Paclitaxel Ebewe® 30mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Kancer ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili rezidualnim oboljenjem (> 1 cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije derivatima platine.

Karcinom dojke

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, to je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 5.1.).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju

antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća ((engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odeljku 5.1.

Kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima pre primene terapije paklitakselom. Premedikacija može da se sastoji od:

Tabela 1. šema premedikacije

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

**ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Paklitaksel treba primenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa mikroporoznom membranom

≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak 6.6).

Prva linija hemioterapije za lečenje karcinoma ovarijuma:

Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina.

Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dva režima doziranja za terapiju paklitakselom: 175 mg/m2 paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel 135 mg/m2, koji se primenjuje infuzijom u trajanju od 24 sata, posle čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1.).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje infuzijom u roku od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:

Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m2 koja se primenjuje intravenski u trajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:

Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m2, koja se daje intravenski u trjanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljke 4.5. i 5.1.).

Ukoliko se primenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 primenjena intravenski u trajanju od 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti sledećeg dana posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnela prethodnu dozu trastuzumabom (za detaljno doziranje videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab).

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:

Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m2 u vidu infuzije u trajanju od tri sata sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC):

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 primenjena infuzijom u roku od tri sata posle čega sledi primena cisplatina u u trajanju od 80 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om:

Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m², koja se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 3 sata, sa pauzom od 2 nedelje između ciklusa.

Sledeće doze paklitaksela će biti primenjene u zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pacijenata. Primenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne dostigne vrednost od ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom), a broj trombocita ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila <500/mm³ tokom ≥7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime za 20% smanjenu dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak 4.4.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema dostupnih podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, posebno makrogolglicerolricinoleat (videti odeljak 4.4).

Paklitaksel je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.

Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije < 1500/ mm3 (< 1000/ mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Paklitaksel je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim ozbiljnim, nekontrolisanim infekcijama.

Lek Paclitaxel Ebewe treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosetljivosti na lek, neophodno je da bude dostupna i odgovarajuća suportivna terapija.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infiltracije tokom primene leka.

Pre primene paklitaksela pacijenti moraju da prime terapiju kortikosteroidima, antihistaminicima i antagonistima H2 receptora (videti odeljak 4.2).

Paklitaksel treba primeniti pre cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 4.5).

Značajne reakcije preosetljivosti na lek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtevaju lečenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija verovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, kod ovih pacijenata ne treba više primenjivati terapiju paklitakselom.

Supresija koštane srži (primarno neutropenija) predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom terapije paklitakselom potrebne su česte kontrole krvne slike. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primenu leka dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1500/ mm3 (≥ 1000/ mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100000/ mm3 (≥ 75000/ mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF).

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabeleženi su retko kada se paklitaksel primenjuje samostalno. Ukoliko se kod pacijenta razvije značajan poremećaj u sprovodljivosti srca (npr. atrioventrikularni blok, ventrikularna tahikardija) tokom primene paklitaksela, treba primeniti odgovarajuću terapiju i kontinuirano pratiti rad srca tokom dalje primene paklitaksela.

Tokom primene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtevaju lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili jajnika. Zabeležen je samo jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primenom paklitaksela u kliničkoj studiji Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om.

Kada se paklitaksel primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kada su pacijentkinje kandidati za terapiju paklitakselom u ovim kombinacijama, kod pacijentkinja treba izvršiti osnovni kardiološki pregled pre započinjanja terapije, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ultrazvuk srca (ehokardiogram) i/ili MUGA skeniranje (engl. Multiple Gated Acquisition scan). Funkciju srca treba dalje pratiti tokom terapije (npr. tokom svaka tri meseca). Monitoring može pomoći da se indentifikuju pacijenti kod kojih se razvila srčana disfunkcija, a ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni kumulativnu dozu (mg/m2) primenjenog antraciklina pri donošenju odluke o tome koliko često će vršiti procenu ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukazuju na pogoršanje funkcije srca, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, lekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, praćenje funkcije srca treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, videti Sažetak karakteristika za trastuzumab ili doksorubicina.

Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se retko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sledećim ciklusima za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma u prvoj liniji hemioterapije, primena infuzije paklitaksela u trajanju od tri sata u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena paklitaksela i ciklofosfamida kao monoterapije, praćena primenom cisplatina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije III-IV stepena. Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primenjuje kao infuzija u trajanju od 3 sata kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak 4.2). Nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Nema dostupnih podataka o primeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom pre početka terapije. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba primenjivati paklitaksel.

Budući da paklitaksel sadrži etanol (401,7 mg/mL), potrebno je razmotriti uticaj na CNS kao i druge uticaje.

Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primena paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske primene.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen retko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili lečeni antibioticima. Ovo dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze slučajeva teške ili uporne dijareje koja se javlja tokom ili ubrzo nakon primene terapije paklitakselom.

Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki redosled, može doprineti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se retko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Ovaj lek sadrži makrogolglicerol rinoleat i etanol.

Lek Paclitaxel Ebewe sadrži polioksilno ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat), koje može da izazove teške alergijske reakcije.

Ovaj lek sadrži 401,7 mg etanola u jednom mL.

Količina alkohola u 1 mL ovog leka je ekvivalentna količini alkohola koja se nalazi u 10 mL piva ili 4 mL vina.

Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma.

Potrebno je uzeti u obzir kod lečenja visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.

