Pegasys® 180mcg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Policitemija vera

Lek Pegasys je indikovan kao monoterapija kod odraslih za lečenje policitemije vere.

Esencijalna trombocitemija

Lek Pegasys je indikovan kao monoteraija kod odraslih za lečenje esencijalne trombocitemije.

Hronični hepatitis B:

Odraslipacijenti

Lek Pegasys je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) pozitivnog na antigen omotača virusa hepatitisa (HBeAg -pozitivan) ili negativnog na isti antigen (HBeAg-negativan), kod odraslih pacijenata sa kompenzovanombolešću jetrei dokazima virusne replikacije, povećanom alaninaminotransferazom(ALT) i histološki potvrđenim zapaljenjemjetre i/ili fibrozomjetre(videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijski pacijenti uzrasta3 iliviše godina

Lek Pegasys je indikovan za lečenje HBeAg-pozitivnog HHB kod dece i adolescenata, uzrasta 3 ili više godina, bez ciroze ali uz dokaz virusne replikacije i perzistentno povećanje vrednosti ALT-a u serumu. Za donošenje odlukeozapočinjanju lečenja kodpedijatrijskihpacijenata videtiodeljke4.2, 4.4 i5.1.

Hronični hepatitis C

Odrasli pacijenti

Lek Pegasys je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C (HHC) kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost specifičnu za genotip virusa hepatitisa C (HCV), videti odeljke 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 5ili više godina

Lek Pegasys je u kombinaciji sa ribavirinom indikovan za lečenje HHC kod prethodno nelečene dece i adolescenata uzrasta 5 ili više godina koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.

Pri donošenju odluke o započinjanju lečenja u detinjstvu, važno je uzeti u obzir inhibiciju rasta izazvanu kombinovanom terapijom. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvesna. Odluku o lečenju treba doneti u zavisnosti od slučaja (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Pegasys treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata obolelih od policitemije vere, esencijalne trombocitemije ili hepatitisa B ili C.

Molimo takođe pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Monoterapiju za hepatitis C treba razmatrati samo u slučaju postojanja kontraindikacije za primenu drugih lekova.

Doziranje

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija –odrasli pacijenti

Dozu treba titrirati individualno, sa preporučenom početnom dozom od 45 mikrograma jednom nedeljno supkutano. Dozu treba postepeno povećavati za 45 mikrograma mesečno, dok se ne postigne stabilizacija hematoloških parametara. Doza se može prilagoditi i/ili interval primene produžiti, ako je to prikladno za pacijenta.

Kod policitemije vere, stabilizacija hematoloških parametara definiše se kao hematokrit (HCT) <45% bez flebotomijeibrojtrombocita ≤400x10 /L ibroj leukocita <10x10 /L.

Kod esencijalne trombocitemije, stabilizacija hematoloških parametara definiše se kao broj trombocita ≤400x10 /Libroj leukocita <10x10 /L.

Maksimalna preporučena pojedinačna doza je180 mikrograma, primenjena supkutanominjekcijomjedanom nedeljno.

Ukolikosetokomterapijerazviju neželjenereakcije,

potrebno je smanjiti dozu koja se primjenjuje ili privremeno prekinuti lečenje dok se neželjene reakcije ne povuku; nadalje, lečenje se ponovno započinje nižom dozom od doze koja je izazvala neželjene reakcije (videtiodeljak4.4).

Ukoliko se uoči povećanje hematoloških parametara (HCT, trombociti, leukociti), doza i/ili interval doziranja se mora individualnoprilagoditi.

Hronični hepatitis B -odrasli pacijenti

Preporučena doza i trajanje terapije lekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg-negativnog HHB iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja. Za informacije o prediktivnim vrednostima odgovora na terapiju videti odeljak 5.1.

Hronični hepatitisC– odrasli pacijenti

Prethodno nelečeni odraslipacijenati

Preporučena doza leka Pegasys iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno, u kombinaciji sa oralnim ribavirinomilikao monoterapija.

Doza ribavirina koja se koristi u kombinaciji sa lekom Pegasys data je u Tabeli 1. Dozu ribavirina treba uzimatiuz hranu.

Trajanje terapije-dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za HHC zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju merljivi HCV RNK u 4. nedelji, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja.

Terapija u trajanju od 24 nedelje može se razmotriti kod pacijenata inficiranih

- genotipom 1 s niskim virusnim opterećenjem (engl. low viral load, LVL) pre uvođenja terapije (≤800 000 i.j./mL) ili sa

- genotipom 4 koji postanu HCV-RNK negativni u 4. nedelji i ostanu HCV-RNK negativni u 24. nedelji.

Međutim, ukupno trajanje terapije od 24 nedelje može biti povezano sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba uzeti u obzir podnošljivost kombinovane terapije i dodatne prognostičke faktore kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (engl. high viral load, HVL) (>800 000 i.j./mL) pre uvođenja terapije, koji postanu HCV-RNK negativni u 4. nedelji i ostanu HCV-RNK negativni u 24. nedelji, treba razmotriti još opreznije, budući da ograničeni dostupni podaci ukazuju da to može da ima značajno negativan uticaj na održiv virusološki odgovor.

Pacijenti inficirani sa HCV genotipa 2 ili 3 koji imaju merljivi HCV-RNK u 4. nedelji, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelja. Trajanje terapije od samo16 nedelja se može razmotriti kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa LVL (≤800 000

i.j./mL) pre uvođenja terapije, koji postanu HCV negativni do 4. nedelje lečenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Ukupno trajanje terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja od standarnog trajanja terapije od 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa HVL (>800 000 i.j./mL) pre uvođenja terapije, koji postanu HCV negativni do 4. nedelje treba razmotriti još opreznije, budući da to može da ima značajno negativan uticaj na održiv virusološki odgovor (engl. sustained virological response, SVR) (videti Tabelu 1).

Dostupni podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni; prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 nedelja.

Tabela 1. Preporuke za doziranje kod kombinovane terapije kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisomC

Genotip

Genotip 1 LVL sa RVR*

Genotip 1 HVL sa RVR*

Doza leka Pegasys 180 mikrograma

180 mikrograma

Doza ribavirina <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg

Trajanje

24 nedelje ili 48 nedelja 48 nedelja

Genotip 4 sa RVR*

Genotip 1 ili 4 bez RVR*

Genotip 2 ili 3 bez RVR**

Genotip 2 ili 3 LVL sa RVR**

Genotip 2 ili 3 HVL sa RVR**

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg ≥75kg = 1200 mg 800 mg

800 mg(a)

800 mg

24 nedelje ili 48 nedelja 48 nedelja

24 nedelje

16 nedelja(a) ili 24 nedelje 24 nedelje

*RVR (engl. rapid viral response) = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV-RNK) u 4. nedelji i nemerljivi HCV-RNK u 24. nedelji;

**RVR = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV-RNK) do 4. nedelje LVL = ≤800 000 i.j./mL; HVL = >800 000 i.j./mL

(a)Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do stopa SVR u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Krajnji klinički uticaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za ponovnom terapijom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom..

Preporučeno trajanje monoterapije lekomPegasys je 48 nedelja.

Lečenje odraslihpacijenatakojisuveć prethodno lečeni

Preporučena doza leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mikrograma jednom nedeljno primenjen supkutano. Kod pacijenata sa telesnom masom <75 kg treba primeniti 1000 mg ribavirina dnevno, a kod pacijenata sa telesnom masom75 kgtreba primeniti1200 mg ribavirina dnevno, bez obzira na genotip. Pacijentima kod kojih se u 12. nedelji može detektovati virus, treba obustaviti terapiju. Preporučeno ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se razmatra lečenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa peginterferonom i ribavirinom, preporučeno trajanje terapije je 72 nedelje

(videti odeljak 5.1).

Odrasli pacijenti sa HIV-HCV koinfekcijom

Preporučena doza leka Pegasys, primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom, iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja. Kod pacijenata inficiranih sa HCV genotipom 1 sa telesnom masom <75 kg

treba primeniti 1000 mg ribavirina dnevno, a kod pacijenata sa telesnom masom ≥75 kg treba primeniti 1200 mg ribavirina dnevno. Pacijenti inficirani drugim HCV genotipovima, koji nisu genotip 1, treba da prime 800 mg ribavirina dnevno. Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano.

Trajanje terapije kada se lek Pegasys primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima

Molimo takođe pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom –prethodno nelečeni pacijenti

Rani virusološki odgovor do kraja 12. nedelje, definisan kao smanjenje virusnog opterećenja za 2 log ili nemerljivi nivoi HCV-RNK, se pokazao kao prediktor održivog odgovora (videti Tabele 2 i 14).

Tabela 2: Prediktivna vrednost virusološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se primenjuje kombinovana terapija sa lekom Pegasys kod odraslih pacijenata sa hroničnimhepatitisom C

Genotip

Genotip 1 (N=569) Genotip 2 i

3

(N=96)

Bez odgovora do kraja 12. nedelje 102

3

Negativan Nema održivog odgovora

97

3

Prediktivna vrednost

95% (97/102) 100% (3/3)

Odgovor do kraja 12. nedelje

467

93

Pozitivan Održiv odgovor

271

81

Prediktivna vrednost

58% (271/467) 87% (81/93)

Negativna prediktivna vrednost za održiv odgovor kod pacijenata koji su lečeni lekom Pegasys kao monoterapijombila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrednost zabeležena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su lečeni lekom Pegasys kao monoterapijom (100% (130/130) ili kombinaciji sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrednosti od 45% (50/110) zabeležene su kod pacijenata sa HIV-HCV genotipa 1 ko-infekcijom, od 70% (59/84) kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom –prethodno lečeni pacijenti

Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno lečenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je supresija virusa u 12. nedelji (nemerljiva HCV RNA definisana kao <50 i.j./mL) prediktor održivog virusološkog odgovora. Ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji, verovatnoće da se ne postigne održiv virusološki odgovor iznosile su 96% (363 od 380) u 48. nedelji terapije i 96% (324 od 339) u 72. nedelji terapije. Ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, verovatnoće postizanja održivog virusološkog odgovora iznosile su 35% (20 od 57) u 48. nedelji terapije i 57% (57 od 100) u 72. nedelji terapije.

Prulagođavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata

Opšte

Tamo gde je potrebno prilagođavanje doze zbog umerenih do teških neželjenih reakcija (kliničkih i/ili laboratorijskih), inicijalno smanjenje doze na 135 mikrograma je obično dovoljno kod odraslih pacijenata. U

nekim slučajevima, smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma je neophodno. Povećanje doze do ili u pravcu prvobitne doze može se razmotriti kada se neželjene reakcije povuku (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Hematološke (videti i Tabelu 3)

Kod odraslih pacijenata, smanjenje doze se preporučuje kada je apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) od 500 do <750 ćelija/mm3. Kod pacijenata kod kojih je ANC < 500 ćelija/mm3 terapiju treba prekinuti dok se vrednosti ne vrate na > 1000 ćelija /mm3. Terapiju treba na početku ponovo uvoditi u dozi od90 mikrograma leka Pegasys i pratiti broj neutrofila.

Smanjenje doze na 90 mikrograma se preporučuje ako je broj trombocita od 25000 do < 50000 ćelija/mm3. Obustavljanje lečenja se preporučuje kada broj trombocita padne na nivoe <25 000 ćelija/mm3.

