izloženost pacijenata pleriksaforu u ovim studijama kretala se od 1 do 7 uzastopnih dana (medijana = 2 dana).

Kod dve placebo-kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom i multiplim mijelomom (AMD3100-3101 i AMD3100-3102, tim redom), ukupno 301 pacijent je lečen pleriksaforom i G-CSF, dok su 292 pacijenta lečena placebom i G-CSF. Pacijenti su primali dnevne doze G-CSF od 10 mikrograma/kg telesne mase svakog jutra tokom 4 uzastopna dana pre prve doze pleriksafora ili placeba, kao i svakogjutra prepostupaka afereze.

Neželjene reakcije koje su se ispoljile češće u grupi koja je primala pleriksafor i G-CSF, nego u grupi koja je primala placebo i G-CSF, a koje su prijavljene kod 1% pacijenata koji su primali pleriksafor u toku mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze i afereznih postupaka i to pre hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju, prikazane su u Tabeli 1.

Počevši od hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju i tokom 12 meseci post-transplantacionog perioda, nisu primećene značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između obe ispitivane grupe.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije koje su se javile češće pri primeni pleriksafora u odnosu na primenu placeba, u toku ispitivanja faze III, a za koja se smatra da su u vezi sa primenom pleriksafora tokom mobilizacije i afereze

Poremećaji krvii limfnog sistema nepoznata učestalost

Poremećaji imunskog sistema

povremeno

Psihijatrijski poremećaji često

povremeno

Poremećaji nervnog sistema često

Gastrointestinalni poremećaji

veoma često

Splenomegalija, ruptura slezine ( videti odeljak 4.4)**

alergijske reakcije*

anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok (videti odeljak 4.4) **

insomnija

abnormalni snovi, noćne more

vrtoglavica, glavobolja

dijareja, mučnina

povraćanje, abdominalni bol, nelagodnost u želucu,

često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

dispepsija, abdominalna distenzija, konstipacija, flatulencija, oralna hipoestezija, suva usta

hiperhidroza, eritem

Poremećaji mišićno koštanog sistema i vezivnog tkiva

često

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene veoma često

često

artralgija, mišićno-koštani bolovi

reakcije na mestu primeneinjekcije i infuzije

umor, malaksalost

* Prikazana učestalost alergijskih reakcija je bazirana na neželjenim reakcijama koje su se pojavljivale u onkološkim ispitivanjima (679 pacijenata). Neželjeni događaji koji uključuju jedan ili više sledećih simptoma: urtikarija (n=2), periorbitalno oticanje (n=2), dispneja (n=1) ili hipoksija (n=1). Ovi događaji bili su generalno blagog ili umerenog karaktera i ispoljili su se u periodu od oko 30

minuta nakon primene pleriksafora.

** na osnovu postmarketinškog praćenja leka

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom koji su primali pleriksafor u kontrolisanim kliničkim studijama faze III i studijama bez kontrolne grupe, uključujući i studiju faze II u kojoj je pleriksafor primenjivan u vidu monoterapije za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze, bile su veoma slične. Nisu primećene značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između onkoloških pacijenata u odnosu na oboljenje, godineili pol.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infarkt miokarda

U kliničkim studijama, 7 od 679 onkoloških pacijenata imalo je infarkt miokarda nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF. Svi ovi neželjeni događaji ispoljili su se najmanje14 dana nakon poslednje primene pleriksafora. Dodatno, kod 2 onkološka pacijenta ženskog pola, u programu milosrdne primene leka nakon kliničkog ispitivanja, infarkt miokarda desio se nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF.

Jedan od ova dva infarkta desio se čak 4 dana nakon poslednje primene pleriksafora.

Nepostojanje vremenske povezanosti između pojave infarkta i primene pleriksafora kod 8 od ukupno 9 opisanih slučajeva, udruženo sa profilom rizika pacijenata kod kojih se infarkt miokarda desio, ne ukazuje na to da primena pleriksafora predstavlja nezavisan rizik od pojave infarkta miokarda kod pacijenata koji primaju još i G-CSF.