Doza od 396 mg ovog leka primenjena odrasloj osobi telesne mase 70 kg rezultiraće

izloženosti etanolu od 379 mg/kg/dozi koja može izazvati povećanje koncentracije alkohola u krvi približno 63 mg/100 mL.

Za poređenje, kod odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 mL piva, koncentracija alkohola u krvi će verovatno biti oko 50 mg/100 mL. Pošto se ovaj lek obično daje polako tokom 3 sati, uticaji alkohola mogu biti smanjeni.

Količina alkohola u ovom leku može da promeni dejstvo drugih lekova.

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili etanol mogu dovesti do akumulacije etanola i izazivati neželjena efekte, posebno kod male dece sa niskim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela.

Preporučeni režim primene paklitaksela za prvu liniju hemioterapije kod karcinoma jajnika je primena paklitaksela pre cisplatina. Kada se paklitaksel primeni pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela odgovara zabeleženom bezbednosnu profilu kada se lek primenjuje kao monoterapija. Primena paklitaksela posle cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela za približno 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja insuficijencije bubrega u odnosu na primenu samo cisplatina kod ginekoloških kancera.

Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin primenjuju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja terapije metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel treba primeniti 24 sata posle primene doksorubicina (videti odeljak 5.2).

Metabolizam paklitaksela se delimično obavlja putem citohrom P450 izoenzima CYP2C8 i CYP3A4. Zbog toga je, u odsustvu farmakokinetičkih lek-lek studija interakcija, neophodan oprez kada se paklitaksel primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da inhibiraju CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol i ostali imidazolski antimikotici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana usled veće izloženosti ovom leku. Primena paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje se zna da indukuju CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje jer efikasnost može biti umanjena usled smanjene izloženosti paklitakselu.

Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više lekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio znatno manji u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno podataka o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaza.

Zbog toga, paklitaksel treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni paklitaksela kod trudnica. Pokazalo se da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića i da smanjuje plodnost kod pacova. Kao i drugi citotoksični lekovi, paklitaksel može imati štetno dejstvo na fetus kada se primenjuje kod trudnica.

Zato, paklitaksel se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je zaista neophodno. Žene u reproduktivnom periodu koje primaju paklitaksel treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste svog lekara ukoliko zatrudne.

Dojenje

Primena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3 Kontraindikacije). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije.

Plodnost

Žene u reproduktivnom periodu i muškarci i/ili njihovi partneri moraju koristiti mere kontracepcije tokom najmanje 6 meseci nakon završetka terapije paklitakselom.

Muškarci treba da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Nije dokazano da paklitaksel utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak treba naglasiti da paklitaksel sadrži alkohol (videti odeljke 4.4 i 6.1).

Osim ukoliko nije drugačije navedeno, sledeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su primali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma veoma specifična, na kraju ovog odeljka predstavljen je poseban deo koji je zasnovan na kliničkoj studiji u kojoj je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih dejstava, osim ukoliko nije drugačije navedeno, generalno je slična kod pacijenata koji primaju u terapiji karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Životno doba nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost.

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabeležena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata je imalo manji broj trombocita <50000/ mm3 barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb < 5 mmol/L) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-satne infuzije od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m2 tokom 24-satne infuzije (25% periferna neuropatija, kod 3% teška) kada se paklitaksel primenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa kancerom ovarijuma koji su lečeni paklitakselom u trajanju od 3 sata posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko meseci posle prekida primene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatija koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom.

Dodatno, pokazalo se da periferna neuropatija može da perzistira i duže od 6 meseci nakon prekida primene paklitaksela.

Artralgija ili mialgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Teška reakcija preosetljivosti sa mogućim smrtnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. Trideset i četiri posto pacijenata (17% od svih ciklusa terapije) imalo je blage reakcije preosetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mestu primene injekcije prilikom intravenske primene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promene boje kože. Ponovna pojava reakcija kože na mestu prethodne ekstravazacije posle primene paklitaksela na različitim mestima, tj. ponovljena reakcija, retko je zabeležena. Specifična terapija reakcija ekstravazacije za sada nije poznato.

U nekim slučajevima reakcije na mestu primene injekcije se javljaju tokom produžene infuzije ili odloženo za nedelju ili 10 dana.

U tabeli u nastavku navode se neželjena dejstva bez obzira na težinu povezana sa primenom paklitaksela kao monoterapije koji se primenjuje kao trosatna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata lečenih u kliničkim studijama), koja su prijavljena u postmarketinškom praćenju* paklitaksela.

Učestalost neželjenih dejstava navedenih u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija:

veoma često (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

** Alopecija: alopecija je zabeležena kod 87% pacijenata i bila je iznenadna. Kod većine pacijenata kod kojih se javljala alopecija očekuje se značajan gubitak kose ≥ 50%.

*** Može potrajati duže od 6 meseci nakon prekida lečenja paklitakselom.

Pacijenti sa karcinomom dojke koji su primali paklitaksel kao adjuvantnu terapiju posle AC terapije imali su veću učestalost: neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgija/mialgija, anemije, infekcija, groznice, mučnina/povraćanja i dijareje od pacijenata koje su primali samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je primeni terapije samo paklitakselom, kao što je prethodno navedeno.

Kombinovana terapija

Sledeće informacije se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (videti odeljak 5.1).

Kada se primenjuje kao trosatna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle kog je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila manje učestala i teška kada se paklitaksel primenjivao kao 3-satna infuzija nakon koje je primenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je sledila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m2) bio primenjen u vidu 3-satne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primena kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel/doksorubicin.