Specifične preporuke za zbrinjavanje anemije, koja se pojavljuje tokom terapije, kod odraslih pacijenata su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama/dan (200 miligrama ujutru i 400 miligrama uveče) u bilo kom od sledeća dva slučaja: (1) ako kod pacijenta bez značajnog kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne na <10 g/dL i ≥8,5 g/dL, ili (2) ako kod pacijenta sa stabilnim kardiovaskularnim oboljenjem hemoglobina padne za ≥2 g/dL u toku bilo koje 4 nedelje terapije. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti u bilo kom od sledeća dva slučaja: (1) ako kod pacijenta bez značajnog kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne na <8,5 g/dL; (2) ako se kod pacijenta sa stabilnim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrednost hemoglobina na <12 g/dL uprkos smanjoj dozi tokom 4 nedelje. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovouvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i dalje povećati do 800 miligrama dnevno po proceni nadležnog lekara. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata (za dodatne smernice videti i tekst iznad)

Apsolutni broj neutrofila Broj trombocita

Smanjiti dozu ribavirina na 600 mg

Prekinuti primenu ribavirina

Smanjiti dozu leka Pegasys do 135/90/45 mikrograma 500 do <750 ćelija/mm3

25 000 do <50 000 ćelija/mm3

Prekinuti primenu leka Pegasys

<500 ćelija/mm3

Obustaviti kombinovanu terapiju

<25 000 ćelija/mm3

Hemoglobin

- bez kardiološkog oboljenja Hemoglobin

- sa stabilnim kardiološkim

<10 g/dL i ≥8,5 g/dL

Smanjenje od ≥2 g/dL u toku ma koje

<8,5 g/dL

< 12 g/dL uprkos 4 nedelje na

oboljenjem 4 nedelje smanjenoj dozi

U slučaju nepodnošljivosti ribavirina, treba nastaviti sa monoterapijomlekom Pegasys.

Funkcija jetre

Fluktuacije abnormalih nalaza testova funkcije jetre su uobičajene kod pacijenata sa HHC. Primećena su povećanja nivoa ALT iznad početnih vrednosti kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i pacijente sa virusološkimodgovorom.

U kliničkim ispitivanjima HHC kod odraslih pacijenata, izolovana povećanja ALT (≥10 x gornja granica normalne vrednosti (GGN) ili ≥2 x početna vrednost za pacijente sa početnim vrednostima ALT≥10 x GGN)

koja su se normalizovala bez modifikacije doze primećena su kod 8 od 451 pacijenta lečena kombinovanom terapijom. Ako su povećanja ALT progresivna ili perzistentna, dozu treba na početku smanjiti na 135 mikrograma. Kada su povećanja nivoa ALT progresivna uprkos smanjenju doze, ili su praćena povećanim bilirubinom ili dokazima odekompenzaciji jetre, terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Za pacijente koji imaju HHB; prolazni skokovi nivoa ALT, ponekad i preko 10 x GGN nisu neuobičajeni i mogu da odražavaju imunski klirens. Terapiju normalno ne treba započinjati ako je vrednost ALT >10 x GGN. Treba razmotriti nastavak terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom skokova ALT. Ako se doza leka Pegasys smanji ili primena prekine, terapija se može ponovo započeti čim se ovi skokovi povuku (videti odeljak 4.4).

Hronični hepatitis B i C - pedijatrijski pacijenti

Lek Pegasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male dece uzrasta do 3 godine starosti jer sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti koji započnu lečenje pre 18. rođendana treba da ostanu na pedijatrijskom načinu doziranja do kraja terapije.

Doziranje leka Pegasys kodpedijatrijskihpacijenata se zasniva na telesnojpovršini(engl. body surface area, BSA). Za izračunavanje BSA, preporučuje se upotreba Mosteller –ove jednačine:

Preporučenotrajanjeterapije kodpacijenata sa HHBje48 nedelja.

Pre započinjanja terapije za HHB, potrebno je dokumentovati perzistentno povećane nivoe ALT u serumu. Stopa odgovora bila je niža kod pacijenata kod kojih početni nivo ALT nije bio povišen ili je bio minimalno povišen(videtiodeljak5.1).

Trajanje terapije lekomPegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC zavisi od genotipa virusa. Pacijenti inficirani virusom genotipa 2 ili 3 treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelje, dok pacijenti inficirani bilo kojim drugim genotipom treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Pacijenti koji uprkos početnom lečenju od 24 nedelje još uvek imaju detektabilne nivoe HCV-RNK, treba da prekinu lečenje jer je mala verovatnoća da će nastavkom lečenja postići stabilan virusološki odgovor.

U tabeli 4 navedene su preporučene doze leka Pegasys kod dece i adolescenata uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB i sa BSA većom od 0,54 m2, kao i kod dece i adolescenata uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC i BSA većomod0.71 m2.

Tabela 4: Preporuke za doziranje leka Pegasys hepatitisomB ihroničnim hepatitisomC

Raspon telesne površina (BSA) (m2)

kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim

Nedeljna doza (mikrograma)

HHC 0,71-0,74

0,75-1,08 1,09-1,51 > 1,51

HHB

0,54-0,74 65 90

135 180

Kod pedijatrijskih pacijenata, na osnovu toksičnosti, može se izvršiti do najviše tri nivoa modifikacije doze prenego što se razmotri privremeni ili trajni prekid terapije (videti Tabelu 5).

Tabela 5: Preporuke za modifikaciju doze leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Početna doza (mikrogrami) 65 90 135 180

1. nivo smanjenja (mikrogrami) 45 65 90 135

2. nivo smanjenja (mikrogrami) 30 45 65 90

3. nivo smanjenja (mikrogrami) 20 20 30 45

Preporuke za modifikaciju doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskoj populaciji sa HHB i HHC prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6: Preporuke za modifikaciju doze leka Pegasys zbog toksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Toksičnost Neutropenija

Modifikacija doze leka Pegasys

500 do < 750 ćelija/mm3:odmah prilagoditi za 1. nivo

250 do < 500 ćelija/mm3: privremeno prekinuti doziranje do postizanja ≥ 1000 ćelija/mm3, a potom nastaviti sa dozomza 2. nivoprilagođavanja i pratiti.

< 250 ćelija/mm3 (ili febrilna neutropenija): obustaviti lečenje. Trombocitopenija Trombociti 25 000 do <50 000 ćelija/mm3: prilagoditi dozu za 2. nivo

Trombociti<25 000 ćelija/mm3: obustaviti lečenje

Povišena alanin Kod perzistentnih ili povišenih vrednosti ≥ 5 ali < 10 x GGN, smanjiti dozu sa 1.

aminotransferaza (ALT)

nivoom prilagođavanja i pratiti nivoa ALT na nedeljnom nivou kako bi se osiguralo da su vrednosti stabilne ili se smanjuju.

Kod perzistentnihvrednosti ALT ≥10 x GGN, obustaviti lečenje.

Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata – dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Za decu i adolescente uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC, preporučena doza ribavirina zasniva se na telesnoj masi pacijenta, sa ciljnom dozom od 15 mg/kg/dan, podeljeno u dve doze. Za decu i adolescente telesne mase 23 kg ili više, raspored doziranja za primenu ribavirin tableta od 200 mg dat je u Tabeli 7. Pacijenti i staratelji ne smeju pokušati da prelome tablete od 200 mg.

Tabela 7: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske pacijente sa hroničnim hepatitisom C

uzrasta od 5 do 17 godina Telesna masa (kg)

23 – 33

34 – 46

47 – 59

60 – 74

≥75

Dnevna doza ribavirina (približno 15 mg/kg/dan) 400 mg/dan

600 mg/dan

800 mg/dan

1000 mg/dan

1200 mg/dan

Broj tableta ribavirina

1 x 200 mg tableta ujutru 1 x 200 mg tableta uveče 1 x 200 mg tableta ujutru 2 x 200 mg tableta uveče 2 x 200 mg tableta ujutru 2 x 200 mg tableta uveče 2 x 200 mg tableta ujutru 3 x 200 mg tableta uveče 3 x 200 mg tableta ujutru 3 x 200 mg tableta uveče

Važno je napomenuti da se ribavirin nikada ne primenjuje kao monoterapija. Pri zbrinjavanju svih ostalih toksičnosti treba slediti preporuke za odrasle, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Kod pedijatrijskih pacijenata, toksičnosti povezane sa terapijom ribavirinom, kao što je anemija koja se pojavljuje tokom terapije, zbrinjavaju se smanjivanjem pune doze. Nivoi smanjenja doze navedeni su u Tabeli 8.

Tabela 8: Preporuke za modifikaciju doze ribavirina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim

hepatitisomC

Puna doza (približno 15 mg/kg/dan)

400 mg/dan

600 mg/dan

800 mg/dan

1000 mg/dan

1200 mg/dan

Jedannivo modifikacije doze (približno 7,5 mg/kg/dan)

200 mg/dan

400 mg/dan

400 mg/dan

600 mg/dan

600 mg/dan

Broj tableta ribavirina

1 x 200 mg tableta ujutru 1 x 200 mg tableta ujutru 1 x 200 mg tableta uveče 1 x 200 mg tableta ujutru 1 x 200 mg tableta uveče 1 x 200 mg tableta ujutru 2 x 200 mg tableta uveče 1 x 200 mg tableta ujutru 2 x 200 mg tableta uveče

Posebne populacije

Starijipacijenti

Prilagođavanje preporučenog doziranja za peginterferon alfa-2a (PEG-IFN-α-2a) nije neophodno kada se lek Pegasys uvodi kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Smanjena doza od 135 mikrograma jednom nedeljno se preporučuje kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Nezavisno od početne doze ili stepena oštećenja funkcije bubrega, pacijente treba pratiti i u slučaju neželjenih reakcija izvršiti odgovarajuće smanjenje doze leka Pegasys tokom trajanja terapije.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (npr. Child-Pugh A), pokazalo se da je Pegasys efektivan i bezbedan. Nije potrebno prilagođavanje PEG-IFN-α-2a kod odraslih pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Lek Pegasys nije procenjivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (npr. Child-Pugh B ili C, ili krvarenje varikoziteta ezofagusa) i kontraindikovan je kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Child-Pugh klasifikacija deli pacijente u grupe A, B i C, odnosno pacijente sa „blagim oštećenjem”, „umerenim oštećenjem” i „teškim oštećenjem” funkcije jetre, što odgovara ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-9 (B) i 10-15 (C).

Modifikovana procena Procena

Encefalopatija

Ascites

S-bilirubin (mg/dL)

SI jedinica =mikromol/L

Stepen poremećaja Nema

Gradus 1-2 Gradus 3-4* Nema

Blagi Umereni <2

2,0-3 >3

<34

Broj bodova

1

2

3

1

2

3

1

2

3

1

S-Albumin (g/dL)

INR

34-51 2 >51 3 >3,5 1 3,5-2,8 2 <2,8 3 <1,7 1 1,7-2,3 2 >2,3 3

*Bodovanje po autorima Tray, Burns i Saunders(1966)

Pedijatrijska populacija (mijeloproliferativne neoplazme)

Lek Pegasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male dece uzrasta do 3 godine jer sadrži benzilalkohol kaopomoćnu supstancu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Bezbednost i efikasnost leka Pegasys kod dece i adolescenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama nisu utvrđene.

Nema dostupnih podataka.

Postoji ograničeno iskustvo sa lekom Pegasys u lečenju pedijatrijskih pacijenata sa HHC uzrasta 3 do 5 godina ili onih koji ranije nisu bili odgovarajuće lečeni. Nema podataka o primeni kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-HCV koinfekcijom ili sa oštećenjem funkcije bubrega.

Načinprimene

Lek Pegasys se primenjuje supkutano u stomak ili butinu. U ispitivanjima je izloženost leku Pegasys bila smanjena nakon primene leka u nadlakticu (videti odeljak 5.2).

Lek Pegasys je napravljen tako da ga može primeniti pacijent ili staratelj. Svaki špric sme da koristi samo jedna osoba i namenjen je za jednokratnu upotrebu.