Hiperleukocitoza

Zabeležen je porast broja belih krvnih zrnaca od 100 x 109/L ili veći, i to na dan pre primene afereza ili bilo kog afereznog dana, kod 7% pacijenata koji su primali pleriksafor i kod 1% pacijenata koji su primali placebo u studijama faze III. Nisu primećene komplikacije ili kliničke manifestacije leukostaze.

Vazovagalne reakcije

U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata i zdravih dobrovoljaca, manje od 1% ispitanika imalo je vazovagalne reakcije (ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa) nakon supkutane primene pleriksafora u dozi ≤0,24 mg/kg. Većina ovih neželjenih događaja desila se u toku jednog sata od primene pleriksafora.

Gastrointestinalni poremećaji

U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata, retko su prijavljeni teži gastrointestinalni poremećaji, uključujući dijareju, mučnina, povraćanje i abdominalne bolove.

Parestezije

Parestezije su često primećene kod onkoloških pacijenata podvrgnutih autologoj transplantaciji nakon multiplih intervencija povezanih sa oboljenjem. U placebo-kontrolisanim ispitivanjima faze III, učestalost parestezija bila je 20,6% u grupi koja je primala pleriksafor i 21,2% u grupi koja je primala placebo.

Stariji pacijenti

U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja sa pleriksaforom, 24% pacijenata imalo je 65 godina. Nisu primećene značajnije razlike u učestalosti neželjenih reakcija ispoljenih kod starijih i kod mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Trideset pacijenata primalo je pleriksafor u dozi od 0,24 mg/kg u otvorenom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju (DFI 12860) (videti odeljak5.1).

Bezbednosniprofil u ovom pedijatrijskomispitivanju bio je u skladu sa onim što je primećeno kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131 Website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. Na osnovu ograničenih podataka o primeni pleriksafora u dozama koje su iznad preporučenih do najviše 0,48 mg/kg, učestalost gastrointestinalnih poremećaja, vazovagalnih reakcija, ortostatske hipotenzije i/ili sinkope može biti povećana.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulansi; ostali imunostimulansi

ATC šifra: L03AX16

Mehanizam dejstva

Pleriksafor je derivat biciklama, selektivni reverzibilni antagonista CXCR4 hemokinskih receptora, koji blokira vezivanje srodnog liganda, faktor-1 alfa (SDF-1α) izvedeni iz stromalne ćelije (engl. stromal cellderived factor-1α, SDF-1α), poznat još i kao CXCL12, za hemokinske receptore. Smatra se da leukocitoza indukovana pleriksaforom i porast broja cirkulišućih progenitorskih ćelija hematopoeze, nastaju kao rezultat raskida veze između CXCR4 i njegovog srodnog liganda, što dalje rezultira pojavom i zrelih i multipotentnih ćelija u sistemskoj cirkulaciji. Ćelije CD34+ mobilisane pleriksaforom, funkcionalne su i sposobne za implantaciju (usađivanje matičnih ćelija) i imaju dugotrajnu sposobnost stvaranja novih ćelija.

Farmakodinamski efekti

U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su primali samo pleriksafor, najveća mobilizacija CD34+ ćelija uočena je 6-9 sati nakon primene pleriksafora. U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su istovremeno primali pleriksafor sa G-CSF u istom režimu doziranja kao i u ispitivanjima kod obolelih osoba, održivo povećanje broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi zapaženo je 4-18 sati nakon primene pleriksafora, uz najveći odgovor između 10 i 14 sati od njegove primene.

Kako bi se uporedila farmakokinetika i farmakodinamika pleriksafora nakon doze od 0,24 mg/kg ifiksne (20 mg) doze, sprovedeno je ispitivanje kod odraslih pacijenata sa ne-Hodgkinovim limfomom (N=61) koji su bili lečeni sa 0,24 mg/kg ili 20 mg pleriksafora. Ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata telesne težine 70 kg ili manje (medijana: 63,7 kg, minimalno: 34,2 kg, maksimalno: 70 kg). Fiksna doza od 20 mg pokazala je 1,43 puta veću izloženost (PIK0-10h) nego doza od 0,24 mg/kg (Tabela 2). Fiksna doza od 20 mg takođe je pokazala brojčano veću stopu odgovora (5,2% [60,0% nasuprot 54,8%] na osnovu podataka iz lokalne laboratorije i 11,7% [63,3% nasuprot 51,6%] na osnovu podataka iz centralne laboratorije) u postizanju ciljne vrednosti ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg nego doza zasnovana na mg/kg. Medijana vremena za dostizanje ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg bila je 3 dana za obe ispitivane grupe pa je bezbednosni profil između grupa bio sličan. Telesna težina od 83 kg označena je kao granična tačka za prelaz pacijenata sa fiksnog doziranja na doziranje zasnovano na telesnoj težini (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabela 2. Poređenjesistemske izloženosti (PIK0-10h) fiksnog režima i režima zasnovanogna telesnoj težini