Kada se paklitaksel primenjivao kao 3-satna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabeleženi su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), povišena telesna temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42%u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinuzitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata lečenih standardnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koje su prethodno lečene antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koje su lečeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a retko je bila povezana sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab). U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis zabeležen je kod pacijenata koje su istovremeno primali radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (videti u nastavku), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su lečeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna neželjena reakcija. Neutropenija je bila bila najznačajnija hematološka neželjena reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 500 ćelija/ mm3) kod 20% pacijenata. Tokom celokupnog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7 dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica povezana sa primenom paklitaksela zabeležena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primenom leka koje su imali smrtni ishod.

Trombocitopenija je bila zabeležena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (< 50000 ćelija/ mm3). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75000/ mm3, najmanje jednom tokom terapije. Epizode krvarenja povezane sa primenom paklitaksela zabeležene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabeležena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa očuvanom funkcijom jetre, 28%, imalo je povećanu koncentraciju bilirubina, 43% imalo je povećanu vrednost enzima alkalne fosfataze i 44% imalo je povećanu vrednost AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Terapiju treba usmeriti na prve očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija koštane srži, periferna neuropatija i mukozitis.

Predoziranje kod pedijatrijskih pacijenata može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

ATC šifra: L01CD01

Mehanizam delovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina i stabilzuje mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost inhibira normalnu dinamičku reorganizaciju mreže mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje stvaranje neuobičajenih redova ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula tokom mitoze.

Karcinom ovarijuma

Kod primene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbednost i efikasnost paklitaksela su ocenjivani u dve velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa ciklofosfamid 750 mg/m2+ cisplatin 75 mg/m2).

U Intergrup kliničkoj studiji (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog kancera ovarijuma je primilo najviše 9 ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m2 u trajanju od 3 sata), nakon koga je usledila terapija cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG- 111/BMS CA139-022), ocenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24 sata) nakon koga je primenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog kancera ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obe studije pacijenti lečeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veći stepen odgovora, duže vreme do progresije bolesti i duže vreme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom ovarijuma, koji su lečeni 3-satnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Karcinom dojke

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bili su lečeni adjuvantnom terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon davanja četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijenata bila je 69 meseci. Uopšte, pacijenti lečeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014) i značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0,0044) u odnosu na pacijente koje su primali samo AC terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI:0,59-0,86).

U podgrupi pacijenata sa hormon-receptor pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0,78-1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje dejsva AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti delimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dve grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog kancera dojke 3060 pacijenata su nasumično primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m2 koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Prilikom medijane praćenja od 64 meseca, pacijenti lečeni sa paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su lečeni samo sa AC (p=0,006). Lečenje sa paklitakselom je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78- 1,12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od 23% (95%CI: 0,6-0,92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10% (95% CI: 0,7-1,11).

U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, evaluacija efikasnosti i bezbednosti paklitaksela izvršena je u dve pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja.

U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je posle

24 sata primenjena terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-satna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gde su obe terapije bile primenjene svake tri nedelje u osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio prethodnu hemioterapiju ili je primio samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primali FAC terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 meseci; p=0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 meseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata kasnije je primilo hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. U celini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvrđeni u nezavisnoj slepoj studiji.

U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocenjivana na osnovu analize planirane podgrupe (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4 mg/kg, potom 2 mg/kg nedeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-satna infuzija, svake tri sedmice, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koja je data kao 3-satna infuzija, svake tri nedelje kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (2+ ili 3+ mereno imunohistohemijom), koji su prethodno bili lečeni antraciklinima. Paklitaksel je bio primenjen svake tri nedelje u najmanje šest ciklusa, dok je terapija

trastuzumabom primenjena nedeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 meseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 meseca) u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (videti odeljak 4.8).

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća

U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m2, a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao paklitaksel). Obe studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je lečena cisplatinom 100 mg/m², a u drugoj tenipozidom 100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijenata na terapiji komparatorom). Rezultati obe studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 meseci na režimu terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 meseci na režimu terapije komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez progresije bolesti, nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti u pogledu stepena kliničkog odgovora. Rezultati kvaliteta života sugerišu da postoje prednosti kod primene režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu periferne neuropatije (p < 0,008).

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Kod lečenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om efikasnost i bezbednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji kod pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili lečeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Ukupna stopa uspeha (potpun/delimičan odgovor) posle 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nisu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 meseca pre terapije paklitakselom (60,9%).

Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bilo je 468 dana (95% CI257- ne može se proceniti). Medijana preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Nakon intravenske primene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m2. Srednja vrednost poluvremena eliminacije kretala se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrednosti ukupnog telesnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 L/sat/m2. Ukupni telesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) je u rasponu od 198 do 688 L/m2, što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-satne infuzije, povećanje doze ima za posledicu nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i vrednost PIK0→∞ vrednosti za 81%.

Nakon intravenske primene doze od 100 mg/m2 koju je u obliku 3-satne infuzije primilo 19 pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, srednja vrednost Cmax iznosila je 1530 nanograma/mL (raspon 761-2860 nanograma/mL), a prosečna vrednost PIK 5619 nanograma·sat/mL (raspon 2609-9428 nanograma·sat/mL).Klirens je iznosio 20,6 L/h/m2 (raspon (11-38) i volumen distribucije je iznosio 291 L/m2 (raspon 121-638). Terminalni poluvreme eliminacije leka iznosio je u proseku 23,7 sati (raspon 12-33).