Ukoliko ovaj lek primenjuju osobe koje nisu zdravstveni stručnjaci, preporučuje se odgovarajuća obuka. Pacijent mora pažljivo slediti uputstva u „Kako da sami sebi ubrizgavate Pegasys” koja se nalazi u pakovanju leka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, alfa interferone, ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Prisustvo autoimunoghepatitisa ili u anamnezi

Postojeća bolest štitne žlezde, osim ako se ne može kontrolisati konvencionalnim lečenjem. Teška disfunkcija jetre ili dekompenzovana ciroza jetre

Istorija već postojećeg težeg kardiološkog oboljenja, uključujući nestabilno ili nekontrolisano kardiološko oboljenje u prethodnih šest meseci (videti odeljak 4.4)

HIV-HCV pacijenti sa cirozom i Child-Pugh skorom ≥6, osim ukoliko je to samo zbog indirektne hiperbilirubinemije uzrokovane lekovima kao što su atazanavir i indinavir

Kombinovana primena sa telbivudinom (videti odeljak 4.5)

Novorođenčad i mala deca do 3 godine, zbog pomoćne supstance benzil-alkohola (videti odeljak 4.4 za benzil-alkohol)

Kod pedijatrijskih pacijenata, prisustvo teškog psihijatrijskog stanja, ili podatak o takvom stanju u anamnezi, što se posebno odnosi na tešku depresiju, suicidalne ideje ili pokušaj suicida.

Psihijatrijski poremećaji i centralni nervni sistem (CNS): Teški efekti na CNS, posebno depresija, suicidalne ideje i pokušaji samoubistva zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom terapije lekom Pegasys, čak i posle obustavljanja terapije uglavnom tokom šestomesečnog perioda praćenja. U ostale efekte na CNS, koji su zabeležena prilikom terapije alfa interferonima, spadaju agresivno ponašanje (ponekad usmereno protiv drugih, kao sto su ubilačke ideje), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i izmene mentalnog statusa. Sve pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče svi znaci ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se simptomi psihijatrijskih poremećaja pojave, ordinirajući lekar mora da ima u vidu potencijalnu težinu tih neželjenih dejstava, kao i potrebu za odgovarajućim terapijskim delovanjem. Ako se psihijatrijski simptomi uporno nastave ili pogoršaju ili se prepozna pojava samoubilačkih ideja, preporučuje se da se terapija lekom Pegasys prekine, a pacijent prati uz primerenu psihijatrijsku intervenciju.

Pacijenti koji imaju ili su imali teža psihijatrijska stanja: Ako se smatra da je terapija lekom Pegasys neophodna kod pacijenata sa tekućim ili ranijim teškim psihijatrijskim stanjima, treba je započeti samo pošto se obezbedi individualizovano dijagnostičko i terapijsko zbrinjavanje tog psihijatrijskog stanja.

Primena leka Pegasys kod dece i adolescenata sa postojećim ili u anamnezi prisutnim teškim psihjatrijskim stanjima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa bolestima zavisnosti: Pacijenti inficirani HCV-om koji pate od propratnih bolesti zavisnosti (alkohol, kanabis, itd.) imaju povećan rizik od razvoja psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanja već postojećih psihijatrijskih poremećaja tokom terapije alfa interferonom. Ako se proceni da je lečenje alfa interferonima kod ovih pacijenata neophodno, prisustvo pratećih psihijatrijskih bolesti i mogućnosti primene drugih lekova bi trebalo pažljivo proceniti i na odgovarajući način rešavati pre započinjanja terapije. Po potrebi, možeserazmotriti interdisciplinarnipristup kojiuključujezdravstvenogprofesionalca ilispecijalistu za bolesti zavisnosti koji će proceniti, lečiti i pratiti pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa čak i nakon prestanka lečenja. Preporučuje se blagovremena intervencija u slučaju ponovne pojave ili razvoja psihijatrijskihporemećaja izavisnostizloupotrebesupstanci.

Rast i razvoj (deca i adolescenti):

Tokom terapije lekom Pegasys +/- ribavirin u trajanju do 48 nedelja kod pacijenata uzrasta 3 do 17 godina, smanjenje telesne mase i zastoj u rastu su bili česti (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Očekivanu korist od lečenja treba u svakom pojedinačnom slučaju pažljivo proceniti u odnosu na podatke o bezbednosti primene kod dece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Važno je uzeti u obzir da je lečenje lekom Pegasys +/- ribavirin izazvalo zastoj u rastu tokom lečenja, čija reverzibilnost nije izvesna.

Rizik od zastoja u rastu treba proceniti u odnosu na karakateristike bolesti deteta, kao što su dokazi progresije bolesti (pre svega fibroze), prateće bolesti koje mogu negativno uticati na progresiju bolesti (kao što je HIV ko-infekcija), kao i prognostičke faktore odgovora (za infekciju HBV-om prvenstveno genotip HBV-a i nivoi ALT-a; za infekciju HCV-om prvenstveno genotip HCV-a i nivoi HCV-RNA) (videti odeljak 5.1).

Kad god je moguće, dete treba da primi terapiju nakon pubertetskog skoka rasta kako bi se smanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o dugoročnim uticajima na polno sazrevanje.

Sledljivost

U cilju što boljeg praćenja biološkog leka, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Laboratorijski testovi pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, za sve pacijente se preporučuju standardni hematološki i biohemijski testovi.

Za započinjanje terapije, sledeće vrednosti se mogu smatrati bazalnim:

- Broj trombocita ≥90 000 ćelija /mm3 - ANC ≥ 1500 ćelija/mm3

- Adekvatno kontrolisana funkcija tiroideje (TSH i T4).

Hematološke testove treba ponavljati posle 2 i 4 nedelje, a biohemijske testove treba raditi na 4 nedelje. Tokom terapije, periodično treba raditi i druge testove(uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima, terapija lekom Pegasys je bila povezana sa padom broja belih krvnih zrnaca (WBC) i apsolutnim brojem neutrofila (ANC), što je obično počinjalo u prve dve nedelje terapije (videti odeljak 4.8). Progresivno opadanje posle 8 nedelja terapije je bilo retko. Opadanje ANC je bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (videti odeljak 4.2) i kod većine pacijenata je dostizalo bazalne vrednosti već posle 8 nedelja, a kod svih posle 16 nedelja.

Terapija lekom Pegasys je bila praćena smanjenim brojem trombocita, koji se vraćao na vrednosti od pre terapije tokom post-terapijskog perioda posmatranja (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, može biti neophodna modifikacija doze (videti odeljak 4.2).

Pojava anemije (hemoglobin <10g/dL) zabeležena je kod do 15% pacijenata obolelih od HHC u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije leka Pegasys i ribavirina. Učestalost zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (videti odeljak 4.8). Rizik od razvoja anemije je nešto veći kod žena.

Treba biti oprezan kada se lek Pegasys daje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim agensima.

U literaturi je zabeleženo da se pancitopenija i supresija koštane srži javljaju unutar 3 do 7 nedelja posle davanja peginterferona i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila prolaznog karaktera i povlačila se unutar 4 do 6 nedelja posle ukidanja HCV antivirusne terapije udružene sa azatioprinom i nije se ponovo javljala po ponovnom uvođenju ili samo jedne ili samo druge terapije (Videti odeljak4.5).

Primena kombinovane terapije Pegasys i ribavirin kod pacijenata sa HHC koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno proučena kod pacijenata koji su obustavili prethodnu terapiju zbod hematoloških neželjenih reakcija. Lekari koji razmatraju lečenje ovih pacijenata treba pažljivo da procene potencijalne rizike u odnosu na benefite ponovnog lečenja.

Endokrini sistem

Poremećaji funkcije tireoidna žlezda ili pogoršanje već postojećeg poremećaja tiroideje zabeleženi su sa upotrebom alfa interferona, uključujući i lek Pegasys. Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, treba proceniti nivoe TSH i T4. Terapiju lekom Pegasys treba započeti ili nastaviti ako se nivoi TSH mogu održati u normalnom rasponu lekovima. Nivoe TSH treba određivati tokom terapije ako pacijent razvije kliničke simptome koji odgovaraju mogućoj disfunkciji tireoidne žlezde (videti odeljak 4.8). Primećena je pojava hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa prilikom lečenja lekom Pegasys (videti odeljak 4.8). Pacijentima sa ovim stanjima koji se ne mogu efikasno kontrolisati lekovima i ne treba uvoditi monoterapiju lekom Pegasys, niti kombinaciju leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti koji razviju ova stanja tokom terapije i ne mogu se kontrolisati lekovima treba obustaviti primenu leka Pegasys ili kombinaciju leka Pegasys i ribavirina (videti odeljak 4.3).

Kardiovaskularni sistem

Sa terapijom alfa interferonom, uključujući i lek Pegasys povezivana je i pojava hipertenzije, supraventrikularnih aritmija, kongestivne srčane insuficijencije, bola u grudima i infarkta miokarda. Preporučuje se da se kod pacijenata koji imaju već postojeće srčane poremećaje radi elektrokardiogram pre započinjanja terapije lekom Pegasys. Ako dođe do pogoršanja kardiovaskularnog statusa, ovu terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, anemija može da iziskuje smanjenje doze ili obustavu ribavirina (videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Terapiju lekom Pegasys treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vreme lečenja pojave znaci dekompenzacije jetre. Povećanje nivoa ALT iznad početnih vrednosti primećeno je kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i HHC i HHB pacijente s virusološkim odgovorom. Treba redovno kontrolisati enzime jetre i funkciju jetre kod pacijenata koji su na dugoročnoj terapiji lekom Pegasys. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba obustaviti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Kod HHB, za razliku od HHC, egzacerbacije tokom terapije nisu retke, i odlikuju se prolaznim i potencijalno značajnimporastom serumskog ALT. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Pegasys kod HBV, izraziti skokovi transaminaza praćeni su blagim promenama ostalih indikatora funkcije jetre i bez znakova su hepatičke dekompenzacije. Kod približno polovine slučajeva ovih skokova koji 10 puta prelaze gornju granicu normale (10 x ULN), doza leka Pegasys je smanjena ili obustavljena dok se povišenje transaminaza ne povuče, dok je tokom preostale terapije nastavljena neizmenjena. U svim slučajevima se preporučuje češće praćenje hepatičke funkcije.

Preosetljivost

Teške, akutne reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) retko su primećene tokom terapije alfa interferonom. Ako do ovoga dođe, terapija se mora obustaviti i odmah se moraju uvesti odgovarajuće medicinske mere. Prolazniosip ne iziskujeprekid terapije.

Autoimune bolesti

Razvoj auto-antitela i autoimunih poremećaja zabeležen je tokom terapije alfa interferonima. Pacijenti koji imaju predispozicije za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo procenjivati i ponovo proceniti koje su koristi, a koji rizici povezani sa nastavkom terapije interferonom (videti podnaslov Endokrini sistem u odeljcima 4.4 i 4.8).

Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma su prijavljeni kod pacijenata sa HHC koji su lečeni interferonom. Ovaj sindrom predstavlja granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni sistem, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko se sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija treba da se prekine i treba razmotriti uvođenje terapije kortikosteroidima. (videti odeljak 4.8).

Povišena temperatura/ infekcije

Iako povišena temperatura može biti povezana sa sindromom sličnom gripu koji se često pojavljuje tokom terapije interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci perzistentno povišene temperature, posebno teže infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Tokom terapije alfa-interferonima, uključujući i lek Pegasys, zabeležena je pojava teških infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih) i sepse. Odgovarajuću anti-infektivnu terapiju treba započeti odmah, i razmisliti o eventualnom obustavljanju terapije.

Promene na očima

Sa lekom Pegasys je u retkim slučajevima zabeležena pojava retinopatije uključujući i retinalne hemoragije, opalescentne tačke, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukcije retinalne arterije ili vene, što može da dovede do gubitka vida. Pre početka terapije sve pacijente treba podvrgnuti oftalmološkom pregledu. Sve pacijente koji se žale na slabljenje ili gubitak vida treba hitno podvrgnuti detaljnom pregledu očiju. Odrasle i pedijatrijske pacijente sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (npr. dijabetična ili hipertenzivna retinopatija) treba periodično podvrgavati oftalmološkom pregledu tokom terapije lekom Pegasys. Terapiju lekom Pegasys treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se pojave novi ili dođe do pogoršanja starih oftalmoloških poremećaja.