Režim

Fiksni 20 mg (n=30) 0,24 mg/kg (n=31)

Odnos (90% CI)

Geometrijska srednja vrednost PIK-a 3991,2

2792,7

1,43 (1,32; 1,54)

Klinička efikasnost i bezbednost

U dva randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja faze III, pacijenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom ili multiplim mijelomom primali su svako veče pre afereze pleriksafor u dozi od 0,24 mg/kg ili placebo. Pacijenti su svakog jutra, tokom 4 uzastopna dana, pre primene prve doze pleriksafora ili placeba, kao i pre afereze, primali G-CSF u dnevnim dozama od 10 mikrograma/kg. Tabele 3 i 5 prikazuju optimalan (5 ili 6 x 106 ćelija/kg) i minimalan (2 x 106 ćelija/kg) broj CD34+ ćelija/kg unutar datog broja dana, kao i primarni kompozitniparametar praćenja efikasnostikoji uključuje i uspešnu implantaciju ćelija. Tabele 4 i 6 prikazuju udeo pacijenata kod kojih je postignut optimalan broj CD34+ ćelija/kg po afereznom danu.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti u studiji AMD3100-3101 – mobilizacija CD34+ ćelija kod pacijenata sa

non-Hodgkin-ovim limfomom

Parametar praćenja efikasnostib

pacijenti koji su postigli 5 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana i uspešnu implantaciju

Pleriksafor i G-CSF

(n=150)

86 (57,3%)

Placebo i G-CSF (n=148)

28 (18,9%)

p-vrednosta

< 0,001

pacijenti koji su postigli 2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana i uspešnu implantaciju

a p-vrednost izračunata je primenom Pearson-ovog Chi-kvadrat statističkog testa

b statistički značajno više pacijenata postiglo je 5 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana uz pleriksafor i G-CSF (n = 89; 59,3%), nego uz placebo i G-CSF (n = 29; 19,6%), p<0,001; statistički značajno vise pacijenata

postiglo je 2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 aferezna dana uz pleriksafor i G-CSF (n = 130; 86,7%), nego uz placebo i G-CSF (n = 70; 47,3%), p<0,001.

Farmakokinetika pleriksafora proučavana je kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom pri kliničkoj dozi od 0,24 mg/kg primenjenoj nakon prethodnog tretmana sa G-CSF (u dozi od 10 mikrograma/kg jednom dnevno, tokom 4 uzastopna dana).

Resorpcija

Pleriksafor se brzo resorbuje nakon supkutane injekcije, postižući maksimalnu koncentraciju za oko 30-60 minuta (tmax). Nakon supkutane primene pleriksafora u dozi od 0,24 mg/kg, kod pacijenata koji su prethodno primali G-CSF tokom 4 uzastopna dana, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-24) iznosili su 887 217 nanograma/mL i 4337 922 nanograma∙h/mL, tim redosledom.

Distribucija

Pleriksafor se umereno vezuje za proteine plazme (do 58% primljene doze). Volumen distribucije pleriksafora kod ljudi iznosi 0,3 L/kg, što pokazuje da se pleriksafor široko distribuira u ekstra-vaskularnoj tečnosti, ali se ne ograničava samo na ovaj prostor.