Varijabilnost u sistemskom izlaganju paklitakselu je među pacijentima bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

Distribucija

In vitro studije o vezivanju za proteine u serumu ukazuju da je, prosečno, 89-98% paklitaksela vezano za proteine. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.

Biotransformacija i eliminacija

Distribucija i biotransformacija paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti objašnjeni. Srednje kumulative vrednosti nepromenjenog paklitaksela urinom je u proseku između 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nerenalni klirens. Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosečno 26% od radioaktivno obeležene doze paklitaksela je eliminisano fecesom kao 6(alfa)-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’-p-hidroksipaklitakseli, a 6% kao 6(alfa)- 3’-p-dihidroksi-paklitaksel. 6(alfa)-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6 (alfa)-3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod dejstvom CYP2C8 i CYP3A4. Efekti poremećaja funkcije bubrega ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela posle 3-satne infuzije nisu zvanično ispitivani. Farmakokinetički parametri kod pacijenta na hemodijalizi imali su slične vrednosti kao kod pacijenata koji nisu na dijalizi kada je brzina primene paklitaksela bila 135 mg/m2, u 3-satnoj infuziji.

U kliničkim studijama gde su paklitaksel i doksorubicin primenjivani prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina, nego kad je postojala 24-satna pauza između davanja ovih lekova.

Primena paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima prikazana je u Sažetku karakteristika leka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba, kao i podaci o primeni ovih lekova.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije proučavan. Međutim, paklitaksel je prema svom farmakodinamskom mehanizmu potencijalno karcinogen i genotoksičan. Test na sistemu sisara in vitro i in vivo je pokazao da paklitaksel ima mutageni potencijal.

Makrogolglicerolricinoleat; Etanol, bezvodni.

Poli etoksilirano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat) može dovesti do oslobađanja supstance DEHP

di(2-etilheksil)ftalata iz plastificiranih pakovanja od polivinilhlorida (PVC) u obimu koji se povećava sa vremenom i sa koncentracijom. Iz tog razloga se priprema, čuvanje i primena razblaženog paklitaksela vrši uz upotrebu opreme koja ne sadrži PVC.

3 godine

Posle otvaranja a pre razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana, na temperaturi do 25°C, nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja leka, koncentrat za rastvor za infuziju može da se čuva najduže 28 dana na temperature do 25°C. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovornost su korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na temperaturi do 25 ºC i od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah primeniti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa čepom od halobutil gume i aluminijumskom kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lek.

Razblaživanje se izvodi u aseptičnim uslovima od strane posebno obučenog osoblja i u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Izbegavati kontakte sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu isprati vodom i sapunom. Na mestu kontakta je primećeno bockanje, peckanje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluzokožom, istu treba temeljno isprati vodom. Posle udisanja, prijavljeni su dispnea, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice čuvaju u frižideru, mogu se javiti precipitacije koje se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon što dostigne sobnu temperaturu. Time kvalitet leka nije narušen. Ukoliko rastvor ostane zamućen ili ukoliko se primete nerastvorne čestice, bočicu treba odbaciti.

Nakon višestrukog uvođenja igle i izvlačenja leka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na temperaturi do 25°C. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Priprema za intravensku primenu: pre primene infuzije, paklitaksel koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti u aseptičnim uslovima u: 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za injekcije ili u 5% rastvoru glukoze za injekcije, ili u rastvoru5% glukoze i 0,9% natrijum-hlorida za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije, tako da konačna koncentracija leka iznosi 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost tokom primene, rastvora pripremljenog za infuziju, je dokazana na 5°C i na 25°C tokom 48 sati. Sa mikrobiološkog stanovišta proizvod treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik, a oni neće biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako do razblaživanja nije došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posle razblaživanja rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva leka posle simuliranog davanja rastvora kroz i.v. sistem koji ima filter. Retko je prijavljivana pojava precipitacija tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-satne infuzije. Iako uzroci ovih precipitacija nisu razjašnjeni, oni su najverovatnije povezani sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacija, paklitaksel nakon razblaživanja treba što pre iskoristiti i treba izbegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Pre upotrebe treba dobro isprati

sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno proveravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primete precipitacije.

Da bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u, koji može da curi iz plastificiranih PVC infuzionih kesa ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, odnosno u bocama (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (od polipropilena, poliolefina), a aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenom. Upotreba filtera koji imaju kratki ulazni ili izlazni deo od PVC cevčice nije doveo do značajnog curenja DEHP.

Uklanjanje: Svi predmeti korišćeni za pripremu ili primenu rastvora paklitaksela ili su na drugi način došli u kontakt sa istim, moraju se ukloniti u skladu sa važećim uputstvima za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Paclitaxel Ebewe, pripada grupi lekova pod nazivom taksani koji se koriste u terapiji različitih vrsta tumora, uključujući tumor jajnika i tumor dojke (posle operacije ili kod uznapredovalog tumora koji se širi) i nemikrocelularnih kancera (raka) pluća (uznapredovali stadijum). Lek Paclitaxel Ebewe se može primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim procedurama ili nakon neuspelih drugih terapija. Takođe, ovaj lek se može primenjivati kod pacijenata u terapiji sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om (sindrom stečene imunodeficijencije) kada prethodne druge terapije nisu bile efikasne. Lek Paclitaxel Ebewe deluje tako što sprečava deobu ćelija i na taj način smanjuje rast ćelija raka. Lek Paclitaxel Ebewe se koristi za lečenje sledećih vrsta karcinoma (raka):

Karcinom jajnika:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1 cm) nakon prethodno obavljene hirurške intervencije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspešne standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

Kao dodatna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje karcinoma dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija).