Plućni poremećaji

Tokom terapije lekom Pegasys zabeležene su pojave plućnih simptoma, uključujući dispneju, plućne infiltrate, pneumoniju i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih plućnih infiltrata ili slabljenja plućne funkcije, terapiju treba obustaviti.

Poremećaji kože

Primena alfa interferona povezana je sa pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Lek Pegasys se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa psorijazom, a u slučaju pojave ili pogoršanje psorijatičnih lezija, treba razmisliti o prekidu terapije.

Transplantacija

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Pegasys i ribavirinom nisu utvrđeni kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili drugim izvršenim transplantacijama. Prijavljivani su slučajevi odbacivanja grafta jetre ili bubrega kod pacijenata koji su primenjivali lek Pegasys samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom.

HIV-HCV ko-infekcija

Molimo da pročitate Sažetke karakteristika leka za sve antiretrovirusne lekove koji će se koristiti paralelno sa terapijom HCV u cilju zbrinjavanja i sticanja svesti o toksičnosti specifičnih za svaki proizvod i potencijal za preklapanje toksičnosti leka Pegasys sa ribavirinom ili bez njega. U studiji NR15961 incidencija pankreatitisa i/ili laktatne acidoze kod pacijenata koji su paralelno primali stavudin i interferonsku terapiju sa ribavirinom ili bez njega iznosila je 3% (12/398).

Pacijenti sa HIV ko-infekcijom koji primaju visoko-aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktatne acidoze. Prema tome, treba biti posebno oprezan kada se Pegasys dodaje ribavirinu u terapiji HAART (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako se leče ribavirinom u kombinaciji sa interferonima, uključujući i lek Pegasys. U promenljive bazalne parametre kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili smanjeni broj trombocita, i terapija didanozinom (ddI).

Istovremena primena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za nastanak anemije (vidi odeljak 4.5).

Tokom terapije pacijenata sa ko-infekcijom trebalo bi pažljivo motriti na znake i simptome hepatičke dekompenzacije (uključujući ascites, encefalopatiju, varikozno krvarenje, oštećenje sintetske funkcije jetre; npr. Child-Pugh skor 7 ili veći). Na Child-Pugh skor mogu uticati faktori koji se dovode u vezu sa lečenjem (tj. indirekna hiperbilirubinemija, smanjenje albumina) i ne pripisuju se nužno dekompenzaciji jetre. Lečenje lekom Pegasys treba da bude odmah obustavljeno kod pacijenata sa hepatičkom dekompenzacijom.

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa brojem CD4 ispod 200 ćelija/mikrolitara. Prema tome, neophodna je posebna pažnja kod terapije pacijenata s niskim brojem CD4.

Dentalni i periodontalni poremećaji

Dentalni i periodontalni poremećaji koji mogu da vode do gubitka zuba zabeleženi su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lekom Pegasys i ribavirinom. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugoročne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti treba da temeljno peru zube dva puta na dan i da redovno idu na preglede kod stomatologa. Uz to, kod nekih pacijenata može doći do povraćanja. Ako do ove reakcije dođe, treba ih savetovati da posle toga usta temeljno isperu.

Pomoćnesupstance

Ovaj lek sadrži benzilalkohol. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Intravenska primena benzilalkohola povezana je sa ozbiljnim neželjenim događajima i smrtnim ishodom kod novorođenčadi (engl. gasping syndrome). Ne sme se davati prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Može izazvati toksičnereakcijeianafilaktoidnereakcije kododojčadi ideceuzrasta do3 godine.

Velike zapremine leka treba koristiti sa oprezom i samo ukoliko je to neophodno, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega usled rizika od kumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Ovaj leksadrži polisorbat 80. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. štoznači da jesuštinski,,bez natrijuma''.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Davanje leka Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje zdravim dobrovoljcima muškog pola nije dovelo do dejstva na farmakokinetički profil mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da lek Pegasys nema dejstva na in vivo metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6.

U istoj studiji, zabeleženo je 25% povećanje PIK-a teofilina (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), što pokazuje da je lek Pegasys inhibitor aktivnosti citohroma P450 1A2. Koncentracije teofilina u serumu treba pažljivo pratiti i izvršiti odgovarajuće podešavanje doze teofilina za pacijente koji istovremeno uzimaju teofilin i lek Pegasys. Interakcija između teofilina i leka Pegasys verovatno dostiže maksimalni nivo posle više od 4 nedeljeterapijelekomPegasys.

Pacijenti sa HCV monoinfekcijom i pacijenti sa HBV monoinfekcijom

U jednoj farmakokinetičkoj studiji na 24 pacijenta sa HCV koji su istovremeno primali terapiju održavanja metadonom (srednja doza 95 mg; raspon 30 mg do 150 mg), terapija Pegasys 180 mikrograma supkutano jednom nedeljno tokom 4 nedelje bila je povezana sa srednjim nivoima metadona koji su bili 10% do 15% veći nego pre početka ove terapije. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ipak, pacijente treba pratiti na znakove i simptome metadonske toksičnosti. Rizik od produžetka QTc treba posebno uzeti u obzir kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona.

Ribavirin, svojim inhibitornim dejstvom na inozin monofosfat dehidrogenazu, može ometati metabolizam azatioprina, što može da dovede do nagomolavanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata lečenih azatioprinom. Upotreba peginterferona alfa-2a i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom bi trebalo da se izbegava. U posebnim slučajevima gde korist od davanja ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom nadmašuje potencijalni rizik, preporučuje se pažljiv hematološki nadzor u toku davanja azatioprina radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti, u kom slučaju biterapija ovimmedicinskimproizvodima trebaloda seprekine(videti odeljak4.4).

Rezultati farmakokinetičkih subanaliza pivotalnih kliničkih ispitivanja faze III su pokazali da nema farmakokinetičke interakcije između lamivudina i leka Pegasys kod pacijenata sa HBV infekcijom, kao i da nema farmakokinetičke interakcije između leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HCV infekcijom.

Klinička studija koja ispituje davanje telbivudina, u dozi 600mg/dnevno, u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa-2a, u dozi 180 mikrograma/jednom nedeljno supkutano, u terapiji HBV infekcije, je pokazala da je ova kombinacija udružena sa povećanim rizikom za razvijanje periferne neuropatije. Mehanizmi koji dovode do ovih događaja nisu poznati; stoga, udružena terapija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih) može takođe dovesti do povećanog rizika. Osim toga, prednost kombinovane terapije telbivudina i interferona alfa (pegilovanog ili standardnog) još uvek nije utvrđena. Stoga, kombinovana primena leka Pegasys i telbivudina je kontraindikovana (videti deo 4.3).

Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Nisu primećeni vidljivi dokazi interakcije lekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku studiju da se ispita dejstvo ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izlaganje plazme ribavirinu nije bilo pod dejstvom paralelnog davanja inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI).

Ne preporučuje se paralelno davanje ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) povećava se in vitro kada se didanozin davao paralelno sa ribavirinom. Zabeleženi su i slučajevi u kojima je upotreba ribavirina bila praćena fatalnom hepatičkom disfunkcijom kao i perifernom neuropatijom, pankreatitisom i simptomatskom hiperlaktemijom/laktatnom acidozom.

Pogoršanje anemije zbog primene ribavirina zabeleženo je kada je zidovudin primenjivan u terapiji HIV, ali tačan mehanizam nije utvrđen. Istovremena primena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanja rizika za nastanak anemije (vidi odeljak 4.4.). Ukoliko je već došlo do anemije, treba razmotriti zamenu zidovudina u režimu kombinovane antiretrovirusne terapije. Ovo je posebno značajno kod pacijenata kod kojih se već javljala zidovudinom indukovana anemija.

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Pegasys se sme koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se peginterferon alfa-2a/metaboliti izlučuje u humanom mleku. Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi pre započinjanja terapije lekom Pegasys treba obustaviti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primeni peginterferona alfa-2a kod ženki majmuna zapažen je produžen menstrualni ciklus (videti odeljak 5.3).

Korišćenje sa ribavirinom

Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. Posebna pažnja se mora voditi kako bi se izbegla trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da rađaju moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 4 meseca po okončanju ove terapije. Muškarci koji primaju terapiju ili njihove partnerke moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 7 meseci po okončanju ove terapije. Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Lek Pegasys ima neznatni ili umereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju omaglica, konfuzija, pospanost ili zamor treba upozoriti da izbegavaju upravljanje vozilima i mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija

Rezultati iz kliničkih studija i retrospektivnih analiza kod pacijenata sa policitemijom verom i esencijalnom trombocitemijom nisu pokazali dodatna neželjena dejstva u odnosu na ona koja su uočena kod pacijenata sa HHBiliHHC i koja su prikazana u Tabeli 9.

Najčešća neželjena dejstva su simptomi slični gripu, reakcije na mestu injekcije, periferne senzorne neuropatije, poremećaji vida, depresija stepena 1/2, leukopenija, povišene vrednosti ASAT transaminaza jetre, hipertenzija, umor, limfopenija, anemija i limfocitopenija, dijareja, mučnina, glavobolja, bolovi u mišićima i kostima, toksična dejstva na koži, astenija i gastrointestinalni simptomi.

Hronični hepatitis B kododraslihpacijenata

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 48 nedelja sa 24 nedelje praćenja, profil bezbednosti leka Pegasys u HHB bio je sličan onome što se viđa kod HHC. Sa izuzetkom pireksije, učestalost neželjenih reakcija bila je primetno manja kod pacijenata sa HHB lečenih monoterapijom lekom Pegasys u poređenju sa pacijentima sa HHC lečenih monoterapijom lekom Pegasys (videti Tabelu 9). Osamdeset osam (88%) procenata pacijenata lečenih lekom Pegasys ispoljilo je neželjene reakcije u poređenju sa 53% pacijenata u komparatorskoj grupi koja je primala lamivudin sa kojom je upoređena. Tokom ovih ispitivanja 6% pacijenata koji su primali lek Pegasys i 4% onih koji su primali lamivudin imalo je teže neželjene događaje. Iz terapije lekom Pegasys povučeno je 5% pacijenata zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja, dok je manje od 1% povučeno iz grupe koja je primala lamivudin iz istih razloga. Stope povlačenja iz terapije za pacijente sa cirozom bile su slične za ukupne populacije u obe terapijske grupe.

Hronični hepatitisCkod odraslihpacijenata

Učestalost i težina najčešće prijavljenih neželjenih reakcija na lek Pegasys slične su onima koje su prijavljene sa interferonom alfa-2a (videti Tabelu 9). Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i rešavale su se bez potrebe za modifikacijomdoze odnosno prekidom lečenja.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

Uopšte, bezbednosni profil leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju bio je sličan kao kod prethodno nelečenih pacijenata. U kliničkoj studiji sa pacijentima koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a koji su tokom 48 ili 72 nedelje bili na terapiji lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, učestalost prekida terapije Pegasys/ribavirin zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja bila je redom 6% i 7%, u grupi koja je primala terapiju 48 nedelja, i redom 12% i 13%, u grupi koja je primala terapiju 72 nedelja. Slično, za pacijente sa cirozom ili prolaznom cirozom, učestalosti prekida terapije Pegasys/ribavirin bile su više kod pacijenata koji su bili na terapiji tokom 72 nedelje (13% i 15%), nego kod pacijenata koji su terapiju primali tokom 48 nedelja (6% i 6%). Pacijenti kojima je obustavljena prethodna terapija pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom zbog hematološke toksičnosti, nisu uključeni u ovu studiju.