Biotransformacija

Pleriksafor se nije metabolisao posredstvom enzima jetre u in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima jetre ili humanim primarnim hepatocitima i stoga nije ispoljio inhibitorno dejstvo prema glavnim metabolišućim enzimima citohroma P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5). U in vitro ispitivanjima sa humanim hepatocitima, pleriksafor nije indukovao enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Ovi nalazi pokazuju da pleriksafor ima nizak potencijal za stupanje u lek-lek interakcije zavisne od enzima P450.

Eliminacija

Glavni put eliminacije pleriksafora je preko urina. Nakon primene doze od 0,24 mg/kg kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega, oko 70% unete doze izlučuje se u urinu u nepromenjenom obliku i to tokom prva 24 sata od primene pleriksafora. Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi 3-5 sati. Pleriksafor nije pokazao osobine supstrata ili inhibitora P-glikoproteina u in vitro ispitivanjima na ćelijskim

modelima MDCKII i MDCKII-MDR1 (ćelije Madin-Darby Canine Kidney, epitelne ćelije dobijene iz psećeg bubrega).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primene pojedinačne doze od 0,24 mg/kg pleriksafora, kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega klirens je bio smanjen i u pozitivnoj korelaciji sa klirensom kreatinina (ClCr). Kod pacijenata sa blagim (ClCr: 51-80 mL/min), umerenim (ClCr: 31-50 mL/min) i teškim (ClCr: ≤ 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrednosti za PIK0-24 pleriksafora iznosile su 5410, 6780 i 6990 nanograma∙h/mL, istim redosledom, koje su bile veće od izloženosti zapažene kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega (5070 nanograma∙h/mL). Oštećenje bubrega nije imalo uticaja na vrednost maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da pol pacijenta utičena farmakokinetiku pleriksafora.

Starijipacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da starost pacijenta ima uticaja na farmakokinetiku pleriksafora.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pleriksafora procenjena je kod 48 pedijatrijskih pacijenata (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) sa solidnim tumorima kod supkutanih doza od 0,16; 0,24 i 0,32 mg/kg sa standardnom mobilizacijom (G-CSF plus ili minus hemoterapija). Na temelju populacionog farmakokinetičkog modeliranja i slično odraslima, doziranje bazirano na mikrogram/kg rezultira u povećanju izloženosti pleriksaforu s povećanjem telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata. Pri istom režimu doziranja od 240 mikrogram/kg baziranom na težini, srednja izloženost pleriksaforu (PIK0-24) je manja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <6 godina (1410 ng.h/mL), 6 do <12 godina (2318 ng.h/mL) nego kod odraslih (4337 ng.h/mL). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modeliranja, srednja vrednost izloženosti pleriksaforu (PIK0-24) kod pedijatrijskih pacijenata od 2 do <6 godina (1905 ng.h/mL), 6 do <12 godina (3063 ng.h/mL) i 12 do <18 godina (4015 ng.h/mL), pri doziranju od 320 mikrogram/kg bila je bliža izloženosti odraslih koji primaju dozu od 240 mikrogram/kg. Međutim, mobilizacija populacije CD34+ zabeležena je u koraku 2 ispitivanja.

Rezultati pretkliničkih studija toksičnosti pojedinačne supkutane doze leka kod pacova i miševa, pokazali su da pleriksafor može indukovati prolazne, ali zato teške neuromuskularne poremećaje (nekoordinisani pokreti), efekte slične sedativnim (hipoaktivnost), dispneju, ventralno ležanje (na grudima sa uvučenim nogama) ili lateralno ležanje (po strani) i/ili mišićne spazme. Dodatni efekti pleriksafora, konstantno su zapažani u pretkliničkim ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza, uključujući povećanu koncentraciju belih krvnih zrnaca u cirkulaciji i porast urinarne ekskrecije kalcijuma i magnezijuma kod pacova i pasa, te neznatno povećanje mase slezine kod pacova, kao i dijareja i tahikardija kod pasa. Histopatološki nalazi ekstramedularne hematopoeze primećeni su u jetri i slezini pacova i/ili pasa. Jedan ili više ovih nalaza često su bili zapaženi pri sistemskoj izloženosti koja je odgovarala kliničkoj izloženosti (kod ljudi) ili je bila neznatno veća nego kod ljudi.