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijenata koji su pogodni za antraciklinsko lečenje ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, to je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za antraciklinsko lečenje.

Kao monoterapija, paklitaksel se primenjuje za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijenata koji nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u lečenju nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

• ako ste alergični (preosetljivi) na paklitaksel ili na bilo koju drugu pomoćnu supstance leka Paklitaxel Ebewe navedenu u odeljku 6, posebno na makrogolglicerolricinoleat;
• ako imate suviše male vrednosti belih krvnih zrnaca (neutrofili). To se može proveriti analizom krvi;
• ako imate Kapoši sarkom i tešku, nekontrolisanu infekciju koja ne reaguje na lečenje;
• ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Paclitaxel Ebewe:

• ako primentite izraženu alergijsku reakciju (npr. otežano disanje, nedostatak vazduha, bol u grudima, pad krvnog pritiska, vrtoglavicu, ošamućenost, reakcije na koži kao što je pojava otoka ili osipa);
• ako imate groznicu (povišenu telesnu temperaturu), tešku drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima, ili ako primetite znakove povećane osetljivosti na infekcije i krvarenja (znaci supresije koštane srži, nekontrolisana infekcija);
• ako imate promene u broju trombocita;
• ako imate oštećenje funkcije jetre;
• ako uzimate druge lekove;
• ako imate oboljenje srca sa sporim otkucajima i visokim ili niskim krvnim pritiskom;
• ako ste imali probleme sa rukama ili nogama, kao što su osećate mravinjanje, peckanje, pečenje, trnjenje prstiju šake i/ili prstiju stopala (znaci periferne neuropatije, nervne bolesti). Možda će biti potrebno da Vam se smanji doza leka;
• ako ste prethodno bili na terapiji pluća zračenjem (može se povećati rizik od zapaljenja pluća);
• ako javi teška ili uporna dijareja (proliv), praćena groznicom i bolovima u stomaku, tokom ili ubrzo nakon terapije lekom Paclitaxel Ebewe. Moguće je da imate zapaljenje debelog creva (pseudomembranozni kolitis);
• ako imate Kapoši sarkom i ozbiljno zapaljenje mukoznih membrama. Možda će biti potrebno da Vam se smanji doza leka.

Obratite se Vašem lekaru koliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Lek Paclitaxel Ebewe se primenjuje isključivo intravenski. Intraarterijska primena leka može izazvati zapaljenje arterija i dovesti do osećaja bola, otoka, crvenila i peckanja.

Zbog moguće ekstravazacije (mogućnost da krv ili limfa mogu iscureti iz krvnog suda i preći u tkivo), preporučuje se pažljivo praćenje mesta primene kako bi se primetila potencijalna inflamacija (zapaljenje) tokom primene infuzije.

Drugi lekovi i lek Paclitaxel Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Zbog moguće interakcije (različiti lekovi međusobno deluju jedni na druge) obavestite lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• lekove protiv bakterijskih infekcija (antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin itd; obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako niste sigurni da li je neki lek koji uzimate antibiotik), uključujući lekove koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol);
• lekove koji Vam pomažu da stabilizujete raspoloženje, antidepresivi (npr. fluoksetin);
• lekove za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin);
• lekove koji Vam pomažu u smanjenju vrednosti holesterola i lipida u krvi (npr.gemfibrozil);
• lekove za lečenje gorušice ili čira na želuca (npr. cimetidin);
• lekovi koji se koriste za terapiju HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indanavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin);
• lek koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka npr. klopidogrel.

Trudnoća,dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre primene leka Paclitaxel Ebewe.

Trudnoća

Lek Paklitaxel Ebewe se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Primena ovog leka može uzrokovati urođene defekte, zbog toga ne smete da zatrudnite dok ste na terapiji lekom Paklitaxel Ebewe.

Dojenje

Ne smete primenjivati lek Paclitaxel Ebewe tokom dojenja.

Morate da prestanete sa dojenjem dok ste na terapiji lekom Paclitaxel Ebewe. Dojenje možete započeti samo kada Vam lekar kaže da je to bezbedno.

Plodnost

Žene i muškarci i/ili njihovi partneri moraju koristiti pouzdane mere kontracepcije tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije lekom Paclitaxel.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju paklitaksel treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste svog lekara ukoliko zatrudne.

Pacijentima muškog pola treba savetovati da potraže savet u vezi zamrzavanja i čuvanja sperme pre započinjanja terapije, pošto ovaj lek može uzrokovati sterilitet.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema razloga zbog koga ne biste mogli da nastavite sa vožnjom između terapija lekom Paclitaxel Ebewe. Neposredno nakon primljene terapije, količina etanola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilom ili rukovanja mašinama. Kao i u svim slučajevima, ne treba da upravljate vozilima ili rukujete mašinama ako osećate vrtoglavicu ili ošamućenost.

Lek Paclitaxel Ebewe sadrži etanol (alcohol) i makrogolgicerolricinoleat

Ovaj lek sadrži 401,66 mg alkohola (etanola, bezvodnog) u jednom mL (40,2% v/v).

Količina alkohola u 1 mL ovog leka je 401,66 mg što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma.

Ako imate epilepsiju, problem sa jetrom ili ste zavisnik od alkohola, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primite ovaj lek.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, jer može delovati na Vašu sposobnost rasuđivanja i brzinu reakcije.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na delovanje drugih lekova. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate druge lekove.