U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom trombocita na uključenju od 50 000 ćelija/mm3 lečeni su tokom 48 nedelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti primećene tokom prvih 20 nedelja terapije uključivale su anemiju (26% pacijenata imalo je nivoe hemoglobina <10 g/dL), neutropeniju (30% imalo je ANC <750 ćelija /mm3) i trombocitopeniju (13% pacijenata imalo je broj trombocita <50 000 ćelija/mm3) (videti deo 4.4).

Pacijenti s ko-infekcijom hroničnim hepatitisom C i virusom HIV

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom profil kliničkih neželjenih dejstava za lek Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, bio je sličan sa onima zabeleženim kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom. Kod pacijenata koji su primali lek Pegasys i ribavirin kombinovanu terapiju druga neželjena dejstva zabeležena su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktatna acidoza, grip, pneumonija, afektivna labilnost, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, heilitis, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija lekom Pegasys bila je praćena padom apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve 4 nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Pad broja CD4+ ćelija bio je reverzibilan po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba leka Pegasys nije imala primetnog negativnog dejstva na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili perioda praćenja. Postoje samo ograničeni podaci o bezbednosti (N=51) kod pacijenata sa ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/mikrolitara.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 9 ukratko je iznet pregled neželjenih dejstava zabeleženih sa Pegasys monoterapijom kod odraslih pacijenata sa HHB ili HHC kao i za lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC. Neželjeni efekti prijavljeni u kliničkim ispitivanjima grupisani su prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000). Učestalost spontanog prijavljivanja neželjenih efekata nakon puštanja leka u promet nije poznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti su poređaniu padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjena dejstva zabeležena tokom monoterapije lekom Pegasys ili na kombinovanoj terapijisa ribavirinom iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

Sistem Veoma organa često

≥1/10

Infekcije i infestacij

Često ≥1/100 <1/10

Bronhitis, infekcije gornjeg

Povremeno do ≥1/1000 do

<1/100

Pneumonija, infekcije kože

Retko ≥1/10,000 do <1/1000 Endokardi tis, zapaljenje

Veoma retko <1/10,000

Nepozna to

Sepsa

e respiratornog trakta, oralna kandidijaza, herpes simplex, glivične,

spoljašnje g uha

virusne i bakterijske infekcije

Maligne, benigne neoplaz me i neodređe ne (uključuj ući ciste i polipe) Poremeć aji krvi i limfnog sistema

Poremeć aji imunsko g sistema

Endokrin i poremeć aji

Trombocitopeni ja, anemija, limfadenopatija

Hipotiroidizam hipertiroidizam

Neoplazma jetre

Sarkoidoza, tiroiditis

Dijabetes

Pancitope nija

Anafilaks a, sistemski lupus eritematoz us reumatoid ni artritis

Dijabetičk a ketoacido za

Aplastična anemija

Idiopatska ili trombotična

,

trombocitop enijska purpura

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca Reakcije odbaciva nja grafta jetre i bubrega (Vogt-Koyanagi-Harada sindrom)

Poremeć aji metaboli

Anoreksij a

Dehidratacij

a

zma i ishrane

Psihijatri jski poremeć aji

Poremeć aji nervnog sistema

Poremeć aji oka

Depresija

*,

anksiozno st, nesanica*

Glavobolj a, vrtoglavic a*, oslabljena koncentra cija

Promene raspoloženja, agresija, emocionalni poremećaji, nervoza, oslabljeni libido Sinkopa, migrena, oslabljeno pamćenje, slabost, hipoestezija, hiperestezija, parestezija, tremor, poremećaj čula ukusa, noćne more, somnolencija Zamućenje vida, bol u oku,

Samoubilač ke ideje, halucinacije

Periferna neuropatija

Retinalna hemoragija

Suicid, psihotični poremećaj i

Koma, konvulzije , facijalna paraliza

Optička neuropatij

Gubitak vida

Manija, bipolarni poremećaji , ubilačke ideje

Cerebralna ishemija

Serozno odlubljivanje

zapaljenje oka, a, mrežnjače

Poremeć aji uha i labirinta

kseroftalmija

Vertigo, ušobolja

Gubitak sluha

papiloede m, retinalni vaskularni poremećaj

,

retinopatij a, ulkus rožnjače

, optički neuritis

Kardiolo ški poremeć aji

Tahikardija, periferni edem, palpitacije

Infarkt miokarda, kongestiv na srčana insuficijen cija, kardiomio patija, angina pektoris, aritmija, atrijalna fibrilacija, perikarditi

s, supraventr ikularna tahikardija

Vaskular ni poremeć aji

Crvenilo Hipertenzija Cerebraln a hemoragij a, vaskulitis

Periferna ishemija

Respirat orni, torakalni

Dispneja, kašalj

Dispneja naporu, epistaksis,

pri Zviždanje u grudima (engl.

Intersticija lni pneumoni

Plućna arterijska hipertenzija§

i medijasti

nazofaringitis, Wheezing ) kongestija

tis uključujuć

nalni sinusa, zapušen i fatalni

poremeć aji

Gastroint

nos, rinitis, suvoća grla

Dijareja*, Povraćanje, Gastrointest

ishod, plućna embolija

Peptički Ishemički

estinalni poremeć aji

Hepatobi lijarni poremeć aji

Poremeć aji kože i potkožno g tkiva

mučnina*, bol u stomaku*

Alopecija, dermatitis, pruritus, suva koža

dispepsija, disfagija, oralni ulkusi, gingivalno krvarenje, glositis, stomatitis, flatulencija, suva usta

Psorijaza, urtikarija, ekcem,osip, pojačano znojenje, poremećaji kože, fotosenzitivna reakcija, noćno znojenje

inalno krvarenje

Disfunkcija jetre

ulkus, pankreatiti

s

Insuficijen cija jetre, holangitis, masna jetra

Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, angioedem, multiformni eritem

kolitis, promena boje jezika

Poremeć Mijalgija, Bol u leđima, Miozitis Rabdomio

aji artralgija mišićno-

skeletno

artritis, mišićna liza slabost, bol u

kostima, bol u

g i vratu,

vezivnog tkiva

mišićnokoštani bol, grčevi u mišićima

Poremeć aji bubrega i urinarno g sistema

Poremeć Impotencija aji

reproduk tivnog sistema i dojki

Renalna insuficijen cija

Opšti Pireksija, Bol u grudima,

poremeć aji i reakcije

drhtavica* , bol*, astenija,

bolest gripu, slabost,

slična opšta

na mestu primene

Ispitivanj

a

umor, reakcija na mestu ubrizgava nja*, iritacija*

letargija, valunzi, žeđ

Gubitak telesne mase

Povrede, trovanja i procedur alne komplika cije

Predozira nje

*Ove neželjene reakcije bile su česte (≥1/100 do < 1/10) kod pacijenata obolelih od HHB na monoterapiji lekom Pegasys

§ Neželjeni efekti koji su odlika klase lekova koji sadrže interferon, videti ispod Plućna arterijska hipertenzija.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su pri primeni lekova koji sadrže interferon alfa, posebno kod pacijenata sa faktorom rizika za PAH (kao što su portalna hipertenzija, HIV infekcija, ciroza). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim trenucima, obično nekoliko meseci posle započinjanja terapijesa interferonomalfa.

Laboratorijske vrednosti

Terapija lekom Pegasys je povezana sa poremećajima laboratorijskih vrednosti: povećanje ALT, povećanje bilirubina, poremećaji elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (videti odeljak 4.4). Primenom leka Pegasys samostalno, kao i u kombinaciji sa ribavirinom, kod 2% pacijenata je došlo do povećanja nivoa ALT koje je dovelo do izmene doze ili prekida terapije.

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i hemoglobina) što se generalno poboljšava izmenom doze i vraća na predterapijske nivoe u roku od 4-8 nedelja po prekidu terapije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Umerena neutropenija (ANC: 0,749-0,5 x 109/L) zabeležena je kod 24% (216/887), a teška (ANC: <0,5x 109/L) kod 5% (41/887) pacijenata koji su primali lek Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 miligrama u trajanju od 48 nedelja.

Anti-interferon antitela

1-5% pacijenata lečenih lekom Pegasys razvilo je neutrališuća anti-interferon antitela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidenca neutrališućih antitela zabeležena je kod HHB. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora.

Funkcija tireoidne žlezde

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa klinički značajnim abnormalnostima laboratorijskih vrednosti tiroidne funkcije koje su zahtevale kliničku intervenciju (videti odeljak 4.4). Učestalost (4,9%) koja je zabeležene kod pacijenata koji su primali lekove Pegasys/ribavirin (NV15801) slična je onoj koja je zabeležena sa drugim interferonima.

Laboratorijske vrednosti za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom

Iako su se hematološke toksičnosti neutropenije, trombocitopenije i anemije javljale češće kod pacijenata obolelih od HIV-HCV, većina se mogla rešiti izmenom doze i upotrebom faktora rasta, a retko je bilo neophodno prerano prekidati terapiju. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 13% pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje trombocita na nivoispod50 000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 10% pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dL) je zabeležena kod 7% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Hronični hepatitisB

U kliničkom ispitivanju (YV25718) kod 111 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys tokom 48 nedelja, bezbednosni profil je bio sličan onom kod odraslih pacijenata sa HHB i pedijatrijskihpacijenata sa HHC.

Srednja vrednost promene Z-rezultata od početne vrednosti visine i telesne mase odgovarajuće uzrastu, u 48. nedelji lečenja u studiji YV25718 iznosila je -0,07 i -0,21 (n=108, odnosno n=106) kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, u poređenju sa -0,01 i -0,08 (n=47 za svaki parametar) kod nelečenih pacijenata. U 48. nedelji lečenja lekom Pegasys primećeno je smanjenje percentila visine ili telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normativne krive rasta i to kod 6% pacijenata za visinu i 13% pacijenata za telesnu masu, dok je u nelečenoj grupi taj odnos bio 2% pacijenta za visinu i 9% za telesnu masu. Oporavak rasta nakon tretmana primećen je kod većine pacijenata u kratkoročnim (81% do 2 godine) i dugoročnim studijama praćenja (82% do 5 godina).

Hronični hepatitisC

U kliničkom ispitivanju na 114 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom (videti odeljak 5.1), dozu je bilo potrebno modifikovati kod približno jedne trećine pacijenata, najčešće zbog neutropenije i anemije. U principu je bezbednosni profil primećen kod pedijatrijskih pacijenata bio sličan onom kod odraslih osoba. U pedijatrijskoj studiji najčešće neželjene reakcije kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom do 48 nedelja bile su bolest nalik gripu (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaji (56%) i reakcije na mestu injekcije (45%). Celokupan popis neželjenih reakcija prijavljenih u toj terapijskoj grupi (n=55) naveden je u tabeli 10. Sedam pacijenata koji su primali kombinaciju leka Pegasys i ribavirina tokom 48 nedelja prekinulo je lečenje iz bezbednosnihrazloga (depresija, abnormalnirezultatipsihijatrijske evaluacije, prolazno slepilo, eksudati u mrežnjači, hiperglikemija, dijabetes melitus tip 1 i anemija). Većina prijavljenih

neželjenih reakcija bile su blage ili umerene težine. Teške neželjene reakcije prijavljene su kod 2 pacijenta u grupisa kombinovanomterapijomlekomPegasys sa ribavirinom(hiperglikemija iholecistektomija).