Rezultati ispitivanja za određivanje raspona doza sprovedenih kod mladih minijaturnih svinja i ispitivanja za određivanje raspona doza i završnih ispitivanja kod mladih pacova bili su slični rezultatima kod odraslih miševa, pacova i pasa. Granice izloženosti u ispitivanju mladih pacova sa maksimalnom podnošljivom dozom (engl. maximum tolerated dose, MTD) bile su ≥ 18-struke u poređenju sa najvećom kliničkom pedijatrijskom dozom koddece uzrasta do 18 godina.

In-vitro skriningom opšte receptorske aktivnosti pokazano je da pleriksafor pri koncentracijama od 5 mikrograma/mL, koje su nekoliko puta više od maksimalnih sistemskih koncentracija kod ljudi, ispoljava umeren ili snažan afinitet vezivanja za veći broj različitih receptora predominantno smeštenih na

presinaptičkim nervnim završecima u centralnom i/ili perifernom nervnom sistemu (kalcijumski kanali tipa N, kalijumski kanali SKCA, te histaminski H3, acetilholinski muskarinski M1 i M2, adrenergički α1B i α2C, neuropeptidni Y/Y1 i glutamatni poliaminski NMDA receptori).

Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen.

Farmakološka ispitivanja bezbednosti intravenski primenjenog pleriksafora kod pacova, pokazala su depresivno dejstvo na respiratornu i kardiološku funkciju pri sistemskoj izloženosti koja je bila samo neznatno viša od kliničke izloženosti kod ljudi, dok je supkutanoprimenjen pleriksafor ispoljio respiratorne i kardiovaskularne efekte samo pri višim sistemskim koncentracijama.

SDF-1α i CXCR4 imaju značajnu ulogu u embriofetalnom razvoju. Pokazano je da pleriksafor uzrokuje porast fetalne resorpcije, smanjenu masu fetusa, zaostatak u razvoju skeleta i porast abnormalnosti fetusa kod pacova i zečeva. Podaci dobijeni na animalnim modelima takođe ukazuju na modulaciju fetalne hematopoeze, vaskularizacije i cerebelarnog razvoja posredstvom SDF-1α i CXCR4.

Sistemska izloženost kod pacova i kunića, pri koncentracijama NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) za teratogene efekte, bila je niža ili istog reda veličine kao i pri primeni terapijskih doza kod pacijenata. Ovaj teratogeni potencijal, verovatno proizilazi iz farmakodinamskog mehanizma delovanja.

U studijama distribucije (farmakokinetike) kod pacova, koncentracije radioaktivno-obeleženog pleriksafora otkrivene su u reproduktivnim organima (testisi, ovarijumi, uterus) dve nedelje posle primene pojedinačne doze ili sedmodnevnih ponavljanih doza kod mužjaka, kao i posle sedmodnevnih ponavljanih doza kod ženki. Brzina eliminacije leka iz tkiva bila je spora.

Potencijalni efekti pleriksafora na plodnost mužjaka i ženki, kao i na postnatalni razvoj, nisu proučavani u pretkliničkim studijama.

Nisu sprovedene studije kancerogenosti pleriksafora. Pokazano je da pleriksafor nije genotoksičan u seriji odgovarajućih genotoksičnih ispitivanja.

Pleriksafor je inhibirao rast tumora u in vivo modelima non-Hodgkin-ovog limfoma, glioblastoma, meduloblastoma i akutne limfoblastne leukemije kada se dozira intermitentno (periodično). Nakon kontinuirane primene pleriksafora tokom 28 dana, zapažen je povećan rast non-Hodgkin-ovog limfoma. Za nameravanu kratkotrajnu primenu pleriksafora kod ljudi, očekuje se nizak potencijalni rizik povezan sa ovim efektom.

Natrijum-hlorid;

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid(za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

S obzirom na to da studije kompatibilnosti nisu sprovedene, Pleriksafor MSN se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorena bočica 2 godine.

Nakon prvogotvaranja

Sa mikrobiološkog aspekta, lek treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vremenski period i uslove čuvanja leka do njegove neposredne primene.

Čuvati na temperaturi do25º C.

Unutrašnje pakovanje je bočica sa čepom od hlorobutil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračemkoja sadrži 1,2 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.