Ovaj lek takođe sadrži polioksi ricinusovo ulje (makrogolglicerol ricinoleat) koje može izazvati ozbiljne alergijske reakcije.

Terapija ovim lekom će Vam biti primenjena samo u bolnici pod nadzorom lekara sa posebnom obukom i iskustvom u oblasti (antineoplastične) hemioterapije. Samo za intravensku primenu, nakon razblaživanja.

Pre nego što primite injekciju leka Paclitaxel Ebewe biće Vam dati drugi lekovi za prevenciju alergijskih reakcija (kortikosteroid, npr. deksametazon, antihistaminik, npr. difenhidramin i antagonist H2 receptora, npr. cimetidin ili ranitidin). Ovi lekovi se mogu primeniti u obliku tableta ili u obliku infuzije u venu.

Lek Paclitaxel Ebewe se može primeniti sam ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da dobijete i koliko doza ćete dobiti. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Paclitaxel Ebewe i cisplatinom, lek Paclitaxel Ebewe treba primeniti pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost neželjenih reakcija. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Paclitaxel Ebewe i doksorubicinom, lek Paclitaxel Ebewe treba primeniti 24 sata posle primene doksorubicina.

Lek Paclitaxel Ebewe ćete dobiti kao infuziju (spora injekcija kap po kap) u venu. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako osetite bilo kakav bol na mestu primene leka, tokom ili neposredno nakon primene leka.

Doza leka Pataxel će zavisiti od bolesti od koje se lečite, rezultata analiza Vaše krvi i neželjenih reakcija koje ste imali prilikom primene prethodnih doza ovog leka. Doza takođe zavisi od površine Vašeg tela (izraženo u mg/m2) koja se može izračunati na osnovu Vaše telesne visine i telesne mase. U zavisnosti od oboljenja koje imate, doziranje je obično između 100 mg/m2 i 220 mg/m2 leka Paclitaxel Ebewe, primenjeno tokom 3 ili 24 sata i koje se ponavlja na svake dve do tri nedelje.

Primena kod dece i adolescenata

Primena leka Paclitaxel Ebewe se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Ako ste primili više leka Paclitaxel Ebewe nego što treba

Malo je verovatno da ćete dobiti pogrešnu dozu leka jer ćete terapiju lekom Paclitaxel Ebewe dobiti u bolnici, pod nadzorom lekara ili medicinske sestre.

Ako ste zaboravili da primite lek Paclitaxel Ebewe

Nije primenljivo jer ćete terapiju ovim lekom dobijati u bolnici pod nadzorom lekara ili medicinske sestre.

Ako naglo prestanete da primate lek Paclitaxel Ebewe

Vaš lekar će Vas obavestiti o završetku terapije lekom Paclitaxel Ebewe. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ukoliko se kod Vas pojavi neki od sledećih znakova alergijske reakcije (mogu biti znak ozbiljnih neželjenih reakcija):

• crvenilo;
• promene na koži;
• svrab;
• stezanje u grudima;
• otežano disanje ili nedostatak vazduha;
• pojava otoka.

Odmah obavestite lekara ako:

• imate groznicu (povišenu telesnu temperature), drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima (simptomi supresije koštane srži);
• osećate slabost ili trnjenje u rukama i nogama (simptomi periferne neuropatije) ovi simptomi se obično smanjuju ili nestaju nekoliko meseci nakon prekida terapije lekom Paclitaxel Ebewe;
• se javi teška ili uporna dijareja (proliv) praćena groznicom-povišenom telesnom temperaturom i bolom u želucu;