Primećen je zastoj rasta kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom je nakon 48 nedelja terapije pokazano zaostajanje u telesnoj masi i visiniu odnosu na početne vrednosti. Tokomterapije kodpacijenata je došlo do snižavanja percentila “telesne mase odgovarajuće uzrastu” i “visine odgovarajuće uzrastu” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon terapije, većina pacijenata se vratila na početne percentile normativne krive porasta telesne mase i visine (srednja percentilna vrednost telesne mase iznosila je 64% na početku i 60% dve godine nakon završetka terapije; srednja percentilna vrednost visine iznosila je 54% na početku i 56% dve godine nakon završetka terapije). Na kraju terapije 43% pacijenata imalo je smanjenjepercentila telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive telesne mase, a 25% (13 od 53) pacijenata imalo je smanjenje percentila visine za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive visine. Dve godine nakon terapije 16% (6 od 38) pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krive telesne mase, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krive visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon lečenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta, zabeležen 2 godine nakon lečenja, održao do 6 godina nakon lečenja. Šest godina nakon lečenja, nekoliko ispitanika, koji su 2 godine nakon lečenja bili više od 15 percentila ispod početne krive visine, se ili vratilo na percentile visine uporedive sa početnim vrednostima ili je utvrđen uzročni faktor koji nije povezan sa lečenjem. Obim dostupnih podataka nije dovoljanda bisezaključiloda jezastojrasta usledizloženostileku Pegasys uvekreverzibilan.

Tabela 10: Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HCV-om koji su primalilekPegasys saribavirinomu studiji NV17424

Sistemorgana Vrlo često Infekcije iinfestacije

Često Infektivna streptokokni virusni kandidijaza,

mononukleoza, faringitis, grip, gastroenteritis, gastroenteritis,

apsces infekcija

zuba, hordeolum, urinarnog trakta,

Poremećaji krvi i limfnog sistema

nazofaringitis Anemija

Poremećaji metabolizma i Smanjen apetit ishrane

Hiperglikemija, dijabetes melitus tip 1

Psihijatrijski poremećaji Insomnija Depresija, halucinacije,

anksioznost, abnormalno

ponašanje, agresija, bes, poremećaj pažnje / hiperaktivni poremećaj

Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Vrtoglavica, poremećaj pažnje, migrena

Poremećaji oka Prolazno slepilo, eksudat mrežnjače, poremećaj vida, iritacija oka, bol u oku, pruritis oka

Poremećaji uha i labirinta Bol u uhu Respiratorni, torakalni i Dispneja, epistaksa medijastinalni poremećaji

Sistemorgana Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često Gastrointestinalni poremećaj

Često

Bol u gornjem predelu

abdomena, stomatitis, mučnina, aftozni stomatitis, oralni

Poremećaji kože i potkožnog Osip, pruritus, alopecija tkiva

poremećaji

Otok lica, kožne erupcije usled uzimanja leka

Poremećaji mišićno-koštanog Bol u kostima i mišićima Bol u leđima, bol u

sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog

ekstremitetima

Dizurija, inkontinencija,

sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

poremećajurinarnogtrakta Vaginalni iscedak

Opšti poremećaji i reakcije na Bolest nalik gripu, reakcija na Pireksija, hematom na mestu

mestu primene

Ispitivanja

Hirurške i medicinskeprocedure

mestu injekcije, razdražljivost, uboda krvnog suda , bol umor

Abnormalni psihijatrijske evaluacije Ekstrakcija holecistektomija

rezultati

zuba,

Socijalne okolnosti Poteškoće u obrazovanju

Laboratorijske vrednosti

Sniženje vrednosti hemoglobina, neutrofila, trombocita ili povišene vrednosti ALT-a mogu zahtevati smanjenje doze ili trajan prekid lečenja (videti odeljak 4.2). Većina laboratorijskih odstupanja primećenih u toku kliničkih ispitivanja vratila su se na početne vrednosti ubrzo nakon prekida lečenja.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zabeleženi su slučajevi predoziranja koje se kreće između dve injekcije uzastopnih dana (umesto u razmaku od nedelju dana) do svakodnevnih injekcija tokom celih nedelju dana (t.j. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih pacijenata nije imao neuobičajena ili teža dejstva koja bi mogla ugroziti terapiju. Nedeljne doze do 540 mikrograma davane su kod karcinoma bubrežnih ćelija, a 630 mikrograma kod hronične mijelogene leukemije. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su umor, povišene enzime jetre, neutropeniju i trombocitopeniju, u skladu sa terapijom interferonom.

Farmakoterapijskagrupa: imunostimulansi, interferoni ATC šifra: L03AB11

Mehanizam dejstva

Konjugacija PEG reagensa (bis-monometoksi polietilen glikol) za interferon alfa-2a stvara pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Lek Pegasys poseduje in vitro antivirusna i antiproliferativna svojstva koja su karakteristična za interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a je konjugovan sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] u stepenu supstitucije od jednog mola polimera po molu proteina. Prosečna molekulska masa iznosi približno 60 000 od čega proteinski deo čini približno 20 000.

Farmakodinamički efekti

Nivoi HCV RNK opadaju na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji reaguju na terapiju lekom Pegasys 180 mikrograma. Prva faza opadanja nastaje 24 do 36 časova posle prve doze leka Pegasys posle koje sledi druga faza opadanja koja se nastavlja tokom narednih 4 do 16 nedelja kod pacijenata koji postignu održani odgovor. Ribavirin nema značajnogdejstva na inicijalnu virusnu kinetiku tokom prvih 4 do 6 nedelja kod pacijenata lečenih kombinacijom ribavirina i pegilovanog interferona alfa-2a.

Klinička efikasnost i bezbednost

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija

Rezultati efikasnost su primarno zasnovani na bibliografskim podacima iz dve prospektivne, inicirane od strane istraživača, otvorene studije, MPD-RC 112 i MPD-RC 111.

Studija MPD-RC 112

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze III inicirana od strane istraživača, koju je sproveo Konzorcijum za istraživanje mijeloproliferativnih poremećaja (engl. Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC), uporedila je hidroksiureu (HU) sa PEG-IFN-α-2a kod prethodno nelečenih (engl. treatment-naïve – TN), visokorizičnih pacijenata sa esencijalnom trombocitemijom (ET; n=81) ili policitemijom verom (PV; n=87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Primarni parametar praćenja bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) prema kriterijumima Evropske mreže za leukemiju (engl. European Leukaemia Net, ELN) nakon 12 meseci lečenja. CR je definisan kao: broj trombocita <400×10 /L, HCT<45% bez flebotomije za pacijente samo sa PV, broj belih krvnih zrnaca <10×10 /L, povlačenje splenomegalije i povlačenje simptoma povezanih sa bolešću (mikrovaskularni poremećaji, glavobolja i pruritus). Ispitanici su sami sebi supkutano primenjivali PEG-IFN-α-2a u dozi od 45 mikrograma/nedeljno, a doza je postepeno povećavana u koracima od 45 mikrograma do najviše 180 mikrograma/nedeljno. HUje započeta u dozi od 500 mg dva puta dnevno.

Ukupno je 168 pacijenata uključeno i randomizovano u dve terapijske grupe (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a).

Na početku studije, srednja vrednost životne dobi bila je 63 godine u HU grupi i 60 godina u PEG-IFN-α-2a grupi, a srednja vrednost trajanja ET/PV bila je 3,1 mesec u HU grupi i 2,6 meseci u PEG-IFN-α-2a grupi. Medijana trajanja lečenja bila je 81,0 nedelja u HU grupi i 94,6 nedelja u PEG-IFN-α-2a grupi. Sedamdeset četiri procenata pacijenata koji su primali HU i 87% pacijenata koji su primali PEG-IFN-α-2a bili su lečeni 12 meseci ili duže. Tabela 11 prikazuje odgovore na terapiju prema terapijskoj grupi.

Tabela 11: Odgovor na terapiju po terapijskoj grupi nakon 12 meseci u studiji MPD-RC 112

Potpuni odgovor (CR)

ET PV

HU (n=86), %

32 (37%) 19 (45%)

13 (30%)

PEG (n=82), %

29 (35%) 17 (44)%

12 (28%)

Studija MPD-RC 111

Ova otvorena, multicentrična studija faze II sa jednom grupom, takođe sprovedena od strane MPD-RC, procenjivala je hematološki odgovor na PEG-IFN-α-2a kod 50 pacijenata sa PV i 65 pacijenata sa ET koji su bili rezistentni na HU ili je nisu podnosili (NCT01259817/MPD-RC 111). Primarni parametar praćenja bila je stopa CR ili PR (engl. partial response, parcijalni odgovor) nakon 12 meseci lečenja, prema kriterijumima ELN. Ispitanici su sami sebi supktuano primenjivali PEG-IFN-α-2a u dozi od 45 mikrograma/nedeljno, a doza je postepeno povećavana u koracima od 45 mikrograma mesečno do najviše 180 mikrograma/nedeljno. Medijana trajanja lečenja bila je78,5 meseci kod pacijenata sa ET i 82 meseca kod pacijenata sa PV.

Kod pacijenata sa ET, CR i PR nakon 12 meseci su primećeni kod 28 (43,1%) pacijenata i 17 (26,2%) pacijenata, za stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) od 69,2% (95% CI: 56,6% –80,0%). Kod pacijenata sa PV, 11 (22%) pacijenata je postiglo CR, a 19 (38%) pacijenata je postiglo PR, za ORR od 60% (95% CI: 45,2% –73,6%).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove (EMA) odobrila je izuzeće od obaveze podnošenja rezultata studija sa lekom Pegasys za sve podgrupe pedijatrijske populacije u lečenju policitemije vere i esencijalne trombocitemije (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod dece).

Hronični hepatitis B

Predvidljivost odgovora

Meta-analiza na nivou pacijenata iz 9 kliničkih studija sa lekom Pegasys (n=1423) sprovedenih kod pacijenta sa HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisom B pokazala je da se kod određenih genotipova na osnovu nivoa HBsAg i HBV DNK u 12. nedelji lečenja može predvideti krajnji ishod lečenja u 24. nedelji nakon lečenja. Ključne karakteristike ovih biomarkera prikazane su u tabeli 12. Ne može se odrediti ni jedan biomarker sa cut-off vrednošću kojim bi se optimizovale sve operativne karakteristike (negativna prediktivna vrednost [NPV], osetljivost, specifičnost) i praktične karakteristike (jednostavnost, pogodnost). Rani prekid terapije treba razmotriti prema specifičnoj kliničkoj situaciji.

Kod pacijenata sa HBeAg-pozitivnom HBV infekcijom genotipa B i C, vrednosti HBsAg> 20 000 IU/mL ili HBVDNK > 8 log10 i.j./mL u 12. nedelji odpočetka lečenja, povezanesu sa velikom verovatnoćomda sene postigne HBeAg serokonverzija i vrednosti HBVDNK < 2000i.j./mL u 24. nedelji nakon lečenja (NPV> 90%). Veličina podgrupe sa HBV genotipom A i D nije bila dovoljna za analizu.

Kod pacijenata sa HbeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa D, vrednosti HBsAg > 20 000 i.j./mL ili HBV DNK > 6.5 log10 i.j./mL u 12. nedelji od početka lečenja povezane su sa velikom verovatnoćom da se ne postignu vrednosti HBV DNK <2 000 i.j./mL i normalizacija ALT vrednosti u 24. nedelji nakon lečenja. Veličina podgrupe sa HBV genotipom A nije bila dovoljna za analizu. Za pacijente sa HBeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa B ili C ne može se odrediti nijedan biomarker sa prihvatljivim prognostičkim vrednostima.

Tokom lečenja mogu se uzeti obzir drugi poznati biomarkeri koji imaju prediktivni uticaj na krajnji ishod terapije lekom Pegasys.

Tabela 12: Prognostičke vrednosti pojedinih biomarkera u 12. nedelji terapije kod pacijenata sa HBeAg- pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisomB, prema genotipu

Genotip

Granična vrednost (cut-off)

(i.j./mL)

NPV Osetljivost Specificičnost

HBeAg-positivni(a)

HBsAg > 20.000 0,93 B HBV DNK > 8 log10 0,90

0,96 0,23

0,94 0,26

HBsAg > 20.000 0,96 C HBV DNK > 8 log10 0,98

0,97 0,22

0,98 0,19

HBeAg-negativni(a)

HBsAg > 20.000 0,91 D HBV DNK > 6,5 log10 1,00

0,94 0,16

1,00 0,11

NPV=negativna prediktivna vrednost; Osetljivost= % svih pacijenata koji su odgovorili na terapiju a nisu ispunili kriterijume za prekid terapije; Specifičnost= % svih pacijenta koji nisu odogovrili na terapiju aispunili su kriterijume za prekid terapije

(a) Odgovor na lečenje kod HBeAg-pozitivnih pacijenta definisan je kao HBeAg serokonverzija (definisana kao gubitak HBeAg i prisustvo anti-HBe) + HBV DNK <2 000 IU/mL 6 meseci nakon terapije; odgovor na lečenje kod HBeAg-negativnih pacijenata definisan je kao HBV DNK < 2000 IU/mL + ALT normalizacija 6 meseci nakon lečenja.

Za sva klinička ispitivanja regrutovani su pacijenti sa HHB koji su imali aktivnu virusnu replikaciju mereno HBV DNK, povišene nivoe ALT i biopsiju jetre koja je odgovarala hroničnom hepatitisu. Studija WV16240 regrutovala je pacijente koji su bili pozitivni na HBeAg, dok su za studiju WV16241 regrutovani pacijenti koji su bili negativni na HBeAg, a pozitivni na anti-HBe. U obe ove studije, trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja, sa praćenjem od 24 nedelje bez terapije. U obe studije upoređena je primena leka Pegasys plus placebo prema primeni leka Pegasys plus lamivudin prema primeni samo lamivudina. U ova klinička ispitivanja nisu uključeni pacijenti sa HIV-HBV ko-infekcijom.

Stope odgovora na kraju perioda praćenja za ove dve sudije prikazane su na Tabeli 13. U studiji WV16240, primarne krajnje tačke efikasnosti su bile HBeAg serokonverzija i HBV-DNK ispod 105 kopija/mL. U studiji WV16241 primarne tačke efikasnosti bile su normalizacija ALT i HBV DNK ispod 2 x 104 kopija/mL. HBV-DNK mereno je COBAS AMPLICATORTM HBV MONITOR određivanjem (granica detekcije 200 kopija/mL).

Ukupno 283/1351 (21%) pacijenata je imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, 85/1351 (6%) imali su cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između ovih pacijenata i onih koji nisu imali uznapredovalu fibrozu ili cirozu.

Tabela 13 Serološki, virusološki i biohemijski odgovori kod hroničnog hepatitisa B

HBeAg pozitivni Studija WV16240

HBeAg negativni / anti-HBe pozitivni Studija WV16241

Parametar odgovora

Pegasys 180 mikrograma

Pegasys 180 mikrograma

Lamivudin Pegasys 100 mg 180 (N=272) mikrograma

Pegasys 180 mikrograma

Lamivudin 100 mg (N=181)

& Placebo &

(N=271) Lamivudin 100 mg

& Placebo &

(N=177) Lamivudin 100 mg

HBeAg 32%# serokonverzija

HBV DNK 32%# odgovor* Normalizacija 41%# ALT

HBsAg 3%#

(N=271)

27% 19%

34% 22%

39% 28%

3% 0%

Nije relevantno 43%#

59%#

3%

(N=179) Nije relevantno 44%

60%

2%

Nije relevantno 29%

44%

0%

serokonverzija

*Za HBeAg-pozitivne pacijente: HBVDNK < 105 kopija/mL

Za HBeAg-negativne/ anti-HBe-pozitivne pacijente: HBVDNK < 2 x104 kopija/mL

# p vrednost (u poređenju sa lamivudinom) ≤0,01 (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)

Histološki odgovor bio je sličan za sve tri terapijske grupe u svim studijama. Međutim, bilo je značajno verovatnije da će pacijenti koji pokazuju održani odgovor 24 nedelje po završetku terapije pokazati i histološko poboljšanje.

Svi pacijenti koji su završili ispitivanja faze III ispunjavali su uslove za ulazak u studiju za dugotrajno praćenje (WV16866). Među pacijentima iz studije WV16240 koji su primali Pegasys monoterapiju i koji su ušli u studiju za dugotrajno praćenje, stopa održane HBeAg serokonverzije 12 meseci po završetku terapije iznosila je 48% (73/153). Kod pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju u studiji WV16241, dvanaest meseci po završetku terapije stopa HBV DNK odgovora iznosila je 42% (41/97), a stopa normalizacije ALT 59% (58/99).

Hronični hepatitis C:

Predvidljivost odgovora Vidite odeljak 4.2 i Tabelu 2.

Odgovor na dozu u monoterapiji

U direktnom poređenju sa 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma je pokazala superiorno stabilan virusološki odgovor kod pacijenata sa cirozom, ali u ispitivanju necirotičnih pacijenata dobijeni su vrlo slični rezultati sa dozama od 135 mikrograma i 180 mikrograma.

Konfirmativne kliničke studije kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata

Za sve kliničke studije regrutovani su pacijenti koji ranije nisu izlagani interferonu sa HHC potvrđenim merljivim nivoima serumskog HCV RNK, povišenim nivoima ALT (s izuzetkom studije NR16071) i biopsijom jetre koja odgovara hroničnom hepatitisu. Za studiju NV15495 specifično su regrutovani pacijenti s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) ili prelaskom ka cirozi (oko 20%). Jedinopacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom bili su uključeni u studiju NR15961 (videti Tabelu 22). Ovi pacijenti su imali stabilno oboljenje HIV, a srednji broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/mikrolitru.

Za pacijente sa HCV monoinfekcijom i HIV-HCV ko-infekcijom, terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije vidite redom Tabele 14,15, 16 odnosno Tabelu 22. Virusološki odgovor bio je definisan kao nemerljivi HCV RNK mereno COBAS AMPLICORTM HCV Testom, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/mL što odgovara 50 internacionalnih jedinica/mL), a stabilan virusološki odgovor kao jedan negativni uzorak približno 6 meseci po završetku terapije.

Tabela 14: Virusološki odgovor kod pacijenatasa HHC

Pegasys monoterapija

Ne-cirotični i cirotični Cirotični

Pegasys kombinovana terapija Ne-cirotični i cirotični

Studija NV15496 + Studija NV15495 NV 15497 + NV15801

Studija Studija NV15801 NV1594

2

Pegasys 180 mikrogra ma

Interferon alfa-2a

6 miliona internacion

Pegasys 180 mikrogr ama

Interferon alfa-2a

3 miliona internacion

Pegasys 180 mikrogra ma &

Pegasys 180 mikrogra ma &

Interferon alfa-2b

3 miliona internacion

alnih jedinica /3 miliona

alnih jedinica

Ribaviri

n

1000/120

Ribavirin 1000/1200 mg

alnih jedinica

&

internacion alnih jedinica

0 mg Ribavirin 1000/1200 mg

& 3 miliona internacion alnih jedinica

(N=701) 48 nedelja

Odgovor 55-69%

(N=478) 48 nedelja

22-28%

(N=87) 48 nedelja

44%

(N=88) 48 nedelja

14%

(N=436) 48 nedelja 68%

(N=453) 48 nedelja

69%

(N=444) 48 nedelja

52%

na kraju terapije

Ukupno 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** održani

odgovor

*95%interval pouzdanosti za razliku: 11% do 33%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,001 **95%interval pouzdanosti za razliku: 3% do 16%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,003

Virusološki odgovor pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su lečeni kombinacijom leka Pegasys i ribavirina u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje rezimiran je u Tabeli 15, a i u odnosu na genotip, predterapijsko virusno opterećenje i brzi virusološki odgovor nakon 4 nedelje rezimiran je na Tabeli 16. Rezultati studije NV15942 daju razloge za preporučivanje terapijskih režima koji se baziraju na genotipu, virusnom opterećenju pre uvođenja terapije (bazalne vrednosti) i virusološkom odgovoru nakon četvrte nedelje terapije (videti Tabele 1, 15i 16).

Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze. Prema tome terapijske preporuke za genotip 1, 2 ili 3 nezavisne su od ovih bazalnih karakteristika.

Tabela 15: Stabilan virusološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju nakonterapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina kod pacijenatasa HHC

Studija NV15942 Studija NV15801

Genotip 1

Nisko virusno opterećenje Visoko virusno opterećenje Genotip 2/3

Nisko virusno opterećenje Visoko virusno opterećenje Genotip 4

Pegasys 180 mikrogram

a

&

Ribavirin 800 mg

24 nedelje 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50)

84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62)

(0/5)

Pegasys 180 mikrogram

a

&

Ribavirin 1000/1200 mg

24 nedelje 42%(49/11 8)*

52% (37/71) 26% (12/47)

81%(117/1 44)

83% (39/47) 80% (78/97)

(8/12)

Pegasys 180 mikrogram

a

&

Ribavirin 800 mg

48 nedelja 41%(102/2 50)*

55% (33/60) 36% (69/190)

79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66)

(5/8)

Pegasys 180 mikrogram

a

&

Ribavirin 1000/1200 mg

48 nedelja 52%(142/2 71)*

65% (55/85) 47% (87/186)

80%(123/1 53)

77% (37/48) 82% (86/105)

(9/11)

Pegasys 180 mikrogram

a

&

Ribavirin 1000/1200 mg

48 nedelja 45%(134/2 98)

53 (61/115)

40% (73/182)

71%(100/1 40)

76% (28/37) 70% (72/103)

(10/13)

Interferon alfa-2b 3miliona internacion alnih jedinica

&

Ribavirin 1000/1200 mg

48 nedelja 36%(103/2 85)

44% (41/94) 33% (62/189)

61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93)

(5/11)

Nisko virusno opterećenje =≤800000 i.j./mL; visoko virusno opterećenje =>800 000 i.j./mL

*Pegasys 180 mikrograma ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg 48 nedelja: odnos verovatnoća (Odds Ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,020

* Pegasys 180 mikrograma ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg 24 nedelje: odnos verovatnoća (Odds Ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,002

Mogućnost razmatranja skraćivanja trajanja terapije na 24 nedelje kada se radi o pacijentima koji imaju genotip 1 i 4 ispitivana je na osnovu stabilnog brzog virusološkog odgovora koji je zabeležen kod pacijenata sa brzim virusološkim odgovorom tokom 4. nedelje u studijama NV15942 i ML17131 (videti Tabelu 16)

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane injekcije leka Pegasys 180 mikrograma zdravim dobrovoljcima, serumske koncentracije peginterferona alfa-2a merljive su u roku od 3 do 6 časova. U roku od 24 časa postiže se oko 80% maksimalne koncentracije u serumu. Resorpcija leka Pegasys održava se sa maksimalnim koncentracijama u serumu 72 do 96 časova po doziranju. Apsolutna biološka raspoloživost leka Pegasys iznosi 84% i slična je onoj koju postiže interferon alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a se nalazi predominantno u krvotoku i ekstraćelijskoj tečnosti što se vidi po volumenu distribucije u stabilnom stanju (Vd) od 6 do 14 litara kod ljudi po intravenskoj primeni. Ispitivanjima bilansa mase, distribucije u tkivima i autoradioluminografije celog tela koje su rađene na pacovima pokazano je da se peginterferon alfa-2a distribuira u jetri, bubrezima i koštanoj srži, uz visoke koncentracije u krvi.

Biotransformacija

Metabolizam leka Pegasys nije u potpunosti određen. Međutim, ispitivanja na pacovima ukazala su da je bubreg glavni organ izlučivanja radioaktivno obeleženog materijala.

Eliminacija

Kod ljudi sistemski klirens peginterferona alfa-2a je oko 100 puta manji od nativnog interferona alfa-2a. Nakon intravenske primene, terminalno poluvreme eliminacije peginterferona alfa-2a kod zdravih ispitanika je približno 60 do 80 časova u poređenju sa vrednostima od 3-4 časa što je standard za interferon. Terminalno poluvreme eliminacije po supkutanom ubrizgavanju je duže sa srednjom vrednošću od 160 časova (84 do 353 časova). Terminalno poluvreme eliminacije ne mora da oslikava samo fazu eliminacije ovog jedinjenja, već i održanu resorpciju leka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Dozno-proporcionalno povećanje izlaganja leku Pegasys zabeleženo je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C posle doziranja po režimu jednom nedeljno.