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• blage alergijske reakcije, (reakcije preosetljivosti) uključujući crvenilo lica i osip po koži;
• infekcije – uglavnom urinarnog trakta (bešika, bubrezi), ili gornjih disajnih puteva. Ovo može biti udruženo i smanjenim brojem ćelija krvi što je uzrokovano primenom leka Paclitaxel Ebewe; Pomenuta neželjena dejstva ponekada mogu biti i sa smrtnim ishodom;
• supresija koštane srži može dovesti do smanjenja broja ćelija krvi i do pojave infekcije; anemije (smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca) praćenih bledilom kože i sluzokože, stvaranjem modrica i krvarenjem, neutropenija (smanjen broj neutrofila-vrste belih krvnih zrnaca), trombocitopenije (smanjenjem broja trombocita-krvnih pločica), leukopenijom (smanjen broj leukocita-belih krvnih zrnaca);
• nizak krvni pritisak što može dovesti do vrtoglavice posebno prilikom ustajanja;
• bol u mišićima ili zglobovima;
• gubitak kose, (većina slučajeva gubitka kose desila se manje od mesec dana nakon započinjanja terapije lekom Paclitaxel Ebewe, kada se to desi gubitak kose je značajan (preko 50 %) kod većine pacijenata;
• mučnina i povraćanje;
• pojava proliva;
• čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože usta;
• problem sa nervima manifestuju se kao bockanje i mravinjanje u šakama i stopalima (može trajati duže od 6 meseci nakon prekida terapije lekom Paclitaxel Ebewe).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen rad srca (bradikardija);
• reakcije na mestu primene leka (lokalni otok, bol, crvenilo, otvrdnuće tkiva, ekstravazacija (curenje leka izvan vene)) što može dovesti do celulitisa (bolni otoci i crvenilo);
• povremene prolazne i blage promene na noktima i koži;
• izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (izrazito povećane vrednosti enzima aspartat aminotransferaze AST (SGOT) i alkalne fosfataze (laboratorijski pokazatelji funkcije jetre).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka;
• problemi sa srcem u vidu: poremećaja srčanog ritma, izraženog bola u grudima koji može da se širi u desnu plećku i vilicu, preznojavanje, nedostatak vazduha i mučnina (srčani udar), kardiomiopatije (bolest koja zahvata srčani mišić dovodeći do uvećanja, istanjenja ili rigidnosti srčanog mišića i posledično smanjenja njegove funkcije;
• krvni ugrušci u venama (tromboza) i zapaljenje vena udruženo sa formiranjem krvnih ugrušaka (tromboflebitis) ovo se može manifestovati kao bol i/ili oticanje ruku ili nogu ili zapaljenje vene;
• povišen krvni pritisak;
• teške alergijske reakcije koje uzrokuju nizak ili povećan krvni pritisak, bol u grudima, problem sa disanjem, ubrzan srčani ritam, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama, preznojavanje, drhtavicu, otok lica, usana, jezika, očnih kapaka i grla;
• izrazito povećanje vrednosti bilirubina u krvi, što dovodi do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške anafilaktičke reakcije: može se javiti iznenadna koprivnjača (pojava plikova praćenih svrabom), otok šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili ždrela (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja);
• pneumonija (zapaljenje pluća), pleuralna efuzija (nakupljanje tečnosti u plućima), što može dovesti do otežanog disanja;
• kratak dah, kašalj, iskašljavanje krvi ili bol u grudima ili ramenima (npr. plućna embolija). Neki od ovih dejstava se možda neće pojaviti odmah (fibroza pluća);
• zapaljenje trbušne maramice (peritonitis);
• trovanje krvi (sepsa);
• uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija);
• svrab, osip/crvenilo kože;
• nakupljanje tečnosti u celom telu (edem);
• povišena telesna temperatura;
• dehidratacija;
• gubitak energije;
• bol u stomaku uzrokovan zapaljenjem creva, opstrukcijom creva ili pucanjem (perforacijom) zida creva;
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis);
• slabost srca;
• osećaj iscrpljenosti ili slabosti, umor;
• povećane vrednosti kreatinina u krvi;
• smanjen broj belih krvnih zrnaca (neutrofila) praćen povišenom telesnom temperaturom.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana frekvencija srčanog rada (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija);
• akutna mijeloidna leukemija (maligno oboljenje krvi) ili srodna stanja (mijelodisplastični sindrom);
• oštećenje optičkog nerva, poremećaji vida (scintilirajući skotomi) posebno kod pacijenata koji su primi veće doze od propisanih;
• gubitak sluha i zujanje u ušima, vertigo;
• kašalj;
• krvni ugrušak u krvnom sudu abdomena i creva (mezenterična tromoza), zapaljenje debelog creva ponekad sa perzistentnim teškim dijarejama (pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis), nagomilavanja vode u abdomenu (ascites), gorušica, mučnina i/ili povraćanje što može dovesti do zapaljenje jednjaka (ezofagitis), otežano pražnjenje creva;

-epileptični napadi, ošamućenost, glavobolja, ataksija (smanjena koordinacija pokreta), encefalopatija (oštećenje funkcije mozga);

• ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući groznicu, crvenilo kože, bol zglobova i / ili zapaljenje očiju (Stevens-Johnson-ov sindrom), epidermalna nekroliza, crvenilo sa nepravilnim crvenim pegama (multiformni eritem), zapaljenje kože sa plikovima (eksfoliativni dermatitis), urtikarija (koprivnjača), otpadanje noktiju na prstima ruku ili nogu, pacijenti koji su na terapiji ovim lekom savetuju se da se nose zaštitu od sunca na rukama i nogama tokom terapije;
• anoreksija (gubitak apetita);
• ozbiljne i potencijalno sa smrtnim ishodom reakcije preosetljivosti praćene šokom (anafilaktički šok);
• oštećenje funkcije jetre koje može biti ozbiljno (nekroza jetre). Ovo može imati uticaj na funkciju mozga i izazvati hepatičnu encefalopatiju. Ova stanja ponekada mogu biti sa smrtnim ishodom;
• stanje konfuzije (zbunjenost).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zadebljanje kože (sklerodermija);
• stanje poznato kao sindrom lize tumora koje može dovesti do povećanja vrednosti natrijuma ili kalijuma u krvi ili smanjenje vrednosti kalcijuma u krvi;
• edem makule oka, fotopsija (svetlucanje pred očima), vitrealni floaters (plutajaće tačkice, pojava bljeskova i mrlja);
• flebitis (zapaljenje vena);
• sistemski eritematozni lupus.

Tokom terapije ovim lekom prijavljeno je i oboljenje diseminovana intravaskularna koagulacija "DIK", koje predstavlja stečeni poremećaj hemostaze a manifestuje se mnogobrojnim trombozama u malim krvnim sudovima koje mogu dovesti do ireverzibilnog oštećenja organa. Ovo je ozbiljno stanje kod kojeg može brzo da se iskrvari, brzo da se stvore krvni ugrušci ili se mogu javiti oba poremećaja istovremeno.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Paclitaxel Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do:”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe posle otvaranja a pre razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana, na temperaturi do 25°C, nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja leka, koncentrat za rastvor za infuziju može da se čuva najduže 28 dana na temperaturi do 25°C. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovornost su korisnika.