Kod pacijenata sa HHB ili HHC, koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu nagomilavaju se dvostruko do trostruko posle 6 do 8 nedelja davanja jednom nedeljno u poređenju sa vrednostima posle samo jedne doze. Posle 8 nedelja davanja jednom nedeljno nema dodatnog nagomilavanja. Odnos maksimalne i minimalne vrednosti posle 48 nedelja terapije je 1,5 do 2. Koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu se održavaju tokom jedne cele nedelje (168 časova).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Tokom kliničkog ispitivanja uočeno je 50 pacijenata sa HHC sa srednje teškim (klirens kreatinina 30 do 50 mL/min), ili teškim(klirens kreatinina manji od 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega ili su u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije i nephodna im je hronična hemodijaliza. Pacijenti sa srednje teškom bubrežnom insuficijencijom koji primaju Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno pokazuju sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a u kao i pacijenti koji imaju očuvanu bubrežnu funkciju. Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji dobijaju 180 mikrograma jednom nedeljeno pokazuju 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a od pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, zbog toga se kod ovih pacijenata preporučuje redukcija doze na 135 mikrograma nedeljno. Kod 13 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije koji zahtevaju hroničnu hemodijalizu pokazano je da primena leka Pegasys u dozi od 135

mikrograma jednom nedeljno dovodi do smanjene izloženosti pegintereferonu alfa-2a za 34% nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ipak, nekoliko nezavisnih studija je pokazalo da je doza od 135 mikrograma bezbedna, efikasna i da se dobro toleriše kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije (videti odeljak 4.2).

Pol

Farmakokinetika leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije bila je slična između zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa HHB (YV25718) kao i kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC (NR16141) opisana je primenom populacione farmakokinetike. U obe studije, prividan klirens i prividan volumen distribucije leka Pegasys bili su linearno povezani sa veličinom tela tj. bilo sa telesnom površinom (BSA) (NR16141) ili sa telesnom masom (YV25718).

U studiji YV25718, 31 pedijatrijski pacijent uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB učestvovao je u farmakokinetičkoj podstudiji i primao lek Pegasys u doznom režimu prema BSA kategoriji. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, srednja vrednost izloženosti (PIK) tokom doznog intervala za svaku BSA kategoriju bila je komparabilna sa onom opaženim kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

U studiji NR16141, 14 dece uzrasta od 2 do 8 godina s hroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA(telesna površina) deteta/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ove studije pokazuje linearni uticaj telesne površine BSA na prividan klirens leka u ispitivanom uzrasnom rasponu. Dakle, što je manja telesna površina deteta (BSA), manji je klirens leka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrednost izloženosti (PIK) u toku intervala doziranja 25% do 70% veća od one opažene kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Farnakokinetika leka Pegasys nje okarakterisana kod pedijatrijskih pacijenata sa policitemijom verom i esencijalnom trombocitemijom.

Stariji

Kod pacijenata starijih od 62 godine resorpcija leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije 180 mikrograma bila je usporena, ali i dalje održana u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima (tmax od 115 časova kod starijih od 62 godine u poređenju sa 82 časa kod mlađih). PIK je bio neznatno povećan (1663 prema 1295 nanogram x čas/mL) ali maksimalne koncentracije (9,1 prema 10,3 ng/mL) bile slične kod pacijenata starijih od 62 godine. Na osnovu izlaganja leku, farmakodinamičkog odgovora i podnošenja, nije potrebno koristiti niže doze leka Pegasys kod gerijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika leka Pegasys bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa hepatitisom B ili C. I kod cirotičnih (Child-Pugh gradus A) i necirotičnih pacijenata su izlaganje i farmakokinetički profilibili slični.

Mesto ubrizgavanja

Supkutano davanje leka Pegasys treba ograničiti na abdomen i bedro, budući da je obim resorpcije na bazi PIK iznosio oko 20% do 30% više po ubrizgavanju u abdomen i bedro. Izlaganje leku Pegasys je smanjeno u ispitivanjima po davanju leka Pegasys u ruku u poređenju sa davanjem leka Pegasys u abdomen i bedro.

Preklinička ispitivanja toksičnosti obavljena sa lekom Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti interferona u odnosu na vrstu. Ispitivanja akutne i hronične toksičnosti obavljana su na cinomolgus majmunima, a nalazi dobijeni kod životinja kojima je davan peginterferon bili su slični onima koji su dobijeni sa interferonom alfa-2a.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu rađena sa lekom Pegasys. Kao i sa drugim alfa interferonima, po davanju peginterferona alfa-2a ženkama majmuna zabeleženo je produženje menstrualnog ciklusa. Terapija interferonom alfa-2a dovela je do statistički značajnog povećanja abortivne aktivnosti kod rezus majmuna. Iako kod mladunaca donesenih u terminu nisu zabeležena teratogena dejstva, ne mogu se isključiti neželjena dejstva kod ljudi.

Lek Pegasys plus ribavirin

Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, Pegasys nije kod majmuna davao nikakve efekte koji nisu viđani sa pojedinačnim aktivnim supstancama. Glavna promena vezana za terapiju bila je reverzibilna blaga do umerena anemija, čija težina je bila nešto veća nego kada je izazvana pojedinačnim aktivnim supstancama.

Natrijum-hlorid; Polisorbat 80; Benzilalkohol; Natrijum-acetat; Sirćetna kiselina; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, lek Pegasys se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Pegasys, 90 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 3 godine.

Pegasys, 180 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenominjekcionomšpricu 4 godine.

Čuvati u frižideru (2°C -8°C). Ne zamrzavati. Čuvati napunjen injekcioni špric u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

0,5 mL rastvora za injekcije u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (od laminirane butil gume obložene fluororezinom sa strane koja je u kontaktu sa proizvodom) sa iglom.

Pegasys, 90 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Na špricu se nalaze graduisane oznake koje odgovaraju dozama od 90 mikrograma, 65 mikrograma, 45 mikrograma, 30 mikrograma, 20 mikrograma i 10 mikrograma.

Pegasys, 180 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenominjekcionomšpricu

Na špricu se nalaze graduisane oznake koje odgovaraju dozama od 180 mikrograma, 135 mikrograma i 90 mikrograma.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 špric, jedna sterilna igla za subpkutanu primenu i Uputstvo za lek.

Ovaj rastvor za injekcije je samo za jednokratnu upotrebu. Vizuelno ga treba pregledati da se vidi eventualno prisustvo čestica ili prebojavanja pre upotrebe.

Sva neiskorišćena količina proizvoda ili otpadni materijal moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

3. Kako se primenjujelek Pegasys

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka Pegasys

Vaš lekar Vam je odredio tačnu dozu leka Pegasys i reći će Vam koliko često da ga uzimate. Ako je potrebno, doza se u toku lečenja može promeniti. Ne prekoračujte preporučenu dozu.

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija kod odraslih

Lek Pegasys za lečenje policitemije vera ili esencijalne trombocitemije se primenjuje samostalno, sa preporučenom početnom dozom od 45 mikrograma jednom nedeljno supkutano, a doza se obično postepeno povećava u koracima od 45 mikrograma mesečno do maksimalno 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano. Lekar Vam može prilagoditi dozu i/ili produžiti interval primene.

Hepatitis B i C kod odraslih

Lek Pegasys se primenjuje samostalnojedino ukoliko ne možete da uzimateribavirin iz nekog razloga.

Lek Pegasys primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom obično se primenjuje jednom nedeljno u dozi od 180 mikrograma. Takođe, pogledajtenaslove za kombinovane terapije u nastavku.

Trajanje kombinovane terapije kreće se u rasponu od 4 do 18 meseci, zavisno od tipa virusa kojim ste inficirani, od odgovora na terapiju i od toga jeste li ranije već bili lečeni.

Molimo da sa svojim lekarom proverite koliko će Vaša terapija trajati, i vladate se u skladu sa tim. Injekcija leka Pegasys se obično daje pred spavanje.

Primena kod dece i adolescenata

Hepatitis B (deca uzrasta 3 godine i stariji) i hepatitis C (deca uzrasta 5 godina i stariji)

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Pegasys za Vaše dete i reći Vam koliko često morate primenjivati lek. Uobičajena doza Pegasysa, zasnovana je na visini i telesnoj masi Vašeg deteta. Doza se po potrebi može menjati za vreme lečenja. Kod dece i adolescenata preporučuje se primena leka Pegasys u napunjenom špricu jer on omogućava prilagođavanje doze. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Trajanje kombinovanog lečenja kod dece sa hroničnim hepatitisom C varira od 6 do 12 meseci, u zavisnosti od vrste virusa kojim je Vaše dete inficirano kao i od odgovora na terapiju. Trajanje lečenja lekom Pegasys kod hroničnog hepatitisa B iznosi 48 nedelja. Molimo posavetujte se sa svojim lekarom i pridržavajte se preporučenog trajanja lečenja. Injekcije leka Pegasys obično se primenjuju pre spavanja.

Lek Pegasys je namenjen za supkutanu upotrebu (pod kožu). To znači da se lek Pegasys ubrizgava kratkom iglom u masno tkivo ispod kože na stomaku ili bedru. Ako sami sebi dajete ovaj lek, dobićete uputstvo kako da to radite. Detaljna uputstva nalaze se na kraju ovog uputstva (videti „Kako da sami sebi ubrizgavate Pegasys'').

Lek Pegasys koristite tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, i to onoliko dugo koliko Vam je to propisao lekar.

Ako imate utisak da je dejstvo leka Pegasys prejako ili preslabo, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Kombinovana terapija sa ribavirinom za hronični hepatitis C (svi pacijenti uzrasta 5 godina i više)

U slučaju primene kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom, molimo da pratite režim doziranja koji Vam preporuči Vaš lekar.

Kombinovana terapija sa drugim lekovima za hronični hepatitis C (svi pacijenti uzrasta 5 godina i više)

U slučaju primene kombinovane terapije lekom Pegasys, molimo da pratite režim doziranja koji Vam je preporučio Vaš lekar i takođe pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Ako ste primenili ili primiliviše leka Pegasys nego što treba Odmah se obratite Vašemlekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da primenite ili primite lekPegasys

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 1 ili 2 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Narednu injekciju uzmite redovno utvrđenog dana.

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 3 do 5 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Naredne doze uzimajte u intervalima od 5 dana, dok se ne vratite na redovno utvrđeni dan u nedelji.

Na primer: Injekciju leka Pegasys redovno primate ponedeljkom. U petak ste se setili da ste zaboravili da ubrizgate injekciju u ponedeljak (kasnite 4 dana). Svoju redovnu dozu ubrizgate odmah u petak, a sledeću u sredu (5 dana po dozi datoj u petak). Sledeća injekcija Vam pada u ponedeljak, 5 dana po injekciji od srede. Sada ste se vratili na redovno utvrđeni dan i treba da nastavite sa injekcijama svakog ponedeljka.

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 6 dana pošto je ona bila predviđena, sačekajte jedan dan, i dajte sebi injekciju redovno utvrđenog dana.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako Vam je potrebna pomoć da odredite kako da rešite pitanje propuštene doze leka Pegasys.

Ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste zaboravili da uzmete.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja vezanih za upotrebu ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

5. Kako čuvati lek Pegasys

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek Pegasys se ne sme koristiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na +2°C do +8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati napunjen injekcioni špricu originalnoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Lek Pegasys se ne sme koristiti ako su špric ili igla u pakovanju oštećeni, ako je rastvor zamućen ili ako čestice lebde u rastvoru, ili ako je lek ma koje druge boje osim bezbojan ili svetložut.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.