Rok upotrebe posle razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati temperaturi do 25 ºC i od 2°C do 8°C.. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovornost su korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaživanjene vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25ºC , u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Paclitaxel Ebewe Aktivna supstanca je: paklitaksel.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Paclitaxel Ebewe, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica od 5 mL sadrži 30 mg paklitaksela.

Paclitaxel Ebewe, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica od 16,7 mL sadrži 100 mg paklitaksela.

Pomoćne supstance

Pomocne supstance su: makrogolglicerolricinoleat; etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Paclitaxel Ebewe i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa čepom od halobutil gume i aluminijumskim kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

FAREVA UNTERACH GMBH, Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Paclitaxel Ebewe, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

515-01-02142-21-001 od 16.06.2023.

Paclitaxel Ebewe, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

515-01-02143-21-001 od 16.06.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Kancer ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili rezidualnim oboljenjem (> 1 cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije derivatima platine.

Karcinom dojke

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, to je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća ((engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odeljku

Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.

Doziranje i način primene

Kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima pre primene terapije paklitakselom. Premedikacija može da se sastoji od:

Tabela 1. šema premedikacije

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

**ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Paklitaksel treba primenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa mikroporoznom membranom

≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Prva linija hemioterapije za lečenje karcinoma ovarijuma:

Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina.

Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dva režima doziranja za terapiju paklitakselom: 175 mg/m2 paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel 135 mg/m2, koji se primenjuje infuzijom u trajanju od 24 sata, posle čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje infuzijom u roku od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:

Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m2 koja se primenjuje intravenski u trajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:

Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m2, koja se daje intravenski u trjanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Ukoliko se primenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 primenjena intravenski u trajanju od 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Infuzija paklitaksela može se započeti sledećeg dana posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnela prethodnu dozu trastuzumabom (za detaljno doziranje videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab).

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:

Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m2 u vidu infuzije u trajanju od tri sata sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC):

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 primenjena infuzijom u roku od tri sata posle čega sledi primena cisplatina u u trajanju od 80 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om:

Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m², koja se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 3 sata, sa pauzom od 2 nedelje između ciklusa.

Sledeće doze paklitaksela će biti primenjene u zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pacijenata.

Primenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne dostigne vrednost od ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom), a broj trombocita ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila <500/mm³ tokom ≥7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime za 20% smanjenu dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema dostupnih podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Lista pomoćnih supstanci

Makrogolglicerolricinoleat; Etanol, bezvodni.

Inkompatibilnost

Poli etoksilirano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat) može dovesti do oslobađanja supstance DEHP

di(2-etilheksil)ftalata iz plastificiranih pakovanja od polivinilhlorida (PVC) u obimu koji se povećava sa vremenom i sa koncentracijom. Iz tog razloga se priprema, čuvanje i primena razblaženog paklitaksela vrši uz upotrebu opreme koja ne sadrži PVC.

Rok upotrebe

3 godine

Posle otvaranja a pre razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana, na temperaturi do 25°C, nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja sadržaja.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja leka, koncentrat za rastvor za infuziju može da se čuva najduže 28 dana na temperature do 25°C. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovornost su korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na temperaturi do 25 ºC i od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah primeniti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa čepom od halobutil gume i aluminijumskom kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rukovanje: paklitakselom treba rukovati pažljivo kao i sa svim drugim antineoplastičkim lekovima. Razblaživanje se izvodi u aseptičnim uslovima od strane posebno obučenog osoblja i u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Izbegavati kontakte sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu isprati vodom i sapunom. Na mestu kontakta je primećeno bockanje, peckanje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluzokožom, istu treba temeljno isprati vodom. Posle udisanja, prijavljeni su dispnea, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice čuvaju u frižideru, mogu se javiti precipitacije koje se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon što dostigne sobnu temperaturu. Time kvalitet leka nije narušen. Ukoliko rastvor ostane zamućen ili ukoliko se primete nerastvorne čestice, bočicu treba odbaciti.

Nakon višestrukog uvođenja igle i izvlačenja leka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na temperaturi do 25°C. Svako drugo vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Priprema za intravensku primenu: pre primene infuzije, paklitaksel koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti u aseptičnim uslovima u: 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za injekcije ili u 5% rastvoru glukoze za injekcije, ili u rastvoru5% glukoze i 0,9% natrijum-hlorida za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije, tako da konačna koncentracija leka iznosi 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost tokom primene, rastvora pripremljenog za infuziju, je dokazana na 5°C i na 25°C tokom 48 sati. Sa mikrobiološkog stanovišta proizvod treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik, a oni neće biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako do razblaživanja nije došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Posle razblaživanja rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva leka posle simuliranog davanja rastvora kroz i.v. sistem koji ima filter.

Retko je prijavljivana pojava precipitacija tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-satne infuzije. Iako uzroci ovih precipitacija nisu razjašnjeni, oni su najverovatnije povezani sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacija, paklitaksel nakon razblaživanja treba što pre iskoristiti i treba izbegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Pre upotrebe treba dobro isprati sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno proveravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primete precipitacije.

Da bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u, koji može da curi iz plastificiranih PVC infuzionih kesa ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, odnosno u bocama (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (od polipropilena, poliolefina), a aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenom. Upotreba filtera koji imaju kratki ulazni ili izlazni deo od PVC cevčice nije doveo do značajnog curenja DEHP.

Uklanjanje: Svi predmeti korišćeni za pripremu ili primenu rastvora paklitaksela ili su na drugi način došli u kontakt sa istim, moraju se ukloniti u skladu sa važećim uputstvima za